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ACTUALIZACIN

Cncer de mama
(y II). Estrategias
teraputicas
C. A. Rodrguez Snchez
Servicio de Oncologa Mdica.
Hospital Universitario de Salamanca.
Salamanca

Tratamiento quirrgico del cncer

de mama
En el momento actual la ciruga del cncer de mama desempea un papel esencialmente diagnstico y de aportacin de factores pronsticos que permitan disear de la forma ms adecuada la estrategia de tratamiento multimodal
de la enfermedad. Lejos quedan ya las teoras anatomicistas
de Halsted que abogaban por la mxima radicalidad locorregional posible en el tratamiento del cncer de mama.
Hoy en da sabemos que, desde estadios evolutivos muy
precoces, el cncer de mama es una enfermedad sistmica,
y la ciruga tiende en lo posible a la realizacin de tcnicas
conservadoras.

Tratamiento quirrgico del cncer de mama

precoz (estadios I,II y IIIA)
En los estadios precoces de cncer del mama el tratamiento
quirrgico a emplear se debate entre la mastectoma radical
modificada y las tcnicas de ciruga conservadora. La mastectoma radical modificada (conservacin de los pectorales) es
equivalente a la mastectoma radical en trminos de control
local y supervivencia global, por lo que, cuando se precisa de
una ciruga radical, se considera la tcnica de eleccin.
La ciruga conservadora asociada a radioterapia postoperatoria ha sido comparada con la mastectoma radical modificada. La supervivencia global y la tasa de recadas sistmicas
son equivalentes con ambas modalidades de tratamiento, por
lo que, en este grupo de pacientes, la ciruga conservadora (tumorectoma, cuadrantectoma...) ms radioterapia adyuvante
se considera una alternativa vlida de tratamiento1,2. Las recidivas locales son superiores con ciruga conservadora, pero, en
su mayora, rescatables con tratamiento local, motivo por el
que no se ve afectada la supervivencia de las pacientes.
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Medicine 2005; 9(26): 1692-1703

PUNTOS CLAVE
Tratamiento quirrgico del cncer de mama.
En estadios tempranos, la ciruga conservadora
ms radioterapia postoperatoria ofrece
supervivencia global y recadas sistmicas
equivalentes a la mastectoma por lo que, como
norma general, en estas pacientes debe
considerarse una alternativa vlida de tratamiento
La tcnica de marcaje y aislamiento del ganglio
centinela permite, cuando no existe afectacin
tumoral, evitar la linfadenectoma axilar y, por
tanto, la morbilidad asociada a la misma, con un
bajo ndice de falsos negativos.
Tratamiento quimioterpico del cncer de mama.
La asociacin de taxanos a los esquemas de
antraciclinas en el tratamiento adyuvante
de pacientes con ganglios positivos proporciona
beneficios significativos y debe ser considerado
en los protocolos de tratamiento actuales
En pacientes con cncer de mama metasttico
y sobreexpresin de Her2neu, la asociacin de
trastuzumab y quimioterapia (paclitaxel,
paclitaxel/carboplatino o docetaxel) constituye el
tratamiento de eleccin en primera lnea.
Tratamiento hormonal del cncer de mama.
En pacientes postmenopusicas con cncer de
mama metasttico hormonosensible los
inhibidores de la aromatasa de tercera
generacin (anastrozol, letrozol y exemestano)
constituyen la primera lnea de tratamiento
hormonal Los inhibidores de la aromatasa
muestran beneficios en el tratamiento adyuvante
en pacientes postmenopusicas, bien
sustituyendo a tamoxifeno (anastrozol), o de forma
secuencial tras un tiempo variable de tamoxifeno
(letrozol, exemestano).
Radioterapia en el cncer de mama. El empleo
tras tumorectoma o cuadrantectoma de
radioterapia postoperatoria permite la
conservacin de la mama con buenas
condiciones, desde el punto de vista esttico
sin comprometer la supervivencia.

La ciruga conservadora aislada, sin radioterapia, se asocia, sin embargo, a una elevada cifra de recadas locales (ms
de un tercio de las pacientes) y no puede considerarse, en el
momento actual, un procedimiento de tratamiento locorregional mnimo vlido1.
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CNCER DE MAMA (Y II). ESTRATEGIAS TERAPUTICAS

La seleccin de la tcnica quirrgica ms apropiada depende de la ubicacin y el tamao de la lesin, el tamao de

la mama y la actitud de la paciente acerca de la conservacin
de la mama. Todos los tipos histolgicos pueden beneficiarse de tratamiento conservador seguido de radioterapia. De
igual modo, la edad avanzada no debe considerarse un criterio de exclusin para la realizacin de tcnicas de preservacin de la mama.
En tumores voluminosos (generalmente de ms de 3 cm)
o con una relacin tamao tumoral/volumen mamario alta,
la mastectoma radical modificada constituye la tcnica estndar en la mayora de las pacientes. Sin embargo, el empleo cada vez ms frecuente de quimioterapia neoadyuvante
permite alcanzar respuestas objetivas en ms de dos tercios
de las pacientes y aumentar los porcentajes de ciruga conservadora.
En lo que se refiere a la linfadenectoma axilar, en el momento actual la linfadenectoma niveles I y II sigue siendo
un procedimiento estndar en la ciruga del carcinoma de
mama invasivo en muchos centros. El examen de los ganglios axilares proporciona informacin pronstica relevante y en el momento actual necesaria en la eleccin del
tratamiento adyuvante. En un esfuerzo por disminuir la
morbilidad asociada a la linfadenectoma axilar y no perder
la importante informacin pronstica derivada del estudio
ganglionar, se ha desarrollado de manera muy importante
la tcnica de marcaje y aislamiento del ganglio centinela.
Cuando est libre de afectacin tumoral, su estudio permite evitar la linfadenectoma y, por tanto, la morbilidad asociada a la misma. La tcnica consiste en una inyeccin de
azufre coloidal marcado con tecnecio, con colorante azul
vital o ambos en torno al tumor o la cavidad de la biopsia o
en la regin subareolar. El drenaje posterior a la axila identifica el ganglio centinela en el 92% a 98% de las pacientes, con una concordancia de ms del 95% con la diseccin
axilar completa. Los falsos negativos se sitan entre el 0%
y 10%. En tumores T1 y T2, en centros con experiencia est tcnica se realiza como prctica asistencial estndar3.

Tratamiento quirrgico del cncer de mama

localmente avanzado e inflamatorio
En casos selccionados puede emplearse de entrada el tratamiento quirrgico. Cuando el volumen tumoral es pequeo,
y lo que predomina es la afectacin axilar, puede incluso valorarse la ciruga conservadora. Sin embargo, la tendencia
actual es el empleo de quimioterapia neoadyuvante tras la
cual se realiza el tratamiento quirrgico local y vaciamiento
ganglionar axilar y, posteriormente, quimioterapia y radioterapia adyuvantes.
Constituye ste un grupo de pacientes en el que el tratamiento debe ser individualizado, y en el que el papel fundamental lo desempean los tratamientos sistmicos actuales,
que en el caso de la quimioterapia (combinando taxanos y antraciclinas) pueden conseguir una alta tasa de respuestas (frecuentemente histolgicas) que faciliten el tratamiento quirrgico posterior.
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Tratamiento quirrgico en la enfermedad

diseminada
En algunos casos la ciruga puede tener un papel, generalmente limitado, en pacientes con cncer de mama metastsico y/o recidivado. Es el caso de pacientes con estadios IV en
el que se pueden realizar mastectomas simples de confort
que no persiguen el control de la enfermedad (puesto que
sta est diseminada), sino evitar la ulceracin de la mama o
su evolucin a una coraza drmica con las consecuencias de
prdida de calidad de vida que ello supone. En otras ocasiones la ciruga permite el control local de lesiones nicas,
como las recidivas en el lecho de mastectoma. Debe, no obstante, acompaarse de un adecuado control sistmico de la
enfermedad.

