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ACTUALIZACIN

Trombofilia
J. Corral, R. Gonzlez-Conejero, A. Ordez
e I. Martnez-Martnez
Universidad de Murcia. Centro Regional de Hemodonacin. Murcia.

Introduccin
La trombosis venosa (TV) es un problema de salud pblica
de gran trascendencia. Su incidencia es elevada (1-2 casos
por cada 1.000 sujetos al ao)1 y causa una relevante morbimortalidad. As, en Europa, cada ao se diagnostican un milln de casos con tromboembolismo venoso (TEV), de los
que muere el 3%2. Destacamos que el TEV es la principal
causa de muerte asociada al embarazo y al parto en pases desarrollados3. Adems, si no se trata rpida y eficazmente, el
pronstico suele ser adverso, los supervivientes quedan fsicamente limitados por el sndrome postrombtico, y requieren durante perodos de tiempo ms o menos largos un tratamiento anticoagulante que tambin supone una carga para
el paciente y para el sistema de salud pblico4.
En este contexto, la identificacin y estratificacin de factores que incrementan el riesgo de desarrollar episodios de
TV permite identificar individuos con mayor riesgo trombtico, o con mayor probabilidad de recurrencia, lo que sin duda
puede facilitar la toma de decisiones especficas dirigidas a la
prevencin e incluso el tratamiento con la finalidad ltima de
reducir la incidencia y prevenir las complicaciones de TEV.
El trmino trombofilia ha sido empleado para describir
un desorden en la hemostasia como consecuencia de factores
genticos o adquiridos (o ms comnmente como resultado
de la combinacin de todos estos factores)5 que condiciona
una predisposicin para formar cogulos inapropiadamente
y que favorece el desarrollo de eventos trombticos.
En esta actualizacin, revisamos los factores implicados en
la trombofilia, su incidencia en la poblacin, el riesgo trombtico asociado, las manifestaciones clnicas, las pruebas diagnsticas y el planteamiento teraputico de cada situacin. Este
captulo debe ser necesariamente ledo junto con el protocolo
diagnstico de trombofilia, donde se aborda de forma mucho ms especfica tanto el algoritmo diagnstico como aspectos relacionados con el coste-beneficio de estas pruebas.

Trombofilia adquirida
Los estados de trombofilia adquirida o secundaria deben ser
considerados en aquellos pacientes con TEV espontneo o

PUNTOS CLAVE
Epidemiologa. El trmino trombofilia hace
referencia a los factores que afectan al sistema
hemosttico, condicionando un estado
protrombtico y que estn presentes en ms del
50% de los pacientes con trombosis venosa.
Diagnstico diferencial. Existen dos grandes
grupos de trombofilia. En el primero de ellos el
riesgo de padecer un evento tromboemblico
venoso est principalmente asociado a factores
ambientales o de carcter adquirido, por lo que
suele tener un carcter transitorio. Hay un
segundo grupo, denominado trombofilia
hereditaria, definida por la deteccin de al
menos un marcador gentico que se ha asociado
a un incremento de padecer una complicacin
tromboemblica. Dicho componente gentico
estar presente durante toda la vida del sujeto y
podr trasmitir el riesgo a la siguiente generacin.
Evaluacin del paciente y tratamiento. El estudio
de defectos tromboflicos hay que plantearlo en
dos situaciones diferentes: ante pacientes con
trombosis venosa, para conocer los factores
implicados en el desarrollo del evento y poder
definir estrategias profilcticas y teraputicas que
impidan la recurrencia, y en sujetos asintomticos
con fines profilcticos.

idioptico, sin un factor desencadenante obvio como la ciruga. Hay multitud de situaciones que pueden englobarse en
este estado: sndrome nefrtico, enfermedad de Behcet,
trombocitopenia inducida por heparina y otros (tabla 1). En
esta actualizacin slo abordaremos brevemente los ms relevantes por su incidencia o elevada asociacin con la TV.

