Farmacodinamia Generala

Se ocupa cu studiul efectelor induse de medicamente si cu mecanismele care duc la aparitia acestor
efecte. Orice substanta medicamentoasa produce la nivel biologic ca urmare a interactiunii cu sistemul
biologic respectiv un efect farmacodinamic (fd).
Dupa mecanismul de aparitie a efectelor avem:
- mecanisme nespecifice [sunt identice la nivelul tuturor organismelor vii / organe /sisteme biologice
( ex - dezinfectentele)]
- mecanisme specifice care constau in interactiunea dintre substanta medicamentoasa si o structura
biologice [de regula o structura proteica denumita farmacoreceptor ( el este preexistent in organism,
actioneaza in mod normal mediatori endogeni - A, NA, dopamina, etc)].
Pe structura macroreceptoare exista o zona de legare denumita situs receptor. Interactiunea dintre
substanta medicamentoasa si situsul receptor presupune o corespondenta stereochimica iar tipul de
legatura intre cele doua este de cele mai multe ori slaba [de tip hidrogen sau Van den Waals - care
permit desprinderea rapida a medicamentului de pe farmacoreceptorul respectiv].
Exista si exceptii in care legatura intre farmacoreceptor si medicament este de tip covalent, situatie in
care discutam in general despre efecte toxice ireversibile.
Intre intensitatea efectului fd si doza de medicament administrata exista o legatura care se poate
reprezenta grafic ca o curba in care se observa relatia intre doza administrata si intensitatea efectului
fd.
desen e = efect iar d=doza.
Efectul maxim este determinat de numarul de receptori farmacodinamici prezenti la nivelul sistemului
biologic respectiv.
desen 2
Interactiunea intre substanta medicamentoasa si situsul receptor se face dupa o corespondenta
geometrica. Interactiunea poate fi de doua feluri:
[Observatie - spunem ca o substanta medicamentoasa are afinitate pt receptor atunci cand poate
interactiona cu un anumit situs receptor]
- AGONISTE - interactioneaza cu farmacoreceptorul dar si actioneaza asupra receptorului respectiv
producand efectul farmacodinamic [ Ex - a (din desen) daca se fixeaza pe receptor determina
vasoconstrictie].
- substantele au afinitate pt farmacoreceptor , se fixeaza pe situsul de legare dar nu activeaza
receptorul ci il blocheaza ele se numesc ANTAGONISTE competitive. Se numesc asa fiindca daca
crestem doza de agonist administrat concomitent, agonistul va indeparta antagonistul de pe
farmacoreceptor si va determina efect.
Observatie - a treia categorie se numesc AGONISTI - ANTAGONISTI sau agonisti partiali - ei au
afinitate pt farmacoreceptor , il activeaza, dar nu produc efect maximal .
desen a = agonistul iar b= antagonist competitiv, c = agonist partial.
Substantele de tip agonist partial deplaseaza curba log de doza-efect a agonistului deplin la stanga pt
doze mici si la dreapta pt doze mari. O parte din farmacoreceptori sunt ocupati de agonistul antagonist
care produc efect fd de intensitate mai mica care se va suma cu al agonistului deci pt doza mai mica
intensitatea este mai mare.
La dozele mari este nevoie de doze mari din a (din desen) pt a indeparta prin mecanism competitiv c
(din desen) de pe situsul receptor si a produce efect farmacodinamic de intensitate maxima.
Deci spunem despre c ca are efect agonist la doze mici si antagonist la doze mari.

Intensitatea efect fd la nivelul sistemelor / aparatelor si organelor depinde nu numai de doza de