Tratamiento quimioterpico del cncer

de mama
Quimioterapia en el cncer de mama
metastsico
Las pacientes con receptores hormonales negativos, con enfermedad visceral rpidamente progresiva o amenazante para
la vida (independientemente del estado de los receptores
hormonales) y las que progresan a tratamiento hormonal
previo son las principales candidatas a tratamiento con quimioterapia en cncer de mama metastsico (CMM).
Principales frmacos y combinaciones activas
Durante dcadas las combinaciones tipo CMF (ciclofosfamida-metotrexate-fluorouracilo) fueron la base del tratamiento
del CMM tras demostrar ser superiores a melfaln en monoterapia. El rgimen de Cooper, que aada vincristina y
prednisona no aumentaba la eficacia y s la toxicidad de la
combinacin. Las respuestas que se obtienen con CMF oscilan entre el 29% y 63%. La inclusin de las antraciclinas, y
en la actualidad de los taxanos, ha desplazado a CMF de la
primera lnea de tratamiento del CMM.
Antraciclinas. Son antibiticos antitumorales que inhiben la
topoisomerasa, entre las que se encuentran doxorrubicina,
epirrubicina y una antracendiona, el mitoxantrone. Doxorrubicina, en monoterapia, presenta respuestas superiores al
40% empleada en dosis de 60-75 mg/m2. Epirrubicina presenta la ventaja de su menor cardiotoxicidad, aunque es preciso emplear dosis ms elevadas para conseguir un mismo
efecto antitumoral. Doxorrubicina y epirrubicina se emplean
habitualmente en combinacin con agentes como ciclofosfamida o 5-fluorouracilo formando parte de los esquemas AC,
FEC o FAC. Con estos regmenes se obtienen respuestas del
44%-75%. Datos comparativos del CALGB y de metaanlisis muestran que los esquemas que contienen doxorrubicina
son superiores a CMF en respuestas y supervivencia4,5. La toxicidad limitante acumulativa es la cardaca. Actualmente
existen nuevas formulaciones liposomales que han mostrado
eficacia similar a doxorrubicina convencional con menor carMedicine 2005; 9(26): 1692-1703

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ENFERMEDADES ONCOLGICAS (III)

diotoxicidad, siendo su futuro inmediato prometedor. Por su

relevancia, la combinacin de antraciclinas y taxanos, se analiza en un apartado posterior.
Taxanos. Paclitaxel y docetaxel actan en los microtbulos
del huso mittico, favoreciendo su polimerizacin, pero estabilizndola e impidiendo la despolimerizacin, lo que conduce a la muerte celular. Paclitaxel, en dosis de entre 135 y
250 mg/m2 cada 21 das obtiene respuestas del 21%-33% en
pacientes pretratadas. Inicialmente, comparado con doxorrubicina, obtuvo respuestas y supervivencia similares (33%
frente a 34% y 22,4 frente a 20,1 meses respectivamente).
Sin embargo, un segundo ensayo otorg superioridad a doxorrubicina en primera lnea de CMM (mayor tasa de respuesta y supervivencia libre de progresin). Comparado con
CMFP, paclitaxel obtiene una supervivencia superior (17,3
frente a 13,9 meses). Docetaxel, utilizado en dosis de 100
mg/m2 cada 21 das consigue respuestas del 42%-57% en pacientes previamente expuestas a antraciclinas. En segunda lnea es superior a una combinacin clsica como es mitomicina-vindesina. A diferencia de paclitaxel, docetaxel s obtuvo
resultados favorables cuando se compar con doxorrubicina,
en monoterapia, con mayor tasa de respuestas (48% frente a
33%). En la actualidad tanto docetaxel como paclitaxel se
emplean tambin en esquemas semanales con dosis de 35
mg/m2 y 70-100 mg/m2 respectivamente.
Recientemente paclitaxel y docetaxel han sido comparados entre s en primera lnea de tratamiento en pacientes
previamente tratadas con antraciclinas, con superioridad a
favor de docetaxel en lo que se refiere a respuestas objetivas
y supervivencia libre de enfermedad, lo que confirma la superioridad del docetaxel con administracin de ambos frmacos cada 3 semanas, que indirectamente se presuma de
su comparacin con antraciclinas por separado. La asociacin de taxanos con anticuerpos monoclonales (trastuzumab)
se analiza ms adelante.
Combinacin de antraciclinas y taxanos. Dada la importante actividad de ambos por separado, pareca lgico emplear la combinacin de taxanos y antraciclinas en la primera lnea de tratamiento de CMM. Diversos ensayos fase II
comunicaron respuestas incluso superiores al 70%, lo que
llev a comparar esta combinacin con esquemas clsicos de
antraciclinas (FAC, FEC, AC) considerados hasta la actualidad los ms activos en CMM. Paclitaxel ms antraciclinas
han sido evaluados en ensayos fase III frente a combinaciones de antraciclinas sin taxanos. Globalmente, la mayor parte de los estudios no mostraron ventajas a favor de paclitaxel,
sugirindose adems la existencia de interacciones farmacocinticas que aumentaban la cardiotoxicidad de las antraciclinas. Sin embargo, un estudio realizado por Jassem et al,
comparando FAC con doxorrubicina-paclitaxel, favoreci a
paclitaxel en todos los parmetros de eficacia: respuesta global (68% frente a 55%), tiempo a la progresin (8,3 frente a
6,2 meses) y supervivencia (23 frente a 18,3 meses), abriendo
la puerta a la combinacin de taxanos con antraciclinas en
primera lnea de CMM6.
Los estudios fase II que combinan docetaxel y antraciclinas obtienen las tasas de respuesta ms altas conocidas en
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Medicine 2005; 9(26): 1692-1703

CMM. Docetaxel y doxorrubicina alcanzan respuestas de

hasta el 81% con un tiempo a la progresin de 46 semanas.
En ensayos fase III, docetaxel-doxorrubicina-ciclofosfamida
comparado con FAC muestra superioridad en respuesta
(55% frente a 44%), aunque sin ventaja en tiempo a la progresin ni supervivencia, con una elevada mielotoxicidad.
Otros estudios, con resultados an preliminares, muestran
tambin resultados favorables a la incorporacin de docetaxel, as un ensayo aleatorizado muestra que la combinacin
de docetaxel-doxorrubicina es superior a doxorrubicina-ciclofosfamida, presentando un mejor tiempo a la progresin
(37,3 frente a 31,9 semanas) y ms respuestas (59% frente a
47%). Los resultados de este estudio se ven reforzados con
los de otros dos recientemente comunicados tambin de
forma preliminar. El primero compara AT frente a FAC y
muestra superioridad en respuestas, beneficio clnico, supervivencia libre de progresin y, lo que es ms importante
en supervivencia global. El segundo ha comparado ET frente a FEC, en un ensayo fase II aleatorizado francs realizado en 142 pacientes. La tasa de respuestas objetivas fue
del 63% frente a 34,3% para ET y FEC respectivamente,
con una mediana de tiempo a la progresin de 7,8 frente
a 5,9 meses y mediana de supervivencia de 34 frente a 28
meses7-9.
Otros agentes activos en CMM. Adems de frmacos clsicos como mitomicina o vindesina, existen nuevos frmacos
activos en cncer de mama de uso creciente. La vinorelbina es
un agente activo, con un buen perfil de toxicidad. Es til en
monoterapia y en combinacin con antracilinas, taxanos y
trastuzumab. Capecitabina, administrada por va oral es activa
en monoterapia, y combinada con docetaxel es superior a docetaxel slo en segunda lnea. Gemcitabina ha sido aprobada
recientemente para su uso en CMM combinada con paclitaxel en pacientes previamente tratadas con antraciclinas, tras
mostrarse superior a paclitaxel solo.
Poliquimioterapia secuencial frente a concomitante
Varios estudios recientes han puesto de manifiesto que, en
CMM, el empleo de diferentes citostticos activos de forma
secuencial es, cuanto menos, equivalente a la administracin
de los mismos en combinacin. As, el estudio GEICAM
9903 demuestra que docetaxel y doxorrubicina de forma simultnea o secuencial obtiene una eficacia similar, con menor toxicidad medular en el uso secuencial; lo mismo que sucede en el ensayo Intergrupo E1193 que evala esta
estrategia con la combinacin de paclitaxel y doxorrubicina.
La eleccin de un esquema u otro depende de las preferencias del clnico y la toxicidad esperada10,11.
Papel de la quimioterapia a altas dosis en CMM
Partiendo de la base de la existencia de un fenmeno de respuesta dosis-dependiente y la moderada actividad de los
agentes alquilantes en esta neoplasia, se postul que su uso a
altas dosis con soporte hematopoytico (generalmente autotrasplante de clulas stem) podra desempear un papel relevante en el tratamiento del cncer de mama. Los primeros
ensayos fase II en los aos ochenta mostraron supervivencias
prolongadas en pacientes que alcanzaban respuesta comple40

