Sunteți pe pagina 1din 156

Fiziopatologia echilibrului fluido-coagulant

Echilibrul fluido-coagulant rezult din funcionarea normal a dou mecanisme opuse din punct de vedere
al efectului i care se desfoar simultan:
1. Hemostaza fiziologic
- mecanism de aprare local
- factorul declanator: leziunea vascular
- scop: oprirea sngerrii (n vase de calibru mic/mijlociu)
- consecina: formarea trombusului (dop) fibrino-plachetar
* procesul presupune interaciunea dintre peretele vascular (colagen, endoteliu), plachete/trombocite i
factorii de coagulare, n dou etape, hemostaza primar i secundar;
2. Fibrinoliza fiziologic
- procesul de liz a dopului de fibrin
- permite reluarea circulaiei sanguine (dup repararea leziunii vasculare).
* n condiii fiziologice:
- endoteliul vascular este intact:
- colagenul, factorul tisular (FT) i FvW nu vin n contact cu fluxul sanguin, respectiv, cu FVII i cu
trombocitele);
- celulele endoteliale sintetizeaz factori cu efect vasodilatator (PGI2, NO) i factori cu efect antitrombotic
(antitrombine, heparin, trombomodulin);
- fluxul sanguin normal mpiedic ataarea componentelor sanguine la nivelul peretelui
vascular.
* n condiii patologice, o tulburare aprut la nivelul uneia dintre componentele echilibrului fluidocoagulant poate induce:
- deficit de hemostaz sindroame hemoragice
- vasculopatii;
- trombocitopenii;
- trombopatii;
- coagulopatii;
- exces de hemostaz tromboze
- boal tromboembolic
- sindrom fibrinolitic primar sau secundar (CID).

Hemostaza fiziologic
* Timp vasculo-plachetar (hemostaz primar)
* Timp plasmatic/coagulare (hemostaz secundar)

Hemostaza primar

Hemostaza primar realizeaz condiiile locale reologice (dependente de fluxul sanguin i de caracteristicile
vasului) necesare formrii dopului plachetar care oprete, temporar, sngerarea.
1. modificrile hemodinamice locale
2. aderarea plachetar la colagenul subendotelial (expus)
3. activarea i agregarea trombocitelor aderate
4. metamorfoza vscoas a trombocitelor agregate
Modificrile hemodinamice locale - Vasoconstricia activ a vasului lezat
- mecanism declanator: factorul inductor al leziunii
- iniiat prin reflex local de axon
- se menine, n timp, sub efectul mediatorilor eliberai din trombocite activate
(serotonin, tromboxan A2, adrenalin)

Prin scderea marcat/oprirea fluxului de snge n vasul lezat, vasoconstricia:


- contribuie la limitarea pierderilor de snge;
- favorizeaz aderarea i agregarea plachetar (vasoconstricia este o condiie obligatorie pentru un efect
hemostatic eficient al mecanismelor trombocitare).
! Modificrile hemodinamice au loc doar dac, anterior lezrii parietale, vasele interesate erau normale din
punct de vedere structural i funcional
In vivo, leziunea vascular induce, simultan:
- vasoconstricie local;
- expunerea sngelui (trombocite, factori de coagulare) extravascular, cu efecte:
- trombocitele iau contact cu structurile subendoteliale (colagen) aderarea plachetar;
- factorul VII plasmatic (FVII) ia contact cu factorul tisular (FT) declanarea coagulrii pe CE
cantiti reduse de trombin
Aderarea plachetar :
- ataarea trombocitelor la fibre de colagen din structura subendotelial a peretelui vascular
- proces pasiv (nu necesit consum de energie, activare/alte modificri plachetare)
Aderarea plachetar se realizeaz prin puni (ntre membrana trombocitar i colagen) reprezentate de
Factorul vonWillebrand (FvW) care se leag:
- de receptori colagenici specifici;
- de receptori trombocitari specifici, GPIb-IX-V.
FvW se ataeaz cu unul dintre capete de receptorii colagenici fa de care are afinitate (fenomenul de
ataare este pasiv).
Dup legarea de receptorii colagenici, FvW sufer modificri conformaionale ce induc afinitatea acestuia
pentru receptorii trombocitari recunoaterea FvWde ctre GPIb
* GPIb (glicocalicina) este un heterodimer transmembranar.
- Lanul alfa, strict implicat n aderarea plachetar, este format din 3 segmente:
1.extramembranar - conine spre captul extern, NH2-terminal, situs-ul de legare pentru FvW alctuit
din 7 secvene repetitive (SR, short repeats), cu un coninut crescut de leucin;
2. transmembranar (TM);
3. intracitoplasmatic (aflat n contact cu enzime plachetare).
- Lanul beta nu particip la aderare, are rol structural (este legat de lanul alfa pe care l leag de GPIX).

* GPIX (receptor trombocitar pentru FXI) nu particip la fenomenul de aderare.


* GPV (receptor trombocitar pentru trombin) are rol n activarea i agregarea plachetar.
! Expunerea colagenului, element esenial (apar sarcini electrice negative)
n condiii de lezare vascular, n paralel cu vasoconstricia i aderarea plachetar (hemostaz primar), este
declanat i coagularea (hemostaz secundar):
- pe calea intrinsec (CI), prin activarea FXI
* Recunoaterea FvW de ctre GPIb activarea GPIX care fixeaz i activeaz FXI plasmatic
coagularea pe CI
- pe calea extrinsec (CE), prin activarea FVII
* Leziune endotelial eliberare factor tisular (FT) factorul VII plasmatic ia contact cu factorul tisular
(FT) coagulare pe CE cantiti reduse de trombin (FIIa)
Aderarea plachetar (1) induce modificri ale formei plachetelor (2), activarea plachetar cu eliberarea
granulelor ADP, TxA2 i serotonin (3)
amplificarea fenomenului de aderare plachetar (4)
declanarea agregrii plachetare (5).
n condiii patologice, scderea aderrii plachetare la fibrele de colagen poate avea drept cauz:
- alterarea fibrelor de colagen, din punct de vedere cantitativ sau calitativ (vasculopatii);
- afectarea plachetar
- cantitativ (trombocitopenie);
- calitativ (trombopatie) ex: distrofia trombocitar hemoragic (deficit GPIb);
- afectarea plasmatic ex: boala von Willebrand (deficit de FvW).

Agregarea plachetar:

- reprezint formarea de legturi multiple i punctiforme ntre trombocite vecine care au aderat la fibrele de
colagen, prin intermediul:
- pseudopodelor emise de trombocite aderate i actvate;
- moleculelor de fibrinogen;
- este un proces activ (energia provine din activarea trombocitelor aderate)
GPIIb-IIIa/IIb3: receptorul specific agregrii, exprimat pe membrana plachetar sub form de
heterodimer.
* GPIIb fosforilat n segmentul intracitoplasmatic de PKC modificri conformaionale ce se
transmit componentei GPIIIa activarea GPIIIa.
* GPIIIa activat de la nivelul unui pseudopod fixeaz captul unei molecule de fibrinogen circulant
puni de fibrinogen ntre pseudopode vecine.
RETEAUA DE FIBRINA
Dopul plachetar rezultat n urma hemostazei primare oprete sngerarea doar ct timp dureaz
vasoconstricia.
Ancorarea dopului plachetar la nivelul leziunii vasculare este consolidat odat cu formarea reelei de fibrin
rezultat din procesul de coagulare(hemostaza secundar).
* Colagenul vascular are receptori pentru fibrin
Tulburri ale hemostazei primare
* Afeciuni congenitale/dobndite ale peretelui vascular (vasculopatii)
*Afeciuni congenitale/dobndite care induc alterarea funciilor trombocitare (trombopatii)
*Afeciuni congenitale/dobndite care induc scderea numrului de trombocite (trombocitopenii)
*Afeciuni ce induc tulburri ale factorilor plasmatici implicai n hemostaza primar (boala von Willebrand)

Din punct de vedere clinic, n funcie de severitatea afectrii hemostazei primare,pacientul poate prezenta
tendin la hemoragii mai abundente sau mai prelungite dup traumatisme, precum i hemoragii spontane:
- cutanate (peteii, purpur, echimoze);
- mucoase: gingivoragii, epistaxis, hemoptizie, hematurie, metroragie (urogenital), hematemez,
melen (gastrointestinal).

Tulburrile hemostazei primare


1. Vasculopatii
- dobndite - Purpura anafilactic (purpura
reumatoid Henoch-Schnlein)
- Purpura senil, Purpura hormonal etc.
- ereditare - Telangiectazia ereditar hemoragic
(boala Rendu-sler)
- Sindromul Ehlers-Danlos
2. Trombopatii
- ereditare - Distrofia trombocitar hemoragic
(Sindromul Bernard-Soulier)
- Trombastenia Glanzmann
- dobndite
- Trombopatiile din insuficiena renal cronic

- Trombocitemiile
- Trombopatiile din boli autoimune
- Trombopatiile medicamentoase
3. Trombocitopenii
- cauze centrale - ereditare - boala Fanconi
aplazia medular congenital
- dobndite intoxicaii etc.
- cauze periferice - PTI (purpura
trombocitopenic idiopatic) i PTT (purpura
trombotic trombocitopenic)
- CID (coagularea intravascular diseminat)
- Hipersplenism
4. Boala von Willebrand

Vasculopatii
*Vasculopatii dobndite
- Purpura anafilactic (purpura reumatoid Henoch-Schnlein)
- Purpura senil
- Purpura hormonal etc.
*Vasculopatii ereditare
- Telangiectazia ereditar hemoragic (boala Rendu-sler)
- Sindromul Ehler-Danlos
Vasculopatii dobndite
PURPURA ANAFILACTIC (purpura reumatoid Henoch-Schnlein)
Purpura anafilactic apare mai frecvent la copii n contextul unor infecii cu streptococ betahemolitic
(angin, reumatism articular acut).
Manifestrile clinice mai frecvente sunt:
- febr;
- purpur;
- dureri articulare;
- dureri abdominale;
- insuficiene de organ (insuficien
renal).
Mecanism patogen: formarea de complexe imune circulante (CIC) - hipersensibilitate tip III
CIC sunt formate din Ag streptococic i Anticorpi tip IgG, n condiiile unui exces de
antigen. CIC au dimensiuni mici pot extravaza prin jonciunile interendoteliale, n zone (tegument, perete
intestinal, rinichi, membrane sinoviale etc.) n care exist condiii hemodinamice particulare:
- presiune hidrostatic mare (rinichi);
- vase cu bifurcaii sau curburi, n care exist flux nelaminar (piele, intestin,
rinichi);

- regim normal de filtrare (glomerul renal, sinoviala articular, ocular) etc.


! n aceste zone sunt favorizate extravazarea i depozitarea CIC perivascular.
CIC ajunse n spaiul perivascular inflamaie
Activarea sistemului complement anafilatoxine (C3a, C5a) care induc:
a. degranularea mastocitelor situate perivascular eliberare de histamin cu rol n
apariia edemului prin:
- creterea permeabilitii vasculare;
- vasodilataie.
b. stimularea chemotactismului atragerea n focar i activarea celulelor proinflamatoare.
Celule proinflamatoare activate elibereaz enzime proteolitice i radicaliliberi de oxigen, cu efect distructiv:
- asupra endoteliilor leziuni hemoragice (purpur);
- asupra celulelor parenchimatoase necroze insuficiene de organ.
n caz de evoluie sever a bolii, inflamaia important la nivel glomerular poate determina scderea
capacitii de filtrare insuficien renal acut.
n condiiile unor leziuni endoteliale ntinse, pot aprea microtrombi plachetari obstrucii ischemie
micronecroze insuficiene de organ.
PURPURA SENIL
Procesele degenerative cu caracter generalizat (caracteristice vrstei
naintate) afecteaz i structura colagenic a peretelui vascular, cu
posibilitatea apariiei sindromului purpuric.
Vasculopatii ereditare
TELANGIECTAZIA EREDITAR HEMORAGIC
(boala Rendu-Osler)
Exist un defect de angiogenez a vaselor mici (transmitere autozomal dominant).
Defectul are caracter generalizat.
La nivelul vaselor mici, leziunile sunt segmentare.
Defectul structural vascular const n:
- absena fibrelor de colagen;
- absena tunicii musculare.
La nivelul leziunilor, pereii vasculari sunt subiri (formai aproape exclusiv din endoteliu) i prezint mici
ectazii (dilataii) care se rup uor, la eforturi relativ mici (tuse) hemoragii.
Hemostaza primar este afectat prin:
- defectul de aderare trombocitar, explicat prin deficitul de colagen vascular;
- lipsa vasoconstriciei reflexe, explicat prin deficitul fibrelor musculare netede din peretele vascular.
SINDROMUL Ehlers - Danlos
Sindrom cu transmitere autosomal dominant, caracterizat prin tulburarea sintezei fibrelor de colagen din
punct de vedere cantitativ sau calitativ
Manifestri clinice:
- hipermobilitate articular, explicat prin hiperlaxitate ligamentar;
- hiperelasticitate tegumentar, cu pliuri cutanate mari;
- manifestri hemoragice grave datorate anomaliilor structurale ale vaselor decalibru mare.
Exist mai multe tipuri de sindroame Ehlers-Danlos, dintre care, tipul 4 i tipul 6 evolueaz cu
vasculopatie.

Tipul 4
- deficit major n sinteza colagenului tip III din structura:
- peretelui arcului aortic anevrisme aortice hemoragii (gravitate extrem);
- peretelui intestinal rupturi intestinale hemoragii i peritonite.
Tipul 6
- defect calitativ al fibrelor de colagen
* absena lizilhidroxilazei (rol n formarea hidroxilizinei, component a receptorilor colagenici
pentru FvW) defect de aderare a trombocitelor la fibrele de colagen.
TROMBOPATII
Trombocitele sunt alterate din punct de vedere funcional, prin :
- deficite ale receptorilor trombocitari (GPIb-IX-V, GPIIb-IIIa/IIb3);
- deficite ale cilor de activare metabolic implicate n reacia de eliberare plachetar (PLA2,
ciclooxigenaz, tromboxan-sintetaz);
- deficite ale granulaiilor plachetare
* sindromul plachetelor cenuii, cu absena granulelor (conin FvW, GPIIb-IIIa/IIb3) i a
granulelor (conin Ca, ADP)
Numrul de trombocite din sngele periferic este variabil (normal, sczut sau crescut).
* Trombopatii ereditare
- Distrofia trombocitar hemoragic (Sindromul Bernard-Soulier)
- Trombastenia Glanzmann
* Trombopatii dobndite
-Trombopatiile din insuficiena renal cronic
- Trombocitemiile
- Trombopatiile din boli autoimune
- Trombopatiile medicamentoase

TROMBOPATII EREDITARE
- SINDROMUL BERNARD SOULIER - (Distrofia trombocitar hemoragic)
Afeciune cu transmitere autozomal recesiv
Deficit de GPIb defect de aderare plachetar
Trombocitele au dimensiuni mai mari (aspect limfocitoid) i granulaii (dense i clare)
bine dezvoltate, situate central n celul.
Clinic, gravitatea bolii difer:
- forma homozigot - hemoragii severe;
- forma heterozigot hemoragiile sunt moderate sau lipsesc.
Deficitul GPIb determin defect de aderare plachetar explicat prin:
- defecte ale domeniului extramembranar al lanului al GP-Ib (deficit de leucin) deficit de legare la
FvW;
- deficit de sintez a lanului al GP-Ib afectarea formrii complexului receptorial GPIb-IX-V;
Teste de laborator
- absena aglutinrii la ristocetin (i n prezena FvW)
- numr de trombocite sczut (trombocitele mari nu sunt numrate)
- timp de sngerare crescut
- timpii de coagulare n limite normale

- TROMBASTENIA GLANZMANN Afeciune cu transmitere autozomal recesiv, in care deficitul sever de agregare plachetar se explic prin
urmtoarele anomalii funcionale trombocitare:
* deficit de GP IIb-IIIa /IIb3;
* deficit de trombostenin (actomiozin plachetar) scade reacia de eliberare scade expresia
membranar a GPIIb-IIIa/IIb3 este accentuat deficitul de GPIIb-IIIa/IIb3;
* deficite enzimatice:
1. deficite ale enzimelor implicate n glicoliza trombocitar (gliceraldehid-3-fosfatdehidrogenaza,
piruvatkinaza) scade producia de ATP afectarea proceselor energodependente:
- reacia de eliberare trombocitar
- emiterea de pseudopode
2. deficit de PKC scderea fosforilrilor plachetare (inclusiv fosforilarea GPIIb scade activarea
GPIIIa).
Testele de laborator pot arta:
- insuficienta trombocitelor de a agrega n prezena inductorilor: epinefrina, ADP, colagen i acid
arahidonic etc.;
- aglutinare la ristocetin normal (Ristocetina induce aglutinare plachetar n prezena FvW i a GPIb);
* termenul corect este aglutinare plachetar, deoarece, agregarea plachetar presupune stabilirea de
legturi ntre trombocite, prin intermediul moleculelor de fibrinogen i al GPIIb-IIIa.
- trombocitopenie;
- morfologie trombocitar anormal;
- timp de sngerare crescut;
- timpii de coagulare
- timp de protrombin normal;
- timp de tromboplastin parial activat normal;
- timp de trombin normal;
- analiza urinei poate arta hematurie microscopic;
- anemie feripriv, cu hiposideremie (efect al pierderilor cronice de snge);
- deficienta GPIIbIIIa .
TROMBOPATII DOBNDITE
- INSUFICIENTA RENALA CRONICA Insuficiena renal cronic (IRC) se caracterizeaz prin prezena n circulaia sanguin de cantiti
anormal crescute de produi de metabolism (ex: acid guanidino-succinic), datorit reducerii filtratului
glomerular.
Acumularea plasmatic de acid guanidino-succinic i uree afecteaz funcia trombocitar (ex: fenomenul
de agregare).
- TROMBOCITEMIILE Trombocitemie esenial: creterea numrului de trombocite n sngele periferic, n neoplazii
mieloproliferative (MPN, Myeloproliferative Neoplasms)
* Mieloid: termenul se refer la celulele liniilor granulocitar (neutrofile, eozinofile,bazofile), eritroid,
monocito-macrofagic, megakariocitar i mastocitar.
Tipuri MPN:
- leucemia mieloid cronic (CML, Chronic Myelogenous Leukemia)
- trei tipuri non-CML
- policitemia vera (PV, Polycythemia Vera)
- trombocitemia esenial (TE, Essential Thrombocythemia)
- mielofibroza primar (PMF, Primary Myelofibrosis)

* au n comun incidena crescut a unei mutaii punctiforme dobndite (V617F) la


nivelul JAK2 (Janus-associated kinase2), o tirozin-kinaz citoplasmatic cu rol
modulator n proliferarea hematopoietic.
Numrul de trombocite n sngele periferic: 1 milion/mm3.
Trombocitele anormale din punct de vedere funcional (trombopatie) explic manifestrile hemoragice
Trombocitemia esenial - manifestri clinice i teste de laborator
- numrul de trombocite n sngele periferic crescut (uneori peste 1 milion/mm3);
- durata de via a trombocitelor este normal;
- timpul de sngerare prelungit;
- clinic: episoade trombotice/hemoragice (prin hiperagregare/scderea agregrii) care intereseaz arterele
cerebrale, mezenterice, coronare, vena port sau vena cav inferioar;
- timpii de coagulare n limite normale
- timp de protrombin normal;
- timp de tromboplastin parial activat normal;
- timp de trombin normal;
- puncia medular: hipercelularitate medular (90% din cazuri) cu hiperplazie megacariocitar, cu
megacariocite gigantice;
- n sngele periferic: precursori imaturi (megatrombocite);
- mutaia JAK2 prezent (diagnostic prin cariotipare) la 50% dintre pacieni.
- BOLI AUTOIMUNE Afeciuni cu patogenie autoimun: lupus eritematos sistemic (LES), dermatomiozit, sclerodermie,
spondilit ankilopoietic etc.
Apar n circulaie diverse tipuri de autoanticorpi (IgG) care se pot cupla cu receptorii membranari
trombocitari i pot afecta funcia acestora (trombopatie).
- TROMBOPATII MEDICAMENTOASE Anomalii ale functiei trombocitare pot fi induse de medicamente/unele substane prin diverse mecanisme:
- interaciunea medicamentelor cu membrana trombocitar/receptorii membranari (amitriptilina,
imipramina, clorpromazina, isoproterenol, propranolol, cefalotin,ampicilina, alcoolul etc.);
- interaciunea medicamentelor cu unele ci de biosinteza a prostaglandinelor (aspirina,
antiinflamatoarele nesteroidiene, antiagregante plachetare);
- interaciunea medicamentelor/unor substane cu activitatea fosfodiesterazelor(cafeina,
dipiridamolul, aminofilina, teofilina, papaverina, vincristina, vinblastina,colchicina ).
Aspirina are efect inhibitor asupra ciclooxigenazei.
Administrarea aspirinei determin scderea produciei de prostaglandine i tromboxan A2.
Aspirina inhib eliberarea unor mediatori (ADP, epinefrin, tromboxanA2) trombocitari.
Aspirina afecteaz agregarea plachetar.
TROMBOCITOPENII
Sindroame caracterizate prin scderea numrului de trombocite n sngele periferic,
sub limita inferioar a normalului , N: 150000 450000/mm3
Manifestrile hemoragice apar n trombocitopenii severe (sub 75-50000/mm3).
n trombocitopenii severe are loc o ntrziere a evenimentelor trombocitare (hemostaza primar), n
raport cu durata vasoconstriciei (un numr redus de trombocite ader insuficient i formeaz un dop
incomplet hemostatic).
Teste de laborator
- numrul sczut de trombocite n sngele periferic
- timpul de sngerare alungit
- timpul Howell alungit

- retracia ntrziat a cheagului

Trombocitopoieza

Megacariocitele sunt celule gigante (pot ajunge la 150


m), cu inucleu
tilobulat
cu multiple
mul seturi de
cromozomi, formate n mduva osoas hematogen.
Megacariocitele emit prelungiri citoplasmatice traverseaz endoteliul sinusoid flux vascular.
n sistemul circulator (ex: la trecerea prin capilare pulmonare subiri) sunt scindate n fragmente mai mici
plachetele.
A. Formarea megacariocitelor (trombocitopoieza) la nivelul mduvei osoase hematoformatoare
(MOH) presupune:
- procesul de difereniere din celula stem pluripotent (CSP);
- proliferarea i maturarea celular, inclusiv endomitoze (diviziuni repetitive cromozomiale, n
absena diviziunilor nucleare).
Pe msur ce numrul de cromozomi se dubleaz (crete gradul
poliploidiei pn la 64 seturi de cromozomi), apar modificri celulare:
- volum citoplasmatic crescut;
- meganucleu cu aspect neregulat.
* La nivel medular, trombocitopoieza normal necesit urmtoarele condiii:
- numrul i calitatea CSP s se ncadreze n parametrii normali;
- un proces normal de sintez a ADN celular, din punct de vedere cantitativ i calitativ i
desfurarea n condiii normale a endomitozelor;
- existena unui esut medular normal, cantitativ i calitativ (celularitate i vascularizaie).
B. Trecerea megacariocitelor n circulaie unde sunt fragmentate trombocite depozitate la nivelul
splinei.
TROMBOCITOPENIE
- CLASIFICARE ETIOPATOGENICA
1. Trombocitopenii de cauz central
* Mecanisme de producere:
- scderea numrului de CSP;
- tulburri cantitative sau calitative ale sintezei de ADN;
- afectarea cantitativ sau calitativ a esutului medular hematoformator.
* Caracteristici generale
- scade producia de megacariocite la nivelul MOH;
- precursorii megacariocitari intramedulari prezint tulburri de difereniere,proliferare i maturare;
- durata de via a trombocitelor circulante este normal.
2. Trombocitopenii de cauze periferice
* Mecanisme de producere:
1. distrugerea de trombocite
- prin mecanisme imunologice (purpura trombocitopenic idiopatic - PTI)
- non-imunologic (purpura trombotic trombocitopenic - PTT)
2. sechestrarea crescut intrasplenic (HTP, splenomegalie proliferativ)
3. consumul excesiv de trombocite n sngele periferic, n coagularea intravascular diseminat
(CID)
* Caracteristici generale

- producia de megacariocite este normal/intensificat (mecanism compensator)- durata de via a


trombocitelor circulante este sczut/normal
TROMBOCITOPENII DE CAUZA CENTRALA
1. Scderea numrului de CSP (anemia aplastic) - Anemia aplastic congenital -

a. Anemia aplastic ereditar (Boala Fanconi) - cea mai frecvent form de insuficien medular ereditar
Defect genetic al CSP de la nivelul MOH
Este afectathematopoieza pe toate liniile celulare
nmod
caracteristic, n sngele periferic apare
pancitopenia (anemie + leucopenie + trombocitopenie) manifestri clinice (astenie, complicaii
infecioase, sngerri etc.)
Pacien
malformaii

ii prezintgrave (cardiace, renale, scheletice etc.), nanism hipofizar,hipogonadism etc.


Pacien

ii au durata de viascurt(datoritmalforma
i
b. Anemia aplastic dobndit
Ex: Anemia aplastic autoimun
Mecanismele imunologice pot fi declanate de exprimarea pe membrana CSP de structuri antigenice care
induc rspunsuri imune autoreactive (sintez de autoanticorpi anti-CSP) cu efect citotoxic.
2. Tulburri cantitative sau calitative ale sintezei de ADN(Deficitul de vitamina B12 i/sau acid folic)
a. Deficitul de vitamina B12 i/sau acid folic (cofactori cu rol n sinteza ADN)
Deficitul asociat de vitamina B12 i acid folic determin scderea sintezei de ADN, cu afectare celular
generalizat:
- a celulelor hematopoietice - anemie megaloblastic, leucopenie, trombocitopenie (scade sinteza ADN la
nivelul esutului hemato-formator) pancitopenie;
- a celulelor non-hematopoietice manifestri clinice
- afectare a epiteliilor (epiteliul digestiv gastrit atrofic)
- afectare neurologic (demielinizri)
* Cauze ale deficitului de vitamin B12
- aportul inadecvat (deficitul de vit B12 prin deficit de aport alimentar este rar)
- diet exclusiv vegetarian (surse de vitamina B12 sunt produsele animale: carne, lactate, ou)
- malnutriie (alcoolism cronic)
- tulburrile de absorbie (principala cauz de deficit de B12)
- gastrita atrofic, cu aclorhidrie gastric
* ex: anemia Biermer, cu autoanticorpi anti-celule parietale gastrice i anti-factor intrinsec
(FI) gastrit atrofic i deficit de factor intrinsec factor Castle
- utilizare pe termen lung de medicamente antiacide
- neoplasme gastrice, gastrectomii, chirurgie bariatric
- insuficiena pancreatic
* n duoden, B12 este eliberat sub aciunea proteazelor pancreatice se leag de factorul intrinsec
(produs de celulele parietale gastrice)
- rezecii intestinale
* complexul B12 - FI este endocitat n celulele ileale, este desfcut, iar B12 trece n circulaie (se
leaga de TC II sintetizat n ficat)
- boli ileale (boala Crohn, limfom)
- competiia biologic pentru vitamina B12
- infestarea cu taenia Diphyllobothrium latum
- exacerbarea florei intestinale
- anomalii structurale: diverticuli, stricturi, fistule etc.
- anomalii ale motilitii: disfuncia autonom din DZ
- necesarul crescut

- anemii regenerative (anemii prin mecanism periferic: distrugere sau pierdere)


- sarcin
- neoplazii
* Cauze ale deficitului de acid folic
- diet inadecvat (aport redus de vegetale, alcoolism cronic, nutriie parenteral)
- deficit de absorbie
- sindroame de malabsorbtie
- boli inflamatorii intestinale
- chirurgie bariatric
- interaciuni medicamentoase (anticonvulsivante, contraceptive orale)
- pierderi (hemodializ)
- necesar crescut (sarcin, lactaie, perioada de cretere, neoplazii, anemii regenerative)
- utilizare blocat (metotrexat)
b. Administrare de medicamente
- tratamentul cu citostatice
- Administrate n doze mari, timp ndelungat, citostaticele determin scderea sintezei ADN.
- Citostaticele pot aciona ca nucleotizi fali (analogi) i pot afecta capacitatea de proliferare i
maturare a CSP.
* Analogii fac parte din structura unor secvene de ADN i nu sunt recunoscui de ADNpolimeraz.
- Unele citostatice au funcie de inhibitori metabolici (metotrexat).
3. Afectarea cantitativ sau calitativ a esutului medular hemato-formator
- neoplazii mieloproliferative (MPN, Myeloproliferative Neoplasms)
- leucemia mieloid cronic (CML, Chronic Myelogenous Leukemia)
- policitemia vera (PV, Polycythemia Vera)
- trombocitemia esenial (TE, Essential Thrombocythemia)
- mielofibroza primar (PMF, Primary Myelofibrosis)
- metastaze
- monocite/macrofage (boala Gaucher) tezaurismoze
- tuberculoz osoas (forma miliar)
- fibroz medular etc.
TROMBOCITOPENII DE CAUZA PERIFERICA
1. distrugerea de trombocite
PURPURA TROMBOCITOPENIC AUTOIMUN
Purpura trombocitopenic autoimun (PTA)/purpura trombocitopenic idiopatic (PTI)
trombocitopenie < 50000/mm3
numr normal/crescut de megacariocite n mduva osoas hematoformatoare
durata de viaa a trombocitelor circulante este redus
Patogenie:
- sunt prezeni Ac-antitrombocitari circulani (IgG)
- Ac se leag la nivelul structurilor membranare trombocitare distrugere prematur de trombocite;

1.Forma cu debut acut apare la copii, raport fete/biei: 1/1, ca un puseu acut de trombocitopenie
sever (uneori valori sub 20000/mm3), n perioada de convalescen a unei viroze (rubeol, rujeol, varicel,
parotidit epidemic, mononucleoz infecioas, grip etc.), cu remisiune spontan n cteva luni.

Mecanism patogen
Exist asemnare (mimetism molecular) ntre Ag virale si componente ale membranei trombocitare
anticorpi antivirali care opsonizeaz i trombocitele.
Trombocitele opsonizate sunt distruse prematur prin:
- activarea complementului formarea MAC;
- fagocitoz (de ctre macrofage cu FcR).

Teste de laborator
- trombocitopenie sever (uneori sub 20000/mm3)
- durata de via a trombocitelor mult sczut (ore)
- puncie medular: numr normal/crescut de megacariocite
- n sngele periferic pot aprea plachete tinere cu dimensiuni mari (megatrombocite)
- nivelul trombopoietinei normal/crescut
- timp de sngerare crescut (de obicei neconcordant cu severitatea trombocitopeniei)
* plachetele tinere cu dimensiuni mari (megatrombocite) au capacitate hemostatic
mai mare
- timpi de coagulare (TQ, APTT) n limite normale;
- retracia cheagului ntrziat
- Ac antitrombocitari (IgG) la testul Coombs direct
! Eliberarea de plachete tinere n circulaie (mai active hemostatic) i funcia plachetar normal poate
explica absena sindromului hemoragic sever, chiar n condiiile unei trombocitopenii severe.

2. Forma cronic (boala Werlhof) apare la adult (20-50 ani), raport femei/brbai: 3/1. Debut gradat cu

manifestri mai puin severe dar cu tendin la remisiune spontan mai redus. Inciden 30% la pacienii cu
SIDA
Mecanism patogen
- modificri ale receptorilor trombocitari (devin structuri non-self)
- Ac antitrombocitari (IgG) se pot lega la nivelul GPIIb-IIIa i GPIbIX
- trombocitele opsonizate sunt distruse prin mecanisme citolitice
- trombocitele care nu sunt distruse pot fi hipofuncionale (receptorii pot fi blocai de Ac) poate exista un
grad de trombopatie
- n boli autoimune (lupus eritematos sistemic), aceast purpur poate fi explicat i prin scderea toleranei
imune (cnd nu exist modificri la nivelul receptorilor trombocitari fa de care s apar autoanticorpi).
Teste de laborator
- trombocitopenie (uneori < 30 000/mm3)
- Ac antitrombocitari (IgG) la testul Coombs direct
- durata de via a trombocitelor redus
- timpul de sngerare prelungit
- timpii de coagulare (TQ, APTT) n limite normale
- n sngele periferic: megatrombocite (semn indirect al creterii produciei medulare de
megacariocite, secundar distrugerii premature a trombocitelor n sngele periferic);
- medulograma:
- aspect de hipercelularitate, cu procent crescut de megacariocite
- uneori, procent sczut de megacariocite (reactivitatea ncruciat a Ac antitrombocitari cu
megacariocitele explic trombocitopoieza ineficient crescut)
- anemie
- anemie feripriv (prin sngerare cronic)

- anemie hemolitic autoimun (sindrom Evans)


PURPURA TROMBOTIC TROMBOCITOPENICA (sindromul Moschowitz)
(MECANISM NON-IMUN)
Purpura trombotic trombocitopenic (PTT) - afeciune rar a hemostazei care determin microtromboze
extensive n microcirculaie explicate prin persistena multimerilor FvW n circulaie.
Persistena multimerilor FvW n circulaie induce:
amplificarea procesului de agregare plachetar; microtromboze in care trombocitele leag fibrina
trombocitele sunt distruse (trombocitopenie);
microtrombi i microangiopatie trombotic..
La trecerea prin zone cu microangiopatie, hematiile sunt supuse stresului mecanic lezarea membranelor
celulare hemoliza intravascular anemie hemolitic microangiopatic i formare de schistocite.
Obstrucii n microcirculatie (prin tromboz i leziune celular) la nivel renal, cerebral, coronarian
reducerea fluxului de snge ischemie tisular necroze, deficite/insuficiene de organ (ex:insuficien
renal)
Tabloul clinic (nu toi pacienii au toate aceste manifestri):
- febr;
- trombocitopenie;
- anemie hemolitic microangiopatic;
- deficite neurologice;
- insuficien renal.
1. Purpura trombocitopenic trombotic forma idiopatic
- inhibiia (prin anticorpi circulani) enzimei ADAMTS13 (A Disintegrin And Metalloproteinase with a
ThromboSpondin type 1 motif, member 13) sau VWFCP (von Willebrand factor-cleaving protease),
responsabil de clivarea multimerilor de FvW
- lipsa clivrii FvW n uniti mai mici induce aglutinarea spontan a trombocitelor, cu trombocitopenie
2. Purpura trombocitopenic trombotic forma secundar
- mecanismul formelor secundare de boal nu este pe deplin elucidat;
- se constat c activitatea ADAMTS13 nu este att de sczut (ca n forma idiopatic);
- purpura este asociat unor condiii patologice (factori predispozani):
- neoplaziile;
- transplantul de mduv osoas;
- sarcina;
- medicamente (quinina, ciclosporina, mitomicina, interferon-alfa);
- infecia HIV.
3. Purpura trombocitopenic trombotic - forma n care disfuncia enzimei ADAMTS13 este
motenit genetic (o form rar) - sindromul Upshaw-Schulman
Teste de laborator:
- trombocitopenie (20000-50000/mm3);
- durata de via a trombocitelor sczut;
- timp de sngerare crescut;
- timpul de protrombina si timpul de tromboplastin parial activat normale;
- n sngele periferic: megatrombocite i schistocite
- medulograma: hipercelularitate cu procent crescut de megacariocite
- anemie

- anemie hemolitic microangiopatic


- anemie feripriv (normocitar sau microcitar), cu hiposideremie
- creterea LDH i a bilirubinei (arat gradul hemolizei);
- D-dimerii prezeni (activare trombinic i activarea fibrinolizei)
* D-dimerii apar numai n urma degradrii fibrinei (nu i a FI) sub aciunea plasminei. Prezena
acestora semnific activarea fibrinolizei (trombolizei).
- prezena anticorpilor anti - ADAMTS13, la testul Coombs direct;
- activitate sczut a ADAMTS13.
TROMBOCITOPENII DE CAUZA PERIFERICA
2. sechestrarea crescut intrasplenic
a. TROMBOCITOPENIILE DIN HIPERTENSIUNEA PORTAL (HTP)
a. HTP din ciroza hepatic decompensat vascular induce modificri (remanieri vasculare i
parenchimatoase) la nivelul splinei ce explic apariia trombocitopeniei:
- creterea presiunii hidrostatice i staza n venele intrasplenice induc
scderea efluxului de trombocite din splin;
hipoxie intrasplenic tulburri funcionale splenice;
- dezorganizarea arhitecturii normale a pulpei roii scade rata formrii trombocitelor
# Splenomegalia i hipersplenismul au ca efect i sechestrarea leucocitelor i eritrocitelor pancitopenie.
b. TROMBOCITOPENIILE DIN SPLENOMEGALIA PRIN INFILTRAREA SPLINEI
Infiltrarea splinei determin sechestrare crescut a trombocitelor:
- neoplazii ale esutului limfoid (limfoame);
- boli infecioase (malarie, TBC) hiperplazie reactiv a esutului limfoid;
- tezaurismoze (boala Gaucher).
Diagnostic diferenial
* In trombocitopenii de cauz periferic prin creterea sechestrrii intrasplenice, durata de via a
trombocitelor este normal.
* In trombocitopenii de cauz periferic prin distrugere imun/non-imunologic, durata de viaa a
trombocitelor i timpul de tranzit intracirculator sunt sczute

Tulburarea hemostazei secundare

In vitro, procesul de coagulare se desfoar simultan cu hemostaza primar, la suprafaa trombocitelor


agregate i presupune coagularea i retracia cheagului. Exist 2 ci de activare a mecanismului coagulrii:
extrinsec i intrinsec.
In vivo, cile coagulrii nu funcioneaz simultan. Se constat c un defect al unei ci nu este compensat
prin funcionarea normal a celeilalte (exemplu: hemofilia A) cele dou ci nu au ca rezultat comun
formarea fibrinei:
- activarea CI se finalizeaz cu formarea fibrinei;
- CE iniiaz i amplific procesul de coagulare pe CI, dependent de trombin (CE activeaz FXI,
FIX, FVIII etc.)
Coagularea se desfaoar pe principiul cascadei. Rezultatul final al coagulrii este transformarea
fibrinogenului n fibrin.
Factorii de coagulare :
- Factori vitamina-K-dependenti : II,VII,IX,X
- Cofactori : V,VIII
- Activatori ai sistemului de contact : XI,XII,Prekalicreina,Kininogen
- Fibrino-formatori : Fibrinogen,XIII

Inhibitorii procesului de coagulare


Antitrombina formeaz complexe cu toi factorii
coagulrii (excepie, FVII). Viteza de formare a
acestor complexe crete sub efectul:
- heparinei;
- moleculelor cu aciune heparin-like prezente pe
suprafaa celulelor endoteliale.
Proteina C este transformat n enzim activ de
ctre trombin, dup fixarea trombinei la nivelul
trombomodulinei (receptor endotelial). Proteina C
activat inactiveaz consecutiv (prin proteoliz
limitat) cofactorii plasmatici V i VIII.
Funcia inhibitoare a proteinei C este amplificat
de proteina S.
Scderea nivelului de antitrombin, protein C i
protein S, sau existena unor structuri
disfuncionale ale acestora, determin stri de
hipercoagulabilitate (stri pretrombotice).

Trombus hemostatic/Trombi patologici


Trombusul hemostatic (rspuns fiziologic la leziunea vascular) difer de trombii patologici (procese de
hemostaz/coagulare aprute n lipsa necesitilor hemostatice fiziologice).
# Trombii patologici formai n vene
Ex: extremitile friabile ale trombilor formai n venele membrelor inferioare se pot desprinde
embolii pulmonare.
# Trombii patologici formai n artere pot fi dislocai de la nivelul peretelui arterial embolii la distan,cu
sindrom de ischemie tranzitor/permanent:
- n circulaia cerebral i/sau retinian AIT sau AVC
- atac ischemic tranzitor (AIT) disfuncii neurologice tranzitorii, cu orbire temporar monocular
(amauroz temporar);
- accident vascular cerebral (AVC);
- n circulaia coronarian (prin trombi formai la locul ruperii plcilor de aterom din arterele coronare)
infarct miocardic acut.

Fibrinoliza fiziologic

Definitie: proces de liz a cheagului (dopului) de fibrin care permite reluarea circulaiei sanguine, dup
repararea leziunii vasculare
Principala reacie a fibrinolizei este transformarea plasminogenului (inactiv) n plasmin (enzim activ).
Activitatea sistemul fibrinolitic este reglat de factori activatori i factori inhibitori.
* activatorul tisular al plasminogenului (tissue plasminogen activator, t-PA)
* inhibitorul activatorului plasminogenului tip 1 i 2 (PAI-1, PAI-2)

Fibrinoliza patologic
Fibrinoliza patologic este declanat n condiiile:
- creterii nivelului de activatori ai fibrinolizei i/sau
- scderii nivelului de inhibitori ai fibrinolizei
* Fibrinoliza patologic se caracterizeaz prin prezena plasminei libere n circulaie
Plasmina:
- degradeaz polimerul de fibrin n fragmente cu GM mic (sunt ndeprtate din circulaie prin sistemul
monocito-macrofagic) D-dimeri;
- inactiveaz (prin proteoliz)
- factori plasmatici ai coagulrii (ex: FV,
FVIII)
- componente ale sistemului
complement (C1)
- hormoni cu structur peptidic
- imunoglobuline etc.
sindrom proteolitic complex
Coagulopatii
Coagulopatiile induc manifestri hemoragice care:
- apar spontan sau n urma lezrii peretelui vascular;
- sunt mai abundente i/sau dureaz mai mult dect n condiii fiziologice.
Coagulopatiile se caracterizeaz prin sngerri n doi timpi:
- prima sngerare, spontan/post-traumatic, se oprete dup un timp (n condiiile n care hemostaza
primar funcioneaz normal);
- a doua sngerare apare cnd vasoconstricia nceteaz; dopul plachetar, insuficient ancorat la
peretele vascular (n lipsa reelei de fibrin), este dislocat odat cu reluarea fluxului sanguin)
MECANISME DE PRODUCERE 1. coagulopatii prin deficite genetice ale factorilor plasmatici ai coagulrii
- anomalii gonozomiale, ex: cromozomul X (hemofilia A);
- anomalii autosomale (afibrinogenemie, deficit de FXIII).
* de regul, deficitele genetice sunt izolate (intereseaz un singur factor de coagulare)
2. coagulopatii prin deficite dobndite ale factorilor plasmatici ai coagulrii
- coagulopatia din hipovitaminoza K
- coagulopatia din insuficiena hepatic
- coagulopatia de consum - coagularea intravascular diseminat (CID)
* de regul, deficitele dobndite sunt asociate (intereseaz mai muli factori de coagulare)

Coagulopatii prin deficite genetice


- Relaia factor VIII - factor von Willebrand Factorul plasmatic VIII (FVIII) este sintetizat de hepatocite i celule endoteliale dup codul unei
gene care aparine cromozomului X.
Factorul von Willebrand (FvW) este sintetizat de celule endoteliale i megacariocite dup codul unei gene
care aparine cromozomului 12.