medicament administrata ci si nr de receptori ce exista la nivelul organului respectiv ( Ex la nivelul
tubului digestiv sunt multi receptori colinergici de tip muscalinic iar acestia se influenteaza usor prin
administrare de parasimpatomimetice/ parasimpatolitice si nu se influenteaza semnificativ prin
administrarea de A/NA).(Ex. la nivelul aparatului CV exista nivel mare de receptori adrenergici iar
simpatomimetice/simpatolitice influenteaza este mare, influenta parasimpatomimetice/litice este f mica
deoarece nr de receptori colinergici este mic).
Tipuri de receptori farmacologici
Dupa localizare sunt:
- receptori membranari,
- receptori intracitoplasmatici;
- receptori nucleari
Dpdv morfofunctional receptorii fd se impart in 4 tipuri structurale:
- receptori canale ionice;
- receptori enzimatici;
- receptori cuplati cu proteinele G ;
- receptori nucleari.
Receptorii canale ionice:
- sunt structuri transmembranare polipeptidice care strabat structura lipidica a membranei celulare de
4-5 ori si au in centru un canal ionic (poate fi un canal pt Na, K, Ca sau Cl etc) : Ex. receptorul
colinergic nicotinic care are in centrul sau un canal de Na sau Ex 2. receptorul GABAergic care are in
centrul sau un canal pt Cl a carui deschidere produce hiperpolarizare si stabilizare membranara.
- perioada de latenta intre fixarea agonistului pe receptorul de tip canal ionic si aparitia efectului este
foarte scurt - un interval de zeci de milisecunde.
Receptorii enzimatici:
- sunt polipeptide constituite dintr-un situs receptor extracelular, o portiune transmembranara de mici
dimensiuni si o portiune intracitoplasmatica de dimensiuni relativ mari care produce modficarile
enzimatice responsabile de efectul fd. Ex. Recep pt insulina.
- perioada de latenta (= durata de fixare a agonistului pe structura extracelulara a recep si aparitia
efectului) va determina un raspuns fd intr-un interval de timp de 1-2 minute.
Receptorii cuplati cu proteinele G:
- sunt receptori ce apartin familiei receptorilor "in serpentina" deoarece traverseaza membrana de 7 ori
; portiunea initiala este extracelulara, iar portiunea terminala este intracelulara. La nivelul ansei 3 se
gaseste situsul receptor iar fixarea agonistului la nivelul situsul receptor face ca ansa 3 de la nivelul
portiunii intracitoplasmatice sa interactioneze cu proteinele G.
- proteinele G interactioneaza cu guanozintrifosfat (GTP). Exista mai multe tipuri de proteina G in
functie de enzimele a carui functie o influenteaza:
1. proteinele G de tip GS (stim fct) sau 2.GI(inhiba) care modifica functia adenilatciclazei. 3. GQ
stimuleaza activitatea fosfolipazei C. lar la randul lor aceste enzime actioneaza asupra unor substante
intracitoplasmatice care au functii metabolice importante la nivel celular.
Astfel adenilatciclaza catalizeaza transformare adenozintrifosfatului (ATP) in AMP ciclic (AMPc) care
ulterior este metabolizat de catre fosfoliesteraza in AMP. AMPc este considerat un mesager secund
care activeaza procesele metabolice intracelulare si produc efect fd. Fosfolipaza C este o enzima
membranara care hidrolizeaza fosfatidilinozitoldifosfatul in inozitoltrifosfat si diacilglicerol.
Inozitoltrifosfatul este un alt mesager secund care determina eliberarea Ca din depozitele intracelulare
cu activarea calmodulinei si a altor proteinkinaze ceea ce produce efectul fd.
Latenta acestor receptori este de zeci de sec datorita etapelor de activare in cascada care constituie
un mecanism de amplificare a efectului.
Ex: recep adrenergici, recep muscarinici, receptorii serotoninergici, histaminergici etc
Receptorii nucleari:
- au o componenta intracitoplasmatica pe care se gaseste situsul receptor in momentul cuplarii cu
agonistul. Din proteina receptoare se desprinde un fragment proteic, care va ramane din

farmacoreceptorul respectiv si agonistul se deplaseaza spre nucleu unde modifica transciptia