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CNCER DE MAMA (Y II). ESTRATEGIAS TERAPUTICAS

ta tras tratamiento a dosis estndar seguido de consolidacin

con quimioterapia a altas dosis (QAD), hacindose necesaria
la realizacin de ensayos fase III aleatorizados. Se han publicado resultados de 7 ensayos aleatorizados con diseos heterogneos. Dos de ellos muestran ventaja para la QAD en supervivencia libre de progresin sin ventajas en supervivencia
global y, en un tercero, obtienen beneficio las pacientes ms
jvenes. Recientemente, la utilizacin de la QAD en tandem (dos intensificaciones consecutivas), obtiene los mejores resultados hasta ahora conocidos con ventajas en supervivencia libre de progresin, supervivencia global y tasa de
respuestas. El uso de QAD debe plantearse en el seno de ensayos clnicos controlados.

Quimioterapia adyuvante
Los primeros trabajos que evaluaron el papel de la quimioterapia adyuvante en cncer de mama se iniciaron en los
aos cincuenta por parte del NSABP en mujeres con ganglios positivos, empleando monoterapia perioperatoria, obteniendo beneficios en supervivencia y supervivencia libre
de enfermedad. Adems de estos estudios, el impulso definitivo a favor de la quimioterapia adyuvante vino tras la publicacin de los metaanlisis del Early Breast Cancer Trialists Collaborative Group (EBCTCG)12 que se resumen a
continuacin, y de los datos con 20 aos de seguimiento del
estudio de Miln que administr quimioterapia con CMF
en mujeres con ganglios positivos. Este estudio no solo sirvi para demostrar que las pacientes tratadas obtenan mejor supervivencia libre de enfermedad (83 frente a 40 meses) y supervivencia global (137 frente a 104 meses), sino
para confirmar la importancia pronstica del nmero de
ganglios afectos y de la dosis de quimioterapia, de modo
que las pacientes que recibieron dosis plenas obtuvieron
mejores resultados13.
Metaanlisis del EBCTCG
Los metaanlisis del EBCTCG constituyen una de las principales herramientas que han contribuido a valorar en su
magnitud real los beneficios de los tratamientos adyuvantes
del cncer de mama. Por lo que respecta al uso de quimioterapia adyuvante, de estos metaanlisis, y de manera muy resumida, es posible extraer algunas conclusiones12:
La poliquimioterapia es superior a la monoquimioterapia, y frente a no recibir tratamiento reduce el riesgo anual
de recidiva y muerte un 24% y 15% respectivamente. Este
beneficio est presente en pacientes con receptores hormonales positivos y negativos; en premenopusicas y en postmenopusicas. En edades avanzadas el beneficio parece ser
escaso, pero este dato est limitado por la baja representacin de mujeres ancianas en los ensayos clnicos.
Los esquemas con antraciclinas (FAC, FEC) son superiores a los regmenes tipo CMF, con reduccin del riesgo
anual de recidiva y muerte a su favor del 12% y 11% respectivamente.
Prolongar la duracin de la quimioterapia adyuvante por
encima de 4-6 meses de tratamiento (por ejemplo, esquemas
de 12 meses) no parece aadir beneficio alguno.
41

Quimioterapia adyuvante en pacientes con afectacin axilar

Como ya se ha comentado, el estudio de Miln reflej un
beneficio del tratamiento con CMF en casos con afectacin
axilar, estableciendo una slida base para la indicacin del
tratamiento con quimioterapia adyuvante13. Posteriormente
los ensayos del NSABP mostraron la equivalencia de este
rgimen a la administracin de 4 ciclos de AC (doxorrubicina-ciclofosfamida), que pas a ser combinacin estndar en
EE.UU.14. En Europa, sin embargo, los esquemas con antraciclinas son de mayor duracin (6 ciclos) e incluyen ciclofosfamida (FEC y FAC). Existen evidencias indirectas de
que en ganglios positivos estas combinaciones son superiores a AC. As, un ensayo del NCI de Canad ha mostrado
que FEC 6 ciclos es superior a CMF 6 ciclos. (AC frente a CMF solo se mostr equivalente)15. Todo ello, aadido
a la superioridad que los metaanlisis otorgan a las antraciclinas ha hecho que en nuestro medio, y hasta la llegada de
los taxanos, FEC o FAC 6 ciclos hayan sido los regmenes
de eleccin.
La incorporacin de los taxanos (paclitaxel y docetaxel) en
el tratamiento adyuvante de cncer de mama con ganglios
positivos constituye un hecho reciente. Tres son los estudios
randomizados de los que ya se dispone de datos, en los que
se comparan con esquemas basados en antraciclinas sin taxanos. Sus principales caractersticas se resumen en la tabla 1.
Los estudios CALGB 9344 y NSABP B28 evaluaron el impacto de aadir paclitaxel de forma secuencial tras el tratamiento con cuatro ciclos de AC. En ambos estudios, con
seguimientos superiores a 5 aos, paclitaxel disminuye significativamente el riesgo de recidiva en un 17%; y en el del
CALGB, adems, mejora la supervivencia16,17. Otro estudio
(CALGB-9741) demuestra que el tratamiento en densidad
de dosis quincenal, de doxorrubicina-ciclofosfamida-paclitaxel obtiene mejores resultados que administrado convencionalmente cada 3 semanas18. Respecto a docetaxel, el estudio
BCIRG 001 ha comparado FAC 6 frente al mismo esquema sustituyendo el 5-fluorouracilo por docetaxel (TAC). Los
datos, recientemente actualizados con una mediana de seguimiento de 55 meses, son muy relevantes. La reduccin del
riesgo de recidiva con docetaxel es del 30% y la disminucin
del riesgo de muerte del 32%. El impacto es especialmente
significativo en las pacientes con 1-3 ganglios afectados19.
Por tanto, en la actualidad es posible afirmar que la asociacin de taxanos a los esquemas de antraciclinas en el trata-

TABLA 1

Ensayos fase III con taxanos en tratamiento adyuvante del cncer

de mama con ganglios positivos
Estudio
CALGB 9344

Diseo
del estudio
AC 4 frente a

Seguimiento
Reduccin
Reduccin
(meses) riesgo de recidiva riesgo de muerte
69

J Clin Oncol 2003 AC 4 P 4

NSABP B28

AC 4 frente a

Proc ASCO 2003

AC 4 P 4

BCIRG 001

FAC 6

SABCS 2003

TAC 6

17% con AC P 18% con AC P

p = 0,0023

64

55

p = 0,0064

17% con AC P 6% con AC P

p = 0,008

p = NS

28% con TAC

30% con TAC

p = 0,0001

p = 0,008

A: doxorrubicina; C: ciclofosfamida; P: paclitaxel; F: 5-fluorouracilo; T: docetaxel; NS: no

significativa; TAC: tomografa axial computarizada.