Sinteza celor doi factori este echivalent dpdv cantitativ, datorit existenei unui mecanism de control
genetic unidirecionat: monomerii FvW inhib supresorul genei care comand sinteza FVIII monomerii
FvW stimuleaz, indirect, sinteza FVIII.
Astfel, deficitul de sintez a FVIII poate avea dou cauze:
1. anomaliile cromozomului X scderea sintezei FVIII hemofilia A;
2. anomaliile cromozomului 12 scderea sintezei FvW i, secundar, a FVIII boala von
Willebrand.
Coagulopatii prin deficite genetice
- Hemofilia A Hemofilia A este o boala genetic n care exist un deficit genetic de sintez a FVIII, prin anomalii ale
cromozomului X, sinteza FvW fiind normal este afectat doar procesul de coagulare (hemostaza
secundar).
Deficitul de FVIII afecteaz:
- fixarea FIX pe membrana plachetar;
- formarea tenazei (complex enzimatic de activare a FX pe CI, format din FVIIIa, FIXa i XIa) pe membrana
plachetar;
- formarea protrombinazei (complex enzimatic format din FVa, FXa, Ca i Fp3) se formeaz cantiti
insuficiente de trombin;
- fibrinoformarea.
Manifestrile hemoragice depind de gradul deficitului de FVIII.
Exist o toleran relativ mare la deficitul de FVIII pentru c acesta este un cofactor care nu particip direct
la reaciile enzimatice pe care ns le favorizeaz (FVIII fixeaz FIX).
- K activeaz FXI (FXIa).
- FXIa activeaz FIX FIXa
- FIXa activeaz FX FXa
Deficitul moderat de FVIII fixare redus a FIX activare redus a FIX dar suficient pentru activarea
FX FXa.
- La leziunea vascular se ataeaz FXII, HMWK, PK
- HMWK fixat activeaz FXII FXIIa
- FXIIa activeaz PK K activ
La valori ale concentraiei plasmatice a FVIII sub 20% din valoarea normal (deficit sever), se formeaz
cantiti mici de FIXa, insuficiente pentru activarea FX.
Deficitul sever de FVIII formarea de cantiti insuficiente de protrombinaz care scindeaz o cantitate
mic de FII (protrombin) cantiti reduse de trombin (FIIa) i de fibrin.
n hemofilia A, dopul plachetar este slab ancorat la nivelul peretelui vascular i poate fi uor mobilizat odat
cu reluarea fluxului sanguin (dup dispariia vasoconstriciei).
Boala se manifest prin sindrom hemoragic i are o evolutie cronic.
Localizri caracteristice ale hemoragiilor la pacieni hemofilici
- hemartroze (genunchi, maleol, coate, pumn, old);
* repetarea sngerrilor induce modificri degenerative, cu instalarea ankilozei n poziii vicioase;
- hematoame subcutanate;
- hematoame intramusculare
- superficial (muchi fesieri, deltoid, pectoral)
- profund (muschii psoas);

- hematom retroperitoneal;
- hemoragii viscerale
- hematurie sever, repetitiv;
- hemoragii digestive;
- hemoragii orofaringiene
- hemoragii ale organe de sim (ochi, ureche intern);
- hemoragii la nivelul sistemului nervos central
- hemoragii aprute postoperator i n cursul interveniilor medicale sngerande.
Forme clinice de hemofilie
# Forma sever de hemofilie A
- c% plasmatic a FVIIIc sub 1% din valoarea normal;
- pot aprea sngerri spontane, chiar de la natere.
# Forma uoar de hemofilie A
- c% plasmatic a FVIII peste 5% din valoarea normal;
- manifestrile hemoragice spontane lipsesc;
- pot aprea sngerri prelungite i/sau mai abundente dup extracii dentare,operaii diverse,
accidente etc.
Teste de laborator
- concentraia plasmatic a FVIII sczut;
- timpul de sngerare (TS) normal;
- APTT crescut (concentraie plasmatic FVIII sub 20%);
- timpul Quick (TQ) normal;
- timpul de trombin normal;
- activarea fibrinolitic normal;
- anemie feripriv (normocitar sau microcitar), cu hiposideremie;
- studiile mutaiilor genice care afecteaz sinteza de FVIII, efectuate cu metoda polymerase chain
reaction (PCR) i studiului ADN-ului cu enzime de restricie heterogenitate mutaional (dovedit
n hemofilia A) diversitate privind severitatea manifestrilor clinice.
Coagulopatii prin deficite genetice- alte hemofilii
HEMOFILIA B (Boala Christmas) - Deficitul genetic al factorului plasmatic IX
HEMOFILIA C (Boala Rosenthal) - Deficitul genetic al factorului plasmatic XI
HEMOFILIA HAGEMAN - Deficitul genetic al factorului plasmatic XII
- FXII (electropozitiv) este atras de colagenul vascular (electronegativ) fixarea FXII (ca i a altor
molecule electropozitive, HMWK i PK) la leziunea vascular.
- Kininogenul fixat activeaz FXII fixat FXIIa.
- FXIIa activeaz PK fixat kalicrein activ (K) care transform FXI n enzim activ (FXIa).
- Boal genetic transmis autosomal, foarte rar, fr manifestri hemoragice
* in vivo este posibil un mecanism alternativ de activare a FXI care explic faptul c pacienii cu
deficit (chiar sever) de FXII, HMWK sau PK pot avea o hemostaz (cel puin aparent) normal, fr
hemoragii evidente clinic.
Deficitul de FXII poate predispune la apariia de tromboze (FXII activeaz plasminogenul deficitul FXII
poate induce deficit de fibrinoliz).
- Parahemofilii
Deficitul genetic al factorului plasmatic VII (Parahemofilia Alexander)
Deficitul genetic al factorului plasmatic V (Parahemofilia Owren)
Deficitul genetic al factorului plasmatic X (Parahemofilia Stuart-Prower)

- Boala von Willebrand (VWD)


Definiie:
VWD este o afeciune genetic (cea mai frecvent boal hemoragic motenit) transmis autosomal,
datorat unor anomalii ale braului scurt al cromozomului 12 care determin afectarea cantitativ (tipul 1 i
tipul 3) sau calitativ (tipul 2 - subtipurile 2A, 2B, 2M i 2N) a sintezei FvW nsoit, sau nu, de afectarea
sintezei FVIII.
FvW se sintetizeaz n celule endoteliale i megacariocite sub form de monomeri care se asambleaz
multimeri (forma activ a FvW).
Monomerii FvW inhib supresorul genei care comand sinteza FVIII monomerii FvW stimuleaz,
indirect, sinteza FVIII.
Tipul 1: deficitul cantitativ parial de FvW (prin mecanism genetic supresor)
- scad moderat concentraiile plasmatice ale FvW i FVIII
- forma cea mai frecvent a VWD
Tipul 2:
- nivelul plasmatic al FvW este normal
- FvW este disfuncional
Tipul 3: deficitul cantitativ sever de FvW
- scad sever concentraiile plasmatice ale FvW i FVIII
- forma sever a bolii
Tipul 1: deficitul cantitativ parial de FvW
- prin mecanism genetic supresor alterarea transportului intracelular al subunitilor (monomerilor) FvW
scade secreia FvW
exist retenie intracelular a FvW
Consecinele scderii c% plasmatice a monomerilor de FvW:
- c% plasmatic a multimerilor (forma activ a FvW) deficit hemostaz primar
- c% plasmatic a FVIII deficit de formare a reelei de fibrin deficit hemostaz
secundar
* scad moderat concentraiile plasmatice ale FvW i FVIII
Hemoragiile pot fi:
- asemntoare celor ntlnite n hemofilii (formele medii);
- caracteristice tulburrilor hemostazei primare (sngerri mucoase i tegumentare).
Tipul 2: FvW este disfuncional
In funcie de modul de apariie a defectului funcional, tipul 2 se clasific n tipurile 2A, 2B, 2M, 2N
1. Tipul 2A: sintez normal de monomeri FvW, cu deficit al formelor multimerice
Subtipuri ale tipului 2A:
a) subgrupul 1:
- exist sintez normal de monomeri FvW;
- este alterat formarea multimerilor FvW (forma activ) reducerea interaciuniiFvW cu
trombocitele;
b) subgrupul 2:
- exist sintez normal de monomeri FvW;
- multimerii FvW sunt corect formai i apoi eliberai n plasm;
- exist catabolism accelerat al multimerilor FvW de ctre ADAMTS13
* ADAMTS13 (A Disintegrin And Metalloproteinase with a ThromboSpondin type 1 motif, member 13) sau
VWFCP (von Willebrand factor-cleaving protease), enzima responsabil de clivarea multimerilor de FvW

2. Tipul 2B
- exist afinitate crescut a FvW pentru receptorii trombocitari (GPIb) legare inadecvat a FvW la
nivelul GPIb efecte:
- se formeaz complexe FvW-trombocite aglutinare intravascular a plachetelor
* este afectat secvena normal de ataare plachetar la colagenul vascular; FvW se leag
mai nti de trombocit, iar legarea de colagen este afectat.
* adsorbia spontan a FvW pe suprafaa plachetar induce scderea nivelului plasmatic al
FvW
- ndeprtarea din circulaie a complexelor FvW-trombocite trombocitopenie
- se constat deficitul/absena formelor FvWcu GM mare, multimerice (ca i n tipul 2A)
- aglutinarea plachetar indus de ristocetin evideniaz interaciunea crescut a FvW cu plachetele
3. Tipul 2M

- modificri conformaionale ale FvW deficit funcional al FvW


- nu se constat deficit de multimeri (aspect ce difereniaz tipul 2M de tipul 2A)
4. Tipul 2N (tipul Normandy)
- mutaiile afecteaz interaciunea FvWcu FVIII (domeniul de legare a FVIII) hemofilia autozomal
- concentraia plasmatic a FvWn limite normale.
Manifestrile hemoragice la pacieni cu VWD tip 2 se datoreaz afectrii hemostazei primare prin anomalii
ale FvW (n tipul 2B, hemostaza primar este afectat i prin trombocitopenie).
Hemostaza secundar nu prezint modificri (exist sintez normal a monomerilor FvW care stimuleaz
sinteza FVIII).
Tipul 3: deficitul cantitativ sever al FvW (deficitul global de sintez a FvW i FVIII)
Forma sever a bolii von Willebrand: deficit absolut de sintez a monomerilor FvW (datorit deleiei
genelor de la nivelul braului scurt al cz. 12 ce comand sinteza FvW).
Absena FvWdin circulaie consecine:
- c% plasmatic a FvW (nivelul FvWeste practic nedetectabil) afectarea hemostazei primare;
- c% plasmatice a FVIII (nivelul FVIII este similar celui din hemofilia A) afectarea hemostazei
secundare.
* Hemoragiile care apar sunt caracteristice tulburrilor hemostazei primare (mucoase i tegumentare) i
secundare (hemoragii asemntoare celor din hemofilii).
Boala von Willebrand - teste de laborator
- numr normal de trombocite/trombocitopenie (n VWD - tip 2B);
- timpul de sngerare prelungit;
- concentraia plasmatic a FvWnormal/sczut;
- activitatea FvW normal/sczut;
- testul aglutinrii plachetare la ristocetin
- lipsa aglutinrii, corectat prin adugare de plasm normal (conine FvW)
- interaciunea crescut a FvW cu plachetele (n tipul 2B);
- nivelul plasmatic al FVIII
- normal n VWD - tip 2
- sczut n VWD tipurile 1 i 3 APTT crescut;
- timpul Quick normal;
- timp de trombin normal;
- determinarea subtipului de boal prin electroforeza plasmei, analiz multimeric
- analiza genetic evideniaz anomaliile cromozomiale

Coagulopatii prin deficite genetice


- Afibrinogenemia
Afibrinogenemia este o boal genetic transmis autosomal recesiv.
Rolul fibrinogenului (Fg):
- n formarea punilor de agregare plachetar (hemostaza primar) fibrinogenul se fixeaz la
nivelul receptorilor trombocitari specifici, GPIIb-IIIa;
- n coagulare (hemostaza secundar) fibrinogenul (FI plasmatic) se transform n fibrin.
Scderea/lipsa fibrinogenului plasmatic determin hemoragii explicate prin:
afectarea hemostazei primare (plachetele ader dar nu agreg);
afectarea hemostazei secundare (nu se formeaz reeaua de fibrin).
Manifestrile hemoragice:
- pot aprea nc de la natere;
- hemoragii tegumentare i mucoase;
- hemartroze.
De obicei, hemartrozele nu sunt nsoite de anchiloze datorit lipsei reelei de fibrin.
- deficitul de FXIII
Deficitul de FXIII/factor stabilizator al fibrinei (FSF) este o boal ereditar rar.
FXIII stabilizeaz dopul de fibrin (rol n formarea legturilor ntre lanurile gamma adiacente).
Deficit de FXIII cheag instabil sngerri care pot aprea la distan n timp (ore sau zile) timpii de
coagulare pot s fie normali.
Exist medicamente (izoniazida) care se pot lega la nivelul situs-urilor de cuplare a FXIII cu fibrina i care
pot mima un deficit de factor XIII, prin blocarea activitii enzimatice a acestuia.

Coagulopatii prin deficite dobndite


Coagulopatiile prin deficite asociate ale factorilor plasmatici ai coagulrii sunt afeciuni dobndite i pot
aprea n situaii patologice diverse:
- tulburarea activrii/sintezei hepatice a factorilor coagulrii
- deficitul de vitamina K
- insuficiena hepatic
- creterea consumului factorilor coagulrii
- coagularea intravascular diseminat (CID)
- Vitamina K
Vitamin liposolubil, rol important n hemostaz (necesar: 2mg/24 de ore)
Deficitul de vit. K se manifest prin sngerri (echimoze, hemoragii la nivelul plgilor etc.).
* Surse de vitamin K sunt:
- aport exogen (alimente vegetale);
- aport endogen (flora bacterian intestinal).
* Absorbia vit. K are loc la nivel intestinal, n prezena:
- srurilor biliare;
- lipazelor pancreatice.

* Dup absorbie, transportul vitaminei K de la nivelul intestinului la nivelul ficatului se face pe calea
sngelui din vena port.
* Utilizarea vit. K are loc n ficat.
# La nivelul ficatului, cea mai mare parte a vitaminei K este transformat: forma inactiv forma activ
(epoxidul de vitamina K), sub aciunea carboxilaz-epoxidazei de la nivelul microsomilor hepatocitari.
# O parte din vitamina K este depozitat hepatic.
Vit. K este cofactor n carboxilarea enzimatic a FII, VII, IX, X (factori care necesit ioni de calciu i
vitamina K pentru a avea activitate biologic).
Factorii vit. K dependeni conin spre captul NH2-terminal secvena poliglutamat, cu un coninut
bogat n resturi de acid glutamic (secvena de activare).
Vit. K activeaz carboxilaza hepatic-vitamina K-dependent care insereaz o grupare carboxil (COOH)
suplimentar n poziia gamma a fiecrui rest de acid glutamic.
Resturile gamma-carboxiglutamice confer electronegativitate extremitii NH2-terminale la acest
nivel se ataeaz ionii de calciu care induc factorilor II, VII, IX, X activitate proteazic (ionii de calciu
fixeaz factorii de coagulare la nivelul suprafeelor fosfolipidice ncrcate electronegativ
Hipovitaminoza K
- Mecanismele hipovitaminozei K * Hipovitaminoza K prin tulburri de aport
- la copilul mic (boala hemoragic a nou-nscutului)
- la adult (regim alimentar carential, antibioterapie)
* Hipovitaminoza K prin tulburri de absorbie intestinal
- sindrom de malabsorbitie
- colestaz
- deficit de lipaze
* Hipovitaminoza K prin tulburri de transport (HTP)
* Hipovitaminoza K prin tulburri de utilizare
- afeciuni hepatice acute (hepatit viral acut, forme severe)
- afeciuni hepatice cronice ex: ciroza biliar primitiv n care coexist:
- regim alimentar carenial, antibioterapie (tulburri de aport)
- colestaz (tulburri de absorbie)
- hipertensiune portal (tulburri de transport)
- leziuni parenchimatoase hepatice (tulburri de utilizare, scderea rezervelor)
* Hipovitaminoza K de cauze iatrogene
Coagulopatii prin deficite dobndite
* Hipovitaminoza K prin tulburri de aport
a) la copilul mic (boala hemoragic a nou-nscutului)
Nou-nscutul asociaz mai muli factori care explic deficitul de vitamina K:
- aport exogen sczut (laptele matern conine o cantitate mic de vit. K);
- aport endogen sczut (flor intestinal absent la natere);
- rezerve hepatice minime de vitamina K.
Riscul de boal hemoragic apare n special la:
- nou-nscui prematuri;
- nou-nscui care primesc antibiotice, direct sau indirect (de la mam, prin secreia lactat).
Profilaxia const n administrarea de vitamina K:
- la mam (nainte de travaliu);
- la toi nou-nscuii.

\ b) la adult
Hipovitaminoza K prin tulburri de aport la adult apare prin:
- scderea aportului exogen
- regim alimentar carenial - malnutriie (vrst naintat, srcie, alcoolism etc.)
- alimentaie srac n vegetale;
- afeciuni (ex: stricturi esofagiene) n care pacienii sunt alimentai parenteral sau prin sonde;
- scderea aportului endogen - administrare oral de antibiotice cu spectru larg care determin
distrugerea florei bacteriene intestinale
* Hipovitaminoza K prin tulburri de absorbie intestinal
a) sindroamele de malabsorbie
- afectarea mucoasei intestinale (leziuni ntinse tip inflamator/distructiv);
- sindroame diareice grave (intolerane alimentare);
- rezecii intestinale etc.
b) colestaza
- litiaza coledocian;
- cancerul de cap de pancreas; cancerul ampulei Vater;
- ciroza biliar primitiv (colestaz intrahepatic) etc.
c) deficitul de lipaze, la pacieni cu forme avansate de pancreatit cronic (cu insuficien pancreatic).
* Hipovitaminoza K prin tulburri de transport
n hipertensiunea portal (HTP) din ciroza hepatic (CH), deschiderea unturilor porto-cave face ca
sngele s treac, din circulaia port, direct n circulaia sistemic, ocolind ficatul.
Efectul de diluie a vitaminei K (scderea concentraiei sanguine) are consecine:
- vitamina K rmne inactiv (nu trece prin ficat);
- vitamina K ajunge la ficat cu ntrziere (prin artera hepatic), n cantitate mic/unitatea de timp
scderea rezervelor hepatice
* Hipovitaminoza K prin tulburri de utilizare hepatic
- Tulburarea utilizrii hepatice a vitaminei K poate aprea n:
a) afeciuni hepatice cronice, cu distrugeri parenchimatoase hepatice;
b) forme grave (supra-acute) de hepatit viral, cu insuficien hepatic.
- Datorit leziunilor hepatocitare, forma inactiv a vitaminei K nu trece n forma activ
(epoxidul de vitamina K).
- Citoliza hepatic duce la scderea rezervelor hepatice de vitamin K.
* Hipovitaminoza K de cauze iatrogene
- tratament cu anticoagulante orale: dicumarinice, warfarina.

- Insuficiena hepatic (IH)


Insuficiena hepatic: sindrom clinico-biologic determinat de reducerea global (reversibil/ireversibil) a
funciilor hepatice, datorit scderii masei de hepatocite funcionale, prin afectare intrinsec (citoliz
hepatic i leziuni ultrastructurale n hepatocite restante) sau secundar leziunilor vasculare/conjunctive.
Insuficiena hepatic nsoete frecvent Ciroza hepatic (boal hepatic cronic).
Tulburrile echilibrului fluido-coagulant care pot aprea n insuficiena hepatic din ciroza hepatic se
datoreaz modificrilor componentelor acestui echilibru:
1. hemostazei primare (tulburri trombocitare);
2. hemostazei secundare (coagulopatii, CID);
3. fibrinolizei (hiperfibrinoliz primar).

Cauze ale afectrii echilibrului fluido-coagulant n IH din CH:


- trombocitopenia (prin splenomegalie i hipersplenism, efecte ale HTP);
- deficitul de vitamina K prin
- regim alimentar carenial i antibioterapie (deficit de aport exogen i endogen)
- colestaz, n ciroza biliar (deficit de absorbie)
- hipertensiune portal (deficit de transport)
- leziuni parenchimatoase hepatice (deficit de activare i scderea depozitelor)
- anomalii ale -carboxilrii proteinelor complexului FII, VII, IX, X, independente de vit. K;
- scderea sintezei hepatice a factorilor de coagulare coagulopatie;
- scderea sintezei hepatice a inhibitorilor coagulrii (antitrombina III) hipercoagulabilitate;
- scderea inactivrii hepatice a activatorilor fibrinolizei hiperfibrinoliz;
- scderea sintezei hepatice a inhibitorilor fibrinolizei hiperfibrinoliz etc.
Manifestri hemoragice caracteristice CH
1. hemoragiile subcutanate (echimoze)
2. hemoragiile digestive sunt favorizate i de leziunile anatomice caracteristice cirozei hepatice
- varicele esofagiene, la pacieni cu HTP
- gastrita i ulcerele peptice de la nivelul tractului gastrointestinal

FIZIOPATOLOGIA METABOLISMULUI HIDROELECTROLITIC (I)


CLASIFICAREA TULBURARILOR HIDRICE
In funcie de nivelul de hidratare n spaiile EC i IC, tulburarile hidrice pot fi:
- Hiperhidratri:
* Intracelulare
* Extracelulare
- Deshidratri
* Intracelulare
* Extracelulare
In functie de tonicitatea spaiului EC, tulburarile hidrice pot fi tulburari:
- cu modificarea tonicitii EC:
* Hipertonia osmotic EC
* Hipotonia osmotic EC
- fr modificarea tonicitii EC:
* Deshidratarea EC normoton
* Hiperhidratarea EC normoton
In functie de modul de asociere a tulburrilor hidrice EC i IC, acestea pot fi:
- tulburari hidrice globale (exist acelai tip de tulburare hidric n spaiile EC i IC)
* deshidratare global (EC i IC)
* hiperhidratare global (EC i IC)
- tulburari hidrice mixte (exist tipuri diferite de tulburri hidrice n spaiile EC i IC)
* deshidratare EC combinat cu hiperhidratare IC
* hiperhidratare EC combinat cu deshidratare IC

Aport exogen de apa


2.2 litri/zi

Apa rezultata din


metabolismul celular
0.3 litri/zi

Pierderi de apa prin urina


1.5 litri/zi
Minim fiziologic pentru a menine excretia de solviti
necesara homeostaziei ( 600 mOsm) =0.5 litri/zi
Osmolalitatea urinara maxim:
1200 mOsm/kg H2O
Pierderi de H2O prin piele (pentru
mentinerea temperaturii centrale) + Pierderi de
H2O prin ventilaie pulmonar 0.9 litri/zi
Pierderi de H2O prin materii fecale
0.2 litri/zi

ECHILIBRUL APEI N ORGANISMUL UMAN


Apa reprezint un constituent principal al organismului uman. Procentul de ap variaz, n functie de:
Tipul de tesut: procentul de ap este
* mai mare in esutul muscular i organe (parenchim)
* mai mic in esutul adipos i osos.
* Persoanele obeze (cu exces de esut adipos) au un procent de ap cu 10-20%
mai mic dect persoanele normoponderale.

Sex:
* masculin (aduli tineri, sntoi) - apa reprezint aproximativ 60% din greutatea corporal;
* feminin (aduli tineri, sntoi) - apa reprezint aproximativ 50% din greutatea corporal
cantitatea medie de esut adipos este mai mare la femei dect la brbai
cantitatea medie de esut muscular este mai redus la femei dect la brbai.

Varsta:
La nou nscui, apa total din organism reprezint 80% din greutatea corporal, iar procentul scade spre 65%
pn la mplinirea vrstei de 1 an.
Odat cu naintarea n vrst, coninutul n ap scade (intre 75-80 de ani, scade la la 50% la barbati si intre
50-45% la femei) prin:
- scaderea capacitatii renale de concentrare a urinei, prin
- degenerescen tubular;
- rezisten parial la aciunea ADH;
- scaderea masei musculare;
- scaderea aportului de ap (scade sensibilitatea osmoreceptorilor).
In organism, apa este distribuita intre compartimentul intracelular (IC) si compartimentul extracelular (EC)
astfel:
-> 2/3 din totalul de ap din organism se gaseste la nivel IC (40% din greutatea corporala)
-> 1/3 din totalul de ap din organism se gaseste la nivel EC (20% din greutatea corporala)
Compartimentul fluid extracelular este reprezentat de:
-> Plasm (coninutul n ap reprezint 4,5% din greutatea corporal);
-> Lichid interstiial (coninutul n ap reprezint 15% din greutatea corporal);
-> Alte fluide (lichid cerebrospinal, lichid sinovial, umori oculare, secreii gastrointestinale etc.).
Datorita distributiei inegale a apei intre compartimentul IC si cel EC, o deshidratare globala presupune o
deshidratare preponderent a compartimentului IC.
DISTRIBUTIA APEI IN COMPARTIMENTELE ORGANISMULUI
Continutul total de apa din organism = nr kg 0.60 (la brbai)
= nr kg x 0.50 (la femei)
Deplasarea apei intre compartimentele IC i EC este dependenta de:
Valoarea gradientului de presiune osmotica: apa traverseaz membranele celulare pn cnd suma
concentraiilor a osmolilor eficieni devine egal pe ambele versanturi ale membranei.
Valoarea gradientului de presiune hidrostatica
Echilibrul Donnan: ionii difuzibili de valen opus cu ionii nedifuzibili se deplaseaz n numr
mult mai mare decat ionii difuzibili de aceeasi valen se poate realiza astfel o cretere a
osmolalitatii in compartimentul cu ioni nedifusibili
PRINCIPALII SOLVII N COMPARTIMENTELE EC I IC
Tendina natural este de meninere a echilibrului osmotic ntre compartimentul IC i EC (Osmolalitatea
extracelular = Osmolalitatea intracelular).
*
*

n compartimentul EC, 80% din osmolaritatea total (inclusiv a plasmei) se datoreaz ionilor de
Na+ si Cl-.
n compartimentul IC, 50% din osmolaritate se datoreaz ionilor de K+.

Termenul tonicitate se folosete pentru a descrie osmolalitatea unui fluid raportat la osmolalitatea
plasmei.
Fluid izoton = fluid cu aceeasi osmolalitate cu a plasmei

DEPLASAREA APEI INTRE IC SI EC- presiunea osmotica Osmoza reprezint difuzia unui solvent printr-o membran cu permeabilitate selectiv (impermeabil la
solvii) care separ compartimente cu soluii de diferite concentraii, spre soluia cu o concentraie mai
crescut de solvii.
Presiunea osmotic depinde de numrul de particule osmotic active din soluie (osmoli) care nu pot difuza
prin membrana separatoare (solvitii care difuzeaza liber isi vor egaliza concentratia de o parte si de alta a
membranei, contributia lor la formarea presiunii osmotice fiind egala in ambele compartimente, adica nu vor
mai contribui la aparitia unui gradient de presiune osmotica si, la procesul propriu zis de osmoza).
Gradientul de presiune osmotic genereaz o for care acioneaz la nivelul unei membrane cu
permeabilitate selectiv (ex: membrana celular) care separ dou compartimente lichidiene cu presiuni
osmotice diferite. Datorit acestei fore, apa se deplaseaz ctre compartimentul unde presiunea osmotic
este mai mare, pn cnd presiunile osmotice ale celor dou compartimente lichidiene devin egale.
Osmolaritate: numrul de osmoli la litru de soluie - depinde de volumul diverilor solvii, precum i de
temperatur.
Osmolalitate: numrul de osmoli la un kilogram de solvent nu depinde de volumul diverilor solvii sau
de temperatur (volumul unei soluii se modific n funcie de temperatur, nu in functie de mas).
Cele dou modaliti de exprimare ofer valori aproximativ egale, deoarece:
- lichidele organismului sunt soluii diluate un litru de soluie este aproximativ egal cu un litru de
solvent
- n lichidele organismului, substanele osmotic active sunt dizolvate n ap, iar densitatea apei este 1
(densitatea = mas/volum, se exprim n kg./litru) un litru de solvent (ap) este echivalent cu un
kg de solvent osmolalitatea se poate exprima i n Osmoli/ litrul de ap.
Presiunea oncotica (coloid osmotica) este presiunea osmotica dezvoltata de compusii coloidali mari.
Un coloid este reprezentat de particulele mari ce se menin suspendate n ap (nu se depun), fie
pentru ca nu sunt suficient de grele, fie pentru c au proprieti fizico-chimice care le previn depunerea.
n plasm, presiunea coloid-osmotic (presiunea osmotic dezvoltat de totalitatea proteinelor
plasmatice) reprezint 0.5% din totalul presiunii osmotice plasmatice.
DEPLASAREA APEI IN COMPARTIMENTUL EXTRACELULAR
Lichidul
intravascular (plasma)
metabolii celulari.

transport

elemente nutritive celulare, electrolii i

Fiziologic, n spaiul interstiial apa nu este liber ci se asociaz cu proteoglicanii formnd un gel. Cantitatea
de ap liber fiind zero, presiunea hidrostatic din spaiul interstiial este negativ - 5 mmHg.
Structura de retea a proteoglicanilor confer interstitiului o complian redus la niveluri negative
(fiziologice) ale presiunii hidrostatice interstitiale.
* Proteoglicanii sunt compui liniari formai dintr- un miez proteic de care sunt legate mucopolizaharidele.
Sarcinile negative ale mucopolizaharidelor leag apa formnd un gel.
Pe msur ce crete volumul EC i presiunea hidrostatic interstiial devine pozitiv, posibilitatea
proteoglicanilor de a mai lega apa este depit exist ap liber
n aceste condiii, interstiiul devine compliant este favorizat acumularea lichidului, la variaii relativ
mici de presiune hidrostatic
volumul acumulat EC crete rapid, pe msura ce crete presiunea hidrostatic
Prin jonciunile intercelulare endoteliale ale peretelui capilar (format dintr-un strat de celule endotelilale i o
membrana bazal) difuzeaz:
- oxigen, CO 2 , ap;

- substane liposolubile;
- ioni (Na, Cl, etc.);
- substane hidrosolubile cu greutate molecular mic (ex. glucoz).
Deoarece electroliii difuzeaz (prin jonciunile intercelulare endoteliale) din plasm n interstiiu, prin
procesul de filtrare, compoziia n electrolii a plasmei i a interstiiului este identic.
Jonciunile intercelulare endoteliale nu permit, in schimb, pasajul proteinelor plasmatice (acestea reprezint
singurii solvii osmotic activi care realizeaz gradient osmotic ntre plasm i interstiiu).
Schimburile de ap prin peretele capilar, ntre vas i interstiiu, depind de diferena dintre:
- gradientul de presiune hidrostatic (ntre vas i interstiiu);
- gradientul de presiune coloid-osmotic, ntre vas (proteine plasmatice) i interstiiu.
Echilibrul Starling defineste relatia de egalitate ntre:
- cantitatea de lichid filtrat la captul arterial al capilarului;
- suma dintre:
- cantitatea de lichid rentoars n circulaie la captul venos al capilarului;
- cantitatea (redus) de lichid preluat din interstiiu de sistemul limfatic.
- schimburile de ap prin peretele capilarPNF = Ph c (-Ph i ) (P c + P i )
Capt arteriolar
p h = 35 mmHg
p c = 22 mmHg
p h - p c = 13 mm Hg (predomin P h )

Capt venular
p h = 15 mmHg (gradient de presiune
hidrostatic)
p c = 22 mmHg (gradient presiune coloidosmotic)
p c - p h = 7 mm Hg (predomin p c )

La captul arteriolar, p h (35 mmHg) este mai mare dect p c (22 mmHg) deplasare hidric
dinspre vas spre interstiiu.
* La captul venular, P h scade la 10 mmHg, iar p c >
p h apa din interstiiu este recuperat n vas
fiziologic, volumul circulant rmne nemodificat.
Gradientul net de presiune determin deplasarea fluidului:
- la captul arterial spre esuturi;
- la captul venos spre spaiul intravascular.
*

- rolul sfincterului precapilar Valoarea p h la nivelul captului arterial al capilarului difer n funcie de esut, aceasta fiind influenat i
de tonusul sfincterului precapilar:
- la nivel glomerular, exist capilare cu presiune crescut (tonus sczut al sfincterului precapilar) ce
favorizeaz filtrarea glomerular;
- la nivel muscular, exist capilare cu presiune sczut/crescut (tonus crescut/sczut al sfincterului
precapilar) n repaus i, respectiv, la efort.
* La nivel muscular, modificarea de tonus al sfincterului precapilar are loc astfel:
-> n repaus, tonusul sfincterului precapilar este crescut presiune sczut in capilar;
-> la efort, metaboliii (adenozina, CO 2 , histamina, K+) eliminai din celula muscular induc scderea
tonusului sfincterului precapilar (relaxarea sfincterului) vasodilataie favorizeaz aportul de O 2 si
nutrieni la nivel muscular.
- rolul sistemului limfaticSpaiul interstiial este drenat de vasele limfatice i canalul toracic n sistemul venos (intravascular).
Astfel, lichidul din spatiul interstitial care nu a ptruns in compartimentul IC sau nu a fost resorbit la capatul
venos al capilarului este preluat de sistemul limfatic, revenind n final in compartimentul intravascular.

DEPLASAREA APEI DIN COMPARTIMENTUL EC IN COMPARTIMENTUL IC


Schimbul de ap i solvii ntre spaiul EC i IC are loc prin urmtoarele mecanisme:
- difuziune pasiv (direct, prin bistratul lipidic al membranei celulare), pentru: oxigen, CO 2 , ap,
substane liposolubile;
- canale membranare proteice, pentru: Na+, K+, Ca2+ etc.;
- difuziune facilitat de transportori transmembranari (structural, acetia sunt proteine) pentru:
glucoz, aminoacizi.
Micarea apei ntre compartimentul EC i cel IC depinde de gradientul de presiune osmotic
(rezultat din compoziia i concentraia solviilor, diferite n cele dou sectoare, EC i IC).
Distributia proteinelor este diferit n cele 2 compartimente:
- la nivel intracelular proteinele sunt numeroase;
- la nivel interstiial proteinele sunt puine.
Conform acestei inegaliti de distribuie a proteinelor, ar aprea un gradient osmotic ntre sectorul
EC i IC care ar induce transferul apei interstiiale n celul.
Pentru meninerea echilibrului osmotic i pentru prevenirea ptrunderii n exces a apei interstiiale la nivel
IC (prevenirea edemului celular), este necesar o distribuie diferit a altor substane (altele dect
proteinele) osmotic active (Na, K, Ca, fosfai etc.) ntre cele dou sectoare, IC i EC.
Principalul determinant al presiunii osmotice:
->
n spaiul EC este Na+,
->
n spaiul IC este K+.
Meninerea distribuiei normale a principalilor cationi (Na+ K+) ntre cele dou compartimente (IC i EC)
depinde de activitatea pompei de sodiu (ATP-aza Na+/K+) care:
- export 3 Na+ (din spaiul IC n cel EC) i
- import 2 K+ (din spaiul EC n cel IC).
- Echilibrul Donnan Echilibrul Donnan apare prin indeplinirea, simultan, a mai multor conditii:
->
exista dou compartimente, separate de o membran semipermeabil;
->
compartimentele conin ioni difuzibili i ioni nedifuzibili (ionii nedifuzibili creeaz un cmp
electric);
->
pentru realizarea echilibrului electric are loc o deplasare a ionilor difuzibili spre
compartimentul cu ioni nedifuzibili, astfel:
-> ionii difuzibili de valen opus cu ionii nedifuzibili se deplaseaz n numr mult mai mare decat ionii
difuzibili de aceeasi valen se poate realiza astfel o cretere a osmolalitatii in compartimentul cu ioni
nedifuzibili;
->
in final se realizeaza o distribuie inegal a ionilor difuzibili, independent de gradientul
chimic, distribuie necesar realizrii echilibrului electric intre compartimente.
Conditiile pentru realizarea efectului Donnan sunt indeplinite att la nivelul membranei capilare, ct i la
nivelul membranei celulare:
* La nivelul membranei capilare
Proteinele intravasculare ncrcate negativ realizeaz un gradient electric intre lichidul interstitial si
spatiul intravascular care atrage Na+ din spatiul interstitial in cel intravascular.
* La nivelul membranei celulare
Proteinele intracelulare ncrcate negativ realizeaz un gradient electric ntre interstitiu si spatiul IC.
La acest nivel, distributia inegal a sarcinilor electrice realizeaz potenialul membranar de repaus
(ncrcarea negativ a feei interne a membranei celulare) care este meninut, mpotriva efectului Donnan,
prin activitatea ATP-azei Na+/K+.
Mentinerea potentialului membranar de repaus implic un metabolism energetic celular normal.

ALTERAREA ECHILIBRULUI HIDRIC


Se poate produce prin:
1. Alterarea echilibrului osmotic secundar modificrii coninutului normal n substane osmotic
active prin:
- Modificarea aportului:
- Creterea sau diminuarea aportului de ioni sau de apa
- Modificarea pierderilor:
- accentuarea pierderilor de substante osmotic active sau
- acumularea de substante osmotic active (Na+, glucoz, uree)
- aport sau pierderi disporporionate de substane osmotic active i apa
- Scaderea produciei energetice celulare i a transportului activ transmembranar:
- sinteza sczut de ATP scade metabolismul celular, inclusiv activitatea pompelor
de membrana si posibilitatea de mentinere a potentialului membranar de repaus
Na+ se acumuleaz intracelular edem celular apoptoz celular
2.
Alterarea gradientului de presiune hidrostatica:
creterea presiunii hidrostatice transvazarea apei in interstiiu acumulare excesiv de apa
hiperhidratare extracelular
3. Alterarea echilibrului Donan:
daca sinteza de ATP crete excesiv, independent i neconcordant cu necesitatile fiziologice celulare
(de ex. celulele neoplazice), ATP actioneaza ca un polianion intracelular n cadrul fenomenului Donnan,
alternd functia pompelor membranare i potentialul de membran apoptoza sau necroza celular.

HIPERTONIA OSMOTIC EXTRACELULAR


a. hipertonia osmotic extracelular hipernatremic
Mecanisme compensatorii
Hipertonia osmotic EC apare datorit creterii concentraiei EC a particulelor osmotic active valoarea
global a presiunii osmotice EC (interstiial i plasmatic) > 310 mosm/l.
Hipertonia extracelular declaneaz urmtoarele mecanisme compensatorii:
1. declanarea mecanismului setei creterea aportului de apa
2. activarea secreiei de ADH diminuarea pierderilor de ap

3. Mecanismul setei este stimulat:


- creterea osmolalitii plasmatice cu 1% stimuleaz osmoreceptorii hipotalamici;
- scderea volumului plasmatic cu peste > 5% sau a tensiunii arteriale cu 10-15%
stimuleaz sistemul renin angiotensin - aldosteron (SRAA);
- uscarea mucoasei bucale.
Aportul de apa reduce osmolalitatea plasmatica atingerea nivelului de 280-300 mOsm/kg inhib setea.
Setea poate fi inhibat i de:
- activarea receptorilor de ntindere de la nivelul stomacului i intestinului;
- umidificarea mucoasei bucale.
a. hipertonia osmotic extracelular hipernatremic
Mecanisme compensatorii
2. Secreia hipotalamic de ADH este stimulat de:
- creterea osmolalitii plasmatice cu > 1% fa de nivelul bazal;
- scderea volumului plasmatic cu > 5% si a nivelului seric de angiotensina II (activat de
scderea TA);
- scderea tensiunii arteriale cu 10-15%;
- uscarea mucoasei bucale.
Osmoreceptori: neuroni situai la nivelul organului subfornicular i organului vascular al laminei terminale,
organe circumventriculare la nivelul crora lipsete bariera hematoenecefalic
permite un rspuns rapid la variaiile osmolalitii sau ale volemiei
Stimularea secreiei de ADH este mult mai sensibil la variaiile osmolalitii.
Mecanisme compensatorii
Efectele ADH (vasopresina):
- Stimularea receptorilor V 1 localizai n pereii vasculari vasoconstrictie arteriolar difuz
creterea TA
- Stimularea receptorilor V 2 din membrana basolateral a tubilor colectori activarea adenilciclazei
formarea AMPc migrarea veziculelor de aquaporina 2 (AQ2 = canalul proteic pentru ap din
polul apical) spre membrana apical care devine permeabil pentru ap retenie de H 2 O
restabilirea (sau creterea) TA
Cnd stimulul ADH nceteaz, AQ2 este endocitat permeabilitatea membranei luminale revine la nivelul
sczut.
Membrana basolateral este ntotdeauna permeabil pentru ap (prin AQ 3 i AQ4 prezente la acest nivel)
la polul bazal, apa este resorbit n circulaie.
ADH acioneaz n acelai sens:
la nivel intestinal crete absorbia de ap;
la nivel tegumentar reducerea transpiraiei.

a. hipertonia osmotic extracelular hipernatremic


Hipernatremie: concentraie seric Na >145 mEq/L (N: 135-145 mEq/L)
Na+ este principalul solvit ce contribuie la osmolalitatea plasmei. 90% din capitalul total de sodiu se afl EC
volumul de fluid EC reflect fidel coninutul total de Na din organism.
n majoritatea cazurilor, hipernatremia este uoar, deoarece, setea reprezint un rspuns eficient la
hiperosmolaritate un aport exogen adecvat de ap previne instalarea hipernatremiei simptomatice.
Hipernatremia simptomatic
Deoarece setea reprezint un rspuns eficient la hiperosmolaritate i un aport exogen adecvat de ap
previne instalarea hipernatremiei simptomatice, hipernatremia simptomatic apare n situaii de reducere a
aportului exogen de ap, prin:
- afectarea mecanismului setei (a osmoreceptorilor hipotalamici):
- ocluzii vasculare;
- ateroscleroz cerebral;
- tumori, boli granulomatoase etc.;
- restricionarea accesului la ap:
- copii;
- persoane cu dizabiliti;
- plgi maxilo-faciale;
- stenoze esofagiene;
- trismus (tetanos);
- afeciuni psihice;
- hidrofobie (rabie) etc.
In functie de capitalul total de Na+ din organism, hipernatremia poate fi: ABSOLUT:
- capitalul total de Na+ este crescut
- hipernatremia absolut este consecina acumulrii predominant de Na+ fa de ap n sectorul EC;
RELATIV:
- capitalul total de Na+ este normal sau sczut
- hipernatremia relativ este consecina:
- pierderilor proporional mai mari de ap dect de Na+;
- doar a pierderilor de ap;
scderii aportului de ap;
HIPERTONIA OSMOTIC EXTRACELULAR
a. hipertonia osmotic extracelular hipernatremic
Hipernatremia absolut
Apare prin acumulare n sectorul EC
predominant de Na+ fa de ap (acumulare
lichid hiperton) capitalul total de
Na+ este crescut:
administrare inadecvat de soluii
hipertone (NaCl 3% sau NaHCO 3 7,5%) sau
administrarea de sare n formule de lapte
pentru nou-nscui
- hiperaldosteronism primar
- sindrom Cushing
- cortizolul are efect
mineralocorticoid
- ACTH stimuleaza si secretia
zonei
glomerularea a SR (secretia de aldosteron)

Hipernatremia relativ

Apare prin:
A. pierderi din sectorul EC :
1. de fluid hipoton (conine relativ mai mult ap
dect Na+) capitalul total de Na+ este sczut:
- pierderi renale
- insuficien renal acut (IRA), faza
de reluare a direzei (poliurie);
- diuretice osmotice
- prin pierderi extrarenale
- pierderi insensibile (piele, tract
respirator)
- pierderi gastro-intestinale
2. de ap capital total de Na+ normal:
- diabet insipid
B. scderea aportului de ap

- Hipernatremia absolut Hipernatremia absolut induce o tulburare hidric mixt:


- hiperhidratare EC hiperton i
- deshidratare IC
* apariia gradientului osmotic ntre spaiul EC i cel IC (gradient generat de
creterea osmolalitii EC, prin hipernatremie) migrarea apei din sectorul IC spre cel EC.
Hipernatremia absolut este o hipernatremie hipervolemic (evolumul EC este expansionat)
-> Volum urinar redus; (prin actiunea ADH stimulat de hiperosmolalitate)
-> Osmolalitate urinar crescut, prin creterea eliminrii de Na+ (natriurez
crescut).
-> Natriureza crescut este explicat prin
- creterea eliminrilor renale de Na+ prin creterea Na+ n filtratul glomerular Mecanism: hipernatremie
hipervolemie destinderea pereilor atriali
sintez peptide natriuretice inhibarea reabsorbiei de Na+ i, secundar, de H 2 O n tubii colectori
natriurez
Mecanismul de compensare a hipernatremiei absolute este creterea eliminrii renale a Na+
datorat efectelor hemodinamice ale hipervolemiei.
Hipervolemia asociat hipernatremiei are urmtoarele efecte hemodinamice:
a. la nivel renal:
- crete rata filtratului glomerular, cu
- creterea cantitii de Na+ filtrat sunt depite posibilitile de reabsorbtie a Na+ in
TCP crete natriureza;
- creterea concentratiei Na+ la nivelul aparatului juxtaglomerular inhibarea
secreiei de renin-angiotensina-aldosteron crete natriureza;
- creterea presiunii hidrostatice in capilarele peritubulare scade reabsorbia tubular de
Na+ i H 2 O crete natriureza;
b. La nivelul hemodinamicii generale:
- distensia peretilor atriali stimuleaz secretia de peptide natriuretice inhibarea
reabsorbiei de Na+ si H 2 O n tubii colectori crete natriureza
Cresterea concentratiei de Na+ la nivelul aparatului juxtaglomerular inhibarea SRAA crete natriureza
.
Angiotensina II (ANG II) determin, in mod fiziologic retenie de Na+ prin:
- Vasoconstricia arteriolei eferente crete FF presiunea coloid osmotic i scade presiunea
hidrostatic n vasele peritubulare crete reabsorbia de Na+ n tubul contort proximal (TCP)
retenie Na+
- stimularea Na+/K+ ATP-azei basolaterale si a
schimbtorul Na+/H+ proximal retenie Na+
- stimularea sintezei de aldosteron crete reabsorbia distal de Na+ retenie de Na+
Scderea ANG II (prin inhibarea SRAA datorat aportului crescut de Na+ n TCP):
scade reabsorbia proximal de Na+ crete natriureza;
scade sinteza de aldosteron scade
reabsorbia distala de Na+ creste natriureza

Consecine fiziopatologice ale hipernatremiei absolute: tulburarea hidric mixt


1. Consecinele hiperhidratrii EC sunt :
- hipervolemia care induce: creterea DC, a presiunii venoase centrale HTA, accidente
vasculare hemoragice, insuficien ventricular stng, edem pulmonar acut etc.
- acumularea hidrosalina interstiiala edeme.
- Consecinele deshidratrii IC
- scderea volumului celulelor cerebrale traciunea / ruperea venelor cerebrale
i apariia de hemoragii focale intracerebrale sau subarahnoidiene.
* clinic: n funcie de evoluie, de la agitaie, iritabilitate, hiperreflexie, hipertermie, pn la letargie,
convulsii, com, deces.
- uscciunea mucoaselor jen la deglutiie, tulburri de fonaie etc.
Simptomatologia caracteristic hipernatremiei absolute apare de obicei la valori ale natremiei > 160 mEq/L
dar gravitatea manifestrilor clinice se coreleaz mai ales cu rata de eflux a apei de la nivelul celulelor
SNC dect cu valoarea absoluta a hipernatremiei (gravitatea se coreleaz cu gradul de deshidratare
intracelular).
* Afectarea neurologic sever apare la pacienii cu instalare acut a hipernatremiei.
* Afectarea muscular determin rabdomioliz hipernatremic
* Hipernatremia cronic (instalat pe parcursul a mai mult de 24 48 ore) este mai bine tolerat, deoarece
permite apariia fenomenului de adaptare osmotic la nivelul celulelor cerebrale.
Cresterea osmolalitii intracelulare evit/limiteaz instalarea deshidratrii IC.
Adaptarea osmotic reprezint acumularea de substane osmotic active la nivelul celulelor cerebrale:
- prin sintez i import de osmolii (inozitol, creatin, glutamin, taurin);
- prin modificarea activitii pompelor membranare, secundar hipertoniei EC;
crete osmolalitatea IC i se evit deshidratarea IC.
* Initial, apare deshidratarea IC creterea uoar a osmolalitatii IC, prin creterea
concentraiei de solvii (B).

Ulterior, osmolalitatea IC crete prin sintez i import de solviti (C).