Tumor oculto
La identificacin de un tumor es relativamente frecuente
(10%) en pacientes que comienzan con TV espontnea6. Sin
embargo, hay dudas sobre el coste-beneficio de la bsqueda
exhaustiva de tumores en este tipo de pacientes (que incluyan
tomografa axial computarizada [TAC] en el momento de la
TV), recomendndose slo en casos de recurrencia temprana
e inexplicada pese a una adecuada anticoagulacin. En el resto de las situaciones, se sugiere revisar detenidamente la hisMedicine. 2008;10(22):1475-82

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ENFERMEDADES DE LA SANGRE (III)

Sndrome antifosfolpido

TABLA 1

Estados de trombofilia
Primaria (congnita)

Secundaria (adquirida)

Deficiencia de antitrombina

Tumor oculto

Deficiencia de protena C

Sndrome mieloproliferativo

Deficiencia de protena S

Hemoglobinuria paroxstica nocturna

Factor V de Leiden

Anticuerpos antifosfolpido

Protrombina G20210A

Sndrome nefrtico

Grupo sanguneo ABO

Trombocitopenia inducida por heparina

Disfibrinogenemia

Enfermedad de Behcet

toria clnica y realizar un examen fsico completo del paciente; siendo los datos clnicos los que guen la toma de decisiones diagnsticas.

El sndrome antifosfolpido (SAF) es quiz la principal causa

de trombofilia adquirida. Los datos clnicos que sugieren la
existencia de SAF incluyen historia de abortos de repeticin,
historia personal de trombosis arterial o venosa y trombocitopenia. En estos casos, se recomienda evaluar el anticoagulante lpico y anticuerpos anti- glucoprotena I. Debido al
alto riesgo de recurrencia asociado a los pacientes con diagnstico de SAF se recomienda anticoagulacin a largo plazo
incluso tras el primer episodio de TV9.

Trombofilia congnita

Varias razones justifican extendernos en esta condicin. En

primer lugar, hasta el 35% de los casos con TV presenta alSndrome mieloproliferativo
guna de las alteraciones genticas que incrementa el riesgo
trombtico (tabla 2). Este dato, junto al hecho de que se trata de alteraciones presentes durante toda la vida del paciente
Los dos desrdenes mieloproliferativos ms frecuentes,
que no se pueden corregir (salvo desarrollo de la terapia gtrombocitemia esencial y policitemia vera, se asocian con un
nica) y que se transmiten a sus descendientes, justifica tanto
alto riesgo de trombosis. Un reciente trabajo justifica la bsla extensiva bsqueda de nuevos factores de riesgo gentico
queda de estas patologas (mediante el anlisis del recuento
como el estudio de los ya conocidos en pacientes con TV.
sanguneo, el examen clnico de esplenomegalia y ms espeMs controversia existe sobre la utilidad de su estudio en sucficamente con el estudio de las mutaciones de JAK2) en pajetos asintomticos.
cientes con TV intraabdominal inexplicada7.
El desarrollo e implantacin de la gentica mdica, as
como la simplificacin y abaratamiento de las pruebas genticas, han derivado en una solicitud masiva de estudios de
Hemoglobinuria paroxstica nocturna
trombofilia. As, la determinacin del factor V (FV) de Leiden y la protrombina G20210A son dos de los anlisis moleEste desorden se asocia con un elevado riesgo trombtico,
culares ms solicitados en pases desarrollados, con ms de
con cierta predisposicin a desarrollar los eventos en locali25.000 pruebas al ao en el Reino Unido10. Adems, existe
zaciones inusuales (vena de senos cerebrales o intraabdominal). En estos casos, se plantea un recuento celular, la bsuna cierta tendencia a enfatizar los resultados genticos soqueda de parmetros que definan la hemlisis y finalmente,
bre otro tipo de datos, incluidos los clnicos. Es por tanto nesi los datos lo avalan, un estudio mediante citometra de flucesario racionalizar el uso y utilidad de las pruebas de tromjo de CD55 y CD598.
bofilia congnita y plantearse aspectos cruciales relacionados
con el coste-beneficio de las determinaciones de estas pruebas, los
casos en los que su determinacin
TABLA 2
puede aportar mayores beneficios,
Incidencia en la poblacin general caucsica, en pacientes con trombosis venosa (TV) y riesgo asociado,
de las principales causas de trombofilia congnita. (Riesgo relativo, absoluto y tasa de recurrencia)
las ventajas e inconvenientes de su
estudio, e incluso las medidas proPrevalencia
Prevalencia
Riesgo
Incidencia
en poblacin sana
en pacientes con TV
relativo
anual TV (%)
filcticas o teraputicas que su
diagnstico puede tener. Estos son
Deficiencia de antitrombina
0,02-0,04
0,5-2
10-50
1,7-4,0
Deficiencia de protena C
0,2-0,4
3
10
0,7-2,5
aspectos que trataremos con ms
Deficiencia de protena S
0,03-0,13
1-3
10
0,7-3,2
detalle en el protocolo diagnstiFactor V de Leiden
co de trombofilia.
+/
4
10-20
3-5
0,1-0,7
Antes de comenzar a detallar
+/+
0,04
1
20
ND
los estados de trombofilia congniPT G20210A
ta, creemos importante resaltar los
G/A
3
6-10
2-3
0,1-0,4
siguientes puntos:
A/A
0,03
0,5-1
15
ND
1. Que el 30-50% de los casos
Grupo ABO. No-O
50
75
1,8
ND
con TV tengan alguna alteracin
Factor V de Leiden y PT
0,1
1
20
ND
gentica protrombtica no excluye
Factor V de Leiden o PT y No-O
2
4-10
4-7
ND
que aquellos pacientes negativos
Dficit anticoagulante y polimorfismo
< 0,01
0,04
> 20
ND
para estas determinaciones no tenprotrombtico
gan algn factor de riesgo gentiDficit combinado de anticoagulantes
< 0,001
< 0,01
> 20
ND
ND: no determinado; PT: protrombina.
co. Todava hoy, estimamos que
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TROMBOFILIA