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ENFERMEDADES ONCOLGICAS (III)

miento adyuvante con ganglios positivos proporciona beneficios significativos y debe ser considerado en los protocolos
de tratamiento actuales.

jvenes obtienen beneficios ms marcados en al menos tres

ensayos. Todos estos datos se resumen en la tabla 2.

Quimioterapia adyuvante en pacientes sin afectacin axilar

Los datos del metaanlisis del EBCTCG muestran que el
beneficio de la quimioterapia adyuvante est presente en
todos los subgrupos de pacientes, variando en trminos absolutos dependiendo del pronstico basal12. Por ello, en pacientes de mejor pronstico, como son aquellas sin afectacin axilar, pero con ndices de recada si solo se emplea
ciruga del 20%-30%, se ha tratado de identificar categoras
de riesgo para seleccionar candidatas a recibir quimioterapia
adyuvante. Diversos consensos consideran pacientes de riesgo aquellas con alguno de los siguientes factores: tamao tumoral mayor de 1 cm, alto grado histolgico, receptores hormonales negativos y edad inferior a 35 aos20.
Respecto al mejor esquema de tratamiento para estas pacientes, existen varios estudios aleatorizados que han demostrado que la administracin de CMF mejora la supervivencia
libre de enfermedad y supervivencia global. Sin embargo, la
tendencia actual se dirige hacia el uso de antraciclinas por las
ventajas comentadas en apartados anteriores. El estudio Intergrupo 0102 demostr ventajas modestas pero significativas a favor de FEC frente a CMF21. Recientemente, el estudio GEICAM 8701 tambin ha demostrado beneficio de
FAC frente a CMF en ganglios negativos. Por tanto, la quimioterapia adyuvante es una opcin recomendada en pacientes con ganglios negativos de alto riesgo, con evidencia creciente de la superioridad de los esquemas con antraciclinas
respecto a CMF. Se encuentran en marcha estudios que evalan el papel de los taxanos, sin que an se disponga de datos acerca de su eficacia22.

Quimioterapia neoadyuvante

Papel de la quimioterapia a altas

dosis en adyuvancia
Del mismo modo que en enfermedad metstasica, diversos estudios
han analizado el impacto de la
QAD en pacientes con cncer de
mama localizado de alto riesgo tras
ciruga. Los ensayos fase III han
mostrado resultados dispares, lo
que, unido al fraude del estudio sudafricano publicado por Bezwoda
et al en 1999, provoc una prdida
de inters por la QAD. No obstante, hay datos suficientes para continuar investigando sus posibles beneficios en adyuvancia. Se dispone
de resultados, completos o parciales, de 13 estudios randomizados
frente a esquemas de quimioterapia
a dosis convencionales, en pacientes con afectacin axilar extensa.
Varios de ellos muestran mejor supervivencia libre de enfermedad a
favor de la QAD y determinados
subgrupos como el de mujeres ms
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Los estudios no aleatorizados llevados a cabo desde los aos

ochenta hasta la actualidad han mostrado que globalmente la
quimioterapia neoadyuvante obtiene respuestas objetivas en
ms de dos tercios de las pacientes con cncer de mama operable (47%-88%), y que los porcentajes de progresin tumoral son menores del 5%, por lo que no se compromete el tratamiento locorregional posterior. Cuando se compara frente
a quimioterapia adyuvante, los estudios aleatorizados muestran que ambas obtienen tasas de supervivencia libre de enfermedad y supervivencia global comparables, pero con la
ventaja a favor de la neoadyuvancia de aumentar significativamente los porcentajes de ciruga conservadora. El ensayo
NSABP B18 que compar la administracin de 4 ciclos de
doxorrubicina-ciclofosfamida (AC) antes o despus de ciruga, adems de lo expuesto, demostr que la respuesta completa a la neoadyuvancia constituye un factor pronstico independiente de supervivencia23.
Recientemente se han incorporado los taxanos a los esquemas de quimioterapia neoadyuvante con resultados muy
positivos. El ensayo NSABP B27 se dise con tres brazos de
tratamiento: a) cuatro ciclos de quimioterapia neoadyuvante
tipo AC, b) cuatro ciclos de AC seguidos de cuantro de
docetaxel ambos neoadyuvantes y, finalmente, c) cuatro AC
neoadyuvantes seguidos de ciruga y cuatro docetaxel adyuvantes. Los resultados, an preliminares, muestran que docetaxel aumenta las respuestas clnicas completas del 40% al

TABLA 2

Estudios aleatorizados de quimioterapia a altas dosis (QAD) frente a dosis estndar como tratamiento
adyuvante en cncer de mama de alto riesgo
Autores

Brazos Tto

Hortobagy, et al FEC 8
FEC 8 QAD

78 Sin diferencias significativas

Rodenhuis, et al FEC 4 frente a

FEC 3 QAD

97 Sin diferencias significativas

Conclusiones

Peters, et al

CAF 4 QDI
CAF 4 QAD

874 Sin diferencias significativas

Roche, et al

FEC 6 frente a
FEC 6 QAD

314 Supervivencia libre de enfermedad favorable a quimioterapia a altas dosis

Supervivencia global sin diferencias

Crown, et al

CMF 6 frente a
QAD

605 Sin diferencias significativas

Gianni, et al

Epirr CMF
QAD secuencial

398 Beneficio en los subgrupos de 4 a 9 ganglios y pacientes < 35 aos

Tallman, et al

CAF 6
CAF 6 QAD

540 TTF favorece a altas dosis si se excluyen violaciones de tratamiento

Ms muertes txicas y ms LMA/SMD en brazo de altas dosis

Basser, et al

AC 4 CMF 3
EC (altas d.) 3

244 El subgrupo de pacientes < 40 aos presenta gran beneficio de supervivencia

libre de enfermedad

Rodenhuis, et al FEC 5
FEC 5 QAD
Nitz, et al

EC 4 CMF 3
EC 2 QAD

885 Supervivencia libre de enfermedad en pacientes con >9 ganglios afectos,

pacientes Her2neu negativo y pacientes < 40 aos favorece a altas dosis
403 Mediana de seguimiento aun corta. Clara separacin de curvas de
supervivencia a partir de los 52 meses

Bliss J.M., et al FEC 6

FEC 3 QAD

281 Sin diferencias significativas

Bergh J, et al

525 Sin diferencias significativas

Tailored FEC
FEC QAD

Zander AR, et al EC 4 QAD

EC 4 CMFx3

307 Tendencia no significativa a mayor supervivencia libre de enfermedad en

pacientes con 10 ms ganglios afectados tratadas con QAD

42

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CNCER DE MAMA (Y II). ESTRATEGIAS TERAPUTICAS

63% y las respuestas completas patolgicas del 13% al 26%,

sin que se disponga an de datos de supervivencia24. El estudio de Aberdeen, que bsicamente compara la administracin de CVAP, con o sin docetaxel, muestra no solo que docetaxel prcticamente duplica las respuestas completas
patolgicas, sino que adems aumenta significativamente la
supervivencia de las pacientes, algo lgico si se tiene en
cuenta que la respuesta completa predice supervivencia25.
Por lo que se refiere a paclitaxel, los datos de diversos estudios muestran tambin una elevada tasa de respuestas, aunque an no hay resultados maduros de ensayos fase III. Los
resultados de un estudio llevado a cabo en el MD Anderson
sugieren superioridad de los esquemas semanales de paclitaxel frente a la administracin cada tres semanas. Por tanto,
en el momento actual la combinacin de quimioterapia ms
recomendable y que ofrece mejores resultados es la asociacin de antraciclinas y taxanos.