! Cnd corectarea osmolalitatii EC se face brusc, spatiul IC (nc hiperton) va atrage brusc H 2 O
edem cerebral si distrucie celular.
Hipernatremia relativ Capitalul total de Na+ este scazut sau normal.
Hipernatremia relativ poate fi:
cu un capital total de Na+ sczut, prin pierdere de fluid hipoton (fluidul care se pierde conine mai
mult ap dect Na+ comparativ cu plasma normala)
-cu un capital total de Na+ normal, prin:
- pierdere doar de ap
- reducerea aportului de ap (n condiiile unor eliminri hidro- electrolitice fiziologice)
Apa este distribuit ntre sectoarele IC i EC n raport de 2:1 pierderea unei cantiti de ap fr solvii
determin deshidratare dubl a sectorului IC fa de cel EC.

Hipernatremia relativ cu un capital total de Na+ sczut


- prin pierderi renale 1. Insuficien renal acut (IRA)
Poliuria din IRA - faza de reluare a diurezei presupune:
- eliminarea apei reinut n faza oligo-anuric i a apei rezultat din metabolismul celular;
* exist rezisten pasager la aciunea ADH, datorit disfunciilor tubulare ce pot persista i dup reluarea
filtrrii glomerulare;
- excreia crescut de Na+ ce antreneaz secundar o excreie crescut de ap
* Disfunciile tubulare determin:
- la nivel TCD: rezisten la actiunea aldosteronului scade reabsorbia Na+
- la nivel TCP: reabsorbie sczut a Na+
* reabsorbtia Na+ necesit activitatea pompei Na+-K+ care funcioneaz cu un mare consum energetic; pn
la refacerea complet functional a celulei tubulare, activitatea acestei enzime rmne la un nivel inferior
celui fiziologic
! Dac IRA s-a asociat cu alte condiii patologice care presupun pierderi de solvii (ex: pierderi
gastrointestinale), nivelul natremiei poate fi normal, sczut sau crescut, n funcie i de:
- capitalul total de Na+ existent anterior instalrii IRA;
- gradul disfunciei tubulare existent n IRA

2. Diuretice osmotice n exces


Exemplu: Manitolul (solvit osmotic activ, non-reabsorbabil), prezent n tubul proximal i ramul descendent
al ansei Henle, induce un gradient osmotic ce mpiedic reabsorbia apei i, n mai mic msur, a Na+,
cu blocarea mecanismului contracurent scderea tonicitii interstiiale n medulara profund
- reabsorbia Na+ este mai puin afectat
dect reabsorbia apei, deoarece,
deshidratarea i creterea Na+ la nivelul maculei densa (luminal) stimuleaz secreia de aldosteron
contracareaz parial efectul
osmotic, resorbind o parte din Na+
Deshidratarea si hipovolemia menin un nivelul circulant al ADH suficient ct s persiste
un numr de canale de AQP2 n polul luminal al celulei tubulare distale. (spre deosebire de poliuria apoas).
Schimbul de apa la nivelul TC este dependent de:
Rata de excreie a osmolilor activi (manitolului)
Osmolalitatea interstiial efectiv
Consecine fiziopatologice administrrii diureticelor osmotice:
- deshidratare EC hiperton (cu hipovolemie);
- deshidratare IC, prin
- gradient osmotic ntre spaiul EC i EC (exist hipertonie EC);
- poliurie.
Caracteristici urinare:
- volum urinar crescut;
- Osmolalitate urinar crescut prin prezena substanei osmotic active;
- natriurez crescut (Na+ urinar > 20 mEq/l);
- prin pierderi extrarenale * PIERDERILE INSENSIBILE (piele, tract respirator)
- Febr
- Expunere la temperaturi ridicate
- Exerciii fizice moderate (lichidul sudoral este hipoton; pe msur ce transpiraia devine mai
abundent, coninutul de Na+ scade deoarece secreia primar traverseaz mai rapid ductul
glandular reducndu-se astfel ansa ca Na+ sau Cl- s fie reabsorbiti)
- Hiperventilaia: Aerul inspirat nu este complet saturat cu ap la temperatura corpului
la nivel alveolar are loc o completare a saturrii aerului cu ap. Apa utilizat n acest proces provine din

metabolismul celular.

Presiunile pariale ale apei i ale CO 2 la nivel alveolar


sunt similare (47 i, respectiv, 40 mmHg), vaporii de
H 2 O se pierd n proporie aproape egal cu volumul de CO 2 expirat.
Volumul de ap eliminat este cu att mai mare cu ct rata ventilaiei este mai mare i volumul de aer inspirat
este
mai mic (intr-un proces ventilator foarte rapid, crete
spaiul mort scade volumul de aer care ajunge la nivel alveolar).
Consecine fiziopatologice ale pierderilor extrarenale:
- deshidratare EC hiperton (cu hipovolemie) mecanisme compensatorii:
- stimularea SRAA hiperaldosteronism secundar
- hipersecretie de ADH
deshidratare IC, prin
gradient osmotic ntre spaiul EC i IC atracia H 2 O n spaiul EC cu deshidratare IC
Caracteristici urinare
- Volum urinar minim
- Osmolalitate urinar maxim
- natriurez sczut (Na+ urinar < 10 mEq/l )

MODIFICARILE CARACTERISTICE EFORTULUI FIZIC INTENS


Efortul fizic foarte intens.
Spre deosebire de efortul fizic uor/moderat n care se poate instala hipernatremia relativ, n efortul fizic
foarte intens tulburarea hidro-electrolitic cea mai frecvent este hiponatremia relativ.
Efortul fizic intens hipersudoraie pierdere de lichid hipoton (Na+ + apa) hipovolemie crete
secreia de aldosteron i de ADH
In condiiile unui efort intens i prelungit, este favorizat preponderent acumularea de apa, deoarece:
crete aportul:
- crete produciei de apa metabolic
- aportul lichidian se realizeaz preponderent cu lichide de substituie hipotone
crete retenia de ap:
- apare o inducie non osmotic a secreiei de ADH prin efortul fizic intens, stres, creterea
temperaturii, IL1
- administrarea de antiinflamatoare nesteroidiene pentru combaterea durerii (AINS): inhib sinteza de
prostaglandine renale.
Prostaglandinele renale au un rol important n condiii de depleie volemic cresc eliberarea de renin i
aldosteron i antagonizeaz aciunea ADH-ului n condiii de hipovolemie;
deshidratarea nu se compenseaz prin activarea adecvat a SRAA (inhibat de AINS);
nu apare efectul antagonizant al ADH
scade eliminarea de H 2 O
este stimulat sistemul nervos simpatic (datorit efortului fizic)
vasoconstricie scade RFG scade eliminarea de H 2 O
PIERDERILE GASTROINTESTINALE
Diarea osmotic
Pierderile de ap din sectorul EC depesc pierderile de Na+ (se pierde lichid hipoton) datorit:
prezentei substantei osmotic active n lumenul intestinal
* ex: administrare de lactuloz, sindroame de malabsorbie a carbohidrailor etc.
inflamatiei mucoasei intestinale care impiedic absorbtia substanelor osmotic active din
lumenul intestinal
* ex: gastroenterita viral cu afectare de microvili intestinali i malabsorbie secundar
de carbohidrai
Existenta unui mediu intraluminal intestinal osmotic activ deplasarea apei din interstiiu n lumenul
intestinal (pentru echilibrare osmotic) deshidratare EC efecte:
- stimularea SRAA hiperaldosteronism secundar;
- hipersecretie de ADH
Rspunsul adecvat la hipernatremie (ce determin creterea osmolalitii serice> 295 mOsm/ kg) este
creterea ADH
scderea volumului urinar (<500 mL/zi)
creterea maximal a concentraiei urinare, osmolalitate urinar >800 mOsm/kg;
Rspunsul renal adecvat indic faptul c mecanismul generator al hipernatremiei este unul extrarenal.
Caracteristicile fiziopatologice ale pierderilor extrarenale de lichid hipoton se explic prin:
1. hipertonia sectorului EC (prin hipernatremie) care induce hipersecreia de ADH
- volumul urinar este minim
- osmolalitatea urinar maxim ( la un rinichi normal functional, osmolalitatea urinara poate
sa creasca pana la de 3-4 ori nivelul osmolalitatii serice)
2.
hiperaldosteronismul secundar (indus de hipovolemie) care explic
- natriureza sczut (Na urinar < 10 mEq/l )
Hipernatremia relativ cu un capital total de Na+ sczut (prin pierdere de lichid hipoton)
Deshidratarea global
* Consecinele deshidratrii EC:
- hipovolemie, cu:

- hipoTA i tahicardie reflex;


- scderea DC hipoperfuzie tisular hipoxie oc hipovolemic exitus;
- scderea filtrrii glomerulare oligo-anurie;
- globi oculari hipotoni, nfundai n orbite, pliul cutanat persistent etc.
* Consecinele deshidratrii IC:
- suferina sistemului nervos central: scderea de volum a celulelor cerebrale traciunea cu ruperea
venelor cerebrale hemoragii focale, intracerebrale sau subarahnoidiene
# Suferina SNC indus de deshidratarea IC este amplificat de hipoperfuzia i hipoxia cerebral, consecine
ale deshidratrii EC (ale hipovolemiei).
- uscciunea mucoaselor jen la deglutiie, tulburri de fonaie etc.
Hipernatremia relativ cu un capital total de Na+ normal (prin pierdere de ap)
- Diabetul insipid Cea mai frecvent cauz de hipernatremie relativ prin pierdere de ap este diabetul insipid
(incapacitatea rinichilor de a concentra urina, cu poliurie hipoton).
Exist 2 tipuri de diabet insipid:
- tipul central: lipsa produciei de arginin-vasopresin (AVP) = hormon antidiuretic (ADH)
poate aprea n:
- traumatisme cerebrale;
- tumori cerebrale (ex: craniofaringiom, metastaze);
- infectii/inflamatii: meningite, encefalite;
- hemoragii sau tromboze cerebrale;
- deficit congenital.
- tipul nefrogenic: lipsa rspunsului renal la aciunea ADH
prin:
- distrugere de parenchim renal funcional
- boala renal polichistic;
- IRA, IRC;
- micro-infarcte n vasa recta, secundare siclizrilor recurente (Siclemie);
- infiltrat inflamator (Sarcoidoz);
- efect al medicaiei (litiu, furosemid, gentamicin).
MECANISMUL DE CONCENTRARE A URINII
- In nefronii corticali: H 2 O sau solviii n exces sunt reabsorbii din TCP. Ram ascendent tubular
are osm. sczut Na+ e preluat n funcie de gradientul de concentraie n ramurile asc i, respectiv
desc, a vasa recta.
- In nefronii juxtamedulari (~ 15% din nefroni):
- Zona medulara: presiunea osmotic interstitial crete progresiv, datorit pomprii
Na+ din ansa H asc n . interstiial prin cotransportorul NaK2Cl concentraia
Na+ i pres osm interstiial cresc. Consecinte:
- n intestiiul conex poriunii ascendente a a.H concentraia Na+ creste
Na+ prsete interstiiul prin vasa recta asc. i atrage secundar H 2 O pentru
echilibrul osmotic
- poriunea descendent a a.H este permeabil pentru H 2 O. Hiperosmolalitatea
atrage H 2 O din ansa H desc n interstiiu. Osm intratubular a ram
descendente a a.H (i a vasa recta desc. Cu care este in echilibru) crete
progresiv concentraia Na+ care va intra n ansa asc. crete progresiv,
amplificnd transferul de Na+ prin cotransportorul de NaK2Cl n ansa
ascendent.
Se creeaz astfel un mecanism de amplificare a deplasrii Na+ i a apei cu accentuarea progresiv a
gradientului osmotic cortical-medular ce poart numele de mecanism contracurent.

Contribuia ADH la mecanismul de concentrare a urinii:


In zona medulara profund, la circulaia Na+ i a H 2 O generat de mecanismul contracurent, n prezena
ADH:
H 2 O iese din tubii colectori concentraia intratubular a ureei crete
ureea iese din tubii colectori datorit gradientului de concentraie pres osm interstiial crete i mai
mult pres osm n vasa recta asc crete se reabsorbe i mai mult H 2 O prin vasa recta asc.
Acest mecanism explic de ce, n condiii de deshidratare, n preznea unei secreii adecvate de ADH i a a
unui rinichi funcional crete nivelul ureei sanguine.
Caracteristici urinare n diabetul insipid:
- volum urinar crescut (> 2,5 litri/zi) poliurie
- Osmolalitate urinar sczut (< 300 mOsm/l)
- natriureza sczut efect al hiperaldosteronismului secundar (indus de hipovolemie)
* Dac mecanismul setei este intact i se asigur un aport hidric adecvat, pacientul nu dezvolt
hiperosmolalitate plasmatic.
* Dac nu se asigur aportul hidric adecvat, apare deshidratarea global
(fiziologic, raportul ap IC/ap EC = 2:1 cnd se pierde 1 litru de ap pur, se pierd 667 ml din sectorul
IC i 333 ml din cel EC).
Evoluia diabetului insipid
Diabetul insipid evolueaz spre dilatarea tubilor colectori i hidronefroz (volume mari de fluid la nivelul
tubilor colectori, n mod cronic).
n timp, apare insuficien renal prin:
- modificrile structurale induse de hidronefroz;
- volumele mari de ap filtrat glomerular dilutia solvitilor in lumenul tubular (scade
osmolalitatea) atracia solviilor din spaiul interstitial scaderea tonicitatii spatiului interstitial
reducerea gradientului osmolar intre lumenul tubular si interstitiu accentuarea deficitul de
concentrare a urinii
n prezena unei hipernatremii, pentru stabilirea diagnosticului i a conduitei terapeutice, este necesar
coroborarea datelor privind:
- statusul volemic (implicit al strii de hidratare EC);
- nivelul natriurezei;
- nivelul osmolalitatii urinare.
Tip dezechilibru hidro-electrolitic

Volemie

Volum urinar

Natriurez

Hipernatremie absolut
Hipernatremie relativ (pierderi
renale de lichide hipotone)
Hipernatremie relativ (pierderi
extrarenale de lichide hipotone)
Hipernatremie relativ (pierdere de
ap - diabet insipid)

crescut
sczut

sczut
crescut (++)

crescut
crescut (+)

Osmolalitate
urinar
crescut
crescut

sczut

sczut (minim)

sczut

crescut

sczut

crescut (+++)

sczut

sczut

HIPERTONIA OSMOTIC EXTRACELULAR


b. hipertonia osmotic extracelular hiperglicemic
n diabetul zaharat:
- membranele celulare i pierd permeabilitatea la glucoz (secundar deficitului de insulin)
hiperglicemie cronic importan crescut a glucozei n stabilirea nivelului osmolalitii
plasmei glucoza devine osmotic activ;
- hiperglicemia induce hiperosmolalitate plasmatic apa este atras din celule n compartimentul
EC deshidratare IC;
- glicozuria (apare la o valoare a glicemiei > 180 mg/dl) induce o diurez osmotic i deshidratare
EC hiperton, prin pierdere predominant de ap fa de sodiu (pierdere de lichid hipoton)
deshidratare IC deshidratare global.
n diabetul zaharat nivelul natremiei msurate (hipo sau hipernatremie) nu reflect
capitalul total de sodiu, deoarece:
- n condiiile n care exist deshidratare IC (efect al hipertoniei EC generat de glucoza n exces)
stimularea centrului setei ingestia unei cantiti crescute de ap corectarea hiperosmolalitii
EC generate de hiperglicemie hiponatremie diluional (capitalul de Na+ este normal);
- n condiiile n care exist glicozurie diurez osmotic (poliurie, cu pierdere renal predominant
de ap fa de sodiu) deshidratare EC hiperton hipernatremie relativ (capitalul de Na+ este
normal).
n hiperglicemii, pentru stabilirea valorii reale a natremiei se face corectarea natremiei msurate n
laborator, astfel:
- pentru glicemii pn la 400 mg/dl: pentru fiecare cretere cu 100 mg/dl a glicemiei, peste limita
superioar a normalului (100 mg/dl), se adaug 1,6 mEq/l la valoarea Na+ msurat;
- pentru glicemii peste 400 mg/dl: pentru fiecare cretere cu 100 mg/dl a glicemiei, se adaug 2,4
mEq/l la valoarea Na+ msurat.
Hipertonia osmotic EC la pacienii cu diabet zaharat (de regul, DZ tip 1) i cetoacidoz diabetic poate s
fie rezultatul:
- hiperglicemiei;
- acumulrii plasmatice de corpi cetonici (genereaz creterea osmolalitii plasmatice);
- hipernatremiei relative (cnd exist deshidratare).
O form grav de hipertonie osmotic EC poate aprea n coma diabetic hiperosmolar fr cetoacidoz
(tulburare fiziopatologic ntlnit la pacienii cu DZ tip 2), caracterizat prin:
- creteri mari ale nivelului glicemiei;
- grad important de deshidratare.
Coma diabetic hiperosmolar fr cetoacidoz (complicaie acut a DZ de tip 2) apare n prezena unor
factori care pot accentua tendina la deshidratare:
- boli febrile (mecanisme termolitice pierderi insensibile de ap deshidratare);
- infarct miocardic acut i accidente vasculare cerebrale (eliberare hormoni de stres cu efect
hiperglicemiant creterea osmolalitii spaiului EC accentuarea deshidratrii);
- administrare de medicamente cu aciune hiperglicemiant accentuarea deshidratrii;
- nerespectarea regimului hipoglucidic hiperglicemie accentuarea deshidratrii.
n coma diabetic hiperosmolar fr cetoacidoz se constat:
- hiperosmolaritate (350-450 mosm/l);
- hiperglicemie (500-1500 mg/dl);
- hipernatremie (peste 150 mEq/l).

HIPERTONIA OSMOTIC EXTRACELULAR


c. hipertonia osmotic extracelular prin ali osmoli activi
c. hipertonia osmotic extracelular prin ali osmoli activi apare n intoxicaii exogene cu substane
osmotic active: alcool etilic, etilenglicol, alcool metilic.
Etilen glicolul si alcoolul metilic sunt metabolizate de alcool dehidrogenaz n compui acizi (intoxicaiile
sunt nsoite i de acidoz metabolic).
Osmolalitatea seric poate fi:
- msurat direct (cu osmometrul) valoarea osmolaritii plasmatice msurat
- apreciat prin transformarea concentratiilor serice ale principalilor constituenti care o determin
(Na+, glicemie i uree) valoarea osmolaritii plasmatice calculat
+

Osmolalitatea plasmatic = 2 *Na (mEq/l) + glucoz (mg/dl)/18 + uree (mg/dl)/2.8


* Prezenta unei substane osmotic active exogene determin o diferen ntre osmolalitatea calculat i cea
msurat (mai mare de 10 mosm/kg H 2 O), n favoarea celei msurate cu osmometrul.
Intoxicaiile cu substante osmotic active exogene se caracterizeaz prin:
- gap osmolar: diferena ntre valoarea osmolalitatii plasmatice msurate i a celei calculate, in
favoarea celei masurate;
- hiperhidratare EC (prin atragerea apei n spatiul EC hiperton);
- deshidratare IC.
tulburare hidric mixt
c. hipertonia osmotic extracelular prin ali osmoli activi
Efectul de hiperhidratare EC indus de substanele osmotic active exogene este variabil, n funcie de tipul
de substan:
Exemplu: cazul alcoolului etilic
- hiperosmolalitatea EC se instaleaz n contextul cetoacidozei;
- fiecare cretere n snge a nivelulului de etanol cu 100 mg/l determin o cretere a
osmolalitii de 2 mOsm/l
- efectul de hiperhidratare EC este contracarat de aciunea direct a etanolului
de
inhibare a ADH la nivel central creterea diurezei deshidratare EC secundar creterii diurezei
deshidratare global.
Cetoacidoza alcoolic se explic prin:
Consumul de NAD, cu cresterea raportul NADH/NAD la nivelul ficatului ce determin:
Inhibarea gluconeogenezei hepatice scade glicemia scade sinteza de insulin;
frecvent, exist asocierea etilismului cronic cu un aport alimentar redus
fenomenul de inaniie scade sinteza de insulin si creste sinteza de glucagon (hormon antagonist
insulinei, cu efect hiperglicemiant)
* Scderea sintezei de insulin scderea utilizrii glucozei n producerea energiei celulare utilizarea
preferenial a lipidelor in sinteza de energie acumularea de corpi cetonici.

Fiziopatologia metabolismului hidroelectrolitic (II)


TULBURARILE HIDRICE CU MODIFICRI ALE OSMOLALITII EXTRACELULARE
Hipotonia osmotic extracelular
Hiponatremia absoluta
Hiponatremia relativa
HIPOTONIA OSMOTIC EXTRACELULAR
- Hiponatremia Hipotonia osmotic extracelular apare prin scderea natremiei. De obicei, hiponatremia este asociat cu
hipocloremie.
Hipoglicemia, chiar sever, nu determin scderea osmolaritii extracelulare cu mai mult de 3-4 mosm/l
(scdere nesemnificativ clinic).
Hiponatremie: concentraie seric a Na+ < 135 mEq/L
Hiponatremia poate fi:
- absolut (capitalul total de Na este sczut), prin pierderi din spaiul EC de lichid hiperton (pierderi
predominante de Na, n raport cu apa);
- relativ (capitalul total de Na este normal), prin acumulare/retenie n spaiul EC de lichid hipoton
(retenie predominant de ap, n raport cu Na).

Aldosteronul ROLUL IN HOMEOSTAZIA Na+


Aldosteronul menine nivelul fiziologic de Na+ care fluctueaz, n funcie de:
- aportul de sare;
- variaiile volemiei.
Stimularea sintezei de aldosteron se produce prin:
- activarea sistemului renin-angiotensin;
- hiperpotasemie (depolarizeaz membrana celulelor secretoare de aldosteron).
reglarea sintezei aldosteronului

Renina este sintetizat si depozitat n celulele juxtaglomerulare renale sub form inactiv (prorenina).
Eliberarea reninei n circulaie este controlat de:
a. scderea TA prin:
1. baroreceptorii din peretele arteriolelor aferente renale, stimulai de scderea presiunii de perfuzie
arteriolar;
2. baroreceptorii cardiaci i sistemici activeaz sistemul nervos simpatic creterea
catecolaminelor circulante stimuleaz celulele juxtaglomerulare prin receptorii 1 adrenergici.
b. reducerea concentraiei Na+ i Cl din fluidul tubular
stimulare direct a celulelor din macula densa (celule musculare specializate, la nivelul ramului
ascendent al ansei Henle)
Renina produs de ctre rinichi i eliberat in snge cliveaz (n plasm) angiotensinogenul produs
de ficat angiotensina I.
- Angiotensina I este clivat de enzima de conversie a angiotensinei I (E.C./ A.C.E.) produs n
principal n vasele sanguine din plmni angiotensina II cu efecte:
- vasoconstricie
- cresterea secreiei de aldosteron
creterea tensiunii arteriale.
-

- mecanismul de aciune la nivelul segmentului distal al nefronului


Rolul aldosteronului n reabsorbia Na+ i n eliminarea K+
Segmentul distal al nefronului (jumatatea distal a TCD i tubii colectori) este sediul reglarii finale a
eliminarii renale de Na+.
Aldosteronul are la acest nivel n primul rnd aciuni genomice, dup ce este transportat n nucleu de Hsp
(heat shock protein) proteinele ocului caloric. In nucleu, aldosteronul induce expresia:
- mai multor enzime:
- Sgk1 (Serum - and glucocorticoid - regulated kinase): blocheaz degradarea canalelor
epiteliale de Na+ active n polul luminal (ENaC) prelungind durata de via i activitatea
acestora. Canalele ENaC permit reabsorbia electrogen de Na+
creeaz un gradient electric ntre spaiul intracelular i lumenul tubular
activeaz canalele de K+ (ROMK i BK) crete eliminarea de K+
- With no lysine kinase 1 (WNK1) - kinaza care nu prezint lizina in domeniul catalitic (clasa
de serin/treonin-kinaze la care lizina din domeniul catalitic este nlocuit cu cisteina). In
TCD, WNK1 inhib WNK4, iar WNK4 inhib cotransportorul Na/Cl tiazid sensibil.
Crescnd sinteza de WNK1 este oprit aciunea WNK4 i se deblocheaz canalul NCC crete
reabsorbia eletroneutr de Na+ (reabsorbie la schimb cu Cl-)
- subunitilor canalelor epiteliale de Na+ (ENaC)
Rolul aldosteronului n eliminarea sarcinilor acide
Aciunea aldosteronului n celulele intercalate de tip A.
La acest nivel funcioneaz H+-ATP-aza care permite reabsorbia a 10-15% din HCO 3 filtrat.
Inseria pompei de H+ n membrana celulelor intercalate i n TC este:
- stimulat de excesul de sarcini acide poate crete concentraia H+ secretat pn la valori de 900
de ori mai mari fa de normal
- Aldosteronul:
- stimuleaz direct H+-ATP-aza
- Indirect: creterea reabsorbtiei de Na+ din celulele principale creeaz o stare de relativ
electronegativitate n lumenul tubular care faciliteaz secreia H+ i reabsorbia pasiv a HCO 3
din lumen.

- rolul n meninerea echilibrului hidro-electrolitic n privinta efectelor asupra echilibrului hidro-electrolitic, actiunea aldosteronului poate fi sintetizata n:
- retentie electrogen de Na+ si eliminare compensatorie de K+ (prin mecanismul mediat de SGk1)
i/sau H+
- retenie electroneutr de Na+ prin cresterea activitatii cotransportorului Na/Cl
(NCC) tiazid sensibil.
- eliminarea de sarcini acide prin aciunea stimulatoare asupra H+-ATP-azei luminale
- Reabsorbia H 2 O secundar reabsorbiei Na+
De aceea, n deficitul de aldosteron apar:
- hiponatremia;
- hipernatriuria,
- hiperpotasemia;
- acidoza metabolic (prin pierderi de HCO3 - i Cl-)
- deshidratarea EC.
HIPOTONIA OSMOTIC EXTRACELULAR
A. Hiponatremia absolut
- prin pierderi renale de Na Deficitul de mineralocorticoizi
Deficitul de mineralocorticoizi poate fi primar, secundar sau teriar.
1. Deficitul primar este indus de afectarea direct (bilateral) a glandelor suprarenale (SR)
hiponatremie hipovolemic
2. Deficitul secundar apare prin leziuni hipotalamice/ hipofizare care induc scderea produciei de
ACTH i de glucorticoizi i, secundar, scderea sintezei de mineralocorticoizi la nivelul SR
hiponatremie euvolemic.
Glucocorticoizii exercit un efect de feedback negativ asupra secreiei de ADH. In absena lor nivelul
ADH este crescut hiponatremie euvolemic
3. Deficitul teriar apare ca efect al inhibrii sintezei de CRH la nivel hipotalamic (secundar
administrrii prelungite de glucorticoizi)
cu scderea ACTH-ului hipofizar scderea sintezei de gluco- i de mineralocorticoizi n SR.
1. Deficitul primar de mineralocorticoizi
Deficitul primar de mineralocorticoizi este indus de afectarea direct (bilateral) a glandei
suprarenale, n diverse situaii patologice:
I.
Insuficienta corticosuprarenalian (ICSR) acuta: Sindromul Waterhouse Friderichsen
II.
ICSR cronic (Boala Addison)
III.
Tulburrile ereditare ale sintezei de mineralocorticoizi
* Ex: Deficitul de 21 hidroxilaz
I. Sindromul Waterhouse Friderichsen: form de insuficien corticosuprarenal (ICSR) acut
Mecanismul ICSR acute din sdr. W-F
infeciile acute la un organism predispus (n special copii) septicemie complicat cu CID
(afecteaz i esutul glandular) tromboze ale venelor suprarenale hemoragie i necroz SR bilateral
* cel mai frecvent (80% dintre cazuri), apare n
septicemia cu meningococ.
La adult: factori favorizanti ai hemoragiei non traumatice a SR:
- Complicaie a CID
- Sindromul antifosfolipidic
- Trombocitopenia indus de heparin
- Tratament anticoagulant
- Tumor suprarenalian

II.
ICSR cronic (Boala Addison) se caracterizeaz prin pierdere progresiv de esut cortical al SR
care induce:
- deficit de glucocorticoizi
- deficit de mineralocorticoizi.
Mecanisme de producere a ICSR cronice:
- autoimun (80% dintre cazuri)
- infecios:
- TBC diseminat (n trecut, cea mai frecvent cauz);
- n SIDA, ICSR poate fi secundar:
- infeciei cu citomegalovirus, cryptococcus, toxoplasma
- infectiei tuberculoase
- infiltrarii sarcomatoase (sdr. Kaposi) afectare non infecioas a SR ce poate
aprea n forme avansate de SIDA
- infiltrare tumorala, n metastaze SR bilaterale etc.
depuneri de Fe (hemocromatoza) sau amiloid (amiloidoza) n SR
III. Tulburrile ereditare ale sintezei de mineralocorticoizi situate la diferite nivele ale sintezei corticoizilor
acumularea compusului din amonte si deficitul celui final.
* Deficitul de 21 hidroxilaz (HIPERPLAZIA ADRENAL CONGENITAL) determin:
- acumulare de 17-hidroxiprogesteron si sintez excesiv de androgeni (n prezenta stimulilor
fiziologici ai steroizilor sexuali) semne de virilizare (sindrom suprareno-genital):
virilizare la fete (hirsutism, modificri labiale, hermafroditism);
la biei, macrogenitosomie;
la ambele sexe: pubertate precoce, maturizare prematur a epifizelor osoase (statur final joas)
-

deficit de cortizol hipersecreie de ACTH, cu hiperplazie CSR (cea mai frecvent form de
hiperplazie adrenal congenital)
deficit de aldosteron
- hiponatremie;
- hiperpotasemie;
- acidoz metabolic;
- deshidratare.

2. Deficitul secundar de mineralocorticoizi


2. Deficitul secundar de mineralocorticoizi apare prin leziuni hipofizare care induc scderea
produciei de ACTH i, secundar, scderea sintezei de mineralocorticoizi la nivelul SR.
Mecanisme de producere a deficitului secundar de mineralocorticoizi
- distructia tisular: tumori hipofizare (de obicei, apare panhipopituitarism)
Mecanismul poate fi :
direct, datorat creterii tumorale propriu zise care inlocuieste tesutul hipofizar secretant sau
secundar iradierii in scop terapeutic
- insuficiena circulatorie: hemoragii severe n timpul naterii/n postpartum-ul imediat
Insuficien hipofizar postpartum (sindromul Sheehan) apoplexia pituitar
Mecanism de apariie: Hemoragia intra sau postpartum hipovolemie infarctizari la nivelul hipofizei
mecanism autoimun: n boli autoimune cu sintez de
anticorpi antihipofizari
mecanism inflamator cronic (granulomatos) pituitar:
n TBC, sarcoidoz, granulomatoz Wegener etc.
3. Deficitul teriar de mineralocorticoizi
3. Deficitul tertiar de mineralocorticoizi apare ca efect al inhibrii sintezei de CRH la nivel hipotalamic
(secundar administrrii prelungite de glucorticoizi) scderea ACTH-ului hipofizar i a sintezei de
mineralocorticoizi la nivelul SR
* ICSR acut apare (cel mai frecvent) la pacieni cu ICSR cronic (Boala Addison), n tratament
cronic de substituie.

Mecanism de producere a ICSR acute la pacieni cu ICSR cronic


- pacienii nu cresc dozele de glucocorticoizi exogeni n perioade de stres (infecii, intervenii
chirurgicale, traumatisme, etc.), cnd exist necesiti crescute de glucocorticoizi;
- la aceti pacieni, feedback-ul hipotalamic este deficitar (secundar administrrii cronice de
glucorticoizi): este inhibat sinteza de CRH la nivel hipotalamic eliberarea de ACTH la
nivel hipofizar NU se produce in conditii de stres
nu creste nici sinteza de glucocorticoizi, nici cea de mineralocorticoizi.
* Alte cauze ce determin un deficit sau contracareaz aciunea mineralocorticoizilor
- administrarea cronic de heparin inhib secreia de aldosteron prin reducerea numrului i
scderea afinitii receptorilor pentru angiotensin II (din zona glomerulosa a corticosuprarenalei)
- administrarea de diuretice tiazidice (hidroclorotiazida) determin blocarea transportorului Na-K la
nivelul tubului contort distal.
Tiazidele nu inhib mecanismul de concentrare renal: n prezena tiazidelor, ADH i menine capacitatea
de retenie hidric, spre deosebire de diureticele de ans care blocheaz
transportorul NaK2Cl, blocand mecanismul contracurent i reducnd efectul ADH
De aceea, tiazidele sunt asociate mai frecvent cu hiponatremie dect diureticele de ans
Mecanism: Tiazidele pierdere de Na+ fr pierdere de ap hiponatremie absolut.
Sindroame cu pierdere renal de sare
Pseudohipoaldosteronism tip I
1. Pseudohipoaldosteronism tip I: afeciune ereditar caracterizata prin mutaii ale genelor:
- receptorilor mineralocorticoizilor (MR) sau ale
- canalelor de sodiu amilorid sensibile
Caracteristici principale:

Cerebral salt-wasting syndrome (CSW)


2. Sindromul cerebral cu pierdere de sare - Cerebral salt-wasting syndrome (CSW)
CSW este un sindrom caracterizat prin pierderi crescute de Na+ la nivel renal, secundar unei
leziuni la nivelul SNC.
Pierderile urinare de Na+ sunt disproporionat mai mari fa de:
- nivelul Na+ circulant;
- gradul de hidratare a sectorului EC.
CSW apare la pacieni cu leziuni la nivelul SNC:
- traumatism cranio-cerebral acut;
- tumori cerebrale;
- AVC;

- intervenii chirurgicale cerebrale.


Mecanismele patogenice implicate sunt incomplet elucidate, dar sunt incriminate urmatoarele procese:
1. eliberare in exces de peptide natriuretice cerebrale creterea eliminrii renale de Na+
natriurie
2. eliberarea de dopamin care:
- inhib ATP-aza Na+/K+ n membrana
bazolateral a tubilor renali scade reabsorbtia Na+ in special in TCP natriurie i
- are efect vasodilatator renal, prin
aciune asupra receptorilor dopaminergici (DA1) cresterea ratei filtratului glomerular poliurie
Dopamina se formeaza in celulele TCP renali din L-DOPA filtrata si reabsorbita printr-un transportor de
Na+ din membrana apicala.
L-DOPA prin decarboxilare se transforma in dopamina.
Decarboxilarea este direct proportionala cu nivelul aportului de Na+.
Dopamina contracareaza efectele ATP-azei Na+/K+ din membrana bazolateral:
- Direct: prin activarea PKA si PKC care fosforileaza ATP-aza Na+/K+, inactivand-o.
- Indirect:
- inhib transportorul Na+/H+ (NHE-3) in membrana apical (prin creterea nivelului de
AMP C ) si
- activeaza transportorul Na+/P i in membrana bazolaterala
scade nivelul de Na+ intracelular pana la un nivel inferior celui care stimuleaza formarea de ATPaza
Na+/K+
(un nivel crescut de Na+ stimuleaz activitatea ATP-aza Na+/K )
Caracteristici fiziopatologice ale CSW:
- natriurez sever (> 40 mEq/L) ce depete aportul de Na+ (sindrom cu pierdere renal de sare);
- osmolalitate plasmatic sczut;
- volum urinar crescut (poliurie);
- deshidratare EC, prin pierdere progresiv de Na+ i ap, cu hipovolemie care determin:
stimularea secreiei de aldosteron, prin activarea SRAA (mecanism compensator al
hiponatremiei) cu eficiena redus n prezena unei cantiti mari de peptide natriuretice
activarea secreiei non-osmotice de ADH (independent de osmolaritatea plasmatic). Cnd deficitul de
volum circulator depete 5-10%, prezervarea acestuia se face n detrimentul osmolalitii plasmatice (dei
exist hipotonie EC, este activat secreia de ADH) contribuie la meninerea TA (prin aciunea pe
receptorii V 1 ) i
poate compensa (parial) poliuria
- hiperhidratare IC, cu edem celular, indus de scderea osmolalitii plasmatice tulburare hidric
mixt.
NIVELUL CIRCULANT AL ADH CA RSPUNS LA VARIAIA OSMOLALITII
PLASMATICE
- ADH-ul devine detectabil n plasma indivizilor sntoi la un nivel de osmolalitate de aprox. 285
mOsm/kg. Peste acest nivel relaia ntre osmolalitate i nivelul circulant al ADH este liniar.
- In situaii asociate cu hipovolemie:
Nivelul de osmolalilate necesar declansrii secreiei de ADH este mai mic, cu o curba de rspuns mai
abrupt (ceea ce explic activarea ADH-ul n sdr renale cu pierdere de sare)
- In situaii asociate cu hipervolemie: sensibilitatea nivelulul circulant al ADH n raport cu
osmolalitatea este redus
Severitatea semnelor i simptomelor hiponatremiei depinde de rapiditatea instalrii acestui dezechilibru i
se datoreaz, n principal, constituirii edemului cerebral.
- simptomele iniiale ale hiponatremiei sunt nespecifice:
- anorexie;
- grea;

- slbiciune.
# Hiponatremia sever instalat acut (Na+ plasmatic <120mEq/L, in < 24 de ore) determin edem cerebral
care se manifest prin:
- letargie, confuzie;
- convulsii;
- com, deces.
Complicaii posibile (n absena interveniei terapeutice): edemul cerebral poate determina
hernierea cerebral, cu apariia compresiei bulbare, a stopului respirator i a decesului.
n hiponatremia instalat acut terapia d eurgen este indicat deoarece fenomenul de adaptare osmotic nu a
avut timpul necesar s se instaleze.
# Hiponatremia instalat lent (> 48 de ore):
n hiponatremia cronic se constat fenomenul de adaptare osmotic: n condiii de hipotonie
extracelular, apare o pierdere compensatorie de electrolii i osmolii (aminoacizi) din celula cerebral.
Manifestrile clinice n hiponatremia cronic se datoreaz, n principal, modificrilor de potenial
membranar (slbiciune muscular, convulsii)
* Femeile n premenopauz au risc mai mare de afectare neurologic sever dect brbaii sau dect femeile
n postmenopauz (estrogenii i progesteronul favorizeaz acumularea de solvii n celulele SNC).
Sindromul de secreie inadecvat de ADH (SIADH)
Fenomenul de adaptare osmotic
Hiponatremia cronic determin un eflux de substante organice osmotic active (creatin, betain, glutamat,
mioinositol i taurin) din celulele nervoase cerebrale reduce osmolalitatea intracelular i gradientul
osmotic care ar favoriza ptrunderea apei n celule.
Reducerea osmolalitii IC este complet n 48 h. Rspunsul celular cronic la hipoNa+ constituie un factor
protector parial al apariiei simptomelor.
Dac corecia hipoNa+ se face rapid, se creeaz o hipertonie relativ a mediului EC pentru c refacerea
nivelului de osmolii IC este lent:
deshidratare celulei nervoase, pierdere degenerativ de oligodendrocite sdr. de demielinizare
osmotic.
ruperea integritii barierei hemato-encefalice ptrundere de celule imune
mielinoliz pontin (cea mai frecvent localizare)
paraparez, disfagie, dizartrie, diplopie, pierderea strii de contien
sau
extrapontin ataxie,mutism, parkinsonism, distonie
3. Sindromul de secreie inadecvat de ADH (SIADH) se caracterizeaza prin secreie crescut de
ADH, independent de stimulii fiziologici ai secretiei de ADH:
- osmolalitatea plasmatic si
- volumul circulator
Mecanisme de producere a SIADH:
- producie autonom, ectopic, de ADH: neoplazii (mai frecvent: carcinom bronhogenic, cancer de
pancreas, leucemie etc.);
- efect stimulator direct al sintezei hipotalamice de ADH
- afeciuni pulmonare netumorale (TBC, pneumonii, BPOC, abces pulmonar):
hiperinflatia si infiltratul inflamator/infectios pulmonar stimuleaza secretia de ADH
prin falsa perceptie de hipovolemie indus asupra receptorilor intra-toracici
stimulare non-osmotic a sintezei de ADH, prin intermediul IL-6;
- durerile cronice: efect stimulator direct asupra hipotalamusului
- medicamente: ciclofosfamida, carbamazepina, etc.
eliberare necontrolat de ADH prin leziuni la nivelul SNC (traumatisme, hemoragii, intervenii
chirurgicale, infecii, tumori, leziuni vasculare) - in general SIADH este tranzitor

Mecanisme adaptative, de limitare a expansiunii lichidiene EC i IC n SIADH:


- sinteza de peptide natriuretice, stimulat de creterea volemiei (mecanism compensator al
expansiunii spaiului EC), determin:
natriurez (sindrom cu pierdere renal de sare);
excreie crescut de ap;
- fenomenul de adaptare renal (pierderea sensibilitii receptorilor pentru ADH, in condiiile secreiei
crescute de ADH) excreie crescut de ap;
- fenomenul de adaptare osmotic:
creterea volemiei i hipotonia EC expansiunea spaiului IC (hiperhidratarea IC)
compensator fa de hipotonia EC, apare transferul de osmolii (electrolii,
aminoacizi) din spaiul IC n spaiul EC stabilirea unui nou echilibru de hidratare intre cele dou
sectoare, cu egalizarea presiunii osmotice
Aceste mecanisme adaptative explic faptul c la pacienii cu SIADH se constat o expansiune redus a
sectoarelor EC i IC.
Fiziopatologic, evenimentul declanator al manifestrilor caracteristice SIADH este consumul de ap care
nu va fi excretat, pentru ca exist un nivel bazal crescut de ADH datorat afeciunii de fond; in consecin,
consumul de ap induce tendina de expansiune a lichidului EC i IC.

SIADH se caracterizeaz prin:


Osmolalitate plasmatic sczut;
Natriurez crescut (favorizeaz creterea eliminrii de ap);
Hiponatremie;
Volum urinar normal/poliurie;
- tendina ca apa s nu fie excretat, efect al nivelului bazal permanent crescut de ADH
- excreia crescut de ap, efect al mecanismelor compensatorii
- sinteza de peptide natriuretice natriurez excreie crescut de ap;
- fenomenul de adaptare renal excreie crescut de ap;
5. euvolemie clinic. De fapt, din pdv fiziopatologic, pacienii cu SIADH nu sunt euvolemici ci au o
hipervolemie subclinic, datorat nivelului crescut de ADH, fenomenului de adaptare renal i
nivelului crescut de peptide natriuretice.
In SIADH, se constat o concentraie aparent inadecvat a urinei (n raport cu nivelul
plasmatic crescut al ADH, se constat o urin mai diluat prin intervenia mecanismelor
compensatorii)

1.
2.
3.
4.

Resetarea osmostatului - Form particular de SIADH


Caracteristic: hiponatremie euvolemic secundara fenomenul de resetare a osmostatului
- In aceasta afectiune, pragul de declanare a secreiei de ADH se situeaz la un nivel mai mic
de osmolalitate plasmatic dect cel fiziologic eliberarea ADH este prematur, naintea
apariiei unei hipo-osmolaliti plasmatice;
- retenia unei cantiti de ap i instalarea hiponatremiei induce sistarea sintezei de ADH
este pstrat capacitatea de reglare osmotic prin adaptarea secreiei de ADH dar echilibrul se
realizeaz la un nivel inferior severitatea hiponatremiei este dependent de acest nou nivel de echilibru.
Diagnostic diferenial SIADH-CSW
Importan: atitudinea terapeutic este diferit n cele dou situaii patologice.
Aplicarea unei terapii greite induce complicaii neurologice severe, cu risc de deces. SIADH i CSW:
- apar la pacieni cu afectare cerebral;
- natriurez crescut;
- hiponatremie.
n SIADH: euvolemie, volum urinar normal, ADH crescut, aldosteron sczut (volumul circulator este
normal), acces restricionat la ap
n CSW: deshidratare, natriurez accentuat care genereaz poliurie, ADH i aldosteron crescute
(volumul circulator este redus), acces liber la ap
Diagnosticul diferenial SIADH / CSW

VOLEMIE
VOLUM URINAR
ADH
ALDOSTERON
- prin pierderi digestive de Na -

SIADH
NORMAL
NORMAL
CRESCUT
SCZUT

CSW
SCZUT
CRESCUT
CRESCUT
CRESCUT

Hiponatremia absolut prin pierderi digestive de lichide hipertone (conin proporional mai mult Na+ fa de
H 2 O, n raport cu plasma), apare in urmtoarele situaii:
a) pierderi de lichide hipertone prin vrsturi severe:
- capitalul total de Na+ este sczut;
- nivelul plasmatic al Na+ este variabil (depinde de gradul de deshidratare, respectiv, de nivelul
hipovolemie) poate aprea hiponatremie/normonatremie/hipernatremie.
* Hiponatremia (cel mai frecvent ntlnit) este explicat prin:
- pierderi gastrice de Na+;
- aport de ap fr un aport adecvat de electrolii.
- Normonatremia sau chiar hipernatremia apare la pacieni cu pierderi digestive severe la care
se instaleaz hiperaldosteronismul secundar (deshidratare hipovolemie scderea
presiunii de perfuzie renal stimularea SRAA, cu efecte:
- crete reabsorbia de Na+ i, secundar, de ap (rol n refacerea volemiei);
- crete eliminarea de K+ (cu hipopotasemie) i H+ (cu alcaloz metabolic).
Dup vrsturi severe, compensarea alcalozei metabolice (indus prin pierderi de acid clorhidric i prin
hiperaldosteronism secundar deshidratrii ) presupune scderea reabsorbiei de bicarbonat, cu
bicarbonaturie i creterea natriurezei.
b) pierderi de lichide hipertone prin diaree:
In diareea de tip secretor (noninflamator), enterotoxinele secretate de agentul microbian (de
ex de E.Coli enterotoxigena sau vibrionul holeric) stimuleaz adenilatciclaza creste sinteza de AMPc
deschiderea paralitica a canalului de Cl- (CTFR) secretie masiv de Cl- n lumen,
blocarea canalului care reabsoarbe Na+

(NHE2/3) pierdere de Na+ si, secundar, de apa


scderea capitalului de Na+
hiponatremie absolut
La hiponatremia absoluta din sindroamele diareice se poate aduga un grad de hiponatremie relativ,
diluional, dac:
- se pierd cantiti importante de H 2 O hipovolemie creste secretia de ADH
retentie de H 2 O
hiponatremie relativ
- la pacientii cu diaree, corectarea pierdererilor digestive se face:
- cu un aport crescut de lichide hipotone: este corectat doar deficitul hidric (nu i deficitul de
Na+) i se supra-adaug la hiponatremia absolut un grad de hiponatremie diluional
- cu glucoza hiperton i.v. hiperosmolalitate EC migrarea H 2 O din spaiul IC in spatiul
EC hiponatremie de diluie
Consecine fiziopatologice ale pierderilor digestive de Na+ :

Aportul sczut de sare


Aportul sczut de sare in contextul unui aport crescut de lichide
Potomania pentru bere (beer potomania):
Berea conine puine proteine i puin Na+ (1-2 mEq of Na+/l, proteine: 5g/l):
aport mare de apa + aport mic de Na+ hipotonie EC i hipervolemie inhibiie ADH
poliurie apoas (cu concentraie sczut de Na+).
Dei concentraia de Na+ este sczut, eliminarea volumelor mari de urin determin o reducere a capitalului
de Na+. (De ex la un volum urinar de 10 l/zi i o concentraie urinar de Na+ de 10 mEq/L excretia de
Na+ este de 100 mEq/zi ~ 1 lingurit de sare )
dac aportul de Na e mentinut sczut (sub cantitatea eliminat) deficit de Na+ (hiponatremie
absolut)
Reducerea excreiei urinare de Na+ limiteaz excreia de H 2 O:
prezena unei cantiti mari de ap i a unei concentraii sczute de solvii n urina tubular
diferena de osmolalitate ntre medular i interiorul tubilor colectori permeabilitate reziduala a apei
la nivelul tubilor colectori
reabsorbie de ap n TC n absena ADH
(apare i o component de hiponatremie relativ).