hasta un 30-40% de los casos con

TV pueden tener un factor de riesgo gentico desconocido.
2. Que la identificacin de una
alteracin gentica, incluso aunque
sea de grave riesgo trombtico, no
explica por s sola el desarrollo del
episodio. Nos encontramos ante
una enfermedad compleja en la que
intervienen e interaccionan multitud de elementos genticos y adquiridos.
3. Que el mismo defecto tromboflico puede tener diferente penetrancia clnica.
4. Que pueden existir situaciones adquiridas con similares efectos que defectos genticos (por
ejemplo, un dficit de antitrombina (AT) puede estar ocasionado
por una mutacin o por el tratamiento con L-asparraginasa). Por
ello, el defecto congnito debe ser
Fig. 1. Esquema de hemostasia con defectos genticos implicados en trombofilia congnita y su peso trombtico. AT: antitrombina; FT: factor tisular; Kal.: kalicreina; PAI: inhibidor del activador del plasmingeno; PC:
permanente (no transitorio) y pueprotena C; PK: precalicrena; PS: protena S; TFPI: inhibidor de la va del factor tisular; TM: trombomodulina.
de ser identificado en otros miembros de la familia.
Teniendo en cuenta estas consideraciones, es importante concluir que, a fecha de hoy:
cigosis) incremente de forma significativa el riesgo tromb1. No existe justificacin para tratar de forma diferente a
tico (10-50 veces) (tabla 2), mientras que la deficiencia houn paciente con resultados positivos en los estudios de trommocigota produce letalidad embrionaria (con excepcin de
bofilia hereditaria de uno con resultados negativos.
escasos casos en los que se asocia con una muy severa clnica
2. No podemos recomendar protocolos generales ante
trombtica).
portadores de una o varias alteraciones genticas; se debe inEl diagnstico clnico de deficiencia de AT evala la actidividualizar atendiendo a la historia clnica personal y famividad anticoagulante de la molcula en plasma en presencia
liar del paciente, teniendo en cuenta los factores de riesgo
de heparina empleando sistemas normalmente cromognicos.
trombtico identificados.
Mayoritariamente se analiza la actividad anti-factor Xa, aunLa bsqueda en PubMed de artculos que incluyan la paque tambin existen sistemas de cuantificacin de la actividad
labra thrombophilia genera 18.441 artculos. Es imposible reanti-IIa. No obstante, un diagnstico completo precisa deterducir la documentacin bibliogrfica de esta actualizacin a
minar los niveles antignicos y la afinidad por heparina de la
30-40 referencias bibliogrficas. Hemos incluido una serie
AT plasmtica (normalmente empleando inmunoelectroforecorta de referencias bibliogrficas especficas por relevantes
sis cruzada en presencia de heparina) (fig. 2) para poder clasio recientes, y seleccionado las revisiones ms recientes como
ficar correctamente la deficiencia de AT en:
fuente de informacin bibliogrfica adicional11-13.
En esta actualizacin resumiremos los datos fisiolgicos,
Tipo I
epidemiolgicos y clnicos ms relevantes para posteriorEs el resultado de una significativa reduccin (cercana al
mente tratar los aspectos ms prcticos relacionados con su
50% respecto a un sujeto sano) de los niveles circulantes de
estudio y aplicabilidad clnica en el captulo de diagnstico
AT (antignica y funcional) debido a que el alelo mutado no
de la trombofilia.
se traduce o no se secreta. Normalmente son los casos con
mayor gravedad trombtica.