Tratamiento hormonal del cncer

de mama
La hormonoterapia fue el primero de los tratamientos sistmicos empleado en el cncer de mama, cuando Beatson, a finales del siglo XIX, comunic la efectividad de la ooforectoma en varias mujeres con enfermedad diseminada. Durante
dcadas, el tamoxifeno ha sido el frmaco de eleccin en enfermedad avanzada hormonosensible y como tratamiento
adyuvante. La aparicin de nuevos frmacos, ms activos y
en algunos casos menos txicos, entre los que destacan los
inhibidores de la aromatasa en mujeres postmenopusicas y
los anlogos LH-RH en premenopusicas, ha hecho que el
abordaje teraputico de estas pacientes haya sufrido recientes cambios que se analizan en el presente apartado.

Mecanismo de accin de la hormonoterapia.

Receptores hormonales
Para que tenga lugar el efecto de los estrgenos sobre la proliferacin celular, es necesaria la expresin de receptores,
siendo la unin a stos el inicio del control del ciclo celular
en clulas hormonodependientes. Los estrgenos se unen al
receptor, localizado en el citoplasma, provocando cambios
conformacionales (dimerizacin), activacin, traslocacin al
ncleo, unin al ADN, aumento de la transcripcin y regulacin de la proliferacin y diferenciacin celular. La hormonoterapia tiene como objetivo impedir este estmulo, actuando, bien directamente sobre los receptores, bien sobre
rutas metablicas de produccin de hormonas.

Principales modalidades de tratamiento

hormonal
Hormonoterapia ablativa: ovariectoma e irradiacin ovrica
Es la forma ms antigua de tratamiento endocrino. Puede
realizarse con ciruga o radioterapia con eficacia comparable.
La llegada de los anlogos LHRH (descritos ms adelante),
43

que inducen castracin qumica, ha llevado a abandonar estas modalidades de tratamiento.

Hormonoterapia aditiva
Estrgenos. Usados en los aos cuarenta, las dosis altas de
dietilestilbestrol provocaban respuestas, pero tenan el inconveniente de su toxicidad. Su uso en la actualidad es nulo.
Progestgenos. El ms utilizado es el acetato de megestrol. Su
actividad antitumoral es multifactorial (unin al receptor de
progesterona con disminucin de la sntesis de ADN y ARN
y bloqueo de la divisin celular; aumento del catabolismo heptico de estrgenos; e inhibicin del eje hipotlamo hipofisiario).
Andrgenos. No se emplean actualmente, e incluso experimentalmente parecen interaccionar con los receptores estrognicos induciendo crecimiento tumoral.
Corticoides. Tienen un efecto antitumoral no bien conocido. Su tasa de respuestas es inferior a otros tratamientos y
son tiles en la paliacin de sntomas.
Hormonoterapia competitiva
Moduladores selectivos del receptor de estrgenos
(SERM): El principal frmaco de este grupo es el tamoxifeno.
Su mecanismo de accin viene determinado por la unin al receptor de estrgenos intracitoplsmico y la posterior unin del
complejo al ADN, bloqueando parcialmente la transcripcin
y, por tanto, el crecimiento tumoral. Posee efecto antagonista
a nivel mamario y agonista a nivel seo y metabolismo lipdico. Otros SERM son el raloxifeno, utilizado en el tratamiento
de la osteoporosis en postmenopusicas, y que ha puesto de
manifiesto su eficacia en la quimioprevencin del cncer de
mama; el toremifeno, de eficacia clnica comparable a tamoxifeno, aunque de uso menos extendido; y nuevas molculas como
el arzoxifeno, aun en fases precoces de uso clnico.
Bloqueadores selectivos del receptor estrognico (SERD).
Son potentes antiestrgenos puros, sin actividad agonista.
Solo se dispone de datos maduros del fulvestrant, descritos
ms adelante.
Inhibidores e inactivadores de la aromatasa (IA). En mujeres postmenopusicas bloquean la principal fuente de estrgenos que proviene de la transformacin de los andrgenos suprarrenales a estrona y estradiol realizada por la
aromatasa, presente en el tejido graso, msculo y en el propio estroma tumoral. Segn su selectividad y potencia pueden clasificarse en IA de primera (aminoglutetimida), segunda
(formestano y fadrozol) o tercera generacin (anastrozol, letrozol, vorozol y exemestano); y segn su estructura pueden ser esteroideos y no esteroideos. Actualmente, por su mayor potencia
y selectividad se emplean el anastrozol y letrozol (inhibidores no esteroideos) y exemestano (inactivador esteroideo).
Anlogos de la LH-RH. Actan sobre la hipfisis con un
estmulo inicial de la produccin de LH y FSH, para posteMedicine 2005; 9(26): 1692-1703

1697

04 ACTUALIZACION (1692-1703) 23/2/05 16:52 Pgina 1698

ENFERMEDADES ONCOLGICAS (III)

riormente inducir una supresin

del eje hipotlamo-hipfisis-gnada. Los ms empleados son goserelina, buserelina, triptorelina y leuprolide.

Tratamiento hormonal del

cncer de mama
metasttico
Primera lnea de tratamiento
hormonal en CMM en mujeres
postmenopusicas

TABLA 3

Inhibidores de la aromatasa frente a tamoxifeno en 1a lnea de tratamiento de cncer de mama

metastsico
Autor

Frmacos en estudio

Perez-Carrin, et al
Ann Oncol 1994

409

Formestano frente a
tamoxifeno

Tiempo a la progresin a favor de tamoxifeno

Tiempo a fracaso teraputico a favor de tamoxifeno

Thurlimann, et al
Ann Oncol 1996

209

Fadrozol frente a
tamoxifeno

Similar ndice de respuestas

Tiempo a fracaso teraputico a favor de tamoxifeno

Falkson, et al
Ann Oncol 1996

74

Fadrozol frente a
tamoxifeno

Similar ndice de respuestas

Mayor duracin de respuesta con tamoxifeno

Bonneterre, et al
Cancer 2001

1021

Anastrozol frente a
tamoxifeno

Tiempo a la progresin superior con anastrozol

en pacientes con receptores estrognicos positivos

Bonneterre, et al
J.Clin Oncol 2000

668

Anastrozol frente a
tamoxifeno

Similar eficacia teraputica para ambos tratamientos

Menor toxicidad en el tratamiento con anastrozol

Nabholtz, et al
J.Clin Oncol 2000

353

Anastrozol frente a
tamoxifeno

Tiempo a la progresin superior con anastrozol

Menor toxicidad en el tratamiento con anastrozol

Mouridsen H, et al
J Clin Oncol 2003

939

Letrozol frente a
tamoxifeno

Respuesta, beneficio clnico y tiempo a la progresin a

favor de Letrozol. Mejor tolerancia.