Caracteristici fiziopatologice:
- Euvolemie
- Osm U sczut: <100200 mOsm/kg prin hiponatriurie
i aport proteic sczut (uree urinar sczut)
- Na+ urinar sczut <1020 mEq.
HIPOTONIA OSMOTIC EXTRACELULAR
B. Hiponatremia relativ
Hipotonia osmotic EC prin hiponatremie relativ se poate produce prin acumulare n spaiul EC
predominant de ap fa de Na+.
Consecine
hiperhidratare EC
hipotonie EC (osmolalitate plasmatic sczut)
hiperhidratare IC (indus de osmolalitatea plasmatic sczut)
capitalul total de Na+ este normal
Hipotonia osmotic EC prin hiponatremie relativ apare n conditii patologice in care se instaleaz simultan:
hiperaldosteronismul secundar retenie de Na+ i, secundar, de ap;
creterea secreiei de ADH retenie doar de ap.
- Ex: Insuficiena cardiac (IC)
-

Hipotiroidismul
Ciroza hepatic (CH)

n insuficiena cardiac, scderea DC induce scderea VSCE, cu efecte:


- scderea ratei filtratului glomerular (RFG), cu efecte
stimularea SRAA hiperaldosteronism secundar
retenie de Na+ i ap n TCD;
activarea angiotensinei II care induce retenie de Na+ n TCP
reducerea excreiei de ap;
- scderea VSCE peste 10-15% stimularea baroreceptorilor crete sinteza i eliberarea hipofizar de
ADH accentueaz retenia de ap.
Hipotiroidismul, prin bradicardie i scderea contractilitii ventriculare, induce scderea DC, cu efecte:
scderea VSCE scderea RFG:
stimularea SRAA hiperaldosteronism secundar retenie de Na i ap n TCD;
activarea angiotensinei II care induce retenie de Na+ n TCP
reducerea excreiei de ap;
scderea VSCE peste 10-15% stimularea baroreceptorilor crete sinteza i eliberarea hipofizar de
ADH retenie de ap;
reducerea TA stimularea baroreceptorilor stimularea secreiei de ADH
accentueaz retenia de ap.
Ciroza hepatic (CH) presupune:
- modificarea de arhitectur hepatic efecte
- obstrucie drenaj limfatic hepatic;
- hipertensiune portal;
- hipoalbuminemia (prin deficit de sintez hepatic);
- scderea metabolizrii hepatice a aldosteronului hiperaldosteronism.
Aceste modificri explic apariia edemelor. Edemele induc scderea VSCE, cu efecte:
- stimularea SRAA hiperaldosteronism secundar retenie de Na+ i ap
- hipersecreie ADH retenie de ap
Consecine fiziopatologice: hiperaldosteronismul secundar i creterea secreiei ADH
retenie hidrosalin
creterea volumului EC (hiperhidratare EC - edeme), cu hipotonie EC

creterea volumului IC (hiperhidratare celular)


hiperhidratare global
Hiponatremia dup administrarea de substante exogene
Ecstasy este o amfetamin ce conine MDMA (3,4-methylen-dioxy-methamphetamin)
- Metabolizare:
MDMA este metabolizat hepatic pe ci, una din ele presupunnd o izoenzim a sistemului
citocromului P450 (CYP2D6) care are variabilitate genetic
la metabolizatorii leni reaciile toxice apar la doze mai mici ((riscul cumulativ e mai mare, nivelul ridicat
al MDMA se mentine un timp mai ndelungat)
administrarea repetat, la intervale scurte, poate duce la inhibiia sistemului citocromului P450 la
metabolizatorii rapizi
- Aciune: stimuleaz eliberarea de serotonin, dopamin, i noradrenalin la nivel central i blocheaz
recaptarea serotoninei la nivelul SNC prin interaciune cu transportorii membranari
modificare de stare psihic (aciunea euforizant), termoreglare (hipertermie de origine central) i a
sistemului autonom vegetativ (tahicardie, HTA, aritmii),
uscciunea mucoasei bucale aport crescut de H 2 O
inductor al secreiei de ADH retenie de H 2 O
ultimele dou efecte explic hiponatremia relativ

TULBURARI HIDRICE FR MODIFICAREA TONICITATII EXTRACELULARE


1. deshidratarea extracelular izoton (pierderi excesive de lichid izoton din compartimentul EC)
2. hiperhidratarea extracelular izoton (acumulri excesive de lichid izoton n compartimentul EC)
1. deshidratarea extracelular izoton
Deshidratarea extracelular izoton apare prin pierdere din sectorul EC de ap i Na+ , n aceeai
proporie cu cea existent n plasma normal (fluidul pierdut este izoton - are aceeai osmolalitate cu cea
plasmatic).
Na+ seric are valori normale.
Cauze de deshidratare izoton pot fi:
- diareea i vrsturile, n special:
- la copii:
- prin insuficienta maturare a mecanismelor de reglare
- prin insuficienta aportului de lichide
- la vrstnici, prin insuficienele de organ asociate care reduc posibilitile de compensare
- hemoragiile acute (medii i severe);
- arsurile severe, cu pierdere de plasm (inflamaia induce o permeabilitate crescut a capilarelor).
Consecina fiziopatologic major a deshidratrii EC este hipovolemia care poate evolua, n funcie de
severitatea pierderilor hidroelectrolitice, ctre oc hipovolemic.
2. hiperhidratarea extracelular izoton (edemele)
Hiperhidratarea extracelular normoton (izoton) se produce prin acumularea n sectorul EC de ap i
Na+ n aceeai proporie cu cea existent n plasma normal (fluidul acumulat este izoton - are aceeai
osmolalitate cu cea plasmatic tonicitatea EC nu se modific).
Na+ seric are valori normale.
Edemele reprezint hiperhidratri normotone (izotone) localizate n spaiul interstiial.
Schimbul de ap prin peretele capilar, ntre vas i interstiiu, depinde de starea echilibrului dintre
forele Starling:
- gradientul de presiune hidrostatic;
- gradientul de presiune coloidosmotic (proteine).
Cu excepia proteinelor plasmatice, restul solviilor osmotic activi se mic liber, ntre plasm i interstiiu.
EDEMELE: acumularea de lichide in spatiul interstitial, fiind expresia alterarii echilibrului
procesului de filtrare normal
Schimburile de ap prin peretele capilar
Capt arterial
p h = 35 mmHg
p c = 22 mmHg
p h - p c = 13 mm Hg (predomin p h )

Capt venos
p h = 15 mmHg
p c = 22 mmHg
p c - p h = 7 mm Hg (predomin p c )

Principalele mecanisme generatoare de edeme sunt:


- creterea presiunii hidrostatice din capilar (Ph c );
- scderea presiunii coloid osmotice plasmatice (P c )
- creterea presiunii osmotice interstitiale (P i ), prin creterea concentratiei de Na sau de proteine;
- scderea drenajului limfatic al lichidului interstiial (prin obstrucia vaselor limfatice)
- creterea permeabilitii capilare.
- Factori de compensare -

Edemele apar ca rezultat al depirii mecanismelor compensatorii (factori de siguran mpotriva edemelor)
care se opun formrii acestora.
Fiecrui mecanism generator de edeme (mecanism patogenic) i corespund factori de compensare specifici.
Mecanisme de compensare a creterii presiunii hidrostatice capilare
1. Compliana sczut a lichidului interstiial, ct timp presiunea hidrostatic a lichidului interstiial
(Ph i ) se menine n zona valorilor negative (valoare normal = -3 pana la -5 mmHg)
2. Capacitatea de cretere a drenajului limfatic, de pn la 10-50 ori valoarea normal, cu efecte:
- previne creterea Ph i la valori pozitive (poate s compenseze eficient creterea Ph i , pn la 7
mmHg)
- scderea concentraiei proteice n lichidul interstitial, cu scderea presiunii coloid osmotice
interstiiale (P i ) i scderea presiunii nete de filtrare (PNF) din capilar ctre interstiiu
(capacitatea maxim de compensare este de 7 mmHg).
* Rezult c pentru depirea mecanismelor de compensare (i instalarea edemelor) este necesar o
cretere a Ph c de peste 17-19 mmHg, respectiv, o dublare a presiunii hidrostatice intracapilare.
Mecanisme de compensare a creterii presiunii hidrostatice capilare
Creterea Ph c (mecanism generator de edeme) poate fi consecina:
- creterii Ph c la captul arteriolar al capilarului (secundar creterii presiunii hidrostatice arteriolare);
- creterii Ph c la captul venos al capilarului (secundar creterii presiunii hidrostatice venoase).
Mecanisme de compensare a creterii presiunii hidrostatice capilare
* Creterea Ph c la captul arteriolar al capilarului (secundar creterii presiunii hidrostatice
arteriolare) declaneaz un reflex constrictor al sfincterului precapilar, cu efecte:
a) reducerea suprafeei de schimb scade transvazarea capilar; (scade direct filtrarea
capilar)
b) creterea rezistenei la flux creterea presiunii hidrostatice arteriolare creterea filtrrii
capilare
creterea volumului lichidului interstiial i, secundar, a Ph i (se opune filtrrii capilare)
- pn cnd Ph i devine pozitiv, compliana redus a esutului interstiial face ca
acumularea suplimentar de lichid s fie redus (totui, creterea Ph i este un factor
care se opune transvazrii);
- pe msur ce crete filtrarea capilar crete volumul lichidul interstitial crete
drenajul limfatic scade P i (se opune filtrrii capilare).
- Creterea rezistenei la flux:
- iniial induce creterea transvazrii,
- ulterior, prin acumularea interstiial de lichid, se genereaz dou modificri presionale cu
efect sinergic (se opun filtrrii), respectiv, cresterea Ph i i scderea Pi (prin efect de diluie a
lichidului interstiial).
Ambele mecanisme compensatorii (a i b) sunt depite, pe msur ce se acumuleaz tot mai mult lichid in
interstitiu i compliana esutului interstiial crete.
Mecanisme de compensare a creterii presiunii hidrostatice capilare
* Creterea Ph c la captul venos al capilarului (secundar creterii presiunii hidrostatice venoase) prin:
dilatare venoas (prin cresterea presiunii hidrostatice, de ex: in insuficienta cardiaca)
obstrucie venoas (tromboze)
- Iniial, prin creterea compresiei exercitat asupra spaiului interstiial, crete Ph i (se opune filtrrii).
- Dac presiunea venoas crete n continuare, acest mecanism compensator este depit prin
dilatarea porilor vasculari este favorizat transvazarea.
Mecanisme de compensare a scderii presiunii coloidosmotice plasmatice (P c )
Hipoproteinemia determin scderea presiunii coloid-osmotice plasmatice (P c ), cu reducerea gradientului
coloid-osmotic transcapilar este favorizat transvazarea.
Creterea lichidului interstiial determin:

creterea Ph i (se opune transvazrii);


scderea concentraiei de proteine n interstiiu (prin diluie) scderea iniial a Pi
restabilirea gradientul coloidosmotic transcapilar (se opune trasvazrii excesive).
Accentuarea hipoproteinemiei depirea mecanismelor compensatorii scderea volumului circulator
stimularea aldosternului
retenie de Na+ i H 2 O creterea Ph c n condiiile existenei unei P c
sczute (prin persistena hipoproteinemiei)
accentuarea edemelor
Mecanisme de compensare a creterii permeabilitii capilare
Creterea permeabilitatii capilare permite trecerea proteinelor plasmatice (prin porii capilari) n interstitiu,
cu creterea P i i scderea gradientului de presiune coloidosmotic transcapilar, acioneaz ca un factor de
cretere a transvazrii.
Acumularea de lichid n spaiul interstiial induce:
creterea drenajului limfatic, cu scderea P i (se opune transvazrii)
creterea Ph i (se opune transvazrii)
- Clasificarea edemelor n funcie de teritoriul afectat 1. Edemele sistemice sunt produse de factori patogeni care acioneaz sistemic.
2. Edeme regionale afecteaz doar anumite teritorii.
3. Edemele locale apar prin creterea localizat a permeabilitii capilare
1. Edemele sistemice sunt produse de factori patogenici care acioneaz sistemic:
- creterea cu caracter generalizat a Ph c :
- retenie hidrosalin important (hiperaldosteronism, exces de ADH, aport excesiv de
sare in IRC, etc.);
- staz venoas sistemic (IC dreapt, pericardit constrictiv);
- scderea P c prin hipoalbuminemie
- deficit de sintez hepatic a proteinelor: insuficien hepatica
- pierderi de proteine: sindrom nefrotic, gastroenteropatie exsudativ
- deficit de aport i de absorbie a proteinelor: sindroame de malnutriie i malabsorbie
- scderea drenajului limfatic al lichidului interstiial cu caracter sistemic (IC dreapt cu staz
venoas retrograd).
- creterea cu caracter sistemic a permeabilitii capilare (hipoxie sever, oc toxico- septic, oc
anafilactic).
- Mecanisme de producere a edemelor 1. Creterea sistemic a presiunii hidrostatice la nivelul capilarelor (Ph c )
n insuficien cardiac congestiv, scderea DC, cu scderea VSCE i hipoperfuzie renal activare
SRAA
hiperaldosteronism secundar i hipersecreie de ADH retenie hidrosalin ca mecanism compensator
de restabilire a VSCE i a DC.
Retenia hidrosalin creterea Ph c creterea volumului EC, inclusiv a lichidului interstiial
este ntreinut hiperhidratarea interstiial (mecanism de autontreinere a edemelor).
Edemele de cauz cardiac sunt localizate n special decliv i se accentueaz seara prin nsumarea efectului
de cretere a presiunii hidrostatice cu cel de scdere a ntoarcerii venoase (accentuat de gravitaie)
- fenomenul de scpare aldosteronic
Fenomenul de scpare aldosteronic reprezint fenomenul de autolimitare a reteniei de Na+ la un individ
sntos (n condiiile unui aport crescut de Na+) sau n hiperaldosteronismul primar, care se explic prin:
Creterea iniial a aportului de Na+ retenie de Na+
crete presiunea de perfuzie renal

scade reabsorbia proximal de Na+


crete aportul de Na+ la nivelul maculei scade nivelul de aldosteron
scade absorbia distal crete natriureza
Creterea volemiei (prin retenia de Na+ si H 2 O)
cresc peptidele natriuretice
este inhibat reabsorbia distal a Na+
Mecanismul de scpare aldosteronic explic i absena edemelor n hiperaldosteronismul primar.
- Mecanisme de producere a edemelor: fenomenul de scpare aldosteronic in IC
In IC sau in ciroza hepatica, mecanismul de scpare aldosteronic este alterat prin efectele neuroumorale
induse de afeciunea de baz.
In IC, vasoconstricia renal are ca efecte:
- Scderea RFG
- Scderea presiunii de perfuzie renal
- Creterea activitii alfa adrenergice
- Creterea nivelului de ANG II
determin scderea aportului de Na+ distal i dispariia fenomenului de scpare aldosteronic, adic
persistena aciunii aldosteronului i retenia excesiv de Na+ i H 2 O.
In IC, crete T 1/2 a aldosteronului prin scderea fluxului hepatic, n special la efort, care reduce catabolismul
aldosteronului nivelul plasmatic al aldosteronului este mentinut la valori ridicate
2. Scderea presiunii coloid-osmotice plasmatice (prin hipoproteinemie, n special hipoalbuminemie)
se poate produce prin:
- deficit sever de aport/absorbie proteic/: malnutriie i malabsorbie;
- deficit de sintez proteic: insuficien hepatic (n ciroza hepatic);
- pierderi de proteine
- renale: sindrom nefrotic (proteinurie > 3.5g/zi), n glomerulonefrite (nefropatia
diabetic);
- digestive: gastroenteropatie cu pierdere de proteine;
- cutanate (dermatite, arsuri);
- mecanismul mixt (n sindromul de realimentare ce apare la pacienii malnutrii pe o perioad
lung de timp care primesc, brusc, cantiti crescute de alimente) presupune asocierea:
- deficitului proteic (instalat n perioada lipsei de alimentare);
- creterii presiunii hidrostatice capilare, prin retenia hidrosalin (instalat n perioada
de re-alimentare brusc) indus de:
- NaCl din alimentaie absorbie de ap la nivel intestinal;
- nivelul crescut al insulinemiei pe perioada re-alimentrii induce creterea
reabsorbiei tubulare de Na+ i de ap (activarea Sgk1)
Edemele secundare hipoproteinemiei sunt localizate n special n esuturile moi (pleoape, fa) i tind s fie
mai pronunate dimineaa, datorit clinostatismului nocturn.
3. Scderea drenajului limfatic al lichidului interstiial:
creterea presiunii hidrostatice interstiiale (Ph i ) datorit creterii volumului interstiial Ph i devine
pozitiv crete compliana esutului interstiial (este favorizat retenia de ap n interstiiu);
creterea presiunii coloid osmotice interstiale (P i )
datorit scderii drenajului proteinelor interstiiale
favorizeaz retenia interstiial de ap.
Mecanisme de scdere a drenajului limfatic generalizat:
a) staz venoas retrograd, cu scderea drenajului limfatic din ductul toracic si ductul limfatic drept in
venele mari (n insuficiena cardiac dreapt) edem generalizat

b) mecanism mixt (local si sistemic): n sindromul mediastinal


Obstrucia venei cave superioare (v.CS) creterea presiunii pn la 20-40 mmHg (normal: 2-8 mmHg)
blocaj de drenaj limfatic edem in pelerina (+ edem laringian, nazal, edem cerebral)
compromiterea ntoarcerii venoase sistemice (prin compresia v. CS sau prin compresie direct
cardiac staz sistemic
In timp (aprox 2 sptmni), prin creterea presiunii n v.CS dezvoltarea de colaterale ctre v. CI i
v.azygos
4. Creterea permeabilitii capilare determin un transfer de proteine din capilar n interstiiu
reducerea gradientului de presiune coloidosmotic transcapilar extravazare.
Leziunile endoteliale (prin ageni bacterieni, virali, termici sau traumatici) genereaz un rspuns inflamator
cu eliberare de mediatori ai rspunsului imun care cresc permeabilitatea capilar (citokine, histamin,
prostaglandine, bradikinine etc.)
Leziunile pot fi:
locale
sistemice
Creterea permeabilitii capilare are caracter sistemic n:
- ocul anafilactic (prin eliberarea de anafilatoxine si histamina)
- hipoxia sever generalizat (ex: oc hipovolemic, toxicoseptic) prin:
- acidoza metabolica (are efect vasodilatator direct)
- eliberare de citokine (IL1, IL6, TNF):
- Efect direct asupra celulelor endoteliale
- cresterea activitatii ciclooxigenazei si sinteza de PGI2
- cresterea nivelului oxid nitric sintetazei endoteliale inductibile efect
vasodilatator
- Efect indirect prin chemoatracie leucocitar si distrucie de perete vascular
* In socul toxico-septic eliberarea de citokine este initiata de actiunea directa a toxinelor bacteriene de
declasare a raspunsului inflamator
- arsuri pe suprafee ntinse:
- cresterea temperaturii locale eliberarea de histamina din mastocite vasodilatatie
- activarea macrofagelelor eliberare de radicali liberi de O 2 leziuni microvasculare
*

- Edeme regionale 2. Edemele regionale (afecteaz doar anumite teritorii) pot aprea prin:
- creterea Ph c
- insuficiena venoas cronic: staza venoas creterea Ph c
- tromboze/tromboflebite obstrucii venoase creterea Ph c
scderea drenajului limfatic (diminuarea numarului de ganglioni limfatici funcionali) prin:
rezecii chirurgicale ganglionare (n neoplazii);
- distrucie de ganglioni limfatici (prin iradiere);
- proceselor inflamatorii (limfangite);
Exemplu: filarioza limfatic (filaria este un parazit filiform ce determin obstrucii ale vaselor
limfatice).
expresia clinic este limfedemul
Ascita este o form particular de edem regional reprezentand acumularea hidric la nivelul cavitii
peritoneale.
Apare n situaii patologice diverse:
- boli hepatice cronice (ciroza hepatic decompensat vascular) cel mai frecvent;
- insuficient cardiac (ciroza cardiac);
- sindrom nefrotic;

- tumori peritoneale.
Mecanisme de apariie a ascitei
a. creterea presiunii hidrostatice n capilarele sinusoide hepatice:
- prin fibroz i ocluzie venoas
- prin cresterea presiunii in sistemul port peste 12 mmHg (HTP);
- scderea P c (hipoalbuminemie, prin deficit de sintez hepatic proteic);
b. scderea drenajului limfatic hepatic prin alterarea arhitecturii hepatice normale;
c. afectarea funciei de detoxifiere/inactivare hepatic:
- scade catabolizarea aldosteronului agravarea reteniei hidrice
- scade inactivarea toxinelor resorbite din intestin endotoxinemie bacteriile intestinale stimularea sintezei de NO efect vasodilatator accentuarea reducerii VSCE
activare SRAA hiperaldosteronism secundar
secreie crescut de ADH

3. Edemele locale apar prin creterea localizat a permeabilitii capilare (sub aciunea mediatorilor
eliberai n focare inflamatorii sau n cursul reaciilor alergice locale) care permite trecerea proteinelor
plasmatice n interstitiu, cu creterea P i i scderea gradientului de presiune coloidosmotic transcapilar
transvazare.
Forme particulare de edem
- Mixedemul
- Edemul cerebral
Mixedemul se instaleaz doar n formele severe de hipotiroidie
este datorat acumulrii de mucopolizaharide (MPZ) n spaiul interstiial.

* La nivele fiziologice, hormonii tiroidieni (T3 i T4) previn formarea in exces a MPZ n spaiul interstiial
al tesutului conjunctiv, prin scderea sintezei lor de ctre fibroblasti.
In absenta hormonilor tiroidieni, moleculele hidrofilice de MPZ se acumuleaz formnd o retea care
exercit o for de suctiune prin creterea reculului elastic al matricii extracelulare;
apare n esutul EC interstitial o presiune negativ (o negativitate mai mare dect cea fiziologic) care
determin:
- cretere filtrrii transcapilare;
- reducerea fluxului limfatic (scderea drenajului limfatic).
Apa se acumuleaz n interstitiu (nu sub form de ap liber ci ca ap legat de MPZ interstiiale).
Datorit structurii de gel a excesului de fluid din spaiul interstiial, edemul acestor pacienti nu este
compresibil (nu las godeu).
Edemul cerebral se clasifica, in funcie de mecanismul de apariie, in:
1. Edemul vasogenic: produs prin eliberarea de mediatori vasoactivi sau prin apariia de vase
neoformate (tumori)
cretere a permeabilitii capilare acumularea de lichid si proteine n special n substana alb
(difuziune mai rapid de-a lungul tecilor axonale mai numeroase de la acest nivel).
* Edemul vasogenic apare n traumatisme, tumori, inflamaii, hemoragii cerebrale.
2. Edemul citotoxic produs prin:
- scderea brusc a produciei de ATP, cu sistarea funcionalitii Na+/K+ ATP-azei n celula
nervoas (localizare preferentiala n substanta cenusie) acumulare de Na+ n celul
hiperhidratare (edem) celular.
*
Edemul citotoxic apare n asfixii, moarte subit.
- alterarea gradientului osmotic n stri de hipotonie EC (cu deshidratare sau hiperhidratare),
cu evolutie acut.
2. Edemul interstiial produs prin obstrucie a drenajului normal al LCR creterea presiunii
LCR dilatarea unuia sau mai multor ventriculi cerebrali, cu hidrocefalie. n aceste condiii, LCR
ptrunde n substana alb, determinnd edem interstiial
* Edemul interstiial apare in obstrucii tumorale sau inflamatorii.
FLUXULUI NORMAL AL LCR
LCR este produs la nivelul plexurilor coroide ventriculare prin ultrafiltrarea sangelui capilar.
Este circulat in mod normal prin sistemul de ventriculi cerebrali si canalul rahidian.
Din ventriculul IV, LCR ajunge in spatiul subarahnoidian de unde este resorbit prin vilozitatile arahnoidiene.
Existenta fenomenelor compresive care impiedica drenajul normal cresterea presiunii edem
interstitial.

FIZIOPATOLOGIA ECHILIBRULUI
I.
II.
III.

IV.

ACIDO-BAZIC

Definirea termenilor
Surse de ioni de hidrogen
Apararea impotriva variatiilor concentratiilor ionilor de hidrogen
1.
Sistemele tampon ale organismului
2.
Rolul plamanilor in echilibrul acido-bazic
3.
Rolul rinichiului in echilibrul acido-bazic
Fiziopatologia tulburarilor echilibrului acido-bazic
1.
I. Tulburri acido-bazice metabolice
2.
II. Tulburri acido-bazice respiratorii

I. Definirea termenilor
Starea echilibrului acido-bazic este reflectata de concentratia ionilor de H+ . Nivelul concentratiei ionilor de
H+ este exprimat cu ajutorul pH-ului :
pH = - log (concentratia H+)
Valorile normale ale pH-ului plasmatic se afla in intervalul 7,35-7,45
1. pH-ul normal si tulburarile acestuia
Raportul H 2 CO 3 /HCO 3 este de 1:20. Echilibrul reactiei este situat in zona de pH usor alcalin (7.4).
Variatiile patologice maxime ale pH se situeaza intre 6.8 si 8; peste aceste valori nu mai este posibila
supravietuirea.
Deplasarea echilibrului:
- La stanga este datorat deficitului de baze sau excesului de acizi.
- La dreapta este datorat excesului de baze sau deficitului de acizi
2.Dinamica de disociere bicarbonat acid carbonic
K- constanta de disociere, si poate fi exprimata conform formulei de mai jos:
pK = - logK
Sistemele tampon sunt eficiente cu cat pK este mai apropiat de
valoarea pH
Sistemul tampon al bicarbonatului are un pK
6,1
Sistemul este eficient la pH cuprins pentru 1 unitate, peste
aceste limite sitemul nu mai este raspunde modificarilor
Curba de titrare a sistemului tampon al bicarbonatului
Raportul H 2 CO 3 /HCO 3 este de 1:20.
3. Acidoza
Acidoza reprezinta scaderea pH-ului sub limita de 7,35. Limita
inferioara a pH-ului, considerat incompatibila cu viata, este
6,9 - 6,8 (valori nc n dezbatere).

I
II
III
IV

Stadiul acidozei
Usoara
Moderata
Avansata
Severa

Limitele pH-ului
7,35 7,10
7,11 6,92
6,93 6,9
<6,8

4.Alcaloza

I
II
III
IV

Alcaloza
este
Stadiul alcalozei
Usoara
Moderata
Avansata
Severa

reprezentata de
cresterea
Limitele pH-ului
7,45 7,52
7,53 7,59
7,60 7,68
7,69 7,80

pH-ului

peste valoarea de 7,45

Limita superioara a pH-ului, considerat incompatibila cu


viata, este 7,8 8 (valori nc n dezbatere).
5.Acizii
Acidul este o substanta capabila sa elibereze ioni de H+
HCl <-> H+ + Cl H2CO3 <-> H+ + HCO3 Acid lactic <-> H+ + lactat NH4+ <-> H+ + NH3
Acidul poate fi slab sau puternic, in functie de gradul de eliberare a ionilor de H+
Ex. HCl acid puternic
- Acidul lactic acid slab
6. Bazele

Baza este o substanta capabila sa accepte ioni de H+


HCl <-> H+ + ClH2CO3 <-> H+ + HCO3Acid lactic <-> H+ + lactatNH4+ <-> H+ + NH3

Orice acid se disociaza intr-o baza si un ion de H+


O baza slaba si un acid slab sunt substante tampon !
7. Clasificare
Dezechilibrele acido-bazice se pot clasifica d.p.v.:
etiologic,
patogenic,
al compensarii.
Din punct de vedere etiologic, dezechilibrele acido-bazice pot fi:
simple
exista un
singur factor etiologic
primar al dezechilibrului;
complexe sau mixte datorita prezentei simultane a ambilor factori etiologici primari,
Din punct de vedere patogenic dezechilibrele acido-bazice pot fi:
- respiratorii factorul primar al dezechilibrului este modificarea frecventei si amplitudinea
ventilatiei (stimulare/inhibare a ventilatiei)
- metabolice factorul etiologic primar este metabolic.
Din punct de vedere al compensarii, dezechilibrele acido- bazice pot fi:
- compensate tulburarea primara determina activarea eficienta a mecanismelor compensatorii
(pulmonare sau renale) ;
- necompensate tulburarea initiala nu declanseaza mecanismele compensatorii ;
- partial compensate mecanismele compensatorii nu pot echilibra o tulburare primara severa

II. SURSE DE IONI DE HIDROGEN


1. Degradarea proteinelor, cu eliberare de acizi in spatiul extracelular
2. Glicoliza
aerobasau
anaeroba,
cu
formare
de
H+, acizi si CO 2
3. Metabolizarea
acizilor
grasi, cu
formare
de
acizi organici, corpi
cetonici si CO 2

1. Degradarea proteinelor, cu eliberare de acizi in spatiul extracelular - Caracter amfoter

Proteinele, la fel ca i aminoacizii, sunt substane amfotere i formeaz n soluii apoase amfioni n
prezena H 2 O

n mediu acid proteinele se comport ca baze slabe, ele primind protoni i


formnd cationi proteici, cation al proteinei. Reacia st la baza electroforezei proteinelor, datorit
incrcrii pozitive cationii migreaz spre catod, fenomen numit cataforez, proteina fiind n acest caz
electropozitiv.

n mediu bazic proteinele se comport ca acizii slabi, ele cedand protoni, se formeaz astfel anioni
proteici, care migreaz spre anod fenomenul fiind denumit anaforez, proteina avnd ncrcare
electronegativ, anion al proteinei.

Datorit caracterului amfoter proteinele pot neutraliza cantiti mici de substan acid sau bazic,
avnd n acest fel rol de soluie tampon,
n general caracterul amfoter este imprimat de gruprile -NH 2 i -COOH libere care nu sunt
implicate n legturile peptidice.

Dac n molecula proteinei exist mai muli aminoacizi dicarboxilici atunci molecula se va comporta ca un
acid slab, Daca in molecula predomin aminoacizii diaminai, proteina se comport ca baza slaba.

Chiar dac ntr-o molecul exist un numr egal de grupri amino si carboxil, deci teoretic molecula
ar trebui sa fie neutr, n realitate datorit gradului de ionizare mult mai mare a gruprii carboxil fa
de gruparea amino, molecula proteinei va avea un caracter slab acid, n soluia ei ntlnindu-se
amfiioni proteici, anioni proteici i protoni (H+ ).

2. Glicoliza
1. Calea aerob - se formeaza : dioxid de carbon, eliminat prin respiraie i ap
2. Calea anaeroba
- printr-un proces de ferementaie anaerob care va duce la
acid lactic (n activitatea muscular intensiv), sau la etanol
2.1. Calea aeroba - presupune 2 ci:
A. Rapid - i scurt i cu degajare de temperaturi nalte, n caz de ardere simpl, conform
formulei:
Glucoz: C 6 H 12 O 6 + 6O 2 --> 6CO 2 + 6H 2 O + energie
B. Una lent i treptat, prin procese biochimice - pe Calea Embden- Meyerhoff -prin ruperea
enzimatic n 10 trepte a hexozei n condiii anaerobe, care duce ntr-un prim stadiu,
n citoplasm la dou molecule de piruvat, si ATP
OXIDAREA AEROBA A GLUCOZEI
Glicoliza aeroba presupune 4 etape:
1. Catabolizarea glucozei la acid piruvic
2. Oxigenarea acidului piruvic in acetil coA.
3. Ciclul Krebs
4. Sistemul de transport de
electroni intra-mitocondrial
In metabolism aerob, dintr-o molecula de glucoza rezulta 36
molecule de ATP
2.2. GLICOLIZA ANAEROBA
In absenta O 2 , metabolismul este deviat spre formarea de
acid piruvic si acid lactic, cu producerea doar a 2 molecule
de ATP/molecula de glucoza degradata.
3. Metabolizarea acizilor grasi
Metabolizarea acizilor grasi, duce la formarea de acizi
organici,
corpi cetonici si CO 2
Metabolizarea acizilior grai se realizeaza prin boxidare, in cicluri succesive care duc la scurtarea progresiva
cu 4 atomi de carbon ai lantului (dupa parcurgerea fiecarui
ciclu) .
Din fiecare ciclu de reactii rezulta in final 4 molecule
de Acetil Co- A + 4 H+.
In ficat din Acetil co A se formeaza acid acetoacetic,
partial convertit in acid b-hidroxibutiric si acetona.

Prima etapa se realizeaza in citoplasma si a doua


in mitocondrii.
a.

Etapa citoplasmatica

Prima etapa, citoplasmatica, este redata in figura


alaturata si reprezinta transformarea in citoplasma a AG
in acil CoA .

Aceasta presupune initial


b-oxidarea incepe prin preluarea AG si a canitinei
din plasma in compartimentul celular,

legarea AG de o molecula de ATP ,

urmeaza o reactie de transesterificare ce conduce la formarea de acil CoA.


trecerea prin ciclul carnitinei si degradarea acil CoA prin spirala b-oxidarii.
transportul esterilor acil-CoA in mitocondrii,

b. B-oxidarea Mitocondriala
-Produsul final, acetil CoA (cu 2 atomi de C mai putin decat cea intrata initial in acest ciclu) poate fi
convertita:
- fie in corpi cetonici
- fie sa intre in ciclul acidului citric si sa fie degradat la CO 2 si H 2 O.
Sistemul enzimatic mitocondrial implicat in b-oxidare: VLCACD = Very- long-chain acyl-CoA
dehydrogenase MCAD= Medium-chain acyl-CoA dehydrogenase SCAD= Short-chain acyl-CoA
dehydrogenase LCHAD= Complete mitochondrial trifunctional protein
Enzime implicate in ciclul carnitinei: CPT1 = carnitine palmi- toyltransferase 1
CACT mitochondrial carnitine/ acylcarnitine carrier CPT2 = carnitine palmitoyl transferase 2,
FATP= fatty acid transporter protein FAT/CD36 = proteina membranara ce apartine familiei scavanger
OCTN2= organic cationic carnitine transporter
c.CETOZA
DEFINITIE = cresterea concentratiei sanguine a corpilor cetonici peste valorile normale.
Corpi cetonici: acid acetic, acid b-hidroxibutiric, si acetona
Denumirea de cetoza provine din faptul ca acidul acetic este un ceto-acid.
ETIOLOGIE:
1. Diabet zaharat
2. Inanitie
3. Dieta exclusiv lipidica
PATOGENIE: cresterea corpilor cetonici se datoreaza faptului ca lipidele devin principala sursa de energie a
organismului. Comutarea metabolica (trecerea de la metabolismul glucidic ca principala sursa de energie la
cel lipidic) rezulta din absenta metabolizarii carbohidratilor (prin absenta insulinei (1) sau lipsa aportului
(2,3)
III. Apararea impotriva variatiilor concentratiilor ionilor de hidrogen
1. Sistemele tampon ale organismului
2. Rolul plamanilor in echilibrul acido-bazic
3. Rolul rinichiului in echilibrul acido-bazic

1. Sistemele tampon ale organismului


Sistemele tampon sunt sisteme chimice care pot ceda sau pot accepta
ioni de H+, neutralizand o incarcatura acida/bazica excesiva.
Structura sistemelor tampon este formata dintr-o mixtura de acid slab cu baza conjugata.
Functia sistemelor tampon este de a limita, prin interventie imediata, variatiile pH-ului.
Sisteme tampon
Sistemul tampon al bicarbonatilor
Sistemul tampon al fosfatilor
Sistemul tampon al proteinelor
Hemoglobina
Amoniacul
Carbonatul de Ca
Localizare
Sistemul Tampon
Bicarbonat
Spatiu
extracelular Fosfat
Proteine
Bicarbonat
Sange
Hemoglobina
Proteine plasmatice
Fosfat
Proteine
Spatiu
intracelular Fosfat
Fosfat
Urina
Amoniac
Os

Carbonat de Ca

Comentarii
Acidoza metabolica
Putin important datorita concentratiei mici
Putin important datorita concentratiei mici
Important pentru acidoza metabolica
Important transportor (cru) pentru CO 2
Rol tampon minor
Putin important datorita concentratiei mici
Tampon important
Tampon important
Tamponarea aciditatii titrabile
Important - formarea NH +
4
Important in acidoza metabolica prelungita

a. sistemul tampon al bicarbonatilor


Acesta este cel mai important sistem tampon.
Este utilizat pentru a
elimina
ionii de
H+
formatiin
urma
metabolizari
Concentraiile plasmatice
normale
ale
componentelor sistemului sunt mari:
NaHCO3 = 24 mEq/l;
H2CO3 = 1,2 mEq/l;
raportul normal NaHCO3 / H2CO3 = 20/1, pentru ca pK al bicarbonatului este 6,1

b. sistemul tampon al fosfatilor

Din acidul slab H2PO4


(monohidrogenfosfat):

(dihidrogenfosfat)

baza

slab HPO4

HCl + Na2HPO4 NaH2PO4 + NaCl


NaOH + NaH2PO4 Na2HPO4 + H2O
Componentele acestui sistem tampon se afla in concentratii plasmatice foarte mici (2mEq/l).
Activitatea de
tamponare
a
acestui sistem tampon
este neglijabil in spatiul
extracelular si plasmatic.
Sistem foarte eficient n mediul intracelular i n urin
Are un rol de tampon important intracelular si renal
b.1. Rol de tampon intracelular concentratia de fosfat intracelulara este mai mare , iar ph scazut decat
cel extracelulara,pK (constanta de disociere ) a fosfatului este mai mare 6,8, mai apropiata de cea a pH.
b.2. Rol de sistem tampon tubular renal pentru ca fosfatul este in concentratie mare la nivelul
tubilor renali, iar pH filtratului renal este mai mic decat al lichidului extracelular, ceea ce face ca
valoarea pH si pK sa fie apropiate
c. sistemul tampon al proteinelor

Eficient intracelular
Proteinele
plasmatice
i
intracelulare sunt cele mai importante
i
mai diverse sisteme tampon din organism, deoarece sunt in concentratie mare in organism, mai ales
in intracelular,
pH intracelular < pH extracelular

Pentru echilibrarea pH intre cele doua medii se produce transferul H+ si HCO3-., acest transfer
transmembranar se produce lent, in cateva ore, ceea ce face ca sistemul de tampon al proteinelor sa
fie eficient dupa cateva ore,
Eficienta sistemului tampon este mare si pnetru ca pK al proteinelor este 7,4.
60-70 %
din
reactiile
tampon
din
organism
sunt intracelulare si la
majoritatea participa proteinele celulare,
Amino-acizii se
comport
att
ca
baze ct
i
ca
acizi (caracter
amfoter), n funcie de tipul gruprii:
gruparea NH2 are caracter bazic slab (acceptor de H);
gruparea COOH are caracter acid slab (donor de H).
d.sistemul tampon al hemoglobinei
CO 2 difuzeaza pasiv in eritrocit si formeaza H 2 CO 3
anhidrazei
carbonice
H + este generat la nivelul eritrocitelor, din disocierea H 2 CO 3 sub actiunea
in
H+(care
este legat de Hb) si HCO3- (care difuzeaza in plasma la schimb cu Cl-)
Legarea H+ la Hb (Hemoglobina) are loc la nivelul resturilor de histidina (la nivelul ciclurilor
imidazol), scazand afinitatea Hb pentru O2
Clefector alosteric in reglarea afinitatii Hb pentru O2
(! Membrana eritrocitara este putin permeabila la H+)
Pe masura ce H+Hb capteaza O2 la nivel pulmonar, Hb elibereaza H+ legand O2.
H+ se leaga de HCO3- formand H2CO3 ce elibereaza CO2.
HCO3 -> H2CO3 ->
CO2 (expirat)

Concluzii
Sistemele
tampon
limiteaz
dar
nu
se
opun variaiilor
pH-ului plasmatic.
Variaiile pH-ului plasmatic sunt determinate de variaiile concentraiilor plasmatice ale
componentelor sistemelor tampon:
n cazul agresiunilor reprezentate de acizi tari, acidoza apare ca urmare a creterii
concentraiei H2CO3 (componenta acid a sistemului tampon).
n cazul agresiunilor reprezentate de baze tari, alcaloza apare ca urmare a creterii
concentraiei NaHCO3 (componenta bazic a sistemului tampon).
Restabilirea valorilor normale ale pH-ului plasmatic se realizeaz prin activitatea renal sau
respiratorie i implic modificarea concentraiei plasmatice a componentelor sistemului
tampon bicarbonat de sodiu / acid carbonic:
rinichiul
(mpreun
cu
sistemul
tampon
al
Hb) controleaz
concentraia plasmatic a NaHCO 3;
plmnul controleaz concentraia plasmatic a H 2 CO 3.
Sistemele tampon reprezint calea comun prin care se produce att dereglarea ct i restabilirea
echilibrului acido-bazic.

2. Rolul plamanilor in echilibrul acido-bazic


Activitatea pulmonara, ca mecanism compensator in tulburarile echilibrului acido-bazic, intervine in
modificarea adaptativa a frecventei si amplitudinii miscarilor respiratorii.
Centrul respirator se activeaza in 1-3 minute de la aparitia unui dezechilibru acido-bazic.
Prin eliminarea unei cantiti crescute / sczute de CO2, plmnul controleaz direct concentraia
bicarbonatului n snge.
Sistemul de control al reglarii respiratorii a echilibrului acido-bazic
Elementul de control
Corelatia anatomo-fiziologica
Complex
pCO 2 arteriala
Senzori
Chemoreceptori centrali si periferici
Integrare SNC
Centrii respiratori din trunchi
Efectori
Muschii respiratori
Oxigenul are un rol direct si important in controlul respiratiei .
Controlul respiratiei se face prin stimularea chemoreceptorilor de la nivelul carotidei si arcului aortic, care
transmit semnalele nervoase centrului respirator
a. centri respiratori
Modalitati de stimulare:
1.Stimularea
centrului respirator de catre semnalele venite de la chemoreceptori, prin zona
chemosenzitiva lateromedulara.
2.Ionii de H+ stimuleaza direct centrul inspirator (exista o corelatie intre cresterea de H+ si CO2 in sange)
Modificarea frecvenei i amplitudinii micrilor respiratorii
se realizeaz prin modificarea activitii centrilor respiratori
bulbari la nivelul crora exist chemoreceptori pentru CO 2 si H +
Prin hiperventilaie, crete eliminarea bioxidului de carbon (CO2) deci scade concentraia
plasmatic a H2CO3 (alcaloz respiratorie) PaCO2.
Prin hipoventilatie, scade eliminarea CO2 deci creste concentratia plasmatica a H2CO3 (acidoza
respiratorie) si PaCO2.
b. Relatia PCO2 -pH
Se constata o crestere semnificativa a ventilatiei prin cresterea Pco2, pana la o valoare maxima a acestuia
de 75 mmHg ,
La un pH mai mic de 7, chiar daca valoarea Pco2 creste, frecventa ventilatiei alveolare scade
brusc.Nu sunt modificari remarcabile ale frecventei respiratorii la valori normale de pH
c. chemoreceptorii

Localizare:
Arcul aortic
Carotida
-Stimularea chemoreceptorilor carotidieni se transmite la nivel medular prin nervul
glosofaringian
-Stimularea chemoreceptorilor aortici se transmite la nivel medular prin nervul vag,
Datorita dispozitiei lor concentratia de oxigen la nivelul receptorilor este maxima fiind practic
aproape egala cu PO2 din VS.

d. Relatia PaO2 chemoreceptori - ventilatie


Chemoreceptorii
sunt stimulati
de scaderea concentratiei de oxigen, Stimularea este
maxima la o valoare a PaO2 intre 30-60 mmHg, cand gradul de
desaturare
al
hemoglobinei este maxim.