[=sinteza de ARN mesager] cu modificarea sintezei unor proteine la nivel citoplasmatic, proteine care
vor determina efect fd.
Ex hormonii steroidieni -glucocorticoizii, testosteronul.
- latenta este de 2-4 ore [aceste mecanisme includ sinteza proteica - sinteza proteica constituie un
mecanism de amplificare a efectului fd - de aceea persista si dupa ce medicamentul nu mai este
prezent in plasma].
Intensitatea efectului fd depinde de factori fiziologici ( varsta, graviditate) si de factori patologici ( IR
sau insuficienta hepatica - poate creste intensitatea de actiune a unui anumit medicament datorita
faptului ca metabolismul si eliminarea lui sunt mult diminuate).
Efectul placebo apare in 10-20% la loturi martor iar echivaletul lui se numeste efect NOCEBO - apar
reactii adverse la un grup care primeste o substanta medicamentoasa inerta.
Pe parcursul tratamentului pt anumite substante medicamentoase (barbiturice, opioide) intensitatea
poate sa scada ca urmare a instalarii tolenratei.
Toleranta necesita cresterea dozei de medicament pt a obtine acelasi efect ca si la inceputul
tratamentului.
Farmacotoxicologia se ocupa cu studiul efectelor nedorite aparute pe parcursul administrarii
medicamentului in doze terapeutice uzuale . Aceste reactii adverse trebuiesc raportate prin sistemul
de farmacovigilenta catre agentia nationala a medicamentelor.
Dupa frecventa reactiilor adverse putem spune ca medicamentul produce reactii adverse:
- frecvente daca apar la mai mult de 10% din cazuri,
- ocazionale daca apar la 1-10% din pacienti,
- rare atunci cand apar la mai putin de 1% din cazuri,
- f rare cand apar 0,1% din cazuri si
- necuantificabile ( 1 la 120.000/140.000 de cazuri).
Pentru a introduce in terapie un medicament nou este obligatorie analiza reactiilor adverse pe animale
de laborator dar datorita diferentelor de metabolism nu intotdeauna rezultatele de laborator ofera
garantia ca nu apar reactiiile adverse respective la om.
Astazi se defineste o intreaga patologie iatrogena provocata de administrarea medicamentului,
reactiile adverse aparute la administrarea medicamentului necesita doar intreruperea administrarii sau
reducerea dozei pt a face ca reactia adversa respectiva sa dispara.
In functie de mecanismul de producere reactiile adverse pot fi:
- de tip toxic,
- tip idiosincrazic si
- de tip alergic,
OBS la ele se adaoga dependenta care este un tip particular de reactie toxica.
Reactiile adverse de tip toxic : sunt reactii dependente de doza cu atat mai intense cu cat doza este
mai mare. Parametrul dupa care se apreciaza toxicitatea unei substante medicamentoase este dl50
sau dozaletala50 care provoaca moartea a 50% din animalele de laborator carora li se administreaza
doza respectiva.
Astazi in legislatia farmacologica internationala s-a definit un parametru numit indice terapeutic =
raportul intre dl50/de50 si trebuie sa fie mai mare de 10 pt a fi introdus medicamentul in circuitul
terapeutic.
Glicozizii tonicardiaci ( digitoxina, digoxina, anatoxina) au indice terapeutic cuprins intre 2,8 si 3,2...)
astazi pot fi introduse med cu IT<10 daca apartin chimioterapicelor sau imunosupresoarelor (IT 3-6).
Tratamentul reactiilor adverse consta in intreruperea administrarii sau diminuarea dozei si in
administrarea unui tratament similar intoxicatiilor cu medicamentul respectiv daca sustinerea functiilor
vitale si grabirea eliminarii medicamentului ( vezi acidifierea/alcanizarea urinei).
Tipuri particulare de reactii adverse de tip toxic :
1.reactii adverse de tip dismorfogen
2.reactii adverse de tip teratogen
3.reactii adverse de tip mutagen
3.reactii adverse de tip cancerigen

Reactiile dismorfogene constau in aparitia unor modificari morfologice la produsul de conceptie in