Deficiencia de antitrombina
Se trata de la primera trombofilia congnita identificada (ao
1965) y la de mayor riesgo trombtico asociado, aunque existe una notable heterogeneidad clnica. La AT es un excelente y eficaz inhibidor de las principales sern-proteasas de la
coagulacin, incluyendo a la trombina, factor Xa, y factor
VIIa (fig. 1). La relevancia fisiolgica de este anticoagulante
explica que la alteracin de un solo alelo (defecto en hetero-

Tipo II
Estos pacientes tienen niveles plasmticos de AT cercanos a
la normalidad (70-100%), debido a que el alelo mutado se
encuentra en el plasma, aunque no sea funcional (alrededor
del 50% funcional). Este tipo de deficiencia se subclasifica en
tres grandes grupos.
Defectos del sitio reactivo. Causados por mutaciones que
afectan directamente al centro reactivo de la molcula. Son
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ENFERMEDADES DE LA SANGRE (III)

Fig. 2. Ejemplos de sistemas diagnsticos de trombofilia congnita. (A) Dficit tipo I de antitrombina identificado mediante inmunodifusin. (B) Dficit tipo II de antitrombina con afectacin del sitio de unin por heparina diagnosticado por inmunoelectroforesis cruzada en presencia de heparina. (C) Deteccin mediante sistemas
cromognicos del dficit funcional de antitrombina. (D) Identificacin de la mutacin responsable de una deficiencia de antitrombina. (E) Curva de Melting que permite la identificacin del factor V (FV) de Leiden mediante amplificacin en tiempo real (RT-PCR).

bastante heterogneas desde el punto de vista clnico, pero

suelen ser graves.
Defectos del sitio de unin a la heparina. Reducen la afinidad por heparina y por tanto la activacin de la AT con
glucosaminoglucanos. Generalmente son las que menor riesgo trombtico tienen.
Defectos pleiotrpicos. Son las variantes en las que la mutacin afecta a diferentes dominios o funciones de la molcula. Suelen ser graves desde un punto de vista clnico.
Los valores de la AT no varan con el sexo o la edad, son
ligeramente menores en mujeres que usan anticonceptivos o
siguen tratamientos hormonales sustitutivos y durante el embarazo. Ms importante es el descenso de actividad que se
observa en pacientes tratados con heparina y durante el
evento trombtico. Finalmente, un importante descenso se
observa en la coagulacin intravascular diseminada (CID),
enfermedad heptica y sndrome nefrtico.
Aunque el riesgo trombtico asociado a la deficiencia de
AT sea alto (10-50), la muy baja incidencia del dficit de este
anticoagulante en la poblacin general (0,02%) explica que
sean pocos los pacientes con TV que presenten esta trombo1478

Medicine. 2008;10(22):1475-82

filia congnita (0,5-2%) (tabla 2). Sin embargo, la elevada

gravedad de la TV (el 70% de los pacientes con deficiencia
de AT suelen desarrollar trombosis tempranas antes de los
50 aos, pero no antes de la pubertad), el alto riesgo absoluto de TV asociado (8,1 veces ms riesgo de sufrir un evento
trombtico en familiares afectos comparados con familiares
no afectos) (fig. 2) y la elevada tasa de recurrencia en portadores (20-30%) justifica claramente su estudio tanto en pacientes con TV como en familiares de sujetos con deficiencia de AT, por los beneficios clnicos y profilcticos que tiene
su diagnstico. En la figura 3 se muestra la probabilidad de
evento trombtico en sujetos portadores de alteraciones
tromboflicas congnitas a diferentes edades, en donde se
puede constatar que la deficiencia de AT es la que se asocia
con mayor riesgo trombtico a cualquier edad.
Recientemente, se ha confirmado que la alteracin responsable de la variante Cambridge II (A384S) es relativamente frecuente en diferentes poblaciones europeas (0,2%),
incrementa el riesgo trombtico (hasta 9 veces) y es la principal causa de deficiencia de AT en pacientes con TV
(1,7%). Esta alteracin no se identifica si se emplean sistemas antignicos o funcionales, especialmente anti-factor
Xa14, por lo que ha sido subestimada y quiz debera incluir-

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TROMBOFILIA

Probabilidad trombosis (%)

70
60
50
40
30
20
10
0

20

30

40
Edad (aos)

Antitrombina
Protena C
Protena S

50

60

FV Leiden
PT 20210
Sin trombofilia

Fig. 3. Probabilidad de evento trombtico en sujetos portadores de alteraciones tromboflicas congnitas segn la edad. FV: factor V; PT: protrombina.

se especficamente en estudios de trombofilia mediante sistemas moleculares.