3. Rolul rinichiului in echilibrul acido-bazic

Perioad de laten mai mare (ore sau zile)


Activitatea renala reprezinta singurul mecanism care definitiveaza compensarea tulburarilor acidobazice.
Intervenia rinichiului n compensarea acido-bazic are loc prin:
1. reabsorbia tubular a ionilor bicarbonat (HCO3-);
2. excreia acizilor nevolatili (fixed acids):
- Sistemul de tampon al amoniului
- Sistemul de tampon al fosfatilor

a. cuantificarea excretiei acide si bazice a rinichiului

In functie de nivelul pH sanguin, la nivel renal se realizeaza tamponarea excesului de


H+ sau a celui de HCO 3 - dupa urmatoarea ecuatie ce reflecta echilibrul si
flexibilitatea rinichiului ca ansamblu de sisteme tampon:
Excretia acida neta = NH 4 + + Aciditatea titrabila HCO 3 Excretia de NH4+ si de HCO 3 - , se calculeaza inmultind fluxul urinar cu concentratia
urinara de NH4+ si respectiv HCO 3
-.Aciditatea titrabila se masoara direct prin titrarea urinii cu o baza tare la un pH= 7.4 si echivaleaza
cu numarul de mEq de H+ adaugati lichidului tubular prin combinarea cu fosfatii si alte sisteme
tampon organice.
-Excretia HCO 3 - se realizeaza in conditii de pH normal prin schimb cu H+.
- Excesul de HCO 3 - adus in sange echivaleaza cu cantitatea de H+ suplimentara din urina (cea care nu intra
intr-un schimb direct cu HCO 3 -) si care este eliminata ca NH4+.
b. mecanisme renale
Mecanismele renale implicate n reglarea echilibrului acido- bazic sunt complexe; pentru simplificare, vor fi
clasificate in functie de localizarea lor la nivelul nefronului.
1. Mecanismul tubular proximal:
o Reabsorbtia bicarbonatului filtrat glomerular

o Productia de amoniu
2. Mecanismul tubular distal:
o Excretia H+ sub forma de aciditate titrabila
o Excretia de amoniu in urina
o Reabsorbtia restului de bicarbonat
Excretia acida neta (a rinichiului) = NH 4 + + Aciditatea titrabila HCO 3 b.1.mecanismul tubular proximal
b.1.1.Reabsorbtia bicarbonatului:
80% din HCO 3 - filtrat este reabsorbit la nivelul tubului proximal (TCP), restul fiind reabsorbit de
celulele intercalare de la nivelul tubilor contorti distali (TCD) si tubilor colectori(TC).
HCO 3 - filtrat nu poate traversa membrana apical a celulei TCP si se combin in lumenul tubular cu
H+ secretat la schimb cu Na
formand H 2 CO 3 ce
se decompune in
CO 2 i H 2 O.

CO 2 este de liposolubil i trece cu uurin n


citoplasma celulei TCP unde impreuna cu OH
produce bicarbonat.
HCO 3 - din celula tubulara traverseaz membrana basolaterala (fata interstitiala a celulei tubulare) prin
intermediul unui transportor comun cu Na+, ajung in interstitiu si apoi in sange.
Ionul de H+ din membrana apicala tubulara realizeaza schimbul H+/Na+, prin transport activ.

Reabsorbtia HCO 3 este similara la nivelul ramurii ascendente a ansei Henle cu cea de la nivelul
TCP. Diferentele sunt ilustrate in tabel.
Procesul este stimulat de Furosemid.

Simporter proteina de membrana ce transporta in aceiasi


directie 2 sau mai multe molecule/ioni.
Antiporter - proteina de membrana ce
transporta in directii diferite 2 sau mai
multe molecule/ioni
NHE-3 = Na+_H+ exchanger
(schimbatorul de ioni Na+_H+ )
NBCe1 = Na+ - HCO 3 co-transporter
spre lumenul tubular
NBCn1 = Na+ - HCO 3 co-transporter
din membrana bazolaterala, spre
interstitiu
In TCP si in RAAH actioneaza isoforme diferite de anhidraza carbonica, isoforma II si respectiv IV.

b.1.2. sistemul fosfat si NH 3


La un pH de 6.8 (necesar functionarii sistemului tampon
fosfat) excesul de H+ din interiorul lumenului tubular este
legat de acceptorii de H+ ( NH3 sau HPO4). In
consecinta, se reduce H+ intracelular, HCO3- nu se mai
transforma in acid carbonic generandu-se in
acest
fel
noi
molecule de HCO 3 - care pot fi reabsorbiti
in sange.
Productia
de
amoniu:
Metabolizarea aminoacizilor in ficat produce
NH 4 + si HCO 3 -. Din acesti produsi se
sintetizeaza fie glutamina, fie uree.
Ureea este eliminata in urina. Membrana celulei
tubulare
este permeabila pentru glutamina care ajunge la acest nivel din spatiul interstitial.
Glutamina poate fi utilizata renal in
gluconeogeneza
formandu-se
NH 4 + si a-ketoglutarat.
Metabolismul fiziologic al
fosfolipidelor si proteinelor: anionii
acizilor tari sunt excretati in urina
contribuind la realizarea aciditatii
titrabile.

La nivelul celulei tubulare, glutamina


este degradata pana la CO 2 , H 2 O si
amoniac. NH 3 se combina cu H+
formand ionul amoniu. Amoniul este
schimbat cu un ion de Na+ si ajunge in
lumenul tubular. Pentru ca membrana
celulara a tubilor renali nu este
permeabila pentru amoniu, acesta este
eliminat in urina finala.

HCO3- este transportat prin membrana


basolaterala, impreuna cu Na+ reabsorbit in lichidul
interstitial. In acest fel formarea NH4+ economiseste HCO3Pentru fiecare molecula de amoniac excretata in urina, se formeaza o molecula de bicarbonat- in sange.

b.2.mecanismul tubular distal


b.2.1.1Reabsorbtia restului de bicarbonat
Aproximativ 15% din bicarbonatul filtrat este
reabsorbit la nivel tubular distal de catre: celulele
intercalare de la nivelul tubilor contorti distali si
tubilor colectori.
Mecanismul este asemanator cu
cel tubular proximal, diferentele
constand in :
H+
este transportat
intracelular de o ATP-aza
specifica.
CAII = anhidraza carbonica II
In aceasta portiune a nefronului concentratia H+
poate fi crescuta de 900 de ori.
b.2.2. secretia de ioni de H
Secretia de ioni de H se face prin transport
activ primar
Caracteristici:
Ionul de H+ este transportat direct de o
pompa de H, dependenta de ATP. Energia
necesara transportului fiind eliberata prin
transforarea ATP in ADP.
H+ provine din combinarea CO2 dizolvat
cu H2O, rezultand H2CO2, care disociaza
in H si bicarbonat
Pentru fiecare ion de H secretat se
reabsoarbe un ion de bicarbonat,
Secretia de la nivelul tubului distal reprezinta
aproximativ 5%, dar este importanat in
mecanismul de acidifiere a urinei.
In tubul contort proximal pH urinii nu sacade
sub 6,7 iar in tubul distal pH urinei ajunge la
4,5
b.2.3. sistemul tampon al fosfatilor
Secretia H+ in tubi colectori este acceasi cu cea
descrisa anterior,
Cea mai mare cantitate de H+ se combina cu
bicarbonatul,
Daca cantitatea de H+ depaseste cantitatea de
bicarbonat, restul ionilor de H+ se
combina cu fosfatul, formand acid fosforic,
care poate fi excretat sub forma de fosfat de
sodiu.
In acest caz bicarbonatul format in celulele
tubulare trece in capilare, reprezentand o
sursa
de
bicarbonat
suplimentara
bicarbonatului filtrat initial.
In conditii normale cea mai mare cantitate de fosfat este reabsorbita doar 30-40 mEq/l/zi sunt
disponibil pentru a tampona excesul de ioni de H+

SCHIMBURILE

DE

ELECTROLITI

Dieta variata induce productie de acizi puternici


(sulfuric, fosforic, clorhidric) mai ales prin
metabolizarea proteinelor.
Acesti acizi sunt tamponati in corp prin contactul
cum ar fi bicarbonatul (spatiul extracelular).
Sistemul respirator elimina CO2
Rinichiul elimina :
- ionii de H+ combinati cu substatele tampon din
urina
-- anionii.

cu baze slabe

I. Tulburri acido-bazice metabolice


A. Acidoze metabolice
1. Clasificare fiziopatologic:
Tip 1 de acidoz metabolic (prin consum crescut de bicarbonat, n condiiile acumulrii excesive de
H+)
a. Producie tisular crescut / aport exogen de acizi tari nevolatili
b. Scderea eliminrii renale a H
Tip 2 de acidoz metabolic (prin pierderi de bicarbonat)
a. pierderi de HCO3 pe cale digestiv
b. pierderi de HCO3 pe care renal
2. Clasificarea paraclinic
Acidoze metabolice cu deficit anionic crescut
acidoze lactice; acidocetoza diabetic
Acidoze cu deficit anionic normal acidoze renale tubulare (ART) acidoze prin pierderi de
HCO3B. Alcaloze metabolice
1. Alcaloze metabolice prin pierderi primare de H (vrsturi incoercibile)
2. Alcaloze metabolice prin acumulare primar de HCO3- (hiperaldosteronism)
A. Acidoze metabolice
Clasificare fiziopatologic
Tip 1
de
acidoz
metabolic (prin consum crescut
de bicarbonat, n condiiile
acumulrii excesive de H+)
a. Producie
tisular
crescut
/
aport exogen de acizi tari nevolatili
b. Scderea
eliminrii
renale a
H+

cu
acumulare excesiv de H+
Tip 2 de acidoz metabolic (prin pierderi de bicarbonat)
a. pierderi de HCO3 pe cale digestiv sau
b. pe care renal
Producie tisular crescut / aport exogen de acizi tari nevolatili

Scderea eliminrii renale a H

Pierderi de HCO3
a. pe cale digestiv
diarei profuze (holera)
fistule biliare, pancreatice sau
intestinale
aprute post-chirurgical
b. pierderi de HCO3 pe cale renal
insuficiena renal cronic (forme avansate)
hipoaldosteronism (boala Addison sau insuficiena corticosuprarenal)
Acidoza metabolic- mecanism i compensare

Clasificare paraclinica deficit anionic


a. acidoze metabolice cu deficit anionic crescut (n acest tip de acidoze poate exista i deshidratare dar
aceasta ocup un loc secundar)
a. Producie tisular crescut / aport exogen de acizi tari nevolatili
1. Cetoacidoza DZ, nfometare
2. Acidoza lactic - oc
3. Ingestia de acizi salicilai , etilen glicol, clorura de amoniu
b. Scderea eliminrii renale a H+ cu acumulare excesiv de H+
1. Uremia, IRA, IRC
b. acidoze cu deficit anionic normal (acidoze hipercloremice)
acidoze renale tubulare (ART)
Diaree , Insuficine renal, ureterosigmoidoscopie
Definire termeni
Deficitului anionic
Deficitul anionic() = [Na] ( [Cl] + [HCO3] )=10 +/- 2
- Diferena pozitiv anioni organici, anorganici, proteine anionice
- Crete prin consumul bicarbonatului, de ctre ionii de H
- Osmolaritatea plasmei
Pe baza concentraiei principalelor molecule active: glucoz, uree, Na
P.osm.calc.= 2x [Na] + G/18 + uree/ 2,8
Gap osmolar
Reprezint = P.osm. ms. P. osm. calc < 25
Acidozele lactice
Acidozele lactice se caracterizeaz prin:
pH-ul sczut;
scderea concentraiei HCO3-;
creterea concentraiei acidului lactic (peste 2
mmol/l);
deficit anionic crescut.
Producia de AL depinde de:
producia de AP (direct proporional)
concentraia de NADH (direct
proporional)
concentraia de NAD (invers proporional)
AL = NADH / NAD * AP
Din aceast relaie, rezult 2 clase de
acidoze lactice:
acidoza
lactic de
tip
A,
cu
raport crescut
NADH/NAD (potenial redox)
acidoza lactic de tip B, prin creterea produciei de AP
Acidozele lactice tip A
n acidoza lactic de tip A:
raportul NADH / NAD este crescut;
raportul AL / AP este mult crescut (peste 10:1);
cea
mai mare parte din
cantitatea
de
AP
este
transformat n AL ce se acumuleaz.
Cauza acidozei lactice de tip A este hipoxia tisular sever ce poate aprea n situaii patologice diverse:
stri de oc;

insuficien respiratorie;
insuficien cardiac;
anemii severe etc.

Acidozele lactice tip B


n acidoza lactic de tip B:
raportul NADH / NAD este normal (oxigenarea tisular este normal);
raport AL / AP este sub 10:1
apare o producie crescut de AP.
Cantitatea crescut de AP se poate explica prin 3 mecanisme:
intensificarea glicolizei;
scderea utilizrii AP n ciclul Krebs;
scderea utilizrii AP (dar i a AL) n gluconeogenez.
Acidoza lactic de tip B este o acidoz de intensitate moderat.
Cetoacidoza diabetic- cauze
1. Supraproducia de corpi cetonici
(CC) - intensificarea
metabolizrii acizilor grai
a. Deficit de insulin
- crete lipoliza periferic prin activarea lipazei hormonosensibile, cu
mobilizarea acizilor grai liberi (AGL)
- metabolizarea hepatic a AGL este orientat spre calea -oxidrii, cu apariia unor
cantiti crescute de Acetil-CoA, din care se formeaz corpi cetonici .
b. Rezisten periferic la insulin + nivel crescut de glucagon
c. Incapacitatea organismului de metabolizare i eliminare urinar a excesului de corpi cetonici
rezultai prin supraproducie hepatic
Efectele acumulrii CC

Activeaz sistemul tampon


extracelulare - bicarbonat /acid carbonic
celulare proteine, fosfai,
Activitatea rinichiului crete elim.H i absorbia bicarbonatului,
Activitatea respiratorie - Hiperventilaie hipocapnie

Cetoacidoza alcoolic
Alcoolismul cronic produce acidoz cnd consumul de
alcool se ntrerupe brusc
Crete cetonemia scade activitatea carnitinaciltransferazei si a.g. vor fi oxidati la corpi cetonici
Cresc TG, crete cortizolul, crete glucagonul, i STH,, scade productia si eliberarea de
insulina
Creste proportia NADH fata de NAD (cu cresterea raportului AL/AP, scaderea
gluconeogenezei si cresterea raportului a.betahidroxibutiric/a.acetoacetic)
Hipovolemie prin aport sau varsaturi
Conc. de glucoz sczut sau normal
Ingestia de acizi salicilai , etilen glicol, clorura de amoniu
Cauze intoxicaia cu salicilai aspirin!
- intoxicaia cu metanol i etilenglicol Mecanism intoxicaia cu salicilai
- ingestia de salicilai ( 10-30 g aduli i 3g la copil-doze mortale)

traverseaz bariera hematoencefalic


- stimuleaz centrii respiratori det. Hiperventilaie i alcaloz
respiratorie,
- mecanismele compensatorii renale vor cete secreia de bicarbonat, potasiu, sodiu i determin
apariia acidozei metabolice
Scderea eliminrii renale a H+ cu acumulare excesiv de H+ Uremia
Apare n Insuficiena renal cronic i acut
n insuficiena renal acut - se acumuleaz fosfai i sulfai rezultai din catabolismul tisular prin
blocarea funciei de excreie,
n insuficiena renal cronic retenia de cationi apare prin:
Reducerea nr. de nefroni
Scderea amoniogenezei,
Reabsorbia bicarbonatului,
Capacitatea de acidifiere a urinii se pstrez pn cnd filtratul glomerular scade sub 10%
Scderea bicarbonatului plasmatic este moderat, pt. c excesul de cationi nevolatili este tamponat
carbonatul de Ca (os) rol n osteopatia renal!
Acidoze metabolice cu deficit anionic normal
Acidozele renale tubulare (ART)
ART sunt caracterizate prin alterarea secreiei ionilor de H n nefronul distal sau a reabsorbiei
HCO3 ce induc o acidoz metabolic ce are o evoluie cronic.
Exista 4 tipuri de ART:
Tip 1 distala
Tip 2 proximala
Tip 3 mixta
Tip 4 lipsa de raspuns a tubilor la aldosteron
ART tip 1

distal

ART tip 1 este datorat unui defect la nivelul celulei tubulare:


scderea numrului de pompe de H-ATP si a activitatii acestora (scade formarea de ATP)
scade activitatea pompelor de protoni, cu dispariia gradientului electric sau chimic
exist o
permeabilitate anormal
a
epiteliului
tubular (este afectat retrodifuzia
H)
Etiologia ART tip 1

ART primar, apare n special la femei


ART secundar
nefropatii
tubulo-interstiiale: pielonefrite cronice, medicamentoase (tratament cu
amfotericina B, compusi cu litiu), toxice etc.
boli autoimune (lupus eritematos sistemic, sindrom Sjogren)
rinichi polichistic
transplant renal
nefrocalcinoz

ART tip I evolueaz n trei faze:


1. faza de instalare a acidozei metabolice:
2. faza de
asociere
a
acidozei
3. faza de afectare a funciei renale
acidoz metabolic
hiperaldosteronism secundar
hiperparatiroidism secundar

metabolice

cu hiperaldosteronism secundar:

Faza de instalare a acidozei metabolice


Scderea
capacitii
de
eliminare
renal a
H+
induce un exces plasmatic de
+
H tamponat de:
sistemul tampon bicarbonat / acid carbonic (crete reabsorbia de bicarbonat la nivel renal)
sistemele tampon celulare, cu ieirea K+ din celule (hiperpotasemie)
sistemele
tampon
osoase, cu
demineralizare osoas
Faza de asociere a acidozei metabolice cu hiperaldosteronism secundar

scade capacitatea de reabsorbtie a bicarbonatului de sodiu


deshidratare i hipovolemie
Hiperaldosteronismul secundar ( se instaleaza consecutiv hiperpotasemiei si hipovolemiei):
crete reabsorbia tubular de Na
crete reabsorbia tubular a Cl, cu hipercloremie;
crete
eliminarea
K,
cu
hipopotasemie (slabiciune
musculara, hiporeflexie, paralizie)
Faza de afectare a funciei renale

Scade mult capacitatea de reabsorbie a HCO3- i a Ca, cu


creterea eliminrii de Ca (hipercalciurie)
Hipercalciuria are consecine urinare, cu precipitare de sruri de Ca (litiaz urinar, nefrocalcinoz
papilar) i consecine sistemice (hipocalcemie)
Hipocalcemia stimuleaz secreia de (hiperparatiroidism secundar) care induce osoas
(osteodistrofie renal manifestat rahitism i la adult prin osteomalacie).

ART Tip 2 proximala


Modificari:
Scade capacitatea tubilor proximali
de
reabsorbtie a HCO3
Deficit partial de eliminare a H+ prin deficit de anhidraza carbonica, hipopotasemiei
Etiologia ART proximale
- afectiuni ereditare (sindrom Fanconi, intoleranta la fructoza, boala Wilson, sindrom Lowe)
- mielom multiplu
- traumatism renal
- intoxicatie cu metale grele
- tratament
medicamentos cu acetazolamida, sulfamide, tetraciclina expirata, streptozocina
ART Tip 4
ART tip 4 apare ca un deficit de aldosteron prin lipsa de rspuns al tubilor distali la aldosteron, cu
scderea excreiei de K (cu hiperpotasemie) si acidoz metabolic prin scderea excreiei de ioni de H a
rinichiului.
Etiologia ART tip 4:
asociat cu IR usoar la adulii cu
DZ
nefropatie HIV
afectare renal interstitial (LES, siclemie)
medicamente ce interfer cu axa reninaldosteron-tub renal (diuretice care economisesc K, AINS, IEC,
trimetoprim etc.)

Acidoze metabolice cu deficit deficit anionic normal


Acidoze metabolice prin pierderi de bicarbonat
A. pierderi de HCO3- pe cale digestiv
n aceste condiii (pierderi hidroelectrolitice), se instaleaz:
tulburarea acido-bazic (acidoza metabolic);
tulburarea hidroelectrolitic (deshidratarea).
B. pierderi de HCO3- pe cale renal
Hipoaldosteronismul primar din insuficiena
corticosuprarenal (boala Addison) are trei consecine:
scade reabsorbia tubular de Na i, secundar, de ap,
cu deshidratare i hipovolemie
scade excreia tubular de H, cu acidoz metabolic
scade excreia tubular de K, cu hiperpotasemie
Alcaloze metabolice
I.

Alcaloze metabolice prin pierderi primare de H:

vrsturi
incoercibile (stenoz
piloric,
vrsturi provocate (aspiraii i splturi gastrice)
II.
Alcaloze
metabolice prin acumulri
primare
hiperaldosteronismul primar (boala Conn):
creterea
reabsorbiei Na
(sub form de
bicarbonat de sodiu)
creterea excreiei de H (alcaloz metabolic)
creterea excreiei de K (hipopotasemie)
Alcaloza metabolic cauze i compensare

spasm piloric, peritonite etc.)


de

HCO3-

Alcaloze metabolice prin pierderi primare de H +

Alcaloze metabolice prin acumulri primare de HCO3 Prin aport exogen de bicarbonat

Administrarea n exces de subs. alcaline bicarbonat, citrai, acetai, carbonai


Aport de subst. antiacide

Alcaloze metabolice prin acumulri primare de HCO3 secundar utilizrii de diuretice


scade VEC ( volumul extracelular) cu hiperaldosteronism secundar;
crete bicarbonatul plasmatic;
crete PaCo2 prin hipoventilaie reflex, nu se realizeaz o compensare adecvat;

Administrarea cr. de diuretice crete sarcina de Na de la TCD, stimuleaz secreia de K+ i H+, blocheaz
reabsorbia de Cl n tubul distal, activeaz pompa de protoni ( elim H+).
Alcaloze metabolice prin acumulri primare de HCO3 Prin depleia K
Deficitul de K+ - det. alcaloz uoar,
scoate H din celule, cresterea concentratie lui EC si favorizeaza pierderea de H prin urina
crete reabsorbia de bicarbonat (creste activitatea
canalelor simport K/HCO3)
Restricionarea aportului de sare i depleia de K agraveaz alcaloza care se poate corecta
prin administrare de K+, NaCl

II. Tulburri acido-bazice respiratorii


A. Acidoze respiratorii
este rezultatul hipoventilaiei alveolare globale
Cauze:
Depresia centrilor respiratori traumatisme, sedare
excesiv,
Paralizia muchilor respiratori
Afectarea peretelui toracic scolioz, sdr. Pickwick,
Afectarea parenchimului pulmonar pneumonie, edem
pulmonar, emfizem pulmonar, BPOC.

Consecinele hipoventilaiei alveolare globale sunt:


hipercapnia determin acidoz respiratorie,
hipoxia sever poate determina acidoz metabolic lactic de tip A (prin creterea
raportului NADH / NAD)

Compensarea renal const n:


creterea
reabsorbiei de
HCO3prin creterea activitii
carbonice
renale (stimulat
de hipercapnie)
creterea excreiei de H sub form de aciditate titrabil (urin foarte acid)

Tipuri de acidoz respiratorie


Acidoz respiratorie acut
Acidoz respiratorie cronic
Acidoza respiratorie acut
cauze obstrucie de ci aeriene
Compensarea
acut ineficient
cronic renal - necesit timp !!!
Sistemul tampon al proteinelor puin eficient !
Consecine pH scade, PaCO2 creste, HCO3 creste uor

Acidoza respiratorie cronic


Cauze : BPOC, deformri de cutie toracic, tulburri neuromusculare,
Compensarea renal eficient!
Crete secreia de H+

anhidrazei

Crete reabsoria bicarbonatului,

Manifestri clinice n funcie de


concentraia PaCO2
cefalee, obnubilare, astenie,
agitaie psiho-motorie,
convulsii,coma,
Manifestrile neuro-musculare
sunt datorate scderii pH
Iniial pacientul este polipneic, ulterior
devine bradipneic
Cianoza poate lipsi, deoarece creterea
PaCO2, poate induce vasodilataie,
determinand apariia unei culori roz a
tegumentelor,
Tratament reducerea rapid a PaCO2
poate duce la
alcaloz respiratorie i deces!

Mecanismul compensrii n acidoza


respiratorie ->->->
B. Alcaloze respiratorii
Este rezultatul hiperventilaiei alveolare
globale
Cauze hipoxemia induce tahipnee i
hiperventilaie
Boli pulmonare
Boli cardio-vasculare
Altitudine crescut
Stari hipermetabolice , febra , tireotoxicoza, intoxicatie cu salicilati, isterie, ciroza, sepsis
Anemie
Ventilatia mecanic inadecvat!
Secundar prin stimularea indus
de acidoza respiratorie!
Consecintele hiperventilatiei sunt hipocania si alcaloza respiratorie (scade concentratia plasmatica a
H2CO3).
Compensarea - se face prin
Scderea excreiei H+
scderea absorbiei HCO3 explicate prin:
hipocapnia scade activitatea anhidrazei carbonice, eritrocitar (CO2 plasmatic trece n
eritrocit) i renal (scade reabsorbia renal de HCO3- i eliminarea de H)
cnd concentraia plasmatic a H scade foarte mult, H din celul trece n interstiiu i
apoi n circulaie unde consum HCO3-.
hipopotasemia scade eliberarea de aldosteron

Clinic
Alcaloza irit sistemul nervos central i periferic
Confuzie, parestezii, convulsii, coma
Spasm muscular similar celui din hipocalcemie

Anomaliile clinice ale echilibrului acido-bazic

Fiziopatologia afectiunilor digestive


1. Date generale
a) formarea tubului digestiv
b) structura si functia barierei epiteliale intestinale
2. Translocatia bacteriana
3. Etiologia, etapele si mecanismele inflamatiei intestinale
4. Botulismul
5. Gastrita si boala ulceroasa
6. Pancreatita
Date generale
Tractul digestiv se formeaza prin plierea
endodermului cu formarea unui tub tapetat de
epiteliu pluristratificat. Pana in Z14 celulele
intestinale (nediferentiate) prolifereaza activ..
Vilozitatile apar din Z15 prin proliferarea
mezenchimului subjacent epiteliului intestinal
si protruzionarea acestuia in tub procesul e
urmat de transformarea epiteliului in
unistratificat, iar sectoarele de epiteliu
proliferant migreaza la baza vilozitatilor si
apoi (Z7 postpartum) la nivelul criptelor.
Structura si functia barierei epiteliale intestinale
Componentele barierei intestinale dinspre
lumen spre proximitatea suprafeei epiteliale:
Un strat apos extern
Un strat epitelial:
Fosfolipide
nveli de gel mucos
Celule epiteliale
Celule in cupa (mucus)
Celule in paneras (defensine)
Celule M
Celule enteroendocrine
esut conjunctiv subepitelia
Endoteliul capilar
Bariera intestinala in sectiune longitudinala
(schema)
Celule dendritice dispuse subepitelial sau insinuate intre celulele epiteliale
Celule M dispuse la nivelul epiteliului de corespunde placilor Peyer

Celulele epiteliale rol in absorbtie

Celulele in cupa secretante de mucus (bariera mecanica)

Celulele in paneras aparare imuna nespecifica secreta lizozim si defensine (proteine bogate in
cisteina - se leaga de membrana microbiana si formeaza pori membranari cu distructia m.o.)

Celulele M corespund placilor Peyer transporta particule si microorganisme prin bariera


epiteliala (endocitoza/fagocitoza) catre cel dendritice (APC) si LT intestinale si ggl mezenterici (Shigella,
Salmonella, Yersinia, vs. polio, vs. reo)

Celule enteroendocrine :

colecistokinina stimuleaza secretia de enzime pancreatice, biliare,


activeaza centrul satietatii
somatostatina inhiba secretiile endocrine
VIP - stimuleaza contractia intestinala si relaxarea gastrica, stimuleaza secretia pancreatica si biliara, inhiba
secretia acida gastrica, stimuleaza
secretia de apa si electroliti la nivel intestinal
substanta P - transmiterea stimulilor durerosi, stimuleaza centrul vomei din
TC, rol in cresterea celulara, vasodilatatie
si endorfine peptide opioide endogene efect analgetic, vasodilatatoare
enteroglucagon actiune similara cu glucagonul pancreatic motilina stimuleaza peristaltismul intestinal
Sectiune longitudinala prin vilozitatea
intestinala si cripta adiacenta vilozitatii
Celule cu paneras la baza criptei
Celule stem deasupra celulelor cu paneras si
intre ele
Celule diferentiate (in cupa, enteroendocrine,
M, enterocite deasupra celulelor stem

Model tridimensional al
peretelui intestinal
sectiune longitudinala
Vilozitatile intestinale
epiteliu intestinal
cilindric unistratificat
ax vascular central:
arteriola, venula
capilarizate si vas limfatic
central
Jonctiunile stranse nu permit pasajul Ag sau bacteriilor din intestine; prin intermediul mediatorilor
inflamatori (Il13) jonctiunile stranse dintre celulele epiteliale se relaxeaza permitand pasajul liber prin
epiteliul, in ambele sensuri de electroliti si microsolviti
Pasajul subepitelial al Ag necesita contractia prealabila a celulelor prin activarea
lanturilor usoare de M si A
Contractia enterocitara poate fi stimulata de APC prin eliberarea de mediatori ce actioneaza pe R cuplati cu
proteina G, cu activarea PLC, cresterea nivelului de IP3 si secundar de Ca

Dupa contractia enterocitelor, celulele dendritice emit prelungiri prin spatiul creat cu captarea de Ag sau Ag
mici pot trece direct subepitelial cu stimularea LTh care elibereaza TNF si IFN, cu rol in stimularea
contractiei prin activarea R cuplati cu proteina G

Epiteliul intestinal
molecule de adeziune
intercelulare (claudina, ocludina)
Celule prezentatoare de Ag si
LT subepiteliale implicate in raspunsul
imun
pasaj subepitelial mediat si
nemediat al fragmentelor antigenice si
solvitilor intestinali
Epiteliul intestinal si jonctiunile
intestinale integratori ai homeostaziei
mucoasei intestinale

Pasajul subepitelial al solvitilor din lumenul intestinal poate fi realizat:


-

Mediat de celulele dendritice


Mediat de celulele M prin fagocitoza/endocitoza (corespund placilor Peyer)
Direct, nemediat, prin spatiul dintre celulele epiteliale

Translocatia bacteriana
Translocatie bacteriana/virala pasajul de microorganisme din lumenul intestinal in spatiul
subepitelial, circulatia limfatica sau sanguina
Translocatia bacteriana :
- pasajul epitelial are loc dupa depasirea barierelor fizice si imunologice lumenale peristaltism, mucus,
IgA, defensine
- favorizata de HTP (staza sangvina si hipoxie in patul intestinal, scade motilitatea intestinala, e
stimulata proliferarea bacteriana intralumenala)
- pasajul de bacterii si fragmente antigenice in circulatie accentueaza fenomenele inflamatorii hepatice
cu agravarea HTP
Reprezentare schematica a asocierii
fiziopatologice dintre translocatia bacteriana si
insuficienta hepatica: translocatia bacteriana
prin pasaj in sangele portal determina raspuns
inflamator hepatic care poate determina ciroza
hepatica in cazul in care este persistent si
intretinut sistematic de translocatie. Ciroza
hepatica accentueaza translocatia bacteriana si
pasajul in circulatia sanguina si limfatica a
bacteriilor intestinale, cu insuficiente multiple
de organ secundare.

Disfunctia epiteliala poate induce pasajul subepitelial de agenti patogeni care pot depasi
mecanismele de aparare locala
- Hipoxia, tulburarile de tranzit, HTP pot creste rata multiplicarii intralumenale a bacteriilor,
inducand totodata disfunctia epiteliului intestinal sau accentuand o disfunctie existent
- Dupa depasirea barierei epiteliale agentii patogeni pot avea:
a) Pasaj limfatic cu multiplicare in ganglionii limfatici mezenterici
b) Pasaj sangvin cu filtru primar hepatic (exceptie sunturi porto-sistemice in HTP)
Prezenta in circulatia sistemica a agentilor patogeni poate determina leziuni focale (in functie de
organul interesat) sau leziuni sistemice care pot merge pana la stare de soc septic
Schema a translocatie bacteriene: multiplicarea bacteriana
excesiva intralumenala accentueaza pasajul subepitelial
bacterian, cu depasirea mecanismelor de aparare locala si
diseminare sistemica sanguina sau limfatica, determinand
fenomene de insuficienta multipla de organ, soc septic
B bacterie aderata la celula epiteliala M microvil
P receptor de suprafata al enterocitului

Captarea de fragmente antigenice de catre celulele dendritice contribuie la stimularea continua a


apararii locale intestinale
- Pasajul subepitelial prin intermediul celulelor M de bacterii/fragmente bacteriene contribuie la
stimularea raspunsului imun local (umoral prin cresterea productiei de IgA si celular prin cresterea
activitatii APC si stimularea selectarii si proliferarii de clone limfocitare care sa raspunda optim la
agresiunea biologica)
- fragmente lipoproteice bacteriene pot contribui la declansarea de mecanisme antiapoptotice
(prin legarea de receptori de tipul EGFR, TLR e stimulata activitatea PI3K si a cascadei Akt)
Akt rol in reglarea ciclului celular si a proliferarii celulare
- inhiba semnalele proapoptotice ale Bad, Fox0 si familiei de factori transcriptionali Myc
Controlul florei bacteriene saprofite

Sectiune longitudinala prin epiteliul intestinal cu


reprezentarea celulelor Paneth si celulelor
dendritice si interactiunea acestora cu flora
bacteriana intralumenala intestinala
Rolul celulelor Paneth in detectarea nivelului
bacterian prin activarea MyD88 si limitarea
translocatiei bacteriene

Translocatia bacteriana este conditionata de:


- concentratia bacteriana intralumenala favorizata de reducerea peristaltismului,
contaminare alimentara
- permeabilitatea intestinala hipoxie, acidoza, ATP redus, lipopolizaharide
scazute, reducerea NO, cresterea TNF
- imunitatea locala chemotactism diminuat, complement scazut, fagocitoza redusa
Bacteriemia portala determina/agraveaza disfunctiile hepatice, cu risc de insuficienta renala, encefalopatie
hepatica, decompensari vasculare prin agravarea HTP cu risc de hemoragii prin ruperea varicelor
esofagiene/gastrice
- pasajul intracirculator al lipopolizaharidelor bacteriene poate fi urmat de :
a) fenomene inflamatorii focalizate sau sistemice (hepatice, musculare, nervoase, etc)
b) aparitia de infiltrate macrofagice la nivelul tesuturilor afectate
c) aparitia insulinorezistentei secundar proceselor inflamatorii induse la nivel tisular si scaderii
sensibilitatii R la insulina
d) cresterea apetitului (secundar insulinorezistentei la nivel hipotalamic)
Disfunctii metabolice generate de translocatia bacteriana
Flora saprofita si flora patogena intestinala
Modificari metabolice sistemice induse de raspunsul
inflamator aparut secundar translocatiei bacteriene:
scaderea senibilitatii la insulina

Translocatia bacteriana

IL 10 scade productia de citokine


inflamatorii (IL2,3 TNF, IFN)
scade expresia Ag MHCII
IL4 creste recrutarea LB producatoare
de IgE
scade producerea de LTh1, macrofage,
celule dendritice stimuleaza diferentierea
LTh0 in LTh2 cu producere de
IL4
TNF, O2
- accelereaza procesele
apoptotice intestinale
PGE2 stimuleaza peristaltismul intestinal si productia de mucus

Inervatia vegetativa si rolul ei in imunitatea intestinala

Raspunsul antiinflamator colinergic


Reprezentare schematica a cailor
antiinflamatorii colinergice.
Raspunsul inflamator sistemic determina
activarea SNC prin centrii
circumventriculari si prin aferente vagale.
Dupa integrarea informatiei, sunt
declansate eferente prin plexul celiac,
mezenteric superior si plexul mienteric
intestinal cu inhibarea eliberarii de
mediatori proinflamatori de catre APC si
reducerea intensitatii raspunsului
inflamator intestinal.

Etiologia afectiunilor inflamatorii digestive


-

virala rotavirusuri, enterovirusuri, adenovirusuri


bacteriana stafilococ, enterobacterii, vibrionul holeric, clostridii, b. Koch
fungica candida
parazitara giardia, entamoeba, strongiloides, trichinella, ascaris lumbricoides
criptogenica RCUH, boala Crohn

Etapele inflamatiei digestive:

I.

Mecanismul noninvaziv al enteropatiilor acute

Holera prototip Alti agenti etiologici:


E Coli enterotoxigen ETEC
Stafilococul auriu enterotoxigen
Clostridii
Bacilus cereus
paraziti (criptosporidium, giardia)

Afecteaz intestinul subire Patogenie

Este ingerata doar toxina sau

Bacteriile adera la mucoasa fara a provoca leziuni, fara traversarea epiteliului intestinal

Virionii se multiplica in lumen si produc enterotoxine

Enterotoxina stimuleaza adenilatciclaza -> sinteza de AMPc -> deschiderea paralitica a canalului de
Cl -> secretie masiva spre lumen de Cl, Na si secundar de apa ->-> DIAREE APOAS +
DESHIDRATARE!!
Infectia holerica
V.CH. ENTEROTOXINA se ataseaza de receptorul gangliozidic GM1
la suprafata celulara (subunitatea B) si este endocitata
subunitatea A determina cresterea nivelului de adenilatciclaza AMPc secretia de Cl, Na, HCO3 si
secundar apa in lumenul intestinal

Na este mentinut in lumen din cauza interactiunii ionice cu Cl si atrage secundar apa - diaree apoas cu
pierdere de bicarbonat, scaderea VSCE cu fenomene de hipoperfuzie sistemica secundara
- Acidoza metabolica si hiperpotasemia secundara risc major de aritmii
II.

Mecanism inflamator/citotoxic al afectiunilor inflamatorii intestinale

Dizenteria prototip
Alti agenti etiolgici:
E Coli enteroinvaziv EI Salmonele nontifice Yersinia enterocolitica Campylobacter spp Protozoare
(amoeba)

Lezeaza celula intestinala

Afecteaza colonul, sigmoidul, rectul (+/- ileonul terminal)


Patogenie

Microorganismul adera -> patrunde in celula intestinala unde se multiplica -> leziuni ale mucoasei
intestinale -> exsudat inflamator: ->Scaune muco-pio-sanghinolente, febra ,sepsis
III.

Mecanismul invaziv al afectiunilor inflamatorii intestinale

Febra tifoida prototip


Alti agenti etiologici: virusuri
Salmonella typhi si paratyphi mecanism invaziv particular intestin
subire; prin distructie elibereaza endotoxine

Adera la epiteliul intestinal -> traverseaza epiteliul intestinal -> se multiplic in macrofagele din
ganglionii mezenterici -> limfatice -> circulatie sistemica -> bacteriemii si manifestari sistemice
Virusurile: intestin subtire -> scurtarea vilozittilor, microvililor, distrugerea marginii in perie -> cresterea
permeabilitatii mucoasei -> cresterea fluxului hidroelectrolitic -> diaree apoasa
Diareea postantibiotice
Concentraia bacterian este de cca 1012/ml
Microflora normal conine 300 500 de specii bacteriene
Tractul gastro-intestinal superior conine cteva specii
bacteriene din cauza:
compoziiei mediului local
activitii motorii propulsive fazice ce nu permite o colonizare stabil
Colonul
conine o concentraie foarte mare bacterian replicativ intraluminal
Cca 60% din coninutul materiilor fecale este reprezentat de bacterii
Functiile microflorei
Fermentarea reziduurilor alimentare nedigerabile
Fermentarea mucusului endogen
Producerea de acizi grai cu lan scurt prin metabolismul anaerob al peptidelor i proteinelor
Particip la:
sinteza vitaminei K
absorbia de Ca2+, Mg+ i Fe
Moduleaz proliferarea i diferenierea cel. epiteliale
Asigur intr-o anumit msur competena sist. imun
Previne ataarea bacteriilor enteroinvazive
Diareea postantibiotice

Administrarea de antibiotic (Ab)/chimioterapice antineoplazice poate duce la dezechilibrarea florei


prezente, cu selectionarea/favorizarea dezvoltarii anumitor specii deja existente sau favorizarea colonizarii
cu specii exogene


Care Ab? ~toate, mai fr. Blactamine aminopeni, C3;Lincosamide

Factori favorizanti : varsta>, colita pseudomembranoasa in antecedente, chirurgie dig

Cel mai frecvent selectat = Clostridium difficile; rar: fungi, stafilococ auriu, Cl perfringens

Cl difficile : dobandit exogen (spori ubicuitari, inclusiv manupurtati de catre personalul


intraspitalicesc) sau endogen (flora proprie intestinala)

Crearea nisei (Ab) colonizare Cl diff.- secretie toxine A+B (responsabile de efectele citopatice pe
mucoasa colonului: ruperea jonctiunilor intercelulare + aflux de neutrofile)

Rezultat: lezare mucoasei, sangerare, formare de pseudomembrane muco-pio-sangvinolente


Botulismul

Clostridium botulinum G + anaerob strict, sporulat

sol + sediment marin

7 sue, patogene pt om 4: A B E F

gravitate: E=?A>B

Contaminare exogena indirecta (alimentara = ingerare toxina: A SUA-conserve vegetale; B


Romania - conserve carne; E peste)
-direct (toxicomani)

Contaminare endogena: copii (dezvoltare intestinala de Cl. Botulinum cu producere in situ de


toxina) miere contaminata

Patogenie: toxina botulinica = neurotoxina termolabila

produsa in cursul cresterii bacteriene sub forma de prototoxina cu toxicitate mic, se activeaza in
vivo,devenind cea mai toxica substanta biologica existenta

substrat de atasare: sinapsa colinergica (placa neuromusculara + SNV parasimpatic) => bloc
presinaptic; fixare specifica, ireversibila, interferand cu ionii Ca, blocheaza eliberarea acetilcolinei =>
paralizii flasce ( durata: pan la formare de noi butoni sinaptici: > 30-60 zile)

Toxina nu (?) trece bariera hemato-encefalic=> Nu da semne SNC


Gastrita si boala ulceroasa
Cauze de aparitie
1. Infectia cu Helicobacter pylori (HP) - peste 60% din pacientii cu UG/UD
- produce adezine cu rol in aderarea la epiteliul gastric (BabA se leaga de Ag
Lewis)
injecteaza peptidoglicani in celula epiteliala activeaza NOD 1 (nucleotid binding oligomerization
domain) creste eliberarea locala de IFN, TNF si IL6 si stimuleaza autofagia
(TNF altereaza aderarile interepiteliale si favorizeaza carcinogeneza)
injecteaza CagA (cytotoxin-associated gene A) in celula epiteliala (tip IV de secretie) cu alterari
citoscheletale, ale adeziunii si comunicarii celulare (carcinogeneza)
- produce ureaza cu eliberare de CO2 si NH3 (cu fixare de H si reducerea aciditatii gastrice mec de
adaptare bacterian)
- produce proteaze, fofsolipaze cu lezarea cel. epiteliale gastrice
- mediu hiperacid HP colonizeaza regiunea antrala celule oxintice <)
leziuni locale raspuns inflamator local creste activitatea secretorie a celulelor G
hipersecretie acida UD
- mediu hipoacid HP colonizeaza masiv si corpul gastric leziuni locale cu reducerea suplimentara a
secretiei acide gastrice raspuns inflamator local atrofie gastrica UG (risc de transformare
neoplazica)
2. Tatamentul medicamentos

AINS 30% din pacientii prezinta sdr dispeptic inh. COX inh producerii de PG
COX 1 PG implicate in protectia gastrica, sinteza si eliberarea de mucus (PGE)
COX 2 PG implicate in raspunsul algic, inflamator Ex. meloxicam
(-) carcinogeneza, (+) trombozele, AVC, IMA
Spironolactona inhiba procesul de fibroza si cicatrizare (mediat de aldosteron)
3. Factori de mediu (fumatul, alcoolul, consum de droguri)
4. Factori genetici 20% din pacientii cu UD au agregare familiala
5. Stres fizic (traumatisme, interventii chirurgicale, sepsis, hipotensiune arteriala)
6. Stari hipersecretorii: gastrinoame, fibroza chistica, hiperplazie de mucoasa antrala, reflux duodenogastric
7. Alte afectiuni asociate cu patologia ulceroasa: ciroza hepatica, BPOC, infectii cu CMV, VEB,
HIV, boli autoimune, boala de iradiere
Mecanisme de protectie celulara antiulceroasa:
-

jonctiuni intercelulare stranse;


sinteza si eliberarea de mucus;
producerea si eliberarea de bicarbonat;
canale ionice din mb bazolaterala;
capilarele sangvine submucoase;
turn-over epitelial crescut al celulelor mucoasei gastrice.