382

Exemestano frente a
tamoxifeno

Respuesta y tiempo a la progresin a favor de

exemestano

Paridaens, et al
Tamoxifeno. Ha sido durante dProc ASCO 2003
cadas el tratamiento endocrino ms
utilizado en el cncer de mama. Su
eficacia en CMM tanto en mujeres premenopusicas como
postmenopusicas ha sido demostrada en numerosos estudios,
con respuestas que oscilan del 16% al 52%. La eleccin de
hormonoterapia en primera lnea, y en particular de tamoxifeno, se basa en diversos factores predictivos de respuesta, de los
cuales la presencia de receptores estrognicos y/o de progesterona es, sin duda, el ms importante; de modo que en pacientes con expresin de ambos, las respuestas pueden aproximarse al 70%. En ausencia de receptores un intervalo libre de
enfermedad prolongado, un bajo ndice proliferativo, ausencia
de enfermedad visceral, o un grado histolgico bajo, son otros
factores predictivos de respuesta. La dosis recomendada es de
20 mg/da. Recientemente, los nuevos inhibidores de la aromatasa han desplazado al tamoxifeno de la primera lnea de tratamiento del CMM hormonosensible.

Toremifeno. Comparado con tamoxifeno en CMM en mujeres postmenopusicas, en dosis de 60 mg/da muestra equivalencia en los parmetros de eficacia con perfiles de toxicidad muy similares.
Inhibidores de la aromatasa. El primero en ser comparado
con tamoxifeno fue la aminoglutetimida. Varios estudios mostraron similar eficacia, pero con toxicidad desfavorable para
esta ltima. Los IA de segunda generacin comparados con
tamoxifeno (fadrozol y formestano) tampoco mostraron superioridad26. Los IA de tercera generacin son los que han obtenido ventajas frente a tamoxifeno, llevndolos a ser el tratamiento de eleccin en primera lnea de tratamiento del
CMM hormonosensible. En dos estudios de similar diseo,
anastrozol se compar con tamoxifeno en un total de 1.021 pacientes, obtenindose un claro beneficio en el tiempo a la
progresin de las pacientes con receptores positivos tratadas
con anastrozol. En el resto de los parmetros no hubo diferencias, salvo en toxicidad, mostrando anastrozol menos
eventos tromboemblicos y sangrado vaginal que tamoxifeno27. Por su parte, letrozol se compar con tamoxifeno en 939
mujeres. La tasa de respuesta fue superior con letrozol (32%
frente a 21%), as como las respuestas completas, beneficio
clnico y tiempo a la progresin. Los estudios de calidad de
vida favorecieron a letrozol28. Con exemestano, los datos pro1698

Medicine 2005; 9(26): 1692-1703

Principales resultados

ceden de un estudio aleatorizado fase III recientemente comunicado. La tasa de respuestas y el tiempo a progresin de
exemestano son superiores a tamoxifeno, aunque los datos son
an muy preliminares29.
En conclusin, los resultados de estos estudios han llevado al uso de los IA en primera lnea de CMM. No cabe duda
de la indicacin actual de letrozol, anastrozol y ms recientemente exemestano como frmacos de eleccin en esta situacin (tabla 3).
Segunda lnea de tratamiento en mujeres
postmenopusicas, tras progresin a tamoxifeno
Hasta la aparicin de los nuevos IA, el acetato de megestol
haba sido el frmaco de eleccin en segunda lnea de CMM
tras fracaso a tamoxifeno. Entre los IA de segunda generacin, tanto formestano como fadrozol fueron comparados con
megestrol, sin diferencias en eficacia. Los IA de tercera
generacin (anastrozol, letrozol y exemestano) han mostrado
diferentes ventajas frente a megestrol en pacientes ya tratadas con tamoxifeno (tabla 4). Anastrozol mostr diferencias a su favor en supervivencia global. Letrozol alcanza superioridad en dos estudios respuestas objetivas, duracin de
la respuesta y tiempo a la progresin, entre otras ventajas.
Exemestano presenta mayor duracin del beneficio clnico,
tiempo a la progresin y tiempo a fracaso teraputico, as
como mayor supervivencia y mejor tolerancia que megestrol26.
Otro frmaco activo en segunda lnea es el antiestrgeno
puro fulvestrant. Dos ensayos fase III, lo han comparado con
anastrozol tras progresin a tamoxifeno. La duracin de la
respuesta es superior con fulvestrant. Los resultados de supervivencia y toxicidad son similares. El arzoxifeno -nuevo
SERM- es activo en pacientes tamoxifeno-resistentes y tamoxifeno-sensibles, y est en marcha un ensayo randomizado frente a tamoxifeno.
Tratamiento en primera lnea de CMM en mujeres
premenopusicas
El nmero de pacientes premenopusicas que reciben tratamiento hormonal de primera lnea en CMM es escaso y los
44

04 ACTUALIZACION (1692-1703) 23/2/05 16:52 Pgina 1699

CNCER DE MAMA (Y II). ESTRATEGIAS TERAPUTICAS

TABLA 4

Inhibidores de la aromatasa frente a ac de megestrol en 2a lnea de tratamiento de cncer de mama

metastsico
Autor

Frmacos en estudio

Conclusiones

Thurlimann

179

Formestano frente a
Ac. megestrol

Similar eficacia teraputica

Perfil de toxicidad favorecedor para formestano

Buzdar

683

Fadrozol frente a
Ac. megestrol

Similar eficacia teraputica

Diferente perfil de toxicidad entre ambas frmacos

Goss

452

Vorozol frente a
Ac. megestrol

Tendencia a mayor duracin de respuesta con vorozol

Menor ganancia de peso con vorozol

Anastrozol 1 mg frente a
Anastrozol 10 mg frente a
Ac. megestrol

Supervivencia favorable para anastrozol 1 mg

Mejor tolerancia al tratamiento con anastrozol

emblicos. Con toremifeno los nicos datos totalmente publicados

que lo comparan con tamoxifeno en
adyuvancia proceden de un estudio
con administracin durante 3 aos.
No existieron diferencias destacables entre ambos.