situatia in care mama primeste un medicament - ex.administrarea de tetraciclina care duce la eruptia
dentara cu modificari de smalt.
R adverse de tip teratogen - apartia la fel a modificarilor morfologice dar de mai mare amploare :
focomelia indusa de talidomida.
R adverse de tip mutagen constau in producere de catre un medicament a unor mutatii genetice cu
afectarea fenotipului uneori dupa mai multe generatii - reglementarile actuale nu permit introducerea
in terapeutica umana a medicamentelor mutagene cu exceptia a substantelor anticanceroase/
imunosupresive care sigur sunt mutagene.
R adverse de tip cancerigene - apar cancere sub actiunea medicamentului - se apreciaza pe culturi
celulare si animale de lab cu exceptia antineoplazicelor si imunosupresoarelor care nu se introduc in
terapie.
R adverse de tip idiosincrazic:
Nu sunt dependente de doza .
Tin de particularitatile genetice ale persoanei care primeste medicamentul respectiv: deficitul de
glucozo-6-fosfat-dehidrogezana ca duce la hemoragie masiva la administrarea de chimidina, acid
nalidipsic, sulfamide, fenacetina.
R adverse de tip alergic sunt cele ce apar printr-un mecanism imun si presupun interactiunea
anterioara cu medicamentul cu min 7-14 zile . A doua conditie este ca manifestarea clinica sa
raspunda la terapia antialergica: antihistanimice H1 si glucocorticoizi.
Frecventa r adverse depinde nu doar de medicament ci tine de o reactivitate particulara a pacientului
(pacienti atopici) si mai depinde si de calea de administrare - calea iv sau im dezvolta mai frecvent
alergie decat administrarea percutan, pe mucoase, iar cele mai rare sunt cele adminitrate intern.
Dupa mecanismul de producere a reactiilor alergice se impart in :
1. anafilactic: reactii rapide ce apar dupa cuplarea Ag cu Ac (IgE) de pe suprafata mastocitelor si
bazofilelor. In momentul cuplarii se descarca substante autacoide de tipul histaminei, leucotrienelor,
prostaglandinelor, serotoninei care produc efectele clinice manifeste care pot varia de la eruptii
cutanate alergice pana la soc anafilactic.
Tratamentul socului anafilactic in care avem TA sistolica de 60-70 ml/Hg , avem edem laringobronsic si
bronhospasm cu hipersecretie este administrare de A 1mgIV = un glucocorticoid adm IV
( hemisuccinat de hidrocortizol) +/- antihistaminic H1 administrat IV.
Atentie nu se administreaza cu aceeasi seringa antihistaminicul si hemisuccinatul fiindca PRECIPITA.
2.r alergice de tip citotoxic: se produc prin formarea de Ac (IgG si IgM) impotriva celulelor pe suprafata
carora s-a fixat medicamentelor care in aceasta situatie actioneaza ca o haptena. ex: anemiile
hemolitice autoimune care apar la administrarea de alfa-metil-Dopachimidina, kinina, sulfamide,
aminofenazona.
3.r alergice prin complexe imune care presupun formarea unor complexe imune circulate formate din
medicamente=Ag si Ac de tip IgG sau IgM, complexe ce se fixeaza in peretii vaselor de mici
dimensiuni cu activarea complementului si declansarea unor procese inflamatorii de tipul
glomerulonefritelor, vasculitelor, eritemului polimorf. Astfel de r adverse apar la barbiturice, fenitoina,
penicilina si sulfamide.
4. r adverse mediate celular sau de tip intarziat apar dupa sensibilizarea limfT care elibereaza
limfokine : dermatita de contact care consta in aparitia unei substrat hiperemic urmata de aparitia
veziculelor.
Dg r de hipersensibilitate de tip intarziat se poate face prin :1. teste epicutane si 2. testele de
transformare limfoblastice (punerea in contact a limf pacientului cu substanta medicamentoasa
respectiva si calcularea nr de blasti dupa 72 de ore).
Generalitati: Dg reactiilor alergice presupe o anamneza buna inainte de administrarea medicamentului
cu potential alergenic regulat ( anestezice locale).

Se recomanda ca inainte de inceperea tratamentului cu o substanta alergogena sa testam

sensibilitatea persoanei la substanta respectiva (teste intradermice). Alergia la penicilina este
incrucisata. Exista azi posibilitatea desensiibilizarii.
O categorie aparte de r de tip toxic este toxicomania si dependenta care apare la substantele
psihofarmacologice: euforizantele, sedativele, stimulantele psihomotorii, morfina, heroina,
amfetaminele, cafeina, nicotina. alcoolul etilic, hasisul si marijuana.
Exista 4 componente ale toxicomaniei si dependentei in forma completa: 1.dependenta psihica il
determina pe individ sa consume in mod repetat substanta respectiva ( pt a obtine un efect "benefic"
desi e constient ca nu ii face bine), 2.dependenta fizica se manifesta prin aparitia la intreruperea
brusta a medicamentului a sindromului de abstinenta ( dependent de substanta incriminata),
3.toleranta reprezinta diminuarea progresiva a efectului odata cu repetarea administrarii si necesita
cresterea dozei pt a obtine efectul dorit la fel ca la inceputul consumului.
Acest fenomen de toleranta poate fi de tip fd(dupa mecanismul de aparitie) si de tip farmacocinetic.
Toleranta de tip fd presupune un fenomen de down-regulation: receptorii pe care ar trebui sa
actioneze patrund in membrana celulei iar situsul nu mai este vizibil iar pt asta este nevoie de doze f
mari ( opioide, morfina).
Toleranta de tip farmacocinetica este fenomenul de inductie enzimatica ce duce la metabolizarea mai
rapida a acestor medicamente (barbiturice si la fenitoina).
A 4-a comp a toxicomaniei este pshiotoxicitatea : administrarea acestor substanta modifica modul de
comportare al persoanei respective si valorile morale si social acceptate( incepe sa fure/omoare....).
Tratamentul toxicomaniei implica un tratament medical si un tratament psihoterapeutic . In principiu se
inlocuieste o substanta ce induce toxicomania cu timp de injumatatire scurt ( heroida , morfina ) cu
una opioida cu timp lung ( metadona) fiindca sd de abstinenta are o intensitate invers proportionala cu
timpul de injumatatire a substantei care a provocat dependenta.