Simptomatologie:
- Durere epigastrica postprandiala (imediat dupa masa UG sau la 2-3h UD), calmata de antiacide sau
alimentatie in cazul UD
- Durere nocturna importanta UD
UG durerea ulceroasa in timpul alimentatiei sau imediat dupa alimentatie apare prin urmatoarele
mecanisme:
secretie acida crescuta prin reflexul cefalic
- secretie acida crescuta secundar distensiei mecanice gastrice
- secretie acida crescuta secundar compusilor alimentari
- lipsa mecanismelor de protectie antiacida locala la nivelul ulceratiei
- microtraumatisme locale determinare de peristaltica gastrica
UD durerea ulceroasa postprandiala tardiva sau nocturna apare prin urmatoarele mecanisme:
- persistenta secretiei acide gastrice superioara nivelului bazal 3-4 ore postprandial corelata cu
diminuarea secretiei duodenale de bicarbonat
- evacuarea alimentelor din stomac si pierderea elementului de tampon alimentar
- tonusul parasimpatic crescut in timpul noptii
- disparitia durerii prin diluarea sucului gastric secundara ingestiei de alimente solide/lichide
Pancreatita
Proces inflamator al pancreasului caracterizat prin activarea enzimelor pancreatice in situ (intrapancreatic)
cu distructii tisulare importante secundare
Cauze
-

litiaza/microlitiaza biliara pacreatita de pasaj secundara iritatiei mecanice repetate pe termen lung
consumul de alcool

spasm al sfincterului Oddi;


aparitia de precipitate proteice intraductale (enzime,proteine secretorii pancreatice);
reducerea secretiei de litostatina si transformarea ei in litostatina S1 cu precipitare secundara;
creste sinteza de enzime pancreatice fragilitatea granulelor de zimogen intracelulare si
fragilitatea granulelor lizozomale;
activeaza citocromul P450 2E1 creste nivelul de radicali liberi de oxigen.

abuzul de alimente mese bogate in grasimi, alcool


Hipertrigliceridemia (>1000 mg/dL) nivel crescut persistent de chilomicroni cu precipitarea
acestora la nivel capilar si fenomene hipoxice/ischemice locale, acidoza, acumulare de radicali liberi
de oxigen, activarea intracelulara a zimogenilor
Hipercalcemia precipitarea Ca in lumenele ductale, bloc secretor la nivelul celulelor acinare,
activare intracelulara a zimogenilor
DZ tip II - cu hipertrigliceridemie secundara
medicamente a.valproic, citostatice, inh de reverstranscriptaze (HIV), estrogeni (hiperlipemie)
traumatisme iatrogene (ERCP, endoscopie) si noniatrogene (accidente)
boli infectioase virale (hepatita B, varicela, VEB), bacteriene (legioneloza, salmoneloza),
parazitoze (ascaridioza, toxoplasmoza)

Simptomatologie
-

greturi, varsaturi accentuate la alimentatie


durere abdominala epigastrica in bara cu iradiere posterioara
hipotensiune in caz de deshidratare sau hemoragie
reducerea peristaltismului intestinal
febra la aparitia ariilor de necroza/suprainfectarii acestora
icter compresie a CBP
DZ in formele necrotico-hemoragice severe

Complicatii
-

deshidratare
necroza
abces pancreatic
pseudochist/chist pancreatic
hemoragie intraabdominala
tromboza de vena splenica/mezenterica superioara

Abrevieri

Ab - antibiotic
Ag antigen
AINS antiinflamatorii nesteroidiene
Akt alfa serina/treonina protein-kinaza
AMPc adenozinmonofosfat ciclic
APC celule prezentatoare de antigen
ATP adenozintrifosfat
AVC accident vascular cerebral
Bad Bcl-2-associated death promoter
BPOC bronhopneumopatie cronica obstructiva
Ca calciu
CBP cale biliara principala
Cl clor
CMV - citomegalovirus


CO2- dioxid de carbon

COX ciclooxigenaza

Dz diabet zaharat

EGFR receptor pentru factorul de crestere epidermoid

ERCP endoscopie retrograda coledoco-pancreatica

Fe - fier

Fox familie de factori transcriptionali implicati in reglarea expresiei genelor implicate in cresterea
celulara, proliferarea, diferentierea si longevitatea celulara

GM1 - monosialotetrahexosylganglioside

HIV virusul imunodeficientei umane

HMGB1 - high-mobility group protein 1

HTP hipertensiune portala

IFN interferon

Ig - imunoglobulina

IL interleukina

IMA infarct miocardic acut

IP3- inozitol trifosfat

Lanturi de M si A lanturi de actina si miozina

LTh limfocite T helper

MCH complex major de histocompatibilitate

Mg - magneziu

MSOF insuficienta multipla de organ

Myc familie genica ce codifica proteine impliecate in ciclul cellular,


diferentierea celulara si apoptoza celulara

MyD88 proteina codata de gena de diferentiere mieloida88 (MYD88);

MAMP microbe associated molecular pattern (pattern molecular asociat factorilor microbieni)

Na - natriu

O2 oxygen

NA noradrenalina

NH3 - amoniac

NO monoxide de azot

PG prostaglandine

PI3K kinaza IP3

PLC fosfolipaza C

RCUH rectocolita ulcero-hemoragica

Inflamaia
Cuprins:
Date generale despre reacia inflamatorie
Etiologia inflamaiei acute
Recunoaterea agenilor etiologici
Modificri vasculare
Evenimente celulare
Mediaia chimic a inflamaiei
Evoluia inflamaiei
Efectele sistemice ale inflamaiei
Date generale
Definiie: Inflamaia reprezint un rspuns de aprare la care particip celulele, vasele sanguine,
proteinele i ali mediatori ai gazdei, cu scopul de a elimina cauza iniial a injuriei celulare, celulele i
esuturile necrotice rezultate n urma injuriei, de a limita extinderea injuriei i de a iniia procesul de
vindecare.
Inflamaia este un rspuns nespecific de aprare a organismului - n evoluia ei, reacia inflamatoare
parcurge aceleai etape generale, indiferent de natura agentului agresor care a determinat apariia ei
Inflamaia reprezentint o component important pentru foarte multe reacii
imunologice
Dei inflamaia ajut la eliminarea infeciilor i a altor ageni nocivi, reacia inflamatorie
poate crea ea nsi injurie semnificativ
Rezultatul inflamaiei acute poate fi:
vindecarea anatomic (rezoluia, restitutio ad integrum);
vindecarea cu fibroz;
cronicizarea inflamaiei.
Mecansimele principale ale inflamaiei sunt:
reacia vascular;
rspunsul celular.
Ambele mecansime sunt activate de mediatori derivai din proteinele plasmatice i diferite tipuri de celule.
Etapele rspunsului inflamator pot fi sintetizate atfel:
Recunoaterea agentului nociv
Recrutarea leucocitelor
ndeprtarea agentului nociv
Controlul rspunsului imunologic
Repararea
Rspunsul inflamator acut produce acumularea rapid de leucocite i proteine plasmatice la locul injuriei.
Rolul leucocitelor este de a ndeprta agenii nocivi i a iniia procesul de digestie i ndeprtare a esuturilor
necrotice.
Componenta vascular a inflamaiei acute
Componenta vascular presupune:
Alterri ale calibrului vascular, dominnd vasodilataia i fluxul sanguin crescut
Modificri ale pereilor vasculari, rezultnd permeabilitate vascular crescut i extravazarea
proteinelor plasmatice
Activarea celulelor endoteliale, facilitnd aderarea i migrarea leucocitelor prin
peretele vascular
Rspunsul celular n inflamaia acut
Evenimentele celulare sunt:

Migrarea leucocitelor de la nivel circulator spre locul injuriei, unde se acumuleaz (recrutarea)
Activarea leucocitelor pentru a fi capabile s ndeprteze agentul nociv

Etiologia reaciei inflamatorii


Reaciile inflamatorii acute pot fi declanate de numeroi stimuli, printre care:
infecii (bacteriene, virale, fungice, parazitare);
traumatisme;
ageni fizici i chimici (ex. injurie termic arsuri i degerturi, radiaii, toxicitatea substanelor
chimice din mediu);
necroza tisular (ex. ischemia din infarctul miocardic);
corpi strini;
reacii imune ndreptate mpotriva unor substane din mediu sau unor
esuturi proprii.
Inflamaie nu este sinonim cu infecie!
Recunoaterea agenilor nocivi
Fagocitele, celulele dendritice (i alte tipuri celulare particulare esutului n care se produce injuria,
ca de exemplu celulele epiteliale), exprim receptori care au capacitatea de a sesiza prezena
agenilor patogeni infecioi i a substanelor eliberate de celulele moarte
Aceti receptori se numesc pattern recognition receptors pentru c recunsoc structuri (patternuri
moleculare) comune multor microbi sau celule moarte
Cele mai importante familii ale acestor receptori sunt toll-like receptors i
inflamazomii

Toll-like receptors (TLR)

Toll-like receptors (TLR) sunt senzori microbieni care recunosc produse microbiene diferite: ex.
bacteriene (endotoxine, ADN bacterian), virusuri (ARN dublu catenar)
TLR sunt localizai la nivelul membranei plasmatice i al endozomilor
TLR sunt capabili s detecteze microbi extracelulari i ingerai
recunoaterea microbilor de ctre aceti receptori activeaz factorii de transcriere, stimulnd
producia unor proteine: mediatori ai inflamaiei, citokine antivirale (interferon), proteine activatoare
ale limfocitelor i ale unor rspunsuri imune mai potente
Legarea moleculelor patogene via PAMP la nivelul PRR.

PAMP Pathogen Associated Molecular


Pattern PRR Pattern recognition Receptor
Inflamazomul

Inflamazomul este un complex citoplasmatic multiproteic care recunoate produi ai celulelor moarte
(ex acid uric, ATP extracelular), cristale i produi microbieni
Stimularea inflamazomului determin activarea enzimei caspaza-1
Caspaza-1 cliveaz formele precursoare ale citokinei interleukina-1 (IL-1) n forma sa activ
biologic
IL-1 este mediator important al recrutrii leucocitelor n rspunsul inflamator acut

DAMP - Damage Associated Molecular Pattern PAMP - Pathogen Associated Molecular Pattern
Guta poate fi considerat o afectare metabolic ce permite acidului uric sau
uratului s se acumuleze la nivel sanguin i tisular
- cnd esuturile devin suprasaturate, srurile de urat precipit i formeaz cristale
- cristalele sunt mai puin solubile la temperaturi sczute, de ex la nivelul
articulaiilor periferice (articulaia metatarsofalangian a halucelui)
cristalele de urat sunt ingerate de fagocite i activeaz inflamazomul, rezultnd producia de IL-1 i
inflamaia acut
aa se explic de ce antagonitii de IL-1 reprezint un tratament eficient, folosit n
cazurile de gut care nu rspund la terapia convenional antiinflamatoare
studii recente au artat c cristale de colesterol i acizi grai liberi
activeaz inflamazomul
IL-1 poate juca un rol n boli comune cum ar fi ateroscleroza, asociat
cu depunerea de cristale de colesterol n pereii vasculari
nelegerea acestor mecanisme a ridicat posibilitatea tratrii
afeciunilor respective prin blocarea IL-1
Modificrile vasculare
Principalele reacii vasculare ale inflamaiei
acute sunt:
fluxul sanguin crescut secundar
vasodilataiei
permeabilitatea vascular crescut
Reaciile vasculare debuteaz rapid dup
apariia agentului nociv i domin prima faz
a rspunsului inflamator.
Rezultatul modificrilor vasculare const n
acumularea celulelor sanguine i proteinelor
la nivelul injuriei.
Componentele vascular i celular prezente
n inflamaia acut
Principalele modificri locale care apar n
inflamaia
acut sunt:
dilataia vascular;
extravazarea proteinelor i a fluidului
plasmatic;
migrarea i acumularea leucocitelor.

imediat dupa injurie, exist


vasoconstricie o scurt perioada
vasodilataia arteriolar domin tabloul vascular, determin flux vascular crescut local i expansiunea
patului capilar
expansiunea vascular explic eritemul i cldura caracteristice inflamaiei acute
permeabilitatea vascular crescut determin micarea fluidului proteic i a celulelor sanguine la
nivelul esuturilor extravasculare, astfel se explic edemul tisular
n urma dilataiei vasculare i a extravazrii produse, scade fluxul sanguin, crete numrul hematiilor
i vscozitatea sngelui, contribuind la eritem

Mecansime care contribuie la creterea permeabilitii vasculare n reaciile


inflamatorii acute:
Contracia celulelor endoteliale
- creeaz spaii intercelulare la nivelul venulelor postcapilare
- contracia celulelor endoteliale este determinat de histamin, bradikinin, leukotriene i ali
mediatori ce se leag de receptori specifici i dureaz n general puin, 15-30 minute
- o retracie mai lent i mai prelungit a celulelor endoteliale poate fi provocat de modificri
citoscheletale induse de citokine precum TNF (tumor necrosis factor) i IL-1 (interleukina-1);
aceast reacie apare dup 4-6 ore de la triggerul iniial i poate dura peste 24h
Injuria endotelial
- produce pierderi vasculare prin necroza i detaarea celulelor endoteliale
- n majoritatea cazurilor, pierderile ncep imediat dup injurie i persist cteva ore pn la cteva
zile, pn cnd vasele lezate sunt trombozate sau reparate
- n funcie de locul unde are loc injuria, pot
fi afectate venulele, capilarele i arteriolele
- celulele endoteliale pot fi, de asemenea,
lezate n urma acumulrii leucocitelor la
nivelul pereilor vasculari
Transcitoza crescut a proteinelor
- transcitoza reprezint o form particular a
transportului prin vezicule
- n inflamaie, se formeaz canale prin
fuziunea mai multor vezicule intracelulare
Pierderile prin vasele sanguine nou formate
- procesele de reparaie tisular implic
formarea de noi vase sanguine
- vasele formate prin angiogenez sunt fragile pn cnd celulele endoteliale se matureaz suficient
pentru a forma jonciuni intercelulare
- celulele endoteliale noi au, de asemenea, expresie crescut a receptorilor pentru mediatori vasoactivi
i factori care stimuleaz angiogeneza, care induc la rndul lor permeabilitate vascular crescut

Evenimentele celulare ale inflamaiei recrutarea i activarea leucocitelor


o funcie important a
rspunsului inflamator este
reprezentat de atragerea
leucocitelor la locul inflamaiei i
activarea acestora
leucocitele ingereaz agenii
patogeni, distrug bacteriile i ali
microbi i elimin esuturile
necrotice i substanele stine
preul pltit pentru activitatea
defensiv a leucocitelor const
n faptul c, odat
activate, leucocitele pot induce distrucie tisular i stimularea inflamaiei
astfel, mecanismele de aprare ale gazdei conin sisteme de verificare i
modulare care s asigure c leucocitele sunt recrutate i activate doar atunci cnd este necesar

Leucocitele sunt recrutate de la


nivelul fluxului sanguin n esutul
extravascular, unde agenii patogeni
sau esutul lezat sunt localizate.
Neutrofilele predomin n fazele
inflamatorii incipiente i sunt
nlocuite ulterior de macrofage.
Recrutarea leucocitelor este alctuit
din mai multe etape:
marginaia i rularea pe
suprafaa endoteliului,
mediat de selectine;
aderarea ferm la nivelul
endoteliului, mediat de
integrine;
migrarea prin spaiile interendoteliale.
1. Recrutarea leucocitelor
Marginaia i rularea
n fluxul sanguin, eritrocitele care sunt mai mici au tendina de a se mica mai repede dect
leucocitele mai largi, ceea ce determin mpingerea leucocitelor de la nivelul coloanei axiale centrale
astfel, leucocitele au oportunitatea de a interaciona cu celulele endoteliale
procesul de acumulare a leucocitelor n zona periferic a vaselor sanguine
se numete marginaie
n cazul n care celulele endoteliale sunt activate de citokine i ali mediatori locali, exprim
molecule de adeziune la nivelul crora leucocitele vor adera
aceste celule ader i se detaeaz, iniiind astfel un proces de rostogolire pe suprafaa endotelial,
denumit rulare
interaciunile tranzitorii i slabe implicate n mecanismul de rulare sunt mediate de familia de
adeziune molecular a selectinelor
selectinele sunt receptori exprimai la nivelul leucocitelor i endoteliului
membrii ai familiei selectinelor sunt:
E-selectina (CD62E), exprimat la nivelul celulelor endoteliale;
P-selectina (CD62P), prezent la nivelul trombocitelor i endoteliului; L-selectina (CD62L), pe suprafaa
celor mai multe leucocite
selectinele endoteliale sunt foarte puin exprimate la nivelul endoteliului neactivat, expresia lor fiind
stimulat de citokine
astfel, aderarea leucocitelor la nivelul endoteliului este prezent n zonele
de infecie i distrucie tisular, unde se elibereaz mediatori
de exemplu, n celulele endoteliale neactivate, P-selectina se gsete intracelular la nivelul corpilor
Weibel-Palade; dup cteva minute de expunere la mediatori precum histamina sau trombina, Pselectina este distribuit pe suprafaa celular i faciliteaz legarea leucocitelor
un alt exemplu este inducerea expresiei E-selectinei pe suprafaa endotelial dup stimularea produs
de citokinele IL-1 i TNF

Mecanismele responsabile pentru migrarea leucocitelor la nivelul pereilor vasculari


Leucocitele ruleaz, apoi ader
ferm la endoteliu, transmigreaz
de-a lungul
endoteliului, trec prin membrana
bazal i se deplaseaz spre locul
injuriei.
Aderarea
rularea leucocitelor
produce modificri la
nivelul suprafeei
endoteliale, iniiind
urmtoarea etap de reacie a leucocitelor, care const n aderarea ferm a leucocitelor la suprafaa
endotelial
acest tip de aderare este mediat de integrine, exprimate pe suprafaa leucocitelor i care
interacioneaz cu liganzii lor de pe celulele endoteliale
integrinele sunt exprimate la nivelul membranelor plasmatice leucocitare n condiii normale ntr-o
form cu afinitate foarte sczut, fr s adere la liganzii lor specifici
aderarea are loc atunci cnd leucocitele sunt activate de chemokine

Chemokinele sunt citokine chemoatractante secretate de diferite celulele la locul inflamaiei i expuse
pe suprafaa endotelial
atunci cnd leucocitele aderente ntlnesc chemokinele, are loc activarea celular
integrinele de la nivelul leucocitelor sufer modificri conformaionale i se grupeaz,
transformndu-se ntr-o form cu afinitate crescut
concomitent, alte citokine precum TNF i IL-1, activeaz celulele endoteliale, crescnd expresia
liganzilor celulelor endoteliale pentru integrine

Printre liganzii celulelor endoteliale pentru integrine se numr:


ICAM-1 (intercellular adhesion molecule-1) care se leag de integrinele LFA-1
(leukocyte function-associated antigen-1)
Mac-1 (macrophage-1 antigen)
VCAM-1 (vascular cell adhesion molecule-1) care se leag de integrina VLA-4
(very late antigen-4)
Legarea integrinelor de liganzii lor reprezint semnale pentru leucocite care produc modificri citoscheletale
ce mediaz ataarea ferm la substrat.
Rezultatul creterii afinitii integrinelor i creterii expresiei liganzilor integrinelor este reprezentat de
ataarea ferm a leucocitelor la nivelul celulelor endoteliale la locul inflamaiei.
Transmigrarea
de la nivelul suprafeei endoteliale, leucocitele migreaz prin pereii vasculari, n special la nivelul
jonciunilor intercelulalre, extravazare denumit diapedez
migrarea leucocitelor este modulat mai ales de chemokine extravasculare, care stimuleaz micarea
leucocitelor
PECAM-1 (platelet endothelial cell adhesion molecule-1) reprezint o molecul de adeziune
exprimat pe suprafaa leucocitelor i a celulelor endoteliale care mediaz migrarea leucocitelor prin
endoteliu; dup trecerea leucocitelor prin endoteliu, acestea secret colagenaze care permit trecerea
la nivelul membranei bazale vasculare
Chemotaxia
Dup extravazarea de la nivel sanguin, leucocitele se ndreapt ctre locul injuriei conform unui gradient
chimic, printr-un proces numit chemotaxie.
Diferite substane endogene i exogene pot fi chemotactice pentru leucocite,

incluznd:
Particule bacteriene
Citokine
Componente ale sistmeului complementului
Produi ai metabolismului acidului arahidonic

moleculele chemotactice se leag de receptorii specifici de suprafacelular


aceasta determin activarea elementelor contractile citoscheletale necesare pentru micare
leucocitele se mic prin extinderea pseudopodelor care se ancoreaz de matrixul extracelular
celula este mpins n direcia extinderii
tipul de leucocite care migreaz variaz n funcie de vrsta rspunsului
inflamator i de tipul stimulului
n majoritatea formelor de inflamaie acut, neurtofilele predomin infiltratul inflamator n primele
6-24h
n 24-48h, neutrofilele sunt nlocuite de monocite
Factori responsabili pentru abundena neutrofilelor:
neutrofilele sunt cele mai numeroase leucocite de la nivel sanguin
neutrofilele rspund mai rapid la chemokine
neutrofilele se pot ataa mai ferm la nivelul moleculelor de adeziune induse pe celulele endoteliale
Dup ce ajung n esuturi, neutrofilele au durat scurt de via, mor prinapoptoz i dispar n 24-48h
monocitele au durat de via mai lung
exist i excepii de la acest pattern
n unele infecii, ca de exemplu cu Pseudomonas, infiltratul celular este caracterizat de recrutare
continu de neutrofile pentru cteva zile; n infeciile virale, primele celule recrutate pot fi
limfocitele; n reaciile de hipersensibilitate, eozinofilele pot reprezenta principalul tip celular

2. Activarea leucocitelor
n urma activrii, are loc intensificarea funciilor leucocitare:
fagocitoza de particule;
distrucia intracelular a microbilor fagocitai i a celulelor moarte de ctre substanele produse la
nivelul fagozomilor, cum sunt speciile reactive de oxigen i enzime lizozomale;
eliberarea de substane care distrug microbii extracelulari i esuturile moarte;
producia de mediatori, precum metaboliii acidului arahidonic i citokine, care amplific reacia
inflamatoare, prin recrutarea i activarea mai multor leucocite
Diferite clase de receptori celulari de suprafa leucocitari recunsoc diferii stimuli.
Receptorii iniiaz rspunsuri care mediaz funciile leucocitelor.
Fagocitoza
Etapele fagocitozei pot fi sintetizate astfel:
Recunoaterea i ataarea
particulei la nivelul leucocitelor
Ingestia particulelor cu
formarea de vacuole fagocitare
Distrugerea i degradarea materialului
ingerat
iNOS inducible nitric oxide synthase NO
nitric oxide
ROS reactive oxygene species

leucocitele inger cele mai multe


microorgansime i celule moarte prin
intermediul receptorilor specifici de suprafa
unii dintre aceti receptori recunosc
componente ale microbilor i celulelor
moarte
ali receptori recunosc structuri proteice
ale gazdei, denumite opsonine, care
nvelesc microbii, transformndu-i n inte pentru fagocitoz, proces denumit opsonizare
cele mai importante opsonine sunt anticorpii din clasa imunoglobulinelor G (IgG)
opsoninele pot fi prezente la nivel sanguin, pregtite s nveleasc microbii sau
pot fi produse ca rspuns la prezena microbilor
leucocitele exprim receptori pentru opsonine care faciliteaz fagocitoza rapid a microbilor; printre
aceti receptori, se numr receptorul Fc pentru IgG (FcRI), receptorii complementului 1 i 3 (CR1
i CR3) pentru fragmentele complementului, etc.

legarea particulelor opsonizate de receptori declaneaz ingestia i induce activarea celular care
intensific degradarea microbilor ingerai
n timpul ingestiei, pseudopodele se extind n jurul particulei, putnd
forma o vacuol fagocitar
membrana vacuolar fuzioneaz cu membrana unei granule lizozomale, rezultnd eliberarea
coninutului granular la nivelul fagolizozomului

Distrugerea i degradarea microbilor fagocitai


Etapa culminant a fagocitozei microbiene este reprezentat de distrugerea i degradarea particulelor
ingerate.
Etapele eseniale ale acestui proces sunt reprezentate de:
producia substanelor microbicidale la nivelul lizozomului
fuzionarea lizozomilor cu fagozomii, expunnd astfel particulele
ingerate mecanismelor distructive leucocitare
Cele mai importante substane cu efect microbicid sunt:
radicalii liberi de oxigen (ROS-reactive oxygen species)
enzimele lizozomale (una dintre cele mai importante enzime
lizozomale implicate n distrugerea bacteriilor este elastaza)
Antiproteazele
- pentru c inflamaia acut poate produce injurie tisular sever,
existena factorilor inhibitori ai inflamaiei este important
- antiproteazele sunt inhibitori ai injuriei cauzate de inflamaie, inhibnd proteazele distructive
eliberate de neutrofilele activate
- deficitul de antiproteaze predispune la distrucie tisular produs de rspusurile inflamatorii: deficitul
de 1 antitripsina se asociaz cu emfizem pulmonar i ciroz hepatic la vrst tnr
- cunoaterea rolului 1 antitripsinei explic de ce aceasta are un nivel crescut n inflamaii acute
(protein de faz acut) i banda alfa 1
la electoforeza proteinelor serice
Pe lng ROS i enzime, ali constitueni ai granulelor leucocitare sunt
capabili s distrug particulele ingerate, prin diferite mecanisme:
Proteina de cretere a permeabilitii, prin activarea fosfolipazei i degradarea fosfolipidelor
membranare
Lizozimul, prin degradarea nveliului oligozaharidic bacterian
Proteina bazic major, prin efectul citotoxic antiparazitar
Defensinele, prin injuria produs la nivelul membranelor microbiene

NETs (neutrophil extracellular traps)


aceste capcane de curnd descoperite reprezint nite reele fibrilare extracelulare care sunt
produse de neutrofile ca rspuns la agenii patogeni infecioi i la mediatorii inflamaiei (ex
chemokine, citokine, proteinele complementului, ROS)
NETs conin un schelet de cromatin nuclear, n care sunt ncorporate granule proteice,
ca peptidele antimicrobiene i enzime
capcanele asigur o concentraie crescut de substane antimicrobiene la locul infeciei i previn
rspndirea microbilor prin blocarea lor la nivelul fibrilelor
pe parcurs, nucleii neutrofilelor sunt pierdui, conducnd la moartea celulelor
cromatina nuclear de la nivelul NETs, ce include histone i ADN, este considerat o posibil surs
de antigene nucleare n bolile autoimune sistemice, n special n lupus, n cadrul crora persoanele
afectate reacionaez mpotriva propriilor ADN i nucleoproteine
Componentele rspusnului inflamator i principalele funcii ale acestora

Mediaia chimic a inflamaiei


Mediatorii chimici responsabili pentru modificrile vasculare i celulare din inflamaia acut sunt foarte
numeroi.
Mediatorii inflamaiei pot fi:
produi local, de celulele care se afl la locul inflamaiei
derivai din precursori circulatori inactivi, care se activeaz la locul inflamaiei
Mediatorii celulari se afl sechestrai n granule intracelulare n condiii normale, putnd fi rapid secretai
prin activarea celular (ex histamina de la nivelul mastocitelor) sau pot fi sintetizai de novo ca rspuns fa
de un stimul (ex prostaglandinele i citokinele produse de celulele plasmatice).
Mediatorii derivai din proteinele plasmatice (complement, kinine) circul ntr-o form inactiv i sunt
supui unor procese de clivare proteolitic pentru a dobndi forma activ biologic.
Mecanisme de aciune a mediatorilor chimici ai inflamaiei:
majoritatea mediatorilor acioneaz prin legarea de receptori specificila nivelul celulelor int
mediatorii pot s acioneze doar la nivelul unui tip de celul sau pot aciona la nivelul mai multor
tipuri celulare, producnd efecte diferite n funcie de tipul de celul

unii mediatori au efect enzimatic i/sau toxic direct i nu necesitlegarea de receptori specifici (ex
ROS)

Durata de aciune a mediatorilor chimici ai inflamaiei


Efectul mediatorilor este n general de scurt durat i modulat strict. Dup ce au fost activai i eliberai de
la nivel celular, mediatorii pot fi:
rapid degradai (ex metaboliii acidului arahidonic)
inactivai de enzime (ex bradikinina este inactivat de kinaz)
eliminai (ex antioxidanii ndeprteaz metaboliii toxici ai oxigenului)
inhibai (proteinele modulatoare ale complementului blocheaz
activarea complementului)
1. Mediatorii celulari
Mediatorii celulari implicai n inflamaie sunt produi de:
Macrofage
Mastocite
Celulele endoteliale de la nivelul inflamaiei
Leucocitele recrutate de la nivel sanguin

Aminele vasoactive
histamina i serotonina sunt stocate ca molecule preformate predominant la nivelul mastocitelor
sunt printre primii mediatori eliberai n reaciile inflamatorii acute
Histamina
este o amin produs predominant de mastocite, dar i de bazofile i trombocite circulante
deoarece a fost extras pentru prima dat de la nivel tisular, prefixul histo a fost utilizat pentru a
defini aceast amin
histamina produce dilataie arteriolar i crete rapid permeabilitatea vascular prin inducerea
contraciei endoteliale venulare i crearea de spaii interendoteliale n timpul inflamaiei
histamina non-mastocitar este implicat n transmiterea nervoas i n procesele de la nivel
digestiv
Printre stimulii care pot determina eliberarea histaminei de la nivelul granulelor mastocitare se numr:
Injuria fizic (ex cldur, traumatism)
Reacii imunologice n cadrul crora are loc legarea anticorpilor IgE de receptorii Fc de la nivelul
mastocitelor
Fragmente ale complementului (C3a, C5a)
Neuropeptide (substana P)
Citokine (IL1, IL8)
La scurt timp dup eliberarea histaminei, aceasta este inactivat de ctre histaminaz.
Caracterizarea receptorilor la nivelul crora acioneaz histamina - medicaie antihistaminic medicamente
ce blocheaz activitatea histaminei (nu se mai leag de receptorii histaminici).
Mastocitoza afeciune caracterizat prin proliferarea i acumularea mastocitelor la nivelul organelor
- manifestrile sistemice reflect eliberarea mediatorilor de la nivelul
mastocitelor, putnd exista inflamaie n diferite organe
- cea mai comun form de mastocitoz cutanat se caracterizeaz prin leziuni urticariene cauzate de
degranularea mastocitelor n cantiti excesive i eliberarea histaminei

pruritul i gratajul sever pot asocia manifestri sistemice, de la moderate (diaree, vom, cefalee, etc)
pn la severe (colaps vascular)

Serotonina
este un mediator vasoactiv preformat care se gsete la nivelul granulelor plachetare i este eliberat
cu ocazia agregrii plachetare
Denumirea provine de la prima descriere a moleculei serum agent
that affected vascular tone
serotonina induce vasoconstricie n timpul coagulrii
serotonina este un modulator al neurotransmisiei i al motilitii intestinale; (drogurile ilicite precum
Ecstasy i LCD produc creterea nivelului serotoninei)
Metaboliii acidului arahidonic
metaboliii acidului arahidonic sunt implicai n variate procese biologice,
jucnd un rol important n inflamaie i hemostaz
aceti metabolii se mai numesc eicosanoizi, deoarece sunt derivai din acizi grai cu 20 de atomi
de carbon, eicosa nsemnnd douzeci n limba greac
metaboliii acidului arahidonic pot aciona n fiecare etap a inflamiei, sinteza lor este crescut la
locul rspunsului inflamator iar agenii care inhib sinteza lor diminueaz inflamaia
principalele surse ale metaboliilor acidului arahidonic n inflamaie sunt
leucocitele, mastocitele, celulele endoteliale i trombocitele
metaboliii acioneaz local, apoi sunt degradai
Acidul arahidonic (AA) este un acid gras polinesaturat cu 20 de atomi de carbon
produs n primul rnd din acidul linoleic
AA este prezent la nivelul organismului n principal sub forma sa esterificat, ca o component a
fosfolipidelor membranare celulare
AA este eliberat de la nivelul fosfolipidelor sub aciunea fosfolipazelor celulare care au fost activate
de stimuli mecanici, fizici, chimici sau de mediatori ai inflamaiei
Metabolismul AA poate urma una dintre cele dou ci enzimatice majore:
Ciclooxigenaza stimuleaz sinteza prostaglandinelor i a tromboxanilor
Lipooxigenaza este responsabil pentru producia leucotrienelor i a lipoxinelor
Principalele mecanisme prin care acioneaz metaboliii acidului arahidonic n inflamaie

Prostaglandinele i tromboxanii
Calea ciclooxigenazei este responsabil pentru sinteza:
prostaglandinei E2 (PGE2)
PGD2
PGF2
PGI2(prostaciclina)
tromboxanului A2(TXA2), fiecare fiind rezultatul aciunii unei enzime specifice.
Unele dintre aceste enzime prezint o distribuie limitat.
Exemple:
plachetele conin enzima tromboxan sintetaz; astfel, TXA2, un agent potent stimulator al agregrii
plachetare i vasoconstrictor reprezint prostaglandina principal produs la nivelul trombocitelor
celulele endoteliale nu conin tromboxan sintetaz dar conin prostaciclin sintetaz, care este
responsabil pentru formarea PGI2, un agent inhibitor potent al agregrii plachetare i vasodilatator
PGD2 reprezint metabolitul principal al cii ciclooxigenazei la nivelul mastocitelor; mpreun cu
PGE2 i PGF2 produce vasodilataie i poteneaz formarea edemelor
prostaglandinele contribuie la durerea i febra din cadrul inflamaiei
Leucotrienele
leucotrienele sunt produse sub aciunea 5-lipooxigenazei, principala enzim de metabolizare a AA la
nivelul neutrofilelor
Sinteza leucotrienelor se realizeaz n cteva etape:
primul pas l reprezint sinteza leucotrienei A4(LTA4), din care se obin LTB4 sau LTC4
LTB4 este produs de neutrofile i macrofage, fiind un agent chemotactic potent
pentru neutrofile
LTC4 i metaboliii acestuia, LTD4 i LTE4, sunt produi predominant la nivelul mastocitelor si
produc bronhoconstricie i permeabilitate vascular crescut
Lipoxinele
odat atrase la nivel tisular, leucocitele modific treptat produii de metabolizare a AA pe calea
lipooxigenazei de la leucotriene la mediatorii anti-inflamatori denumii lipoxine
lipoxinele inhib chemotactismul neutrofilelor i aderarea la endoteliu, reprezentnd astfel
antagoniti endogeni ai leucotrienelor
plachetele activate reprezint, de asemenea, surse importante de lipoxine
Factorul activator plachetar (PAF, Platelet-activating factor)
Denumit astfel pentru capacitatea de a induce agregare plachetar i degranularea plachetelor, PAF
reprezint un alt mediator fosfolipidic cu un spectru larg de efecte inflamatorii
PAF provine de la nivelul fosfolipidelor membranare ale neutrofilelor,
monocitelor, bazofilelor, celulelor endoteliale i plachetelor
pe lng stimularea plachetelor, PAF produce bronhoconstricie i este de sute de ori mai potent
dect histamina n inducerea vasodilataiei i creterea permeabilitii vasculare
stimuleaz sinteza altor mediatori, ca eicosanoizii i citokinele, crete aderarea leucocitar,
chemotaxia, degranularea leucocitar
Citokinele
citokinele reprezint molecule polipeptidice ce acioneaz ca mediatori ai inflamaiei i rspunsurilor
imunologice, putnd fi produse de o varietate de celule
citokinele sunt implicate att n fazele iniiale ale rspunsurilor imunologice mpotriva agenilor
nocivi, ct i n rspunsurile specifice, care apar mai trziu
unele citokine stimuleaz precursorii de la nivelul mduvei hematoformatoare pentru a produce mai
multe leucocite, nlocuindu-le pe cele consumate n cadrul reaciilor inflamatorii
citokinele caracterizate molecular se numesc interleukine (abreviate IL i numerotate), referindu-se
la abilitatea lor de a media comunicarea dintre leucocite

nomenclatura nu este perfect, fiind incluse n categoria interleukinelor molecule care nu au efect
asupra leucocitelor, iar citokine care acioneaz asupra leucocitelor nu au fost introduse n categoria
interleukinelor.

Tumor necrosis factor (TNF) i IL1


sunt produse n principal de macrofagele activate, mastocite, celulele
endoteliale
secreia lor este stimulat de produse microbiene, cum sunt endotoxinele bacteriene, complexe imune
i molecule produse de limfocitele T n timpul rspunsurilor imune adaptative
principalul rol al acestor citokine n inflamaie este activarea endotelial
TNF i IL1 stimuleaz expresia moleculelor de adeziune la nivelul celulelor endoteliale, rezultnd
creterea recrutrii leucocitelor i a produciei de citokine i eicosanoizi
IL1 activeaz fibrobaltii tisulari, intensificnd proliferarea i producia matrixului extracelular
Mecanismele prin care acioneaz citokinele n timpul inflamaiei

Chemokinele
sunt o familie de proteine asemntoare structural, mici, ce sunt
chemoatractani pentru diferite subtipuri de leucocite
principalele funcii ale chemokinelor sunt recrutarea leucocitelor la locul inflamaiei i controlul
organizrii anatomice normale a celulelor la nivelul esutului limfoid i al altor esuturi
chemokinele produse tranzitoriu ca rspuns la stimulii inflamatori recruteaz populaii specifice de
celule (neutrofile, limfocite, eozinofile) la locul inflamaiei
chemokinele activeaz leucocitele, crescnd afinitatea integrinelor leucocitare pentru liganzii lor de
la nivelul celulelor endoteliale.
chemokinele i exercit activitatea prin legarea la nivelul unor receptori specifici la nivelul celulelor
int
chemokinele sunt clasificate n patru grupe pe baza aranjrii reziduurilorcisteinice
cele mai importante grupe sunt CXC i CC

chemokinele CXC acioneaz n special asupra neutrofilelor;IL8 este reprezentantul caracteristic al


acestei grupe;IL8 este produs de macrofagele activate, celule endoteliale, mastocite, fibroblaste ca
rspuns la ageni microbieni i alte citokine, ca IL1 i TNF
printre chemokinele CC se numr MCP1 (monocyte chemoattractant protein 1), MIP1
(macrophage inflammatory protein 1), RANTES (regulated on activation, normal T cell expressed
and secreted), eotaxin (chemoatractant pentru eozinofile)

Speciile reactive de oxigen (ROS, reactive oxygen species)


ROS se sintetizeaz pe calea NADPH oxidazei i se elibereaz de la nivelul neutrofilelor i
macrofagelor, care sunt activate de microbi, complexe imune, citokine
ROS de la nivelul lizozomilor distrug microbii fagocitai i celulele necrotice
atunci cnd se secret n cantii sczute, ROS pot crete expresia chemokinelor, citokinelor i
moleculelor de adeziune
Atunci cnd se secret n cantiti ridicate, ROS produc injurie tisular prin mai multe mecanisme:
Injurie endotelial, cu tromboz i permeabilitate crescut
Activarea proteazelor i inactivarea antiproteazelor, cu distrugerea matrixului extracelular
Injurie direct la nivelul altor tipuri celulare eritrocite, celule
parenchimatoase, celule tumorale
Mecanismele protectoare antioxidante, mediate prin superoxid dismutaz, glutation, catalaz, prezente la
nivel tisular i circulator, limiteaz toxicitatea metaboliilor oxigenului.
Oxidul nitric (NO, nitric oxide)
Oxidul nitric este implicat n modularea mai multor procese:
la nivelul sistemului nervos central, moduleaz eliberarea
neurotransmitorilor i fluxul sanguin
macrofagele utilizeaz NO ca agent citotoxic pentru distrugerea
microbilor i a celulelor tumorale
atunci cnd este produs de celulele endoteliale, NO relaxeaz musculatura vascular i produce
vasodialataie
NO este sintetizat de novo din L-arginin, oxigen molecular, NADPH sub aciunea enzimei NOS (nitric
oxide synthase). Exist 3 izoforme ale NOS, cu distribuie tisular diferit:
Tipul I, neuronal (nNOS) este constitutiv exprimat n neuroni i nu joac
un rol esenial n inflamaie
Tipul II, inductibil (iNOS) este indus n macrofage i celulele endoteliale de mediatori ai
inflamaiei, n special de IL1, TNF, IFN, endotoxine bacteriene; iNOS este responsabil pentru
producerea NO n reaciile inflamatorii; iNOS este prezent i n alte tipuri de celule, printre care
hepatocitele, miocite cardiace, celule endoteliale respiratorii
Tipul III, endotelial (eNOS) sintetizat predominant la nivel endoteliului
Funcii:
una dintre cele mai importante funcii a NO este reprezentat de
efectul microbicid, citotoxic, la nivelul macrofagelor activate
Alte roluri pe care NO le joac n inflamaie sunt:
vasodilataia
antagonizarea tuturor etapelor de activare plachetar
reducerea recrutrii leucocitare la locul inflamaiei
Enzimele lizozomale leucocitare
granulele lizozomale ale neutrofilelor i monocitelor conin enzime care distrug substanele
fagocitate i sunt capabile s produc distrucie tisular
coninutul granulelor lizozomale poate fi eliberat de la nivelul leucocitelor activate
proteazele acide acioneaz n general n mediul cu pH sczut al fagolizozomilor, n timp ce
proteazele neutre (ex elastaza, colagenaza, catepsina) sunt active la nivel extracelular i pot cauza

injurie tisular prin degradarea elastinei, colagenului, membranei bazale i altor proteine ale
matrixului extracelular
proteazele neutre pot cliva proteinele complementului C3 i C5 n mod direct, genernd mediatorii
vasoactivi C3a i C5a i pot genera peptide bradikinin-like din kininogen
efectele nocive poteniale ale enzimelor lizozomale sunt limitate de antiproteazele prezente n plasm
i la nivelul fluidelor tisulare
1-antitripsina este principalul inhibitor al elastazei neutrofilelor
deficitul antiproteazelor se poate asocia cu activare susinut a proteazelor leucocitare, rezultnd
distrucie tisular la locul acumulrii leucocitelor

Neuropeptidele
neuropeptidele, la fel ca aminele vasoactive, pot iniia rspunsuri inflamatorii
neuropetidele sunt proteine mici, care transmit semnale implicate n durere, moduelaz tonusul i
permeabilitatea vascular
fiberele nervoase care secret neuropeptide sunt n special la nivel pulmonar i al tractului
gastrointestinal
2. Mediatorii plasmatici
Proteinele circulatorii care fac parte din trei sisteme ce interrelaioneaz sunt implicate n aspecte importante
ale reaciei inflamatorii:
sistemul complementului
sistemul kininelor
sistemul coagulrii
Sistemul complementului
sistemul complementului conine proteine plasmatice care joac un rol
important n aprarea gazdei i inflamaie
dup activare, variate proteine ale complementului nvelesc (opsonizeaz) particule precum microbii,
cu scopul fagocitrii i distrugerii acestora
componentele complementului contribuie la rspunsul inflamator prin
creterea permeabilitii vasculare i atragerea leucocitelor
activarea complementului produce n final complexul MAC (membrane attack complex) care induce
orificii la nivelul membranelor microbilor
Componentele complementului C1 i C9 sunt prezente n plasm n form inactiv; acestea pot fi
activate prin proteoliz pentru a cpta propria activitate proteolitic
Etapa esenial pentru sinteza componentelor complementului active biologic este
reprezentat de activarea celei de a treia componente, C3
Clivajul C3 poate fi obinut prin trei metode: calea clasic, declanat prin fixarea primei
componente a complementului C1 la nivelul complexelor antigen-anticorp; calea altern, declanat
de polizaharidele bacteriene i alte componente ale peretelui microbian; calea lectinei, n care lectina
plasmatic se leag de reziduurile de manoz la nivelul microbilor i activeaz un component din
calea clasic, n absena anticorpilor
Toate cele trei ci conduc la formarea unei C3 convertaze care cliveaz C3 la C3a i C3b
C3b formeaz un complex cu C3 convertaza pentru a produce C5 convertaza; acest complex cliveaz
C5 pentru a genera C5a i C5b i a iniia stadiile finale de asamblare a C6 i C9

Efectele sistemului complementului sunt:


Efectele vasculare: C3a i C5a cresc permeabilitatea vascular i produc vasodilataie prin inducerea
eliberrii de histamin de la nivel mastocitar
- aceste componente ale complementului se mai numesc anafilatoxine pentru c aciunea lor este
asemntoare cu cea a mastocitelor, care sunt efectorii celulari principali ai reaciei alergice severe
de anafilaxie

C5a activeaz metabolismul acidului arahidonic pe calea lipooxigenazei la nivelul neutrofilelor i


macrofagelor, producnd eliberarea altor mediatori inflamatori

Activarea, aderarea i chemotaxia leucocitelor: C5a i mai puin C3a i C4a activeaz leucocitele,
crescnd aderarea acestora la nivelul endoteliului i au efect chemotactic pentru neutrofile, monocite,
eozinofile i bazofile
Fagicotoza: atunci cnd se fixeaz la nivelul suprafeelor microbiene, C3b acioneaz ca opsonin,
intensificnd procesul de fagocitoz la nivelul neutrofilelor i al macrofagelor, care exprim
receptori pentru aceast component a complementului
Complexul MAC care este format din multiple copii ale componentei finale C9 distruge unele bacterii
prin crearea unor pori ce afecteaz echilibrul osmotic

activarea complementului este controlat de proteine regulatorii celulare i circulatorii


prezena proteinelor cu rol inhibitor la nivelul membranelor celulelor gazdei protejeaz celulele
normale de injurii neadecavte n timpul reaciilor mpotriva microbilor
deficitul acestor proteine regulatorii conduce la activarea spontan a complementului
chiar i n prezena proteinelor regulatorii, activarea neadecvat sau excesiv a complementului poate
depi mecanismele de protecie, producnd injurie tisular important n unele afeciuni
imunologice

Mecanismele prin care acioneaz sistemul complementului n inflamaie

Coagularea i sistemul kininelor


Unele dintre moleculele activate n procesul coagulrii particip la rspunsul inflamator
factorul Hageman (FXII al cascadei coagulrii pe cale intrinsec) este o protein sintetizat hepatic
care circul n form inactiv pn vine n contact cu membrana bazal, colagenul sau plachetele
activate
Factorul Hageman activat este implicat n iniierea a patru sisteme care pot
contribui la reacia inflamatoare:
sistemul kininelor, producnd kinine vasoactive;
sistemul coagulrii, inducnd activarea trombinei, fibrinopeptidelor, factorului X, cu proprieti
inflamatorii;
sistemul fibrinolitic, producnd plasmin i inactivnd trombina
sistemul complementului, producnd anafilatoxinele C3a i C5a
Mecanisme antiinflamatorii
reaciile inflamatorii se atenueaz deoarece muli dintre mediatori au durat scurt de via i sunt
distrui de enzimele degradative
pe lng acestea, exist cteva mecanisme care contracareaz mediatorii

inflamatori i au scopul de a limita sau stopa rspunsul inflamator


printre acestea se numr lipoxinele i proteinele regulatoare ale
complementului
printre citokinele cu efect antiinflamator se numr IL10 i TGF
un alt mecanism antiinflamator este reprezentat de expresia unor proteine intracelulare, cum sunt
tirozin fosfatazele, care inhib semnalele proinflamatorii
Evoluia inflamaiei

atunci cnd leziunea este limitat, cnd cantitatea de esut distrus este mic i cnd esutul lezat are
capacitatea de regenerare, evoluia este ctre regenerare complet histologic i funcional
acest tip de evoluie implic neutralizarea mediatorilor chimici, cu refacerea permeabilitii vasculare
i oprirea migrrii leucocitelor
efectul combinat al macrofagelor i drenajul limfatic determin dispariia edemului inflamator, a
celulelor inflamatorii i detritusurilor necrotice
vindecarea propriu-zis ncepe din stadiile precoce de evoluie ale inflamaiilor acute; se
intersecteaz cu fenomenele lezionale pe care ncepe s le substituie nc de la nceputul fazei de
asanare a focarului inflamator