Clsicamente se considera que la caracterizacin molecular de la mutacin responsable de la deficiencia de AT no
es relevante para el manejo clnico del paciente. No obstante, la identificacin de la base gentica de la deficiencia no es
compleja ni costosa por el reducido tamao del gen (7 exones) y porque la mayora de las deficiencias son ocasionadas
por mutaciones puntuales (fig. 2). Adems, la identificacin
de la mutacin responsable de la deficiencia puede ser de utilidad diagnstica y clnica, ya que puede identificar pacientes
con mayor o menor riesgo trombtico. Como ejemplo exponemos dos casos con dficit tipo II con diferencia clnica significativa: la variante London (del Arg393) presenta gran severidad clnica (trombosis muy tempranas, recurrentes y en
localizacin inusual) pues la mutacin no slo causa la prdida de la funcin anticoagulante, sino que adquiere una ganancia de funcin que reduce la eficacia anticoagulante de las
molculas no mutadas. Por otro lado, la mutacin del mismo
residuo Arg393His slo causa prdida de funcin, y se asocia
con una clnica menos trombtica (restringida a casos en los
que se combina con factores de riesgo trombtico como la
protrombina 20210A o el embarazo) (resultados de nuestro
grupo no publicados).
Para ms informacin sobre la deficiencia de la AT ver la
revisin de Kottke-Marchant y Duncan15.

Deficiencia de protena C
El segundo sistema anticoagulante del sistema hemosttico
es el de la protena C. La protena C activada (activacin catalizada por la trombina unida a trombomodulina), al inactivar al factor VIIIa y al factor Va, contribuye a la inhibicin
de los complejos protrombticos finales: tenasa y protrombinasa (fig. 1). Por ello, la deficiencia de protena C tambin
supone un importante riesgo trombtico. Como para la AT,
la mayora de los pacientes tienen un solo alelo alterado,

mientras que la deficiencia homocigota (extraordinariamente infrecuente) causa prpura fulminans en neonatos.
El diagnstico de deficiencia de protena C se realiza
mediante sistemas funcionales (tanto coagulantes como cromognicos, estos ltimos ms recomendables) (fig. 2) y antignicos que permiten identificar cualquiera de los dos tipos
de deficiencia de protena C:
El tipo I es el ms comn. Los pacientes son en su mayor parte heterocigotos con mutaciones que llevan a la aparicin de codones stop, y por tanto con niveles circulantes de
protena C cercanos al 50% del normal.
El tipo II presenta niveles de protena C normales, pero
una reducida actividad funcional.
Los valores de actividad de protena C se afectan por el
contenido lipdico y varan en funcin del gnero y la edad.
Los niveles de protena C se reducen significativamente en
pacientes con CID y enfermedad heptica. Como protena
dependiente de vitamina K, la actividad de la protena C est
marcadamente reducida en pacientes con anticoagulacin
oral por cumarnicos.
La prevalencia de este defecto congnito es tambin infrecuente en la poblacin sana (0,2-0,4%) y aumenta en pacientes con TV (2,5-6%) (tabla 2). Por ello, el riesgo trombtico asociado es alto (10-15 veces), los estudios familiares
muestran un riesgo absoluto tambin elevado (7,3 veces) y
una elevada tasa de recurrencia (60%). La probabilidad de
trombosis en diferentes edades en pacientes con deficiencia
de protena C es tambin elevada, especialmente a partir de
los 40 aos (fig. 3). Sin embargo, existe una marcada variabilidad en el riesgo trombtico asociado con la misma mutacin (diferente penetrancia) tal y como se ha constatado en
estudios familiares.
El estudio gentico tambin es relativamente sencillo de
realizar (el gen contiene slo 8 exones codificantes), pero se
cuestiona la utilidad clnica de dicha informacin. Se han
descrito ms de 160 mutaciones diferentes en el gen que codifica la protena C en pacientes con deficiencia de este anticoagulante.
Para ms informacin sobre la deficiencia de protena C,
recomendamos la revisin de Bertina16.