Inhibidores de la aromatasa en
mujeres postmenopusicas
Teniendo en cuenta los mecanisDombernowsky
551
Letrozol 0,5 mg frente a
RO y duracin de respuesta superior con Letrozol
mos de resistencia al tamoxifeno, y
Letrozol 2,5 mg frente a
2,5 mg Mejor tolerancia en el tratamiento con letrozol
Ac. megestrol
los resultados negativos prolongando su administracin ms de 5
Kaufmann
769
Exemestano 25 mg frente a Mejor supervivencia global, tiempo a progresin,
aos, pareca lgico considerar la
Ac. megestrol
duracin de beneficio clnico y tiempo a fracaso
teraputico con exemestano. Mejor calidad de vida
incorporacin de los nuevos IA en
y tolerancia con exemestano
el tratamiento adyuvante en postmenopausia. Los IA no se ven afectados por los mecanismos de resistencia a tamoxifeno y carecen del efecto agonista sobre el
datos disponibles de ensayos clnicos son limitados y proceendometrio, aunque tambin del beneficio sobre el metabodentes de estudios con pocas pacientes. Es sabido que la caslismo lipdico y seo. Los primeros ensayos con aminoglutetracin ovrica consigue respuestas del 16%-45%, y que
timida fracasaron en este planteamiento, aunque posteriortamoxifeno obtiene resultados comparables. Por su parte, los
mente un estudio italiano en el que las pacientes tras 3 aos
principales estudios fase II con anlogos LH-RH obtienen
de tratamiento con tamoxifeno continuaron con tamoxifeno
respuestas del 38%, buena tolerancia y escasos abandonos de
o con aminoglutetimida, el tratamiento secuencial tamoxifetratamiento. El estudio EORTC-10881 compar anlogos
no-aminoglutetimida fue superior en trminos de superviLH-RH solos frente a tamoxifeno solo frente a la combinacin
vencia. Sin embargo, los resultados de los IA de tercera gede ambos. El tratamiento combinado obtuvo mayor benefineracin son los ms relevantes.
cio clnico, y una supervivencia libre de progresin y superEl primer estudio publicado fue el ATAC, con ms de
vivencia global superiores. Estos datos se refuerzan con el
9000 pacientes, comparando el tratamiento durante 5 aos
metaanlisis de 4 estudios que comparan anlogos LH-RH
con tamoxifeno frente a anastrozol frente a la combinacin
con anlogos LH-RH asociados a tamoxifeno en el que el tratade ambos. Las pacientes tratadas con anastrozol presentan,
miento combinado es superior en respuestas (38,8% frente a
respecto a tamoxifeno, una reduccin del riesgo de recidiva
29,7%), supervivencia libre de progresin (8,7 frente a 5,4
del 14% y un incremento en la supervivencia libre de enfermeses) y supervivencia global (2,9 frente a 2,5 aos)30. Por
medad a 4 aos del 2,4%. La asociacin de tamoxifeno y
todo ello, actualmente la combinacin de anlogos LH-RH
anastrozol no muestra beneficio, lo que sugiere la presencia
y tamoxifeno constituye el tratamiento de eleccin en este
de interacciones entre ambos frmacos. Un dato de especial
grupo de mujeres.
relevancia lo constituye la disminucin del riesgo de cncer
de mama contralateral con anastrozol, que en el caso de las
pacientes con receptores positivos es especialmente signifiHormonoterapia adyuvante
cativo (HR: 0,56 -anastrozol frente a tamoxifeno)32.
Anastrozol present menos complicaciones cardiovasculares, tromboemblicas y ginecolgicas. Sin embargo, proTamoxifeno y otros SERM
voc ms trastornos musculoesquelticos, especialmente
Los metaanlisis del EBCTCG muestran que tamoxifeno en
fracturas.
adyuvancia reduce el riesgo de recidiva en un 50%, y de
Por otro lado, varios estudios han evaluado el impacto del
muerte en un 28%, en el global de las pacientes con receptouso de tamoxifeno e IA de forma secuencial. As, a finales de
res positivos. El beneficio est presente tanto en premeno2003 se publicaron los resultados del ensayo MA 17 que compusicas como en postmenopusicas. Su uso durante 5 aos
paraba, en ms de 5000 pacientes, tras 5 aos de tamoxifeno
en dosis de 20 mg/da es la pauta considerada estndar. Es suadyuvante, la administracin de 5 aos de letrozol frente a plaperior a tratamientos ms cortos y los beneficios tras este pecebo. Con solo una mediana de seguimiento de 2,4 aos se deriodo de tratamiento se mantienen en los seguimientos a 10 y
tect un beneficio en la supervivencia libre de enfermedad a
15 aos31. Por el contrario, su administracin durante ms de
favor de las pacientes tratadas con letrozol del 6% a cuatro
5 aos no parece aadir ningn beneficio. Adicionalmente,
aos en trminos absolutos (93% frente a 87%), con una retamoxifeno reduce el riesgo de cncer de mama contralateral.
duccin del riesgo de desarrollar cncer de mama contralateDebido a su efecto agonista parcial, el tamoxifeno ejerce efecral de 46%. Las pacientes tratadas con letrozol presentaron
tos beneficiosos sobre el metabolismo lipdico y seo. Por el
ms artralgias y sofocos y menos sangrado vaginal33. Otra pocontrario produce un discreto incremento de neoplasias endometriales y un incremento del riesgo de eventos trombosibilidad es realizar el cambio de tratamiento de tamoxifeno a
Buzdar

45

764

Medicine 2005; 9(26): 1692-1703

1699

04 ACTUALIZACION (1692-1703) 23/2/05 16:52 Pgina 1700

ENFERMEDADES ONCOLGICAS (III)

un IA de forma precoz, tras 2 o 3 aos de tratamiento. As, esta

estrategia ha sido recientemente evaluada con exemestano.
Tras 2-3 aos de tamoxifeno las pacientes recibieron 2-3 aos
de exemestano, lo que se tradujo en una disminucin del riesgo de recidiva y, nuevamente, un descenso del riesgo de cncer de mama contralateral34. Un pequeo estudio italiano que
evala esta misma estrategia con anastrozol ha aportado datos
preliminares muy similares.
Por tanto, es posible concluir con los datos disponibles
que la administracin de anastrozol durante cinco aos es superior a tamoxifeno en trminos de supervivencia libre de
enfermedad y muestra, globalmente, un perfil favorable de
toxicidad; por otra parte, en pacientes que completan los cinco aos de tratamiento adyuvante la adicin de letrozol aumenta la supervivencia libre de enfermedad y, finalmente,
que el cambio precoz tras 2-3 aos de tamoxifeno a IA aporta tambin beneficios significativos, por lo que en pacientes
postmenopusicas constituyen alternativas slidas. Estn por
definir, tras seguimiento ms prolongado, los efectos sobre la
densidad sea y las posibles vas para contrarrestarlos, as
como otras posibles toxicidades tardas.

Ablacin ovrica en mujeres premenopusicas

Los metaanlisis del EBCTCG muestran que la ablacin
ovrica produce beneficio independientemente del estado
ganglionar, especialmente significativo en los casos con receptores positivos, con reduccin del riesgo de recidiva y de
muerte del 26% y 25% respectivamente35. Se han realizado
diversos estudios fase III con anlogos LH-RH goserelina,
triptorelina y leuprolide en adyuvancia. Ocho de estos estudios, con diseos diferentes y resultados dispares se resumen
en la tabla 5. Del anlisis de ellos puede concluirse que: a) la
administracin de anlogos LH-RH solos obtiene resultados
comparables a quimioterapia sola,. b) los beneficios del tra-

tamiento con anlogos LH-RH son dudosos o cuanto menos

inferiores cuando las pacientes reciben tambin quimioterapia complementaria y c) la asociacin de tamoxifeno-anlogos LH-RH es superior a anlogos LH-RH solos.

Hormonoterapia neoadyuvante
A diferencia de lo que sucede con el tratamiento adyuvante,
los estudios de hormonoterapia neoadyuvante son escasos.
En la era del tamoxifeno, el empleo de la hormonoterapia
como tratamiento neoadyuvante ha quedado generalmente
limitado a pacientes de edad avanzada no operables, bien por
irresecabilidad del tumor o comorbilidad asociada. Los primeros estudios clnicos con IA en mujeres postmenopusicas
fueron realizados con letrozol y posteriormente con anastrozol y exemestano. Todos ellos obtienen porcentajes muy elevados de reduccin del volumen tumoral (81%-89% clnica
y 77%-84% por mamografa). El primer estudio fase III con
resultados maduros compara letrozol con tamoxifeno en pacientes postmenopusicas con receptores positivos, no candidatas a ciruga conservadora. Letrozol es superior en respuestas (55% frente al 36%) y en ciruga conservadora (45%
frente al 35%)36. Datos preliminares de un reciente estudio
que compara anastrozol con tamoxifeno muestran similar ndice de respuestas, con ms porcentaje de ciruga conservadora para el primero.