Vindecarea anatomic (restitutio ad integrum)


Este varianta spre care evolueaz de obicei
inflamaiile:
localizate la nivelul mucoaselor i epiteliilor de
acoperire
cele produse de ageni etiologici cu
patogenicitate redus
cele produse de ageni patogeni care provoac
fenomene lezionale moderate
Vindecarea fr sechele presupune, ntre altele, lezarea
exclusiv a celulelor endoteliale sau epiteliale, fr
lezarea stromei conjunctive.
Vindecarea prin cicatrizare
apare atunci cnd inflamaia este prezent n
esuturi lipsite de capacitatea de
regenerare, sau cnd leziunea intereseaz o zon relativ
ntins
n plus, incapacitatea resorbiei complete a
exudatului inflamator determin organizarea acestuia cu formarea unui esut fibros
Evoluia spre cronicizare
Cronicizarea inflamaiei este condiionat de:
structura antigenic a agentului inflamator
formarea n cursul procesului inflamator de autoimunogene
formarea de complexe imune toxice sau/i
persistena fenomenelor de autontreinere
Cicatrici hipertrofice i keloide
dezechilibru ntre procesele anabolice i cele catabolice n etapa de vindecare
este produs mai mult colagen dect este degradat
esutul fibros excesiv este clasificat ca hipertrofic (nu depete limitele cicatricei) sau keloid
(depete marginile cicatrcei)

Efectele sistemice ale inflamaiei


expresia clinic i paraclinic a efectelor sistemice induse de inflamaie cunoscute de mult vreme
mai bine studiate au fost febra i leucocitoza
invazia microbian, lezarea tisular, reaciile imunologice i procesele inflamatorii induc la gazd o
constelaie de rspunsuri, denumite rspunsul de faz acut
rspunsul cuprinde modificri metabolice, endocrinologice, neurologice,
imunologice
majoritatea modificrilor apar la cteva ore sau zile dup iniierea inflamaiei

rspunsul de faz acut include creteri masive ale sintezei hepatice de


proteine de faz acut - reactani de faz acut
funcia principal a proteinelor pozitive de faz acut - APP (se numesc pozitive substanele a cror
cantitate crete) este aceea de a forma mpreun cu liganzi de diferite origini complexe proteinligand, care sunt ndeprtate din circulaie
acest fenomen are ca efect inactivarea proteazelor i neutralizarea moleculelor toxice (anioni
superoxid, dimeri de hemoglobin)
principalul reglator al genelor APP este IL-6
dintre APP, frecvent i facil se dozeaz: proteina C reactiv, fibrinogenul i haptoglobina
Rspunsul biologic sistemic se caracterizeaz prin:
accelerarea VSH
sinteza proteinelor de faz acut
modificarea aspectului electroforetic al serului
modificarea aspectului leucogramei

FIZIOPATOLOGIA HIPERTENSIUNII ARTERIALE Curs I


DEFINITIA HTA
Din punct de vedere Diagnostic:
HTA reprezinta creterea constant a valorilor TA sistolice > 140 mmHg i/ sau a valorilor TA diastolice
> 90 mmHg (Societatea Europeana de Cardiologie)
Din punct de vedere Fiziopatologic:
HTA reprezinta modificarea echilibrului hemodinamic la un nivel superior fata de normal prin
cresterea presiunii exercitate de sange asupra peretilor vasculari, ce induce marirea postsarcinii,
remodelarea cardiaca si vasculara precum si instalarea unui deficit al fluxului sanguin tisular.
CUPRINS
Notiuni de hemodinamica:
Fluxul sanguin normal
Rezistenta periferica
Mecanisme fiziologice de reglare a variatiilor TA
Autoreglarea endoteliului vascular
Reglarea nervoasa
Reglarea umorala
Clasificarea HTA
Fiziopatologia HTA esentiale:
Metabolismul Na+ si rolul sistemului renina angiotensina aldosteron (SRAA)
Rolul sistemului nervos simpatic (SNS)
Determinismul genetic al HTA
Alterarea functionalitatii peretelui vascular
Alterari functionale induse de factori de mediu
Boala hipertensiva:
Remodelarea vasculara
Remodelarea cardiaca
Patogenia complicatiilor bolii hipertensive
Modificari patologice secundare HTA in principalele organe tinta: cord, rinichi, creier
NOTIUNI DE HEMODINAMICA
FLUXUL SANGUIN NORMAL SI GENERAREA REZISTENTEI PERIFERICE

UNITATI DE MASURA
Presiunea arteriala corespunde presiunii sangelui in interiorul arterelor. Unitate de masura
internationala: pascal (Pa).
1 Torr ( sau 1 mmHg) este unitatea de masura a presiunii definita ca presiune exercitata la
temperatura de 0 C de o coloana de 1 mm de Hg.
Tensiunea transmurala (parietala) = tensiunea din interiorul peretelui vascular.Se masoara in dyne
(simbol "dyn).
1 dyn este forta necesara sa accelereze o masa de 1 gram cu o viteza de 1 cm/ sec.
1 dyn = 10 N (micronewtoni)
Rezistenta periferica totala (RPT) = diferenta de presiune intresistemul arterial si cel venos
Se masoara in unitati de rezistenta periferica.
Val normala: 1 URP.
In conditii patologice, acesta poate sa creasca pana la 4 UPR sau sa scada la 0.2 UPR
Presiunea transmurala (P) este forta de distensie care tinde sa creasca circumferinta vasului. Acestei forte i
se opune forta din interiorul peretelui vascular care tinde sa mentina diametrul initial.
Tensiunea peretelui vascular (T) este forta care ar trebui aplicata pentru a alipi cele doua margini ale unei
fante imaginare, cu lungime L egala cu unitatea, taiata de alungul axului longitudinal al peretelui vascular.
Unitate de masura a tensiunii peretelui vascular = dynes/cm (pt ca se presupune ca grosimea vasului e
constanta)
Unitatea de masura a stressului de perete vascular = dynes/cm2
Echilibrul intre P si T depinde de raza vasului respectiv
MODIFICARILE CICLICE ALE PRESIUNII ARTERIALE
Presiunea si fluxul au modificari ciclice in tot arborele circulator, desi acestea sunt mult reduse la nivelul
capilarelor. Modificarile ciclice se datoreaza in principal comportamentului arterelor elastice mari (modelul
Windkessel):

O parte din energia dezvoltata de cresterea de presiune generata de contractia VS este convertita in
energie elastica destinde arterele elastice.

Cand inima inceteaza ejectia sangelui si presiunea scade, peretii arterelor elastice reculeaza si energia
elastica este convertita in presiune determina in mare parte componenta diastolica a presiunii arteriale.
Cand inima se contracta, ea genereaza o unda de presiune transmisa anterograd. Unda de presiune
traverseaza rapid arborele circulator (viteza de 10 m/s) si se poate percepe prin palparea pulsului. Viteza
de propagare este de 10 ori mai mare decat viteza fluxului de sange propriu zis si este influentata de
rigiditatea arteriala.
Datorita elasticitatii vasculare, se formeaza undele de presiune reflectate.
Acestea devin importante clinic in conditii patologice, (de ex in HTA sau IC) deoarece aduc o sarcina
suplimentara asupra cordului si vaselor.
MODIFICARI ALE SISTEMULUI CIRCULATOR CE GENEREAZA PRESIUNEA ARTERIALA

Doar 1/3 din volumul bataie se deplaseaza din artere spre capilare
in timpul sistolei. Restul volumului bataie ramane in artere in
sistola, destinzandu-le si crescand astfel presiunea arteriala.
La finalul contractiei ventriculare, peretii arteriali intinsi sufera un
recul pasiv; de aceea, sangele continua sa fie impins in arteriole si
in diastola.
Pe masura ce sangele paraseste arterele, volumul arterial si
presiunea arteriala scad usor; urmatoarea contractie ventriculara se
produce cand exista inca suficient sange in interiorul sistemului
arterial pentru a le mentine destinse, chiar daca destinderea este la un nivel inferior celei din sistola
(e partiala). De aceea, presiunea arteriala nu scade la nivelul zero.

PRESIUNEA ARTERIALA
COMPONENTE
Datorita ritmicitatii contractiei cordului si a proprietatilor elastice ale vaselor
sanguine, presiunea arteriala implica:
Un component stabil, presiunea arteriala medie (PAM), dependenta de rezistenta arterelor mici si
arteriolelor
Un component pulsatil, presiunea pulsului,
dependenta de rigiditatea arterelor si de
sincronizarea (timing) undelor reflectate
care reprezinta oscilatia in jurul presiunii
medii, intre valoarea sistolica si cea
diastolica.
PAM nu este media aritmetica a TA sistolice
(TAS) si TA diastolica (TAD), deoarece
diastola dureaza de doua ori mai mult decat
sistola. De aceea se aproximeaza de obicei
prin formula:
PAM = TAD + 1/3 (TAS-TAD)
Variatiile PAM de a lungul arborelui circulator
Datorita greutatii sangelui, exista o crestere
cu 0.77 mmHg a presiunii in ortostatism atat
in vene cat si in artere pentru fiecare cm sub
nivelul cordului si o scadere cu 0.77 mmHg
pentru fiecare cm de deasupra acestui nivel.
Daca PAM la nivelul cordului este 100
mmHg, in ortostatism presiunea la nivelul
membrului inferior este de 180 mmHg iar la
nivelul capului de 62 mmHg.
DEFINITII
In contextul bolii denumite
HIPERTENSIUNE ARTERIALA termenii
de tensiune arteriala si presiune arteriala sunt
sinonimi. Rareori in literatura medicala
termenul de hipertensiune este inlocuit cu cel
de hiperpresiune arteriala, care, din punct de
vedere semantic, ar fi cel mai corect, daca am considera ca elementul trigger al acestei afectiuni este
cresterea patologica a valorii presiunii fluidului circulant din vasele sanguine.
In sens foarte strict, tensiunea se refera la tensiunea de perete, care insa nu
se masoara in practica curenta.
Din punct de vedere hemodinamic, presiunea arteriala reprezinta forta exercitata de curgerea pulsatila a
sangelui la nivelul peretilor arteriali.
Fiziologic, presiunea arteriala este factorul prin care se realizeaza perfuzia normala a tesuturilor.
TA sistolica (TAS) reprezinta valoarea maxima a presiunii arteriale atinsa in timpul sistolei ventriculare iar
TA diastolica (TAD), valoarea minima a presiunii arteriale corespunzatoare diastolei ventriculare.

NOTIUNI DE HEMODINAMICA
FLUXUL SANGUIN NORMAL
Fluxul sanguin este datorat diferentei de presiune stabilita de contractia cardiaca, dupa urmatoarea relatie:
P = F R unde P = diferenta de presiune F = fluxul, R = rezistenta
Pentru sistemul cardio-vascular aceasta relatie devine:
DC = (PAM PAD ) / RVP unde PAM = presiunea arteriala medie PAD = pres in AD (aprox 0) DC = debitul
cardiac (volumul bataie frecventa cardiaca), RVP = rezistenta vasculara periferica totala
Din aceasta relatie rezulta ca PAM creste prin cresterea DC sau a RVP.
CURGEREA LAMINARA A SANGELUI

Curgerea sangelui in interiorul vaselor este o curgere laminara: straturile situate in imediata
vecinatate a peretilor vasculari practic nu se deplaseaza, cele situate medial de acest strat se misca
putin mai repede iar viteza de circulatie creste treptat, de la un strat la altul, devenind maxima in axul
vasului.
In general curgerea intravasculara este lina, dar daca fluxul se accelereaza, de la o anumita viteza
critica, el devine turbulent.
Pragul de viteza critica se poate atinge daca exista vasoconstrictie, modificari valvulare sau
modificari de structura a peretelui vascular

LEGEA POISEUILLE HAGEN


Fluxul intravascular este determinat de:
Diferenta de presiune intre capetele vasului
Raza vasului
Viscozitatea sangelui
F=
(PA-PB) x (p/8) x (1/h) x (r4/L) Unde: F = fluxul
PA-PB = P diferenta de presiune intre capetele vasului
h = viscozitatea r = raza L = lungimea
P = F R -> R = 8hL/pr4
Datorita faptului ca fluxul variaza direct iar rezistenta invers in raport cu raza la puterea a 4-a, o foarte mica
modificare a diametrului arteriolelor determina modificari mari ale presiunii arteriale prin modificarea
rezistentei.
De ex. daca raza vasului creste de 2 ori, rezistenta scade la 6% din valoarea ei initiala.
Viscozitatea are o influenta, dar numai in conditiile unor abateri foarte mari de la normal (ex.: Policitemie
sau Anemie severa )
DEPENDENTA PRESIUNII DE FLUX

Scaderea cea mai mare de presiune (P/x) nu apare la nivelul capilarelor care au diametrele cele
mai mici, ci in arteriolele precapilare.
Rezistenta agregata a vaselor de acelasi tip depinde nu numai de raza medie, ci si de numarul de vase
in paralel.
Cu cat sunt mai multe vase in paralel, cu atat rezistenta agregata scade.
Desi rezistenta unui capilar este mai mare decat cea a unei singure arteriole, capilarele sunt in
numar mult mai mare decat arteriolele.
Rezultatul este o rezistenta agregata mai mare in arteriole, ceea ce duce la scaderea cea mai
marcata a P.

REZISTENTA VASCULARA
STRUCTURA PERETILOR VASCULARI
Peretii vasculari sunt alcatuiti din 3 straturi:
intima, media si adventitia. Capilarele au
un singur strat de celule endoteliale pe o
membrana bazala.
Elementele esentiale care contribuie la
crearea rezistentei sunt: celulele
endoteliale, fibrele elastice dispuse
concentric in peretii vasculari, fibrele de
colagen si fibrele musculare netede. De ex.
distensia fibrelor de elastina este de 100%
la modificarea presiunii, iar a celor de
colagen de 3-4%.
Abundenta relativa a acestor componente in
sistemul vascular este diferita, ceea ce
conduce la variatia rezistentei lor.
La crearea rezistentei mai contribuie:
activitatea fibroblastilor, a terminatiilor
nervoase, a celulelor sanguine care
invadeaza intima, componentii extracelulari
(ex. proteoglicani).

Rezistenta vasculara reprezinta forta care se opune curgerii sangelui in vas. Rezistenta periferica totala
(RPT) este influentata de :
CALIBRUL ARTERIOLELOR
Influentat de:

Structura si grosimea peretelui vascular


Mecanismul de autoreglare
Substantele secretate de endoteliu
Mecanismul nervos declansat de:
Sistemul baroreceptorilor de presiune inalta (high pressure baroreceptors system) din sinusul
carotidian si arcul aortic
Sistemul baroreceptorilor de presiune joasa (low pressure baroreceptors system) din atrii si
venele mari
Mecanismul umoral de control al tonusului vascular

VASCOZITATEA SANGUINA
Influentata de:

Numarul de elemente figurate ale sangelui in arborele circulator:


In policitemii, vascozitatea sangelui poate creste de 3 ori > valoarea normala
Compozitia plasmei (concentratia si tipul proteinelor); aceasta nu determina (ca factor unic) cresterea
TA pt ca vascozitatea plasmei este de 1.5 ori > decat a apei, comparativ cu cea a sangelui total care e
de 3 ori mai mare.
In gamapatiile monoclonale vascozitatea sangelui influenteaza RTP.

MECANISME DE COMPENSARE A VARIATIILOR TENSIUNII ARTERIALE


AUTOREGLAREA, REGLAREA NERVOASA, REGLAREA UMORALA

MECANISMUL DE AUTOREGLARE
RVP depinde de tonusul
musculaturii netede arteriolare,
care este modulat de
Autoreglarea tonusului vascular =
mecanismul fiziologic reglator care
realizeaza adaptarea perfuziei la
necesitatile metabolice tisulare, in
ciuda variatiilor PAM (intre 60
180 mmHg). Are 3 componente:
miogenica, metabolica si
endoteliala.
Componenta miogenica: Raspunsul miogenic al fibrelor musculare netede din peretele vascular la
intindere (independent de inervatie): presiunea intravasculara intinde fibrele musculare netede
vasculare contractia scade presiunea intravasculara.
Componenta metabolica: Scaderea fluxului tisular metabolitii vasodilatatori (lactat, adenozina,
K+) actioneaza local un timp mai indelungat prin insasi diminuarea fluxului tisular rezistenta
locala perfuzia tinde sa creasca (hiperemia activa).
AUTOREGLAREA
SUBSTANTE SECRETATE DE ENDOTELIU
Celulele endoteliale secreta substante care intervin in reglarea vasculara ca raspuns la modificarile de flux,
intindere, la stimuli circulanti sistemici sau la inflamatie:
- Factori de crestere vasculara:
inhibitorii farmacologici ai acestor factori de ex al VEGF = vascular endothelial growth
factor, utilizati in tratamentul neoplaziilor, pot determina HTA secundara
- Substante vasoactive cu rol reglator local:
PROSTACICLINELE determina vasodilatatie, reprezentand unul din produsii de
metabolizare ai acidului arahidonic pe calea ciclooxigenazei (celalalt fiind
tromboxanul A2 produs de plachete).
OXID NITRIC este produs din arginina sub actiunea oxid nitric sintetazei activata de
stresul parietal, bradikinina sau acetilcolina, VIP, substanta P. Oxidul nitric activeaza
guanilciclaza cu cresterea GMPc, determinand relaxarea celulara.
ENDOTELINE (ET): ET1 este cel mai potent vasoconstrictor cunoscut. Are in
principal rol paracrin, dar o cantitate mica poate ajunge in circulatia sistemica.
REGLAREA IMEDIATA
RASPUNSUL RAPID LA VARIATIA PRESIONALA

Baroreceptorii includ un sistem de feedback negativ incorporand receptori sensibili la:


Variatia de intindere
Variatia de presiune medie
Amplitudinea variatiei de presiune.
In conditii fiziologice impulsul declansat de baroreceptori exercita o influenta tonica inhibitorie asupra
centrilor simpatici bulbari. Receptorii sensibili la presiune inalta se gasesc in sinusul carotidian, la bifurcatia
arterei carotide comune si in sinusul aortic al arcului aortic.

Inafara baroreceptorilor, in reglarea imediat intervin:


Centrii hipotalamici
Chemoreceptorii arteriali
Receptorii de intindere atriali peptidul natriuretic

MECANISMELE NEURALE
REFLEXELE BARORECEPTOARE
Reflexe baroreceptoare sino-carotidiene si aortice (zonele cu presiune nalta)
sunt reflexe atat depresoare cat si presoare:
intervin n reglarea rapida si de scurta durata a TA (ex. trecerea din pozitia de clinostatism n
ortostatism)
sunt ineficiente n HTA datorita fenomenului de resetare a receptorilor = receptorii se adapteaza la
noile valori tensionale si
mentin valorile crescute ale TA.
Reflexe baroreceptoare cu originea in AS si circulatia pulmonara (zone cu presiune joasa)
sunt reflexe depresoare
Intervin in reglarea rapida si de scurta durata a presiunii in circulatia pulmonara
Inafara efectul vasoconstrictor, sistemul nervos simpatic are si efect vasodilatator al vaselor din muschii
scheletici si ficat. Axul SC hipotalamus bulb maduva spinarii (coloana intermedio-laterala) e probabil
responsabil de scaderea brutala a TA prin vasodilatatie in conditiile unei emotii intense.
REFLEXELE CHEMORECEPTOARE

Sunt reflexe de tip presor desi rolul principal al acestora consta in reglarea ventilatiei, aceste reflexe pot
agrava o hipertensiune existenta (ex, la nivel sistemic la pacientii cu apnee in somn sau la nivel pulmonar la
pacientii cu bronhopneumopatie obstructiva cronica)

REGLAREA UMORALA
Este dependenta in mare masura de modificarile de volum si osmolalitate.
Hormoni cu efect presor:
Sistemul renina angiotensina aldosteron (SRAA)
Arginin vasopresina
Catecolaminele
Endotelinele (ETs)
Hormoni cu efect depresor:
Peptidele natriuretice
Sistemul Kininkallikreina
Prostaglandine (PGI2, prostaciclina)
Oxidul nitric
REGLAREA CALIBRULUI VASCULAR
Vasoconstrictie

Locala:
Scadere t0 locala
Autoreglare
Serotonina eliberata local din
plachete
Produsi endoteliali:
Endoteline
Hormoni:
Noradrenalina
Adrenalina
ADH
Angiotensina II
Ouabaina
Neuropeptid Y
Control nervos
Cresterea impulsurilor
nordrenergice

Vasodilatatie

Locala
Cresterea CO2, K, adenozinei,
lactat
Scaderea O2
Scaderea pH local
Cresterea t0 locala
Produsi ai celulei endoteliale
NO
Hormoni:
Peptidul vasoactiv intestinal:
vasodilatator de 50 de ori mai
puternic decat acetilcolina
Calcitonin-gene-related peptid a
Substanta P
Histamina, Kinine
Peptide natriuretice
Adrenalina in muschi si ficat
Control nervos:
Activarea fibrelor colinergice

HIPERTENSIUNEA ARTERIALA CLASIFICARE


FACTORII DETERMINANTI AI TA
Tensiunea arteriala sistolica (TAS)
Relatie directa:
DC
Viteza de ejectie
Relatie inversa:
Elasticitatea aortei

Tensiunea arteriala diastolica (TAD)


Relatie directa:
Rezistenta periferica totala (RPT) =
rezistenta vasculara periferica
(RVP)

Factorii patogenici pot actiona:


Doar asupra unei componente a TA (de ex, la persoanele tinere, prin cresterea activitatii badrenergice creste DC si se instaleaza o TAS) Sau
Simultan, asupra ambelor componente ale TA: de ex, la o persoana de varsta medie, cresterea
rezistentei periferice determina TAD. In timp, se instaleaza si ingrosarea peretelui aortei (prin
extinderea ATS) care va determina o crestere si a TAS.

CLASIFICAREA HTA
HTA esentiala

HTA secundara

Reprezinta peste 95% din cazurile de HTA


Boala cu etiologie plurifactoriala,
complexa:

este influentata de factori


mutipli genetici si de mediu.
Nu exista o interventie terapeutica
specifica care sa vindece boala (tratament
exclusiv simptomatic)

Reprezinta aprox. 5% din cazurile de HTA


Boala cu etiologie cunoscuta:
Renala
Endocrina
Cardio-vasculara
Cerebrala
Sdr de apnee in somn
Reactie secundara la medicamente
Tratamentul se adreseaza si bolii de baza

Nota: Frecvent termenii complex,


multifactorial , si poligenic sunt folositi ca
sinonimi.

Inlaturarea factorului etiologic poate determina


normalizarea TA

HTA SECUNDARA
HTA de origine renala:
Renoparenchimatoasa: glomerulonefrite, rinichiul polichistic
Renovascular: displazia de a.renala, ATS, stenoza de a. R
Reno-obstructiva: obstructie uretrala sau vezicala
HTA de origine endocrin:
Feocromocitom
HTA prin exces de mineralocorticoizi independent de renina:
Hiperaldosteronism primar , Hiperplazia adrenala congenitala, sdr Liddle, HTA
exacerbata de sarcina
Hipercorticism
Hipo sau hipertiroidism, Hiperparatiroidism
Reninom
Acromegalia
HTA de cauz cardiovascular:
Coarctaia de aort
Insuficiena aortic
HTA de origine cerebral: tumori cerebrale, AVC
HTA din sdr de apnee in somn
HTA datorata excesului de eritropoetina (exogena sau endogena)
HTA iatrogena (medicamentoas)
MEDICAMENTE CU POTENTIAL HTA
SUBSTANTA
STEROIZI
Corticosteroizi
Mineralocorticoizi
Hormoni sexuali
IMUNOSUPRESOARE
Cyclosporine
ERITROPOETINA UMANA
recombinata (rHuEPO)
ANTIINFLAMATOARE
NON STEROIDE

MECANISM
Creste sensibilitatea la catecolamine
Creste retentia de Na+ si H2O
Retentie de Na+, expansiune de volum, cresterea concentratiei plasmatice
de angiotensinogen
Amplifica vasoconstrictia renala , HTA volum-dependenta
Reducere vasodilatia mediate de NO si determina vasoconstrictie directa
pe arteriolele de rezistenta
Inhibarea ciclo-oxigenazei reduce sinteza de PG vasodilatatoare

SIMPATOMIMETICE
DROGURI
Alcool
Cocaina
ANTIDEPRESIVE

Agonism a-adrenergic prin legare de receptorul postsinaptic


si/sau eliberare de noradrenalina din depozitele neuronale
Alterarea activitatii baroreflexe, activare simpatica, hipersecretie de
cortisol, cresterea Ca2+ intracelular, modificari ale metabolismului Na+
Blocheaza preluarea neuronala a norepinefrinei determinand o
activare simpatica intensa
Creste timpul de injumatatire a noradrenalinei in terminatiile
nervoase simpatice

Medicament
ANTIHIPERTENSIVE
Diuretice sau vasodilatatoare
Intreruperea brusca a tratamentului
cu clonidina
Intreruperea tratamentului cu beta
blocanti
ANESTEZICE
Ketamina
Desfluran
ALTE
Alcaloizi din ergot/bromocriptina
Sibutramina
Glucagon
Ginseng
Ephedra

Mecanism
Stimuleaza productia de renina
Intreruperea clonidinei determina o reluare rapida a productiei de
catecolamine suprimata in timpul tratamentului
Up-reglarea receptorului b

Creste rezistenta vasculara sistemica


Simpatomimetica
Faciliteaza constrictia fibrei musculare netede prin cresterea Ca2+
citosolic
Inhibitia preluarii serotoninei-norepinefrinei creste TA printr-un efect
farmacologic similar asupra filetelor nervoase vasculare
Simpatomimetica
Simpatomimetica
Simpatomimetica

PATOGENIA HIPERTENSIUNII ARTERIALE PRIMARE (ESENTIALE)


MECANISME FIZIOPATOLOGICE
PATOGENEZA GENERALA A HTA ESENTIALE
HTA esentiala reprezinta 95% din cazurile de HTA, fiind prin excelenta o boala plurifactoriala
HTA de volum <- cresterea DC

Hipervolemie:
Aport excesiv de Na
Retentie renala de Na si apa
(hiperactivitatea sist. RAA)
Cresterii tonusului venos :
Cresterea stimularii simpatoadrenergice
Activarea excesive a SRAA
Cresterea presarcinii prin
supraincarcare lichidiana

HTA de rezistenta <- cresterea RTP

Vasoconstrictie functionala (cresterea,


initial reversibila, a RTP) :
Stimulare excesiva a SRAA
Hiperactivitate SN simpatic (SNS)
Defecte genetice ale transportorilor
din membranele celulare
Hipertrofie vasculara structurala (crestere
ireversibila a RTP):
Toate cele de mai sus +#
Inflamatie cronica
Hiperinsulinemie (obezitate sau
sdr. metabolic)

In general, in HTA esentiala intervin mai multe mecanisme patogenice simultane; de altfel, un acelasi
mecanism poate avea actiune atat asupra cresterii volumului circulant, cat si asupra cresterii rezistentei
periferice (ex.: SRAA).
TEORIA MOZAICULUI (I.Page)
Teoria Mozaicului propune o etiopatogenie multifactoriala
pentru HTA, in care factorii genetici, de mediu, de
constitutie anatomica, adaptivi, nervosi, endocrini,
umorali si fortele hemodinamice
interrelationeaza in
generarea bolii. Conform teoriei lui Page:
Factori genetici determina modul general de
reactie a organismului (ex: sensibilitatea la sare).
Factori de mediu: aport de sare, metale, stres-ul.
Factori anatomici: coarctatia de aorta, atrezia si
anevrismul de a. renala.
Modificarile adaptive: reglarea functionarii
pompelor membranare de Na+ si Ca++ .
Factorii nervosi: periferici si centrali Factorii
endocrini:
CA, ALDO, etc.
Factori umorali: substante vasomotorii locale.
EXEMPLE DE APLICARE A TEORIEI MOZAICULUI
Alterarea metabolismului Na+ :

Factori genetici: ex. Sdr Liddle


Factori de mediu: aportul excesiv de Na+
Factori anatomici: anevrismul de artera renala
Factori adaptativi: modificarea activitatii ATP-azei Na+/K+ sau a schimbatorului de Na+/H+
Factori neuronali: scaderea influentei simpatice
Factori endocrini si umorali: scaderea SRAA
Hemodinamici: natriureza de presiune

Alterarea functiei endoteliale rolul stresului oxidativ :

Factori genetici: polimorfism al enzimelor pro-oxidante


Factori de mediu: efectul poluantilor (nanoparticule, SO2, ozon) asupra mec. oxidative
Factori anatomici si adaptativi: ROS hipertrofia vasculara.
Factori neuronali: Stresul oxidativ afecteaza functia baroreflexa.
Factori endocrini: ATII, ALDO si CA activeaza enzimele generatoare de ROS. In SNC, ROS creste
activitatea simpatica care activeaza eliberarea de renina
Hemodinamici: ROS promoveaza vasoconstrictia, hipertrofia fibrei musculare vasculare si induce
apoptoza endoteliala.

In evaluarea patogeniei, utilizarea cadrului oferit de teoriei mozaicului permite analiza comprehensiva a
contributiei unui factor specific.
PRINCIPALELE MECANISME FIZIOPATOLOGICE IMPLICATE IN GENEZA HTA
1.
2.
3.
4.
5.

Alterarea metabolismului Na+ si a SRAA


Activarea predominanta a sistemului nervos simpatic (SNS)
Determinismul genetic al HTA
Alterarea functionalitatii peretelui arterial
Alterari metabolice induse de factorii de mediu

PRINCIPALELE MECANISME FIZIOPATOLOGICE IMPLICATE IN PATOGENIA HTA


METABOLISMUL NA+. ROLUL SISTEMULUI RENINA ANGIOTENSINA ALDOSTERON
(SRAA)
METABOLISMUL Na+
MODELUL GUYTON COLEMAN
Teoria clasica (MODELUL GUYTON COLEMAN) sustine ca, la persoanele sensibile la sare,
cresterea TA cresterea presiunii de perfuzie renala natriureza de presiune rebalanseaza
echilibrul aport - excretie de sare si previne o crestere sustinuta a Na+ si volumului plasmatic, atat in
circumstante acute cat si cronice.
HTA se instaleza doar in momentul in care aceasta balanta se stabileste la un nivel superior al
presiunii de perfuzie renala.
Re-definirea punctului de echilibru al balantei poate fi datorata, intr-o oarecare masura activarii
simpatice la un nivel presional mai ridicat, cu sinteza secundara de ATII.
Modelul patogenic se bazeaza pe teoria autoreglarii intregului sistem cardio-vascular:
Aport crescut de Na+ usoara crestere volemie si presiune arteriala crestere DC
crestere aport de O2 tisular (peste necesar) vasoconstrictie (autoreglare a fluxului sanguin)
creste RTP

CONTRIBUTIA MODELULUI GUYTON LA CONTROLUL PE TERMEN LUNG A PRESIUNII


ARTERIALE
Cresterea initiala a TA ca raspuns la dieta cu exces de sare si/sau defect de eliminare a sarii la nivel renal
este datorata expansiunii volumului plasmatic si cresterii DC.
TA = DC x RPT
Pentru a compensa excesul de perfuzie tisulara apare o usoara deplasare de la DC crescut la RTP crescuta
prin autoreglare sistemica a sistemului vascular.
Daca aportul de Na> excretia de Na, apare in timp o crestere a volumului de lichid extracelular (ECFV)(B)
care determina cresterea volemiei (C) si a presiunii medii de umplere vasculara (MCFP) (D) ce ajusteaza
RTP prin interventia mecanismului global de autoreglare a sistemului circulator la un nivel superior,
deplasand totodata punctul de echilibru DC-RPT(E).
RAtP = presiunea in AD; CO = debit cardiac; EP= punct de echilibru TPR = rezistenta totalaperiferica; BP =
TA

Conceptul relatiei intre presiunea acutanatriureza si modul in care ajustarile acestei relatii
faciliteaza balanta Na+ in timpul unui aport crescut sustinut de sare
Echilibrul aporteliminare Na+
este atins la
intersectia intre
curbele de
presiune acuta
natriureza
(PNC) si nivelul
excretiei de sare
ce corespunde
aportului.

A, cu o PNC fixa, echilibrul celor 3 nivele de aport de sare (1 normal, 4 normal si 0.2 normal) va fi
atins la punctele A, B si respectiv C, dovedind o sensibilitate considerabila pentru sare.
B, dupa ajustarile PNC cu diferitele nivele de aport de sare (deplasare la stanga cu panta abrupta la aport
ridicat de sare, deplasare la dreapta si aplatizare la aport scazut de sare), unind punctele de intersectie (B, A
si C) relatia cronica presiune natriureaza devine aproape verticala (linia punctata); aceasta reprezinta
curba functiei cronice de excretie renale a Na+ la individul normal.
Modularea PNC acute in timpul alterarii aportului de sare permite organismului sa obtina o balanta a Na+
cu modificari minime ale TA. La indivizii sensibili la sare acest mecanism este disfunctional.
METABOLISMUL Na+
MODELUL GUYTON
COLEMAN
La nivelul punctului de echilibru,
PAM este rezultanta unei excretii
renale adaptate
perfect la aportul de Na+. Balanta
aport - excretie va determina volumul
sanguin. Ori de cate ori presiunea
arteriala creste peste punctul de
echilibru, rinichiul va excreta mai
multa sare si apa, care va scadea
volumul sanguin si DC, restabilind
astfel TA la valorile normale.
La scaderea TA, mecanismul de
compensare se inverseaza.

HTA ar putea rezulta ori de cate ori una din cele doua elemente (aport-excretie Na) se dezechilibreaza.
Desi modelul ia in considerare si capacitanta vasculara, rolul SNS este in general limitat doar la reflexul
baroreceptor.

Modelul considera ca toate formele de HTA esentiala


sunt generate de o disfunctie renala, care se
concretizeaza printr-o deplasare primara a curbei de
excretie renala a Na+ dependenta de presiunea
sanguina medie (PAM).
Aceasta alterare creste volemia (BV).
Prin interventia mecanismului de autoreglare
hemodinamica a intregului organism care este
caracterizat initial prin cresterea DC hiperperfuzie
tisulara vasoconstrictie scaderea fluxului tisular
scaderea DC (CO).
In timp, cresterea repetata a volemiei vasoconstrictia
repetata cresterea RTP HTA
INTERRELATIA MODELULUI GUYTON CU MECANISMUL NERVOS

SENSIBILITATEA SI REZISTENTA LA SARE

TA sensibila la sare (SSBP) este un fenotip definit prin modificarea TA de 510% sau > 5mmHg sau
o crestere a PAM > 4mmHg, ca raspuns la cresterea aportului de NaCl.
Normotensivii sensibili la sare au un risc crescut de a dezvolta HTA cronica.
Sensibilitatea la sare creste cu varsta si este > la femei si la obezi.
Este prezenta la 50% din pacientii cu HTA si induce o crestere de 3-ori a riscului de evenimente
cardio-vasculare.
Mecanisme incriminate:
Flux sanguin renal scazut, FF si presiunea intraglomerulara crescuta, raspuns scazut in sinteza
de renina si ALDO dupa aportul crescut de sare
Nivele scazute de PNA sau kalikreina urinara
Cresterea reactivitatii SNS cresterea retentiei de Na+
Alterarea osmolalitatii/concentratiei de Na+ stimulare osmoreceptorii /receptori sensibili la
Na+ din nucleul paraventricular hipotalamic (PVN) si in organele circumventriculare
cresterea impulsului central simpatic cu alterarea homeostaziei hidro-electrolitice

reglare la un nivel superior a TA


Nivele renale scazute de endotelina

SENSIBILITATEA LA SARE
interconevxiuni neuro-endocrine centrale
Toate efectele presoare ale EO (ouabaina) sunt mediate de acelasi receptor al pompei de Na+ din SNC si SN
periferic. Miocitele arteriale, celulele endoteliale si gliale exprima atat pompe de Na+ a1 cat si a2 intr-un
raport de 4:1. Cei mai multi neuroni exprima pompe de Na+ a1 and a3.
HTA e determinata de modificarile (genetice sau functionale) ale pompei de Na+ de tip a2 .
Excesul de sare creste nivelul de excitatie simpatica centrala activitatea simpatica periferica mediata de
ATII vasoconstrictia arteriala.
Nivelul central crescut de EO creste sinteza de ACTH
Nivelul central de Na+ crescut persitent activeaza sinteza hipotalamica de EO, ALDO, ATII.
REZISTENTA LA SARE

In contrast, persoanele rezistente la sare (SR) excreta surplusul de Na+ fara modificari ale TA.
La acesti indivizi, mecanismele neurale de retentie de Na+ (simpatic de la nivel renal) si umorale
(angiotensina-aldosteron) sunt supresate, contracarandu-se astfel (prin diminuarea retentiei de Na+)
influenta sarii din dieta asupra impulsului nervos simpatic central si a hemodinamicii
cardiovasculare.

SRAA
MECANISMUL PRESOR RENAL
Este principalul sistem responsabil de retentie hidrosalina si cresterea TA.

ROLUL ANGIOTENSINEI II

ROLUL ALDOSTERONULUI IN PATOGENIA HTA


Clasificarea HTA in functie de nivelul reninei serice

HTA CU RENINA SCAZUTA (15% din


pacienti)

Mai frecventa la varsnici si la negri.

HTA CU RENINA NORMALA/CRESCUTA

ALDO relativ ridicat (raport ALDO/renina


crescut)
Mecanisme probabile:
Perfuzia crescuta a ap juxtaglom
inhiba elib de renina
activitate ATII locala crescuta
raspuns exagerat de sinteza de
ALDO la stimularea prin ATII.
Nu raspunde la restrictia de sare (HTA este
intens Na+- sensibila)
Raspunde mai bine la diuretice decat la
inhibitori de enzima de conversie.

Denumiti si nonmodulatori.
Mecanism probabil:
Modificarea aportului de sare nu
determina modificarile anticipate in
SRAA si in raspunsul vascular la
ATII
Considerat a fi un determinism
genetic
Frecvent este tot o forma de HTA Na+ sensibila
Raspunde la IEC si mai putin la diuretice

Aldosteronismul primar, secundar si tertiar

Hiperaldosteronismul PRIMAR (10% din cazurile de HTA) reprezinta o sinteza in exces de


ALDO in absenta reglatorului lui fiziologic (AT II): Sdr. Conn, Hiperplazia adrenaliana idiopatica
bilaterala
evidentiata prin raportul ALDO/renina crescut (HTA cu renina scazuta)
Cauza probabila: Polimorfisme ale aldosteron-sintetazei (codificata de CYP11B2) si 11hydroxilazei (CYP11B1)
Hiperaldosteronismul SECUNDAR: cauza cea mai frecventa, datorata scaderii volemiei,
alterarii perfuziei renale, stimularii b- adrenergice a zonei juxtaglomerulare, si/sau excesului
de K+
Hiperaldosteronimsul TERTIAR: stimulare sustinuta si prelungita a glandei SR de catre AT II
(este cauza principala a HTA reno- vasculare).

PEPTIDELE NATRIURETICE
Reprezinta principalii factori responsabili de contracarare a efectelor sistemului RAA diureza cu
natriureza si scaderea TA
Peptidul natriuretic atrial (ANP, atrial natriuretic peptide) este secretat la nivelul atriului drept in conditiile
cresterii presiunii de umplere a acestuia inhiba eliberarea de ADH diureza hipovolemie scaderea
TA
Peptidul natriuretic derivat din creier (BNP, brain natriuretic peptide) este eliberat la nivelul
cardiomiocitelor ventriculare, determina natriureza si diureza si este considerat actual un marker diagnostic
si terapeutic al IC.
Peptidul natriuretic de tip C este eliberat la nivelul endoteliului vascular si determina vasodilatatie.
Desi actioneaza ca un mecanism compensator pentru a reduce pre si post sarcina, cresterea BNP endogen nu
este suficienta pentru a compensa supraincarcarea de presiune si volum in HTA.
ALTE MECANISME RENALE

DE ELIMINARE A NA+ ALTERATE IN HTA

Rinichiul este organul efector pentru majoritatea mecanismelor de reglare a eliminarii Na+.
Pe langa mecanismele nervoase si umorale de control a eliminarii Na+, in HTA esentiala poate (co)exista si o alterare genetica si/sau dobandita a rinichiului de a elimina sarea in exces:
Defectul genetic de sinteza a aducinei, o proteina membranara cu rol in reglarea activitatii
ATP-azei Na/K dependente avand drept consecinta cresterea reabsorbtiei de Na la nivel
tubular
Boli genetice cu transmitere mendeliana (v. Determinismul genetic al TA)

PRINCIPALELE MECANISME FIZIOPATOLOGICE


IMPLICATE IN PATOGENIA HTA
ROLUL SISTEMULUI NERVOS SIMPATIC
DEPENDENTA FLUXULUI DE PRESIUNE SI
ELASTICITATE
-

Variatia de flux in functie de presiune pentru vase rigide (linie


punctata) si vase elastice, la diferite grade de stimulare
simpatica (0 rosu, medie - albastru si intensa - verde).
- In vasele rigide relatia presiune-flux este liniara.
- In vasele elastice, dupa atingerea nivelului critic de inchidere,
(pentru vasele nestimulate simpatic = 6mm Hg), cresterea
presiunii determina variatie abrupta a fluxului.
Aceasta se datoreaza faptului ca, pe masura ce creste presiunea
motrice (gradientul presional axial), creste si presiunea vasculara

transmurala. In acest fel creste raza vasului si scade rezistenta. Fluxul va creste mai rapid decat in vasul rigid
si curba va avea o panta mai abrupta.
- Rezistenta creste invers proportional cu presiunea, la scaderi foarte mari ale presiunii din vas,
rezistenta tinde la infinit.
EFECTELE STIMULARII SIMPATICE ASUPRA TA
ADRENALINA:
Creste FC, inotropismul (efect b1) creste DC
Vasoconstrictie in majoritatea art. si venelor sistemice
(adrenoR postjonctionali a1 si a2)
Vasodilatatie in mm. si ficat la concentratii mici (2adrenoceptor); vasoconstrictie la concentratii mari (mediat
1).
Efectul global la doze mici-moderate: creste DC +
redistribuire debitului in mm. si ficat. Modificare mica a
PAM.
La doze mari creste TA (vasc doar efect 1).
NORADRENALINA:
Creste FC si inotropism ( efect 1)
Vasoconstrictie in majoritatea art. si venelor sistemice
(adrenoR postjonctionali a1 si a2) Efectul global este de
crestere DC si RPT, cu cresterea TA.
FC crescuta nu este de durata, fiind contracarata de
stimularea baroreceptorilor , care, si prin intermediul n.X
restabilesc FC.
Reprezentarea schematica a diferentelor intre conceptul vechi si cel actual
privind relatia intre activitatea SN simpatic (ASNS) si bolile cardio-vasculare

RSNA ASNS renal, LSNA


ASNS lombar.
CSNA ASNS cardiac; SSNA
ASNS splanchnica

Mecaanisme implucate in activitate simpatica excesiva si in reducerea activitatii parasimpatice in


bolile cardio-vasculare

ACTIVAREA MECANISMULUI NERVOS SIMPATIC

Cresterea activitatii simpatice are rol atat in initierea cat si in mentinerea valorilor TA crescute.
In general, odata instalata HTA, stimularea sistemului nervos simpatic determina un raspuns mai
pronuntat decat la normotensivi.
Nu este clar daca aceasta
hiperresponsivitate apartine doar sistemului nervos simpatic in sine sau
miocardului si muschiului neted vascular modificate secundar HTA.
Mecanismul nervos simpatic are doua componente majore, care se influenteaza reciproc:
Componenta
periferica
Componenta
centrala

MECANISME DE CRESTERE A ACTIVITATII SIMPATICE IN HTA componenta periferica


Deficit de preluare si stocare a norepinefrinei
mentine un nivel circulant crescut al
norepinefrinei
Facilitarea eliberarii de noradrenalina din terminatiile nervoase mediata de nivelul crescut de ATII.
Experimental, dieta bogata in grasimi:
creste tonusul simpatic si
atenueaza baroreflexul arterial,
crestere activitatea plexurilor simpatice lombare
Reflexul adipos aferent: cresterea tesutului adipos elibereaza capsaicina ce stimuleaza activitatea simpatica
la nivel renal, creste PAM si activeaza nucleul paraventricular
ACTIVAREA SNC HTA NEUROGENA componenta centrala

HTA neurogena reprezinta o alterare primara a controlul nervos asupra sistemului cardiovascular
(raportului vagal/simpatic) exprimata prin:
nivel plasmatic crescut de noradrenalina
eliberare crescuta de noradrenalina atat in circulatia periferica, cat si in sangele ce iriga SNC
crestere a activitatii simpatice postaganglionare ce tinteste fibrele musculare vasculare
Imuno-reflexul vagal:
mediatorii inflamatiei sistemice activare fibre senzitive aferente n. X eliberare reflexa
de acetilcolina (Ach) in organe (ficat, splina, maduva osoasa, cord) reducere a citokinelor
pro- inflamatorii. Celulele inflamatorii prezinta receptori specifici pentru Ach (nAchR 7).
Terminatiile senz n.X paraggl. din tub digestiv, ficat, splina, maduva osoasa, cord glomus
carotidian (incl receptori pt citokine, cum ar fi IL-1R ) NTS nc dorsal al n.X
eferente motorii
HTA cronica indusa de AT II se asociaza cu:
cresterea nr de celule microgliale activate in PVN si cresterea citokinelor inflamatorii
inhiba activarea microgliala prin administrare de minociclina, un antibiotic care traverseaza
BHE, reduce HTA.