Deficiencia de protena S
Como cofactor de la protena C (fig. 1), el dficit de la protena S afecta al mecanismo anticoagulante de la protena C, por
lo que la expresin fenotpica y clnica de la deficiencia de ambas protenas son similares e implican un importante riesgo
trombtico. Aproximadamente, el 60-80% de la protena S en
plasma forma un complejo con una protena reguladora del
complemento (C4b-BP), y no tiene actividad cofactor de la
protena C. Esta caracterstica hace complicado su diagnstico. Existen sistemas que determinan los niveles antignicos totales y libres de la protena S, as como sistemas funcionales
que evalan la actividad de la protena S como cofactor de la
protena C activada. Tres tipos de deficiencia de protena S se
pueden definir de acuerdo con estos mtodos diagnsticos:
El tipo I, con niveles antignicos de protena S total y libre reducidos. Por supuesto tienen una baja actividad funMedicine. 2008;10(22):1475-82

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ENFERMEDADES DE LA SANGRE (III)

cional. Suponen la mayora (dos terceras partes) de los casos

con dficit de protena S.
El tipo III (tambin llamado IIa) presenta niveles de protena S libre bajos debido al aumento de la protena S unida
al C4BP. Se identifican en una tercera parte de los casos con
dficit de protena S.
Por ltimo, el tipo II se caracteriza por presentar niveles
antignicos (totales y libres) normales, pero con una baja actividad cofactor de la protena C activada. Es el ms raro, y
su diagnstico, dependiente de los sistemas funcionales, es
muy sensible al anticoagulante lpico, a la resistencia a la
protena C activada, o a las altas concentraciones de factor II,
VIIa y VIIIa.
Los niveles de protena S son ligeramente superiores en
hombres que en mujeres. Adems, los anticonceptivos orales y el tratamiento hormonal sustitutivo tambin reducen
los niveles de protena S. El embarazo causa una importante y progresiva reduccin de los niveles. Un estado adquirido de deficiencia de protena S se ha observado en pacientes
con anticoagulacin por cumarnicos (es tambin una protena vitamina K-dependiente), pacientes con anticuerpos antifosfolpido, as como en CID y enfermedad heptica. Por
todas estas razones, no es infrecuente realizar incorrectos
diagnsticos de deficiencia de protena S, especialmente en
mujeres, y por ello se recomienda repetir las pruebas diagnsticas en aquellos pacientes que presenten un dficit de
protena S.
La prevalencia del dficit de protena S en la poblacin
general se estima entre el 0,03-0,13%, mientras que asciende
hasta el 1-3% en pacientes con TV. La deficiencia normalmente es heterocigota, siendo muy infrecuente la deficiencia
en homocigosis, que como para la molcula en la que acta
como cofactor, la protena C causa prpura fulminans en neonatos. El riesgo relativo de TV en portadores de deficiencia
de protena S es de 11,5, el riesgo absoluto de 5-8,5 y la recurrencia en hasta en el 77% de los portadores (tabla 2).
El anlisis gentico es ms complejo, pues existen dos genes homlogos para la protena S: PROS1 (responsable de la
mayora de las deficiencias tipo I y II) y el pseudogen
PROSP. Adems, slo un 50% de los pacientes con deficiencia de protena S tienen alguna mutacin en el gen
PROS1. Se han descrito ms de 130 mutaciones puntuales
diferentes, siendo la responsable del cambio la Ser460Pro
(protena S Heerlen), en realidad un polimorfismo presente
en el 0,5% de la poblacin (identificada en la mayora de los
casos con dficit tipo III), la ms frecuente, aunque con discutido papel trombtico.
Para ms informacin sobre la deficiencia de la protena
S, recomendamos revisar el reciente trabajo de DAngelo17.

Factor V de Leiden y resistencia a la protena C

activada
El FV de Leiden es el resultado de una mutacin puntual que
modifica la arginina localizada en el primer sitio de ruptura
proteoltica del FV activo por la protena C activada
(Arg506Gln). La consecuencia funcional de este cambio gentico es un factor Va ms resistente a la inactivacin por la
1480

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protena C activada (fig. 1), y que provoca que el tiempo de