Tratamiento con anticuerpos

monoclonales (trastuzumab)

De entre los planteamientos teraputicos del cncer de

mama, por su desarrollo y actual grado de aplicacin clnica
es la terapia anti Her-2/neu con trastuzumab (Herceptin)
la que ha cobrado un mayor inters en los ltimos aos (fig. 1). La
TABLA 5
sobreexpresin de Her-2neu, preEstudios que incluyen anlogos LHRH en el tratamiento adyuvante del cncer de mama en
sente en un 20%-30% de los casos,
premenopusicas
constituye un factor pronstico
desfavorable del cncer de mama,
Autor
n
Frmacos en estudio
Principales resultados
pero tambin una diana teraputiZEBRA
1640 CMF 6 frente a
Sin diferencias entre ambas brazos de tratamiento.
J Clin Oncol 2002
Goserelina
Superioridad de CMF en pacientes con ganglios negativos
ca en tumores que amplifican la
ABCSG
1045 CMF 6 ciclos
Supervivencia libre de enfemedad favorece a G + T
proteina codificada por el gen. Los
J Clin Oncol 2002
Goserelina + tamoxifeno
Supervivencia global equivalente
primeros ensayos mostraron actiGROCTA
244 CMF 6
Sin diferencias significativas
J Clin Oncol 2002
Ablacin ovario + tamoxifeno
vidad modesta pero significativa
FASG 06
333 CMF 6 frente a
Sin diferencias significativas
(respuesta del 15%). Cuando se seProc ASCO 2000
triptorelina + tamoxifeno
leccion a pacientes con marcada
Arriagada et al
926 QT frente a
Sin diferencias significativas
Proc ASCO 2003
QT + ablacin ovario
sobreexpresin (inmunohistoquIntergrupo 0101
1504 CMF 6 frente a
Supervivencia libre de enfermedad a favor de CAF + G + T
mica +++ o FISH+) la respuesta se
Proc ASCO 2003
CMF 6 + goserelina
Resto de comparaciones sin diferencias
situ en torno al 20% y cuando se
CMF 6 + goserelina + tamoxifeno
utiliza en primera lnea en monoIBCSG VIII
1063 CMF 6 vs
Sin diferencias significativas
Proc ASCO 2002
Goserelina frente a
terapia en el 35%. Un ensayo fase
CMF + goserelina
III comparando quimioterapia con
ZIPP
2631 Tratamiento estndar frente a
Supervivencia libre de enfermedad favorable con +
Breast 1999
Tratamiento estndar
goserelina
o sin trastuzumab en mujeres con
+ goselerina frente a
Tratamiento estndar + tamoxifeno
(CMM) y sobreexpresin de
frente a
Her2neu mostr dos hechos funTratamiento estndar
+ goserelina + tamoxifeno
damentales: las pacientes tratadas
1700

Medicine 2005; 9(26): 1692-1703

46

04 ACTUALIZACION (1692-1703) 23/2/05 16:52 Pgina 1701

CNCER DE MAMA (Y II). ESTRATEGIAS TERAPUTICAS

Fig. 1. Her2neu. Vas de transduccin de seales implicadas y mecanismo de

accin del anticuerpo monoclonal trastuzumab.

con trastuzumab presentaron ms respuestas, ms duracin

de la respuesta, mejor tiempo hasta la progresin y mejor
calidad de vida, pero a expensas de un aumento de la cardiotoxicidad inducida por doxorrubicina, hecho que ha condicionado su posterior uso, de modo que se emplea con
otros frmacos sinergicos como paclitaxel, docetaxel, derivados de platino o vinorelbina, pero no con antraciclinas.
Paclitaxel + trastuzumab frente a paclitaxel solo es superior
con respuestas del 41% frente al 17% y tiempo a la progresin de 6,9 frente a 3,0 meses; por lo que se estableci paclitaxel-trastuzumab como tratamiento de eleccin de primera lnea en CMM con sobreexpresin de Her237. Dos
estudios recientes han aportado datos de inters, como la
superioridad de la pauta semanal frente a la administracin
cada 3 semanas y el sinrgismo de carboplatino, de modo
que paclitaxel-carboplatino-herceptin es superior a paclitaxel-trastuzumab. Finalmente, se han comunicado recientemente los resultados de un ensayo fase III comparando trastuzumab frente a docetaxel + trastuzumab en CMM con
sobreexpresin de Her2/neu con superioridad ms que notable en todos los parmetros de eficacia para la combinacin (respuestas objetivas, supervivencia libre de enfermedad y supervivencia global) lo que ha llevado a la aprobacin
de esta combinacin.

Radioterapia en el cncer de mama

Radioterapia en cncer de mama precoz
(estadios I y II)
Como se ha comentado con anterioridad, un nmero creciente de pacientes son candidatas a ciruga conservadora. El
empleo tras tumorectoma o cuadrantectoma de radioterapia postoperatoria permite la conservacin de la mama con
buenas condiciones desde el punto de vista esttico sin comprometer la supervivencia. La tumorectoma sin radioterapia, aunque no parece afectar a la supervivencia, presenta una
tasa elevadamente inaceptable de recidivas locales. Por tanto, es posible concluir que la primera indicacin de radiote47

rapia en estadios precoces es la de tratamiento adyuvante tras

ciruga conservadora1,2.
El papel de la radioterapia en pacientes sometidas a mastectoma tradicionalmente se haba asociado a una disminucin de la tasa de recidivas locales, siendo ms controvertido
su impacto en la supervivencia. Sin embargo, varios estudios
han puesto de manifiesto que el control local con radioterapia postmastectoma puede tener una repercusin favorable
sobre la supervivencia global en pacientes de alto riesgo. En
un primer estudio aleatorizado del Danish Breast Cancer Cooperative Group, en pacientes con ganglios positivos o ganglios
negativos de alto riesgo, la radioterapia despus de la mastectoma y quimioterapia con CMF redujo las recidivas locorregionales (9% frente al 32%) y mejor la supervivencia
global38. En un segundo ensayo en estadios II y III la radioterapia, aadida a mastectoma y tamoxifeno, fue favorable
nuevamente, ya que redujo la recurrencia locorregional (8%
frente al 35%) y aument la supervivencia39. Otro ensayo canadiense en mujeres premenopusicas con ganglios positivos
mostr con 15 aos de seguimiento, una tendencia hacia mejor supervivencia general a favor de la radioterapia complementaria40.
El metaanalisis de EBCTCG, actualizado al ao 2000 revela que la radioterapia postoperatoria disminuye la tasa de
recidivas locales y que esto repercute finalmente en una reduccin de la mortalidad especfica por cncer de mama,
aunque parece existir un aumento de mortalidad por otras
causas41.
En la actualidad las pacientes consideradas de alto riesgo en la mayora de los centros y, por tanto, candidatas a
tratamiento con radioterapia postmastectoma son aquellas
con 4 o ms ganglios afectados, con extensin ganglionar extracapsular evidente, con tumores primarios muy grandes
(mayores de 5 cm) y con mrgenes de reseccin positivos o
muy cercanos al tumor resecado.

Radioterapia en cncer de mama localmente

avanzado e inflamatorio
Este grupo de pacientes constituye un abanico muy heterogneo de situaciones clnicas que frecuentemente precisan de
un tratamiento individualizado. Despus de un adecuado tratamiento sistmico, las posibilidades de tratamiento locorregional pasan por la radioterapia radical sin ciruga, radioterapia simultnea con quimioterapia, ciruga sola y ciruga
seguida de radioterapia con o sin quimioterapia adyuvante.
En el momento actual se considera la superioridad de la modalidad de tratamiento triple (tratamiento sistmico seguido
de ciruga y radioterapia postoperatoria, con o sin tratamiento sistmico postoperatorio), y es, por tanto, el empleado como estndar en la mayor parte de centros.

Radioterapia en el cncer de mama metastsico

Pese a tratarse de un tratamiento local, la radioterapia puede
desempear un papel de inters en algunos casos de enfermedad avanzada, como es el control local tras exresis de reMedicine 2005; 9(26): 1692-1703

1701

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ENFERMEDADES ONCOLGICAS (III)

cidivas (por ejemplo lesiones de lecho de mastectoma),

como tratamiento antilgico en metstasis seas o en el tratamiento descompresivo en sndrome de compresin medular por metstasis vertebrales y en sndrome de hipertensin
intracraneal por metstasis cerebrales.

Bibliografa

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