tromboplastina parcial activado (TTPA) (o generacin endgena de trombina si se emplea otro mtodo coagulante) de
un portador no se prolongue tras la adicin de protena C activada; lo que se denomina resistencia a la protena C.
La consideracin de la base molecular de la TV cambi
radicalmente en los aos 90 con la identificacin de la resistencia a la protena C activada y el principal defecto gentico responsable, el FV de Leiden. La razn no es otra que la
frecuencia de esta alteracin en la poblacin general (el 4%
de la poblacin espaola y hasta el 14% en el norte de Europa). No se trata de una mutacin infrecuente, sino de un
polimorfismo que se detecta en un elevado porcentaje de pacientes con TV (hasta un 20%). Estos datos indican que el
polimorfismo incrementa de forma slo muy moderada el
riesgo de TV (3-7 veces en heterocigotos, aunque en homocigotos el riesgo aumenta hasta 20 veces). El riesgo absoluto
de desarrollar TV en portadores del FV de Leiden es considerablemente inferior al descrito en las deficiencias de protenas anticoagulantes (2,2 veces en heterocigosis) y el riesgo
de recurrencia, aunque bajo, es estadsticamente significativo
de acuerdo con un reciente metaanlisis (1,4 veces)18. Durante muchos aos y basados en estudios relativamente pequeos publicados en grandes revistas, se ha considerado que
el FV de Leiden estaba asociado con problemas obsttricos,
especialmente con los abortos de repeticin. Sin embargo,
recientes y rigurosos estudios realizados con gran nmero de
pacientes descartan tal asociacin19.
La identificacin molecular del FV de Leiden se puede
realizar tras la amplificacin mediante la PCR de la zona del
ADN que contiene la alteracin, con diferentes aproximaciones metodolgicas (curva de melting empleando sistemas
de amplificacin en cadena de la polimerasa en tiempo real
[RT-PCR] anlisis de conformacin de cadena sencilla
[SSCP], anlisis de restriccin, etc.). En cualquier caso, al
tratarse de un cambio gentico puntual que es igual en todos
los portadores, es un procedimiento rpido, sencillo, especfico, sensible y barato (fig. 2).
Para ms informacin sobre la resistencia a la protena C
activada, aconsejamos revisar el trabajo de Rosendorff y
Dorfman20.

Protrombina G20210A
Se trata del segundo polimorfismo claramente protrombtico. En esta ocasin, el polimorfismo afecta al gen de la protrombina, concretamente a la zona 3 no codificante, y se
asocia con ligeros pero significativos mayores niveles de esta
molcula en plasma (fig. 1). Como las diferencias funcionales son pequeas, el sistema diagnstico que se emplea es exclusivamente gentico, con las mismas caractersticas que las
indicadas anteriormente para el FV de Leiden.
El alelo A20210 est presente en el 3% de la poblacin
espaola sana (inferior al 0,1% en homocigosis) pero asciende hasta el 6-9% en los pacientes con TV. Por tanto, el riesgo relativo de TV en portadores es 3-4 veces mayor que en
no portadores, valores que ascienden a 10-20 en homocigotos. El riesgo absoluto de desarrollar TV en portadores del

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TROMBOFILIA

polimorfismo es similar al del FV de Leiden, y el riesgo de

recurrencia es bajo (1,2 veces)19.
Para ms informacin sobre este polimorfismo, recomendamos la revisin de Vicente et al21.

Grupo ABO
Es pertinente realizar una mencin a la asociacin entre el
grupo sanguneo ABO y el riesgo de TV. En primer lugar,
porque se trata del primer polimorfismo (haplotipo deberamos precisar) que se asoci con el riesgo de TV. Desde que
en 1969 Jick et al describen la asociacin del grupo sanguneo ABO con el riesgo de TV, 20 estudios independientes
han confirmado dicha asociacin. De los resultados obtenidos en estos estudios se infiere que en sujetos con grupos noO se incrementa casi 2 veces el riesgo de TV, valores muy
cercanos a los identificados para los polimorfismos protrombticos (FV de Leiden y protrombina 20210). En segundo
lugar, porque la prevalencia del haplotipo protrombtico en
la poblacin sana es muy elevada (el grupo no-O est presente en el 50% de la poblacin). En tercer lugar, porque la
asociacin no es directa. En realidad, el grupo sanguneo es
una manifestacin fenotpica en la membrana del hemate de
un defecto en dos glucosiltransferasas (-[13]-N-acetilgalactosaminiltransferasa [GTA] y -[13]-galactosiltransferasa [GTB]). Por mecanismos an no completamente aclarados, los sujetos no-O tienen mayores niveles de factor VIII y
factor von Willebrand, que contribuyen al mayor riesgo
trombtico. Finalmente y, sobre todo, porque a pesar de todos estos datos, actualmente es una prueba que no se incluye en estudios de trombofilia, pese a la rapidez, sencillez y
bajo coste que supone. En nuestra opinin debera incluirse
en estudios rutinarios de trombofilia.
Para ms informacin sobre el grupo ABO y su efecto
trombtico recomendamos el trabajo de Miano et al22.

Otras alteraciones genticas

Existen otras alteraciones genticas implicadas en el riesgo
trombtico que incluyen mutaciones como las responsables
de la disfibrinogenemia, y polimorfismos que afectan a diferentes elementos hemostticos (receptor endotelial de la
protena C [EPCR], inhibidor de proteasa dependiente de
protena Z [ZPI], inhibidor del activador de plasmingeno
[PAI]-1, activador tisular del plasmingeno, trombomodulina, factor XII, factor XIII, y otros) que no se incluyen en esta
actualizacin por ser poco relevantes, poco frecuentes, o
porque no estn plenamente validados, y por tanto no deben
evaluarse en estudios de trombofilia rutinarios. Finalmente,
debemos hacer una pequea referencia a la hiperhomocisteinemia, en general, y al polimorfismo C677T de la metilentetrahidrofolato-reductasa (MTHFR), que al estar incorporado en sistemas comerciales automatizados de trombofilia
congnita se realiza frecuentemente. La hiperhomocisteinemia incrementa el riesgo trombtico. Sin embargo, el polimorfismo funcional MTHFR-C677T, responsable de hacer
termolbil a la enzima, aunque se asocia con mayores niveles

de homocistena, no es un factor de riesgo trombtico venoso independiente, por lo que no debera incluirse en los estudios de trombofilia congnita23.
El aumento de los niveles de factor IX y factor XI tambin incrementa el riesgo trombtico, si bien hasta la fecha
no se ha caracterizado la alteracin (o alteraciones) gentica
responsable24.
Finalmente, debemos destacar las iniciativas que pretenden identificar nuevos elementos genticos implicados en el
desarrollo de la TV empleando sistemas de anlisis masivo,
como la publicada recientemente en la revista JAMA, que
evala ms de 19.000 polimorfismos25 y que sin duda ampliarn el nmero de variaciones genticas relacionadas con
el riesgo trombtico, dentro y fuera del sistema hemosttico.

Defectos combinados
Estudios de familias tromboflicas y caso-control extensos
han demostrado que los pacientes con ms de una alteracin
tromboflica tienen mayor riesgo trombtico que los que
portan una sola. Adems, los factores genticos deben combinarse con una situacin particular y factores ambientales
que hacen que el balance hemosttico se desequilibre y supere el umbral preciso para la formacin del trombo. En
otras palabras, la TV es una enfermedad multignica y multifactorial. Es ms, el riesgo trombtico de una persona quedar mucho ms definido cuanto mayor sea el panel de factores de riesgo genticos y ambientales que se estudie, lo que
sin duda puede ayudar de forma notable al manejo clnico del
paciente.
La incidencia de defectos combinados es obviamente
baja. Sin duda, el defecto combinado ms frecuente implica
la combinacin en un mismo sujeto de los polimorfismos
protrombticos. Los ms estudiados son la combinacin del
FV de Leiden y la protrombina. La presencia simultnea de
ambos defectos no es simplemente aditiva, sino sinrgica en
cuanto al riesgo trombtico (incrementa 20 veces el riesgo
de TV)26. Recientemente se ha sugerido un efecto similar
para la combinacin del grupo no-O con ambos polimorfismos protrombticos22. Aunque menos frecuente pero mucho
ms severo, tambin se ha constatado el mayor riesgo trombtico asociado con la presencia simultnea de cualquiera de
los dos polimorfismos y cualquiera de las deficiencias de anticoagulantes.

Conclusin
En las ltimas dcadas se han identificado nuevos factores
tromboflicos, muchos de ellos genticos, y estamos seguros
de que en los prximos aos surgirn muchos ms. La identificacin de una alteracin tromboflica implica un mayor
riesgo trombtico, pero no necesariamente es el responsable
del desarrollo de la trombosis o implica que el portador vaya
a tener un evento trombtico. De hecho, el riesgo trombtico de cada defecto es variable, incluso para una misma alteracin, como consecuencia tanto de la heterogeneidad molecular como fundamentalmente del carcter multignico y
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ENFERMEDADES DE LA SANGRE (III)

multifactorial de la TV. Por ello, el anlisis de trombofilia no

puede entenderse de forma aislada, sino de forma compleja,
teniendo en cuenta la historia clnica personal y familiar del
candidato a ser estudiado. Su diagnstico permite identificar
sujetos con mayor riesgo trombtico que puedan beneficiarse de estrategias profilcticas y teraputicas dirigidas a evitar
el desarrollo de episodios de trombosis. Sin embargo, su estudio debe ser restringido a ciertos sujetos atendiendo a criterios coste-beneficio que se discutirn con ms detalle en el
siguiente artculo.

Bibliografa

Importante Muy importante

Metaanlisis
Artculo de revisin
Ensayo
clnico
controlado

Gua de prctica clnica

Epidemiologa

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