MODELUL INTEGRATOR HIPOTALAMIC intre alterarea metabolismul Na si disfunctia SNC


Mediatorul principal: ouabaina (EO)
Aportul excesiv de Na+ determina cresterea concentratiei Na+ atat in plasma cat si in LCR.
Sodiul plasmatic crescut activeaza sinteza de ouabaina la nivelul glandei SR, cu efecte predominant
vasoconstrictoare periferice prin interferarea schimbului Na+/Ca2+ cu favorizarea retentiei de Ca2+ in celula.
Cresterea Na+ in LCR:
Raspunsul rapid: Creste sinteza de EO la nivel central EO plasmatica inhiba ATP-azei Na+/K+
scade reabsorbtia de Na+ la nivel renal si activitatea schimbatorului Na+/Ca2+ la nivelul miocitelor
arteriale si celulelor endoteliale creste volemia si RTP.
Raspunsul lent (la stimularea de durata) : activeaza caile simpatomimetice excitatorii la nivel
hipotalamic.
Raspunsul lent: activarea caii neuromodulatorii implica cresterea sintezei locale
(hipotalamice) a secretiei de aldosteron si EO, precum si a celei de AT II.
Cale de activare centrala ALDO-EO-AT II este considerata in prezent mecanismul principal in dezvoltarea
HTA cronice, dependente de sare.
Cresterea Na+ in LCR stimuleaza sinteza cerebrala de ALDO declanseaza sinteza locala de EO.
Alterarea expresiei RAT1, a NADPH oxidazei, si a NOS neuronale indusa de ALDO, este mediata de cascada
de semnalizare EO - pompa de Na+ a2 protein kinaza. Calea finala de activare simpatica se realizeaza prin
RAT 1 activati de ATII. Activarea simpatica la nivel hipotalamic reseteaza baroreceptorii la un alt nivel
presional de raspuns.
La nivelul SNC se integreaza activarea ATII (in mare masura dependenta de aportul de Na) cu cea a
citokinelor inflamatorii: efectul este reprezentat de activarea componentei simpatice.

Receptorii AT1 in SFO/OVLT (din regiunea antero-ventrala a ventriculului 3) sunt activati de cresterea
ATII plasmatica. Integrarea semnalului se transmite din PVN (nc paraventricular). Acesta activeaza
microgliile creste generarea de ROS si citokine si scade NO
creste activitatea neuronala directa
si indirecta de reglare a functionarii canalelor ionice. AT II generata in PVN poate activa receptorii AT1
neuronali cu modificarea activitatii acestora. Imbalanta intre activitatea simpatica si cea parasimpatica
influenteaza direct activitatea maduvei osoase cresterea celulelor pro- inflamatorii inflamatie si
scaderea EPC (endothelial progenitor cells) reparare vasculara deficitara.
Aceste semnale neuro-vasculare sunt perpetuate de modificarile mediate de receptorii AT1 in vasele
cerebrale, intrerupand integritatea BHE permit intrarea celulelor inflamatorii in parechimul cerebral
contribuie la activarea microgliala si inflamatie in PVN.
Un mecanism similar AT1-dependent poate fi prezent in ale regiuni cardioreglatoare cerebrale cum ar fi
NTS si portiunea ventrolaterala bulbara.
CITOKINELE INFLAMATORII ALTEREAZA COORDONAREA SIMPATICA CENTRALA

CONTRACARAREA TONUSULUI SIMPATIC CRESCUT ROLUL PEPTIDELOR


NATRIURETICE

Peptidele natriuretice reduc tonusul simpatic in vasele periferice prin inhibarea eliberarii de
catecolamine din terminatiile nervoase autonome si suprimarea influxului nervos simpatic din SNC.
In acest mod este suprimata tahicardia reflexa si vasoconstrictia care insotesc
reducerea
presarcinii si se promoveaza scaderea presiunii arteriale.
Prin contracararea efectelor SRAA si alterarea aportului de sare si apa, peptidele natriuretice sunt
implicate si in reducerea volumului extracelular.

FIZIOPATOLOGIA HIPERTENSIUNII ARTERIALE Curs II

PRINCIPALELE MECANISME FIZIOPATOLOGICE IMPLICATE IN PATOGENIA HTA


DETERMINISMUL GENETIC AL HTA
HTA ESENTIALA IMPLICAREA GENOMULUI
HIPERTENSIUNEA ESENTIALA este considerata o boala cu determinism genetic deoarece:
70-88% din hipertensivi au un istoric familial de HTA
exista o concordanta a valorilor tensionale la gemenii monozigoti (comparativ cu cei heterozigoti)
Boala poligenica: afectiune care apare datorita efectelor combinate ale unui numar mare de variatii genetice
prezente simultan la indivizii bolnavi.
Boala are o agregare familiala, dar nu segrega mendelian
Boala poate apare si sporadic
Heterogenitate genetica: existenta unei mari variabilitati genetice in populatie, dar in care fiecare caz este
determinat de o singura varianta (sau putine variante).
POLIMORFISMELE
Polimorfism genic: variatia naturala a unei gene, secvente de ADN sau cromozom care NU are un
efect advers unic asupra individului respectiv si care apare cu frecventa relativ mare in populatia
generala.
Polimorfismul implica una sau mai multe variante ale une secvente particulare de ADN. Cel mai
frecvent tip este variatia unei singure perechi de baze,
SNP = single nucleotide polymorphism. SNP-uri apar
in mod normal in secventa de ADN, cu o frecventa
medie de unul la fiecare 300 nucleotide, ceea ce
reprezinta aproape 10 milioane de SNP-uri in genomul
uman. Pentru a fi incluse in categoria de SNP, cele 2
sau mai multe versiuni diferite trebuie sa se regaseasca,
fiecare, la cel putin 1% din populatie.
De cele mai multe ori sunt situate in zonele
intergenice. Pot folosi ca markeri biologici ai riscului
de imbolnavire, ai susceptibilitatii la actiunea factorilor
de mediu sau ai raspunsului la tratament .
Cele mai multe SNP-uri NU afecteaza sanatatea sau dezvoltarea individului.
POLIMORFISM DETERMINA RISCUL
Frecventa in populatie a variantelor este >1%
Clasificare:
SNP legate sau SNP-uri indicative cele mai
frecvente, situate in regiunile intergenice, nu afecteaza
functia de sinteza a proteinelor. Pot afecta riscul de
aparitie a unei boli sau metabolizarea medicamentelor.
Determinante: SNPs afecteaza functia proteinelor
Pot fi:
SNP codante: localizate in regiunea codanta a
genelor , modifica calitatea proteinei produse
SNP Non-codante, localizate in regiunile de
reglare, modifica cantitatea de proteina produsa
MUTATIA - DETERMINA BOALA
Nici o boala genetica cunoscuta nu are o frecventa > 1%
Modificarea genetica este situata in regiunea codanta sau in
regiunile reglatoare ale genelor

1. Gene identificate pentru transmiterea mendeliana. Exemple:


deficitul de 11b-hidroxilaza,
crestere a functiei =grow of function (GOF) pentru aldosteron sintetaza sau pentru With no
kinaze 1 (WNK1) sau pierdere a functiei = loss of function (LOF) WNK4
sdr Liddle
GOF a genei receptorului pentru mineralocorticoizi
Afectiunile monogenice enumerate mai sus sunt afectiuni RARE.
2. HTA esentiala, o boala plurifactoriala, este datorata unui cumul de polimorfisme ale genelor ce
codifica, regleaza sau influenteaza expresia unor proteine implicate in lantul fiziopatologic al HTA.
Pentru fiecare din genele luate in considerare exista polimorfisme care se regasesc cu
predilectie la subiectii cu HTA. Luate in ansamblu, ele genereaza un scor de risc, diferit in
functie de prezenta sau absenta concomitenta, la un individ, a polimorfismelor asociate HTA.
BOLI MONOGENICE CU INFLUENTA ASUPRA NEFRONULUI DISTAL ASOCIATE CU HTA
(A) Mutatie ce modifica specificitatea MCR si duce la HTA exacerbata in sarcina (actiunea
progesteronului).
(B) Deficitul de 11-hidroxisteroid dehidrogenaza-2 (11-HSD-2) mostenit (AME) sau dobandit
(licorice) determina nivele crescute de cortisol, stimularea MCR si HTA.
(C) Sdr. Liddle. Mutatii in subunit. - sau ale ENaC previn legarea de Nedd4, un factor represor,
determinand expresia constitutiva a canalelor de Na+, expansiune de volum si HTA.
(D) Sdr. Gordon. Mutatiile in WNK determina:
(Da) crestere a activitatii
NCCT in DCT, reabsorbtia Na+ si Cl- cu expansiune volemica si HTA.
(Db) inhibarea activitatii ROMK in CCT si hiperkalemie.
CLASIFICAREA GENELOR A CAROR POLIMORFISME SUNT ASOCIATE CU CRESTEREA
RISCULUI DE HTA

Gene ce codifica proteine implicate in reactivitatea vasculara:


Gena adrenomodulinei
Gena endotelinei 3
Gene ce codifica proteine cu actiune la nivel renal
Guanilciclaza 1b si 3b
Co-transportorul Na-bicarbonat
Fosfolipaza Ce1
Genele legate de actiunea peptidelor natriuretice:
Gene ce codifica sinteza peptidelor natriuretice
Gene ce codifica sinteza receptorilor peptidelor natriuretice
Gene implicate in steroidogeneza:
Gena ce codifica steroid 17a-monooxigenaza
Gene ce codifica proteine implicate in semnalizarea intracelulara:
Gena transportor intre compartimentele aparatului Golgi
Gena ce semnalizeaza intern stimularea b-adrenergica

PRINCIPALELE MECANISME FIZIOPATOLOGICE IMPLICATE IN PATOGENIA HTA


ALTERAREA FUNCTIONALITATII PERETELUI ARTERIAL

Reactivitatea fibrei musculare netede din peretele arterial este dependenta de:
Factori modulatori directi:
Factori care induc depolarizarea si deci, contractia, prin intermediul canalelor voltaj
sensibile
Factori ce actioneaza prin alterarea caii oxidului nitric
Factorul modulator indirect este stresului parietal exercitat asupra celulei endoteliale
Modificarea inflamatorie si structurala a peretilor arteriali contribuie la exacerbarea raspunsului
vasoconstrictor si accentuarea rezistentei vasculare prin actiunea mai multor proteine, cum sunt:

proteina C reactiva (CRP),


tumor necrosis factor alpha (TNF-),
interleukina-6 (IL-6),
monocyte chemoattractant protein-1 (MCP-1),
molecule de adeziune (P-selectina, molecula de adeziune intracelulara 1(ICAM-1)

FACTORI MODULATORI DIRECTI:


ROLUL CANALELOR DE CALCIU VOLTAJ DEPENDENTE

In fibra musculara neteda arteriala, curentii L-type Ca2+ (LTCC) sunt produsi de canale formate din
unitati Cav1.2 a1 (formatoare de pori) si din subunitati accessorii si 2-1. Subunitatile accesorii
regleaza expresia dependenta de voltaj si asigura transportul subunitatii formatoare de por spre
membrana celulara.
Deschiderea unui singur cluster de canale Cav1.2 a1 produce cresterea locala intracelulara a Ca2+
numita scanteie de Ca2+. (Ca2+ sparklets). Aparitia simultana a mai multor scantei de Ca2+ creste
concentratia globala de Ca2+, induce contractia si activeaza cascada de semnalizare implicata in
expresia proteinelor reglatoare a contractiei arteriale.
In HTA, activitatea canalelor Cav1.2 a1 (si, implicit, a scanteilor de Ca2+) in miocitele vasculare
este disfunctionala. Cresterea activitatii se datoreaza :
Exprimarii in exces a subunitatii Cav1.2 a1
Activitatii excesiva a subunitatii accesorie 2-1 care creste traficul canalelor Cav1.2 a1 din
interiorul celulei spre sarcolema fibrelor musculare netede.
Cresterea activitatii proteinkinazei dependenta de AMPc (PKC)

Activarea proteinei G membranare de un receptor de membrana ca receptorul angiotensinei tip 1 (AT1R)


activeaza P-Lipaza C (PLC), care creste nivelul diacilglicerol-ului (DAG) si activeaza protein kinaza AMPc
dependenta (PKC) in prezenta unei proteine de legatura (AKAP150). PKC activeaza LTCCs. Ca2+ care
intra in celula recruteaza calmodulina, eliberand PKC din inteactiunea cu AKAP150 si permitand
fosforilarea LTCCs.
LTCCs asociate cu complexul AKAP150/PKC/ calcineurina pot dezvolta activitate persistenta de scantei
de Ca2+, formand o unitate de semnalizare care moduleza influxul de Ca2+ prin expresia genica
dependenta de NFATc3 (factor de transcriptie) in fibra musculara neteda.
Initierea sau continuarea acestei unitati de semnalizare poate fi oprita prin inhibarea PKC, calcineurinei sau
a activarii NFATc3 sau cu blocanti ai canalelor L-type Ca2+.
INTERFERAREA CAII OXIDULUI NITRIC
Generarea NO in celulele endoteliale, din O2 si L-arginina, este realizata de eNOS (NO sintetaza
endoteliala). Aceasta e sintetizata constitutiv, sub forma inactiva, fiind legata de membrana celulara.
Acetilcolina, angiotensina II, bradikinina, histamina, ADP, acidul arahidonic sau complexul Cacalmodulina, desfac legatura cu membrana celulara si activeaza eNOS.
NO are o durata de viata foarte scurta.
Actiune: NO difuzeaza in celulele musculare
vasculare unde stimuleaza guanil ciclaza solubila,
ducand la cresterea GMPc si relaxare musculara.
Relaxarea miocitului poate fi produsa si indirect prin
inhibarea eliberarii de ET-1. VEGF (vascular
endothelial growth factor), insulina, bFGF (basic
fibroblast growth factor) cresc expresia eNOS.
Hipoxia, stresul oxidativ (ROS) si LDL oxidat
diminua expresia eNOS.
Eliberarea de NO este reglata si de stresul parietal,
forta de frecare tangentiala la peretele vascular.

DEZECHILIBRUL NO-ROS IN HIPOXIE


Fiziologic, eNOS formeaza NO si citrulina din L-arginina (L-Arg). eNOS este o monooxigenaza care
incorporeza un atom de O din molecula de O2 in L-arginina si reduce celalalt atom la H2O; reactia necesita
un electron donat de tetrahidrobiopterina (BH4). Cand exista un deficit de BH4, transferul electronului din
domeniul reductor al NOS la hem nu se mai cupleaza de L-arginina si, in loc de eNOS se produce
superoxid.
Enzimele activate in hipoxie contribuie la cresterea productiei
de O. : lantul de transportatori de electroni mitocondriali,
NAD(P)H oxidaza, xantin oxidaza (XO), eNOS (datorita
deficitului de BH4 activitatea ei genereaza O.-).
Excesul de O. inactiveaza .NO prin formarea de peroxinitrit
(ONOO). ONOO determina:
scaderea vasodilatatiei dependente de endoteliu si
(posibil) vasoconstrictie.
mediaza peroxidarea lipidelor si inhiba actiunea eNOS
asupra L-argininei.
O. poate fi transformat in H2O2 (spontan sau de catre
CuZnSOD). In prezenta ionilor metalici, H2O2 poate fi
ulterior metabolizat la radicali HO-.
H2B, dihidrobiopterina. XD, xantin- dehidrogenaza; SOD,
superoxid dismutaza

CELULELE ENDOTELIALE
ROLUL STRESULUI PARIETAL

Asupra peretele vascular actioneaza in principal 3 forte mecanice:


Forta de forfecare paralela cu peretele vascular (stresului parietal = shear stres) este factorul
care influenteaza in special celulele endoteliale
Forta perpendiculara pe peretele vascular datorata presiunii sangelui influenteaza gradul de
distensie al structurii vasculare (toate structurile parietale)
Forta de intinderea ciclica a fluxului pulsatil influenteaza in special fibrele musculare
netede vasculare
Stresul parietal este forta de frecare tangentiala la peretele vascular, actionand simultan dar cu
orientare diferita de presiunea de intindere ce actioneaza perpendicular pe peretele vascular.
Intensitatea stresului parietal se exprima in dynes/cm2
Celulele endoteliale nu au canale de Ca 2+ voltaj dependente, in schimb au canale ionice
mecanosensibile si acestea reactioneaza la stresul parietal.
Stresul parietal laminar determina:
un raspuns imediat (atero-protector): promoveaza transcrierea canalului de K+ (IKca1)
cresterea
conductantei Ca2+ intermediate de canalul IKca1 hiperpolarizare si flux
transmembranar de Ca+2 cresterea concentratiei intracelulare de Ca2 + si fosforilarea
proteinelor stimularea sintezei de factori vasodilatori (NO = EDRF = endothelium derived
relaxing factor, EDHF = endothelium derived hyperpolarizing factor) si prostaciclina).
Un raspuns tardiv: iremodelarea endoteliala si modularea expresiei genelor oxid nitric
sintetazei endoteliale (eNOS), prostaciclinelor, ciclooxigenazei, conexinelor si a moleculelor
de adeziune. Acest raspuns este implicat in adaptarea la regimurile de presiune ridicata din
HTA.

Stresul parietal promoveaza eliberarea de factori din celulele endoteliale care inhiba coagularea,
migrarea leucocitelor, proliferarea fibrelor musculare netede, si supravietuirea celulelor endoteliale.
Reducerea stresului parietal si inversarea fluxului modifica profilul factorilor secretati in factori proinflamatori. De exemplu, stresul parietal downregleaza exprimarea moleculelor de adeziune pentru
leucocite. Prezenta elementului sensibil la stresul parietal in portiunea promoter a genelor ce codifica
aceste proteine demonstreaza ca multiplii factori de transcriptie.
In contrast cu activarea specifica a receptorilor membranari de catre liganzii chimici, fortele
mecanice cum ar fi stresul parietal activeaza simultan multe proteine membranare inclusiv receptori
(integrine, G-coupled receptors, si/sau proteine cu microdomenii de membrana specializate cum sunt
caveolele) si canalele ionice mecanosensibile, prin modificari conformationale sau de tip clustering,
ducand la initierea semnalului de transductie (Traub and Berk, 1998; Jalali et al., 2001). Totusi calea
exacta a activarii nu e complet elucidata.

Mecanosensori la nivelul celulei endoteliale: canalele ionice, integrine, molecula de adeziune la endoteliu a
plachetelor (platelet endothelial cell adhesion molecule-1 (PECAM-1), cadherine, proteine din citoschelet
Datorita mutiplelor influnete la care poate reactiona, stresul parietal determina:
1. Activarea canalelor ionice: creste influx de Ca2+ producere de vasodilatatori.
2. Se transmite prin citoschelet la polul basal (jonctional) al celulelor endoteliale, unde activeaza
integrinele cu implicarea proteinei adaptor Shc si a mai multor kinaze, inclusiv focal adhesion kinase
(FAK).
3. Induce fosforilarea PECAM-1 si recrutarea de proteine adaptor ( ca SHP-2 si Gab1 )de catre celulele
jonctionale. Se activeaza astfel cascada ce duce la fosforilarea ERK.
4. La polul luminal, activeaza factori de crestere endoteliali (VEGFR2) cu recruitarea PI3K, activarea
Akt si eNOS.
5. In caveole, induce activarea ERK si fosforilarea eNOS. Activarea proteinei G este rapida si duce la
activarea Ras si ERK1/2.
6. Are efect direct de deformare a suprafetei luminale a celulei endoteliale via glycocalyx ce mediaza
productia de NO.
FACTORUL DE HIPERPOLARIZARE DEPENDENT DE
ENDOTELIU
Fenomenul factorului de hiperpolarizare dependent din endoteliu
(EDHF) explica corelatia intre concentratia intracelulara de Ca2+
{[Ca2+]i} si hiperpolarizarea membranei celulelor endoteliale si a
fibrelor musculare netede din peretii vasculari.
Dupa stimularea celulelor endoteliale cu un agonist (acetilcolina
sau bradikinina, [Ca2+]i creste, ceea ce activeaza canalele de K+
Ca2+- dependente si hiperpolarizeaza membrana.
Termenul de EDHF-mediated responses reflecta mecanismul prin
care hiperpolarizarea celulelor endoteliale este transferata celulelor
musculare vasculare.
Consecinta hiperpolarizarii membranei in fibra musculara neteda
este scaderea [Ca2+]i si vasodilatatie.
ACTIVAREA RELAXARII FIBRELOR MUSCULARE
NETEDE VASCULARE
a)
ROLUL EET. Acizii epoxy-eicosatrienoici (EETs) pot actiona atat ca mesageri intra cat si
extracelulari.
Dupa stimularea celulelor endoteliale, bradikinina (BK) creste {[Ca2+]I} se activeaza P-lipaza, care
elibereaza acid arachidonic (AA) din PLp membranare

activeaza citocrom P450 epoxigenaza


(CYP2C) generare de EETs modificare a sensibilitatii la Ca2+ a canalelor de Ca2+- dependente de K+
(KCa) generare de AMPc cu ajutorul adenil ciclazei (AC).

De asemenea, EET contribuie la cuplarea prin jonctiunile gap a celulelor endoteliale intre ele.
EETs si/sau metabolitii lor difuzeaza in celulele musculare netede si activeaza canalele mari de conductanta
pentru Ca. (BKCa).
b) Rolul ionilor de K+. Stimularea celulelor endoteliale receptor-dependenta
[e.g. acetylcholine (ACh), BK si substanta P (SP)] si receptor- independenta prin agonisti ai cresterii Ca2+
(e.g. Ca2+ ionofor A23187 si inhibitorul Ca2+-ATPazei din reticulul
sarcoplasmic) initiaza
hiperpolarizarea celulei endoteliale prin activarea canalelor mici si medii de conductanta Kca (SKCa si
IKCa). Hiperpolarizarea celulelor endoteliale determina acumularea de K+ in spatiul sub-endotelial in
concentratii suficiente pentru a activa
canalul rectificator de K+ (KIR).
(a si b) Rolul jonctiunilor gap. Hiperpolarizarea celulelor endoteliale ce urmeaza activarii KCa poate fi
transmisa de-a lungul monostratului de celule endoteliale sau catre celulele musculare netede prin
jonctiunile gap. In HTA si in ATS modificarea de structura a peretelui vascular micsoreaza transferul prin
jonctiunile gap.
MODIFICAREA INFLAMATORIE A PERETELUI VASCULAR
ROLUL ANGIOTENSINEI II SI ENDOTELINEI 1
AT II moduleza eliberarea de citokine si de factori de transcriptie pro-inflamatori cum sunt
regleaza expresia moleculelor de adeziune (VCAM-1 and ICAM-1) si determina:
inflamatia peretelui vascular,
depunerea de matrice extracelulara si
hipertrofie si/sau hiperplazie a fibrei musculare netede vasculare.

NF-kB, care

ATII stimuleaza NAD(P)H oxidaza, sursa majora a ROS vasculara in celulele endoteliale, in fibrele
musculare netede vasculare si in fibroblasti.
Cresterea nivelului ROS in hipertensiune reduce disponibilului de NO altereaza relaxarea endoteliala
vasculara si creste raspunsul vascular contractil.
Endothelina 1, in prezenta AT II, induce eliberarea de IL-6 secundara activarii NF-kB si activeaza
NAD(P)H oxidaza in fibra musculara neteda vasculara scade nivelul NOS inductibile.
ROLUL PROTEINEI C REACTIVE (CRP)
CRP este un pentamer de 115-kDa exprimat aproape exclusiv de hepatocite in raspunsul inflamator de faza
acuta.
- marker inflamator al riscului crescut de boala cardiovasculara,
- evidentiata prin imunohistochimie in placile de ATS impreuna cu fractiuni ale complementului.
- este implicata in formarea celulelor spumoase.
- promoveaza chemotaxia monocitelor si faciliteaza preluarea LDL de catre macrofage.
In fibrele musculare netede vasculare, CRP:
creste numarul receptorilor tip AT1 si formarea de ROS mediata de acestia
activeaza protein kinazele (p38 si c-jun N- terminal kinaza (JNK)) (activate si de stresul parietal).
In celulel endoteliale, CRP faciliteaza eliberarea PAI-1, endotelinei-1, creste exprimarea moleculelor de
adeziune si reduce disponibilitatea NO.
CRP activeaza p38 kinaza producere de superoxid din NAD(P)H oxidaza inhiba dilatarea arteriala
indusa de NO

PRINCIPALELE MECANISME FIZIOPATOLOGICE IMPLICATE IN PATOGENIA HTA


ALTERARI FUNCTIONALE INDUSE DE FACTORII DE MEDIU
FACTORII DE RISC HIPERTENSINOGENI
Principalii factorii de mediu implicati in patogenia HTA:
Factori socio-comportamentali:
1. Aport alimentar inadecvat:
consum crescut de sare
consum de alcool in doze mari
consum scazut de Ca, Mg, K
2. Sedentarismul
3. Stres-ul
Factori metabolici:
1. obezitatea asociata sau nu cu insulino-rezistenta
(hiperinsulinismul)
2. intoleranta la glucoza/diabetul zaharat
3. dislipidemia (hipercolesterolemia)
CRITERIILE DE DEFINIRE A SDR. METABOLIC
CRITERIU OBLIGATORIU
Cresterea circumferintei abdominale:
> 94 cm la barbati europeni
> 80 cm la femei europene
CRITERII ASOCIATE
1. Cresterea TG > 150 mg/dl (1.7mmol/l)
2. Scaderea HDL-colesterol
< 40 mg/dl (1 mmol/l) la barbati
< 50 mg/dl (1.3 mmol/l) la femei
3. Cresterea TAS > 130 si/sau TAD > 85 mmHg
4. Glicemia a jeun > 100 mg/dl ( 5.6 mmol/l) sau DZ diagnosticat anterior
Dg = criteriul obligatoriu + minimum 2 din criteriile asociate
Sdr metabolic se asociaza cu rezistenta crescuta la insulina si risc crescut de boala cardio-vasculara, diabet
zaharat si steatoza hepatica
MECANISME PATOGENICE PRINCIPALE ALE HTA
IN SINDROMUL METABOLIC
Testul adipos in exces determina:
un nivel seric crescut de leptina, ATII si factori de activare a mineralocorticoizilor. Acestia
actioneaza prin cresterea stimularii simpatice la nivel central si activarea SRAA, precum si prin
accelerarea procesului inflamator
INSULINO-REZISTENTA = reprezinta conditia fiziopatologica in care tesuturile insulinosensibile raspund insuficient sau deloc la stimulul insulinic.
Insulino-rezistenta este direct influentata de cantitatea de tesut adipos. Mecanismul compensator al insulinorezistentei este hiperinsulinismul.
Insulino-rezistenta contribuie la dezvoltarea HTA si agravarea ATS prin:
- Scaderea productiei endoteliale de NO
- Stimularea productiei de AT-II si catecolamine
- Efect pro-inflamator si pro-trombotic
- Agravarea disfunctiei endoteliale

HIPERINSULINISMUL determina:
- Stimularea proliferarii musculaturii netede vasculare
- Amplificarea activarii simpatice
- Potentarea efectelor AT-II de remodelare vasculara
PROCESUL INFLAMATOR IN OBEZITATE
DEZECHILIBRUL CITOKINELOR ADIPOCITARE
EXCES DE FACTORI PRO-INFLAMATORI: LEPTINA
Leptina intervine in faza nespecifica a inflamatiei prin favorizarea sintezei de:
citokine proinflamatorii
specii reactive de oxigen
leukotriene
Leptina intervine si in raspunsul imun specific prin:
efect antiapoptotic direct asupra celulelor timice,
proliferarea si activarea LT mature,
inhiba proliferarea LT de memorie, si stimularea celor naive.
DEFICIT DE FACTORI ANTI-INFLAMATORI: ADIPONECTINA
Efectul antiinflamator al adiponectinei se exercita prin:
Inhibarea functiei macrofagelor:
scade capacitatea de a produce TNF- ca raspuns la stimulare cu LPS
scade sinteza de IFNg,
Scade capacitatea de fagocitoza,
creste IL10
Suprimarea activatii TLR
Inhibarea activitatii celulelor NK (scade IL2, scade IFNg)
Induce activarea citokinelor antiinflamatoare (IL-10 si IL-1Ra)
ALTERAREA MECANISMULUI DE APARARE NESPECIFIC
Linia macrofagica, la obezi, prezinta modificari calitative si cantitative:
1. Modificarea calitativa este reprezentata de polarizarea macrofagului spre calea de activare M1,
proinflamatorie (de crestere a raspunsului imun si distructie celulara) fata de calea de activare M2
(antialergica si antiparazitara).
Din perspectiva secretiei de insulina, calea M2 sustine sensibilitatea la insulina prin sinteza de IL-4 si IL-10,
iar cea M1 induce rezistenta la insulina prin sinteza de citokine pro-inflamatorii (TNF, IL1, IL6, MCP-1)
2. Modificarea cantitativa: nivelul crescut de acizi grasi serici stimuleaza sinteza inhibitorului 1 al
activatorului plasminogenului (PAI- 1), un factor pro-inflamator si chemoatractant macrofagic.
INSTALAREA INSULINOREZISTENTEI
INSTALAREA INSULINOREZISTENTEI
Atat receptorii TL (toll like) cat si cei NL (nodlike) pot fi activati de AGL, ceramide, proteinele socului
caloric (heat shock proteins) si LDL modificat precum si de alte proteine: high-mobility group box 1
(HMGB1), fetuina-A.
TLR2 si TLR4 activeaza caile NF-kB si MAPK si inhiba semnalul insulinic prin fosforilarea substratului
receptorului insulinic (IRS) si inducerea transcrierii citokinelor proinflammatorii (TNF, IL-6, proIL1 si
proIL18).
AG saturati cu lanturi lungi, ceramidele, LDL modificat, nivelul crescut de glucoza, si cristalele de
colesterol din placa aterosclerotica activeaza NLRP3 (nodlike receptor 3), prin inducerea speciilor reactive
de oxigen (ROS).

NLRP3 se asambleaza cu proteina adaptor (ASC) si caspase-1 intr-un complex numit inflamazom, care
cliveaza precursorii inactivi, proIL1b si proIL18, in formele active (IL1b si IL18).
ROLUL MICROBIOMULUI INTESTINAL
Microbiomul intestinal:
Contribuie la fermentarea zaharurilor : creste aportul energetic
Regleaza metabolismul lipidic si depozitarea grasimilor in ficat si in tesutul adipos
Afecteaza metabolismul biliar (germenii gram pozitivi sunt implicati in sinteza acidului deoxicolic)
Bacteriile formatoare de butirat amelioreaza rezistenta la insulina
La obezi: scaderea raportului Bacteroides/Firmicutes creste abilitatea de a digera alimentele si de a
furniza AG cu lant scurt celulei intestinale
Obezitatea creste nivelul endotoxinemiei metabolice si inflamatiei
IMPLICATII IN PROCESUL DE APARARE NESPECIFICA
Acizii grasi sunt liganzi ai TLR.
Dupa o perioada de dieta hiperlipidica, modificarea microbiomului activeaza calea de semnalizare
inflamatorie dependenta de receptorul 4 toll- like (TLR4) din celulele epiteliale intestinale. => Declansarea
raspunsului inflamator nespecific
RELATIA OBEZITATE HTA
In concluzie, obezitatea este o
disfunctie metabolica de tip
predominant inflmator ce
implica si activarea inadecvata
a SRAA si SNS in ciuda unui
volum relativ crescut.
Activarea SRAA in obezitate
promoveaza alterari ale
mecanismelor biochemice care
includ semnale metabolice
dependente de insulina.
In tesuturile sensibile la
insulina (muschiul scheletic,
tesutul adipos) precum si in
ficat si in tesutul
cardiovascular, alterarile
semnalului metabolic
promoveaza modificari in
disponibilitatea glucozei ce
contribuie la dezvoltarea HTA
si a diabetului zaharat.

APNEEA IN SOMN
INTRICAREA MECANISMELOR HTA ESENTIALA OBEZITATE IN FORME DE HTA
SECUNDARA
SAS se caracterizeaza prin episoade recurente de oprire a fluxului de aer in caile respiratorii datorate
colabarii cailor respiratorii superioare in timpul somnului, antrenand o scadere a saturatiei in oxigen.
Prevalenta: aprox 24% din barbatii si 9% din femeile de varsta medie.
HTA diurna si/sau nocturna este frecvent asociata SAS si poate fi ameliorata la trat. specific al SAS (CPAP
= continuous positiveairway pressure) = forma de HTA secundara.

Obezitatea depunerea de tesut adipos afecteaza functionalitatea cailor respiratorii si induce modificari ale
mecanismelor centrale de reglare a tonusului cailor aeriene si de control al ventilatiei.
Leptina are efect de reglare a chemoreflexului.
In SAS, nivelul tonusului simpatic este crescut, in special la nivel renal, unde activeaza SRAA. Tonusul
simpatic crescut la nivel vascular determina permanentizarea RVP crescute.
Asocierea cu rezistenta la insulina este independenta de obezitate.
La multi pacienti, caile patogenice activate
in cadrul HTA esentiale se regasesc si in
formele de HTA secundara, cum este cea
din apneea in somn, chiar daca factorul
initial de declasare a bolii este unul
relativ bine circumscris in HTA
secundara si un complex de factori cu
pondere asemanatoare in HTA esentiala.

HTA BOALA MULTIFACTORIALA

Modificarile datorate factorilor de mediu influenteaza starea inflamatorie si pro- coagulanta a


sistemului circulator.
Ele devin manifeste mai rapid sau mai lent, evolueaza intr-un ritm mai accelerat sau mai incetinit in
functie de constelatia de polimorfisme ale individului respectiv, de starea functionala renala, de
existenta simultana a altor factori pro- inflamatori, hormonali, precum si de activitatea integratoare a
SNC.
Modificarile de tip inflamator si pro-coagulant, care reprezinta impreuna cu disfunctionalitatea
metabolismului lipidic premiza fenomenului de ateroscleroza se regasesc si in unele forme de HTA
secundara (ex.: apneea in somn, hipotiroidie, feocromocitom, etc).
Odata initiate, fenomenele pro-inflamatorii si pro-coagulante vor determina permanentizarea HTA
prin remodelare vasculara si remodelare cardiaca.

BOALA HIPERTENSIVA
MODIFICARI FIZIOPATOLOGICE SECUNDARE INSTALARII HTA
MODIFICARI FIZIOPATOLOGICE DATORATE HTA

In fazele initiale de HTA :


La tineri creste RTP, predominanta simpatica si apare eventual HVS
La adulti: RTP poate fi normala in repaos, creste indexul si frecventa cardiaca.
Inaintea de aparitia modificarilor organelor tinta, pacientii cu HTA persistenta (mai multi ani)
prezinta o crestere constanta a RTP in toate teritoriile vasculare: renal, splanchnic, musculatura
scheletica, coronarian si pulmonar.
Indexul cardiac si volumul bataie sunt in general normale sau reduse, desi frecventa cardiaca e >
normal.

Dupa efort, desi FC e mult crescuta, DC scade prin scaderea raspunsului de crestere a
debitului bataie.
Scaderea performantei cardiace se datoreaza:
Hipertofiei ventriculare concentrice si modificarii geometriei contractiei
Reducerii compliantei arteriale si modificarii volumului central datorata scaderii compliantei
venoase. In general insa, volumul circulant si LEC sunt normale in faza initiala a HTA.

Modificarile cardio-vasculare induse de HTA sunt reprezentate de:


Remodelarea vasculara
Remodelarea cardiaca
Aceste doua modificari de structura asociaza modificari functionale semnificative, care fac ca valorile
presionale crescute din sistemul circulator sa fie insotite de fenomene fiziopatologice secundare care
duc in final la:
Insuficienta cardiaca
Insuficienta circulatorie
Modificari in toate organele in special la nivelul organelor numite organe tinta: rinichi,
cord, SNC, ochi
Prin aceste modificari, HTA devine o afectiune sistemica, a intregului organism
REMODELAREA VASCULARA
Afecteaza toate tipurile de artere:
arterele mari, (elastice) si
arterele mici (musculare)
Mecanismul compensator vascular la presiunea constant crescuta fata de valorile normale presupune:
cresterea grosimii peretelui vascular
reducerea lumenului vascular
sau ambele mecanisme compensatorii
Remodelarea se
exprima prin:
Alterarea raportului grosimii mediei
arteriale/diametrul lumenului vascular
prin cresterea grosimii mediei
Cresterea rigiditatii arteriale
Cresterea stresului parietal
TENSIUNEA PARIETALA
Conform Legii Laplace, tensiunea dezvoltata in
interiorul peretilor vasculari este datorata in
principal fortei exercitate de coloana de sange
asupra acestora si de raza vasului.
Legea Laplace: T = r x p
unde r = raza si p = presiunea exercitata de
fluidul care trece prin vas
Legea Laplace are 2 consecinte importante:
1. Intre presiunea exercitata de coloana de
sange si tensiunea dezvoltata in peretele
vascular exista o relatie de proportionalitate; proportionalitatea ar fi liniara daca nu ar exista variatii
ale elasticitatii vasculare si ale presiunii extra-vasculare
2. La o presiunea intravasculara constanta, cresterea razei vasului determina cresterea proportionala a
tensiunii exercitate asupra peretilor. Consecinta: arterele mari au nevoie de o structura de perete mai
groasa pentru a face fata acestei presiuni.

COMPARATIE INTRE TENSIUNEA PARIETALA SI CONTINUTUL IN TESUT ELASTIC AL


DIFERITELOR VASE SANGUINE

DIFERENTE INTRE ARTERE SI VENE


Arterele si venele fac fata la presiuni si tensiuni
transmurale foarte diferite.
La cresteri ale volumul sanguin circulant ce determina
cresteri ale presiunilor transmurale, cele doua categorii
de vase raspund diferit:

Arterele au o capacitate redusa de a inmagazina


un volum suplimentar dar fac fata la presiuni
transmurale mari;

Venele au o capacitate de a retine volum


suplimentar (functioneaza ca rezervoare de sange) dar
nu pot face fata la cresteri de presiuni transmurale

DEPENDENTA TENSIUNII DE PERETE DE RAZA

O vena mare, cum e vena cava, poate rezista la numai 10


mm Hg presiune transmurala; aceasta vena contine foarte mult
tesut elastic.

Un capilar rezista la o presiune transmurala de 25 mm


Hg, desi nu are nici un fel de tesut elastic.

Acest aparent paradox se explica tot prin legea Laplace


(T= P r).
Tensiunea de perete in capilar (10 dynes/cm) e mult mai mica
decat in vena cava (18,000 dynes/cm), desi in capilar se
exercita o presiune mai mare, datorita razei mici a capilarului
(raza = 3 mm fata de 1.38 cm, cat este raza v.cave).
Cantitatea de tesut elastic se coreleaza foarte bine cu tensiunea
de perete, dar destul de putin cu presiunea transmurala. Cu cat
vasul este obligat sa suporte o tensiune mai mare, cu atat mai mare trebuie sa fie componenta elastica a
peretelui.
Tensiunea de perete maxima este la nivel arterial: arterele au raza mai mare decat capilarele si fibre elastice
in cantitate mare.

REMODELAREA VASCULARA
ARTERELE ELASTICE
Arterele elastice mari (aorta, carotidele):
Diametrul este crescut pasiv prin presiunea de distensie crescuta -> Mecanismul adaptativ: cresterea
grosimii peretelui sau a raportului intima-medie (IMT); cresterea acestui raport reprezinta reactia de
compensare adaptativa a organismului destinata normalizarii stresului asupra mediei arteriale

In arterele mai mici, cu strat muscular relativ mai mare (femurala, brahiala, radiala), diametrul nu
creste desi IMT este crescut creste raportul grosime perete/lumen

RIGIDITATEA VASCULARA
MODIFICARI SECUNDARE HTA IN ARTERELE ELASTICE

In HTA creste rigiditatea vasculara:


La hipertensivii tineri poate apare datorita modificarii propiu zise, initiale, a structurii
peretelui arterial (cea care a determinat aparitia HTA)
Pentru celelalte forme de HTA, rigiditatea creste datorita cresterii presiunii de distensie
(vasele nu sunt in mod liniar elastice ci devin mai rigide pe masura ce sunt destinse).
Elasticitatea intrinseca a arterelor hipertensivilor e scazuta la acelasi nivel al razei,
comparativ cu cea a normotensivilor.
Imbatranirea creste rigiditatea vasculara prin modificarile degenerative ale elastinei din peretele
arterial.
Consecinta cresterii rigiditatii arteriale este accelerarea vitezei undei de presiune.
Undele de presiune create se reflecta in zonele in care diametrul vascular sau rigiditatea
vasculara (impedanta) se modifica. Undele reflectate se intorc inspre cord crescand unda de
presiune anterograda si reducand fluxul de sange.
In aorta, unda reflectata este responsabila de cresterea tardiva sistolica a presiunii ce apare la
persoane in varsta si creste travaliul cardiac.

PULSATIILE PRESIONALE ARTERIALE


Desi curgerea sangelui prin vase este un proces continuu, datorita fortei sistolice intermitente, in mod
fiziologic, pulsatiile sunt prezente, dar au amplitudine redusa. In mod normal presiunea variaza intre 120
mmHg si 80 mmHg, amplitudinea pulsului fiind de 40 mmHg.
Amplitudinea pulsului este influentata de:
VOLUMUL SISTOLIC CARDIAC: cresterea volumului de sange creste pres sy creste
distensia arteriala in sy si reculul in dy cu scaderea pres dy
amplitudine > a pulsului

COMPLIANTA (distensibilitatea) PERETELUI


ARTERIAL: scaderea compliantei creste presiunea
pentru un anumit volum sy creste pres sy

CARACTERUL EJECTIEI SANGELUI in


sistola
Modificarea morfologiei pulsatiilor presionale:

I.Ao.: prin refluarea sangelui in VS in ultima


parte a sy si in dy, pres dy poate sa scada pana aproape de
zero.

Sten. Ao.: scade volumul expulzat in sy,


amplitudinea pulsatiilor scade

Persistenta de canal arterial: pana la din


volumul sy este deviat in canalul arterial, pres dy scade
foarte mult

REDUCEREA DISTENSIBILITATII ARTERELOR LA VARSTNICI


Curba presiune volum
Se deplaseaza progresiv spre volume mai mari reflectand o crestere de diametru.
Complianta aortei scade datorita aterosclerozei:
In timpul ejectiei ventriculare, o crestere normala a volumului intra- aortic (V) determina o
presiune transmurala (P) in aorta mai mare decat la tineri.
Presiunea arteriala creste frecvent la varstnici, de aceea se opereaza pe panta mai putin inclinata a
curbei volum-presiune, unde complianta este mai mica decat la presiuni mai mici.
Curba raza-tensiune
Fibroza difuza a peretilor vasculari si cresterea cantitatii de colagen -> panta abrupta deoarece la acelasi
grad de intindere recruteaza un numar mai mare de fibre de colagen -> curba deplasata mai sus la valori mai
mici ale razelor.
Cresterea gradului de intrepatrundere a fibrelor de colagen cu celelalte structuri ale peretelui vascular ->
intinderi modeste determina distensia fibrelor rigide de colagen.
ATEROSCLEROZA IN HTA ESENTIALA
FORMAREA PLACII DE ATEROM
ATS este o boala silentioasa progresiva cronica caracterizata prin acumularea de lipide, elemente fibroase si
molecule inflamatorii in peretii arterelor mari.

RELATIA BILATERALA HTA-ATEROSCLEROZA


1. ATS favorizeaza aparitia/permanentizarea HTA
ATS creste rigiditatea peretelui vascular creste RVP
contribuie la aparitia HTA diastolice.
2. HTA favorizeaza aparitia/dezvoltarea ATS
HTA modificari endoteliale si de flux scaderea
stresului parietal (< 5 dynes/cm2). La acest nivel al stresului
parietal scad functiile normale ale peretelui vascular: sinteza
eNOS, vasodilatatia si repararea endoteliala.
In ATS, endoteliul ce margineste placile aterosclerotice
prezinta o scadere a expresiei eNOS, care se coreleaza cu
dezvoltarea acestor placi in regiuni cu flux modificat, in care
vasorelaxarea este deficitara.

ROLUL STRESULUI PARIETAL DE FORFECARE


IN INTERRELATIA HTA-ATS
Combinarea hemodinamicii arteriale alterate in jurul curburilor, ostiilor ramurilor arteriale si
bifurcatiilor, unde apar fluxuri secundare, cu factorii sistemici (hipercolesterolemie, activare factori
trombocitari, etc) promoveaza initierea leziunii aterosclerotice, progresia si aparitia complicatiilor
acesteia.
Celulele musculare netede vasculare raspund direct sau indirect (prin intermediul celulelor
endoteliale) la stresul parietal care regleaza proliferarea celulara, migrarea si diferentierea intre
fenotipul contractil si cel secretor.
Fibrele musculare netede vasculare contribuie la hiperplazia intimei care formeaza masa placii de
ATS prin:
Exprimarea factorilor de crestere, cytokinelor, si mediatorilor proinflamatori ca proteina
chemoatractanta pentru monocite-1 (MCP-1), molecula de adeziune a celulei vasculare
(VCAM) si sinteza de molecule de matrice, dintre care unele sunt importante in retentia
lipoproteinelor.
Comunicarea entoteliu - fibra musculara neteda se realizeza pe cale paracrina; calea NO de
reglare a vasodilatatiei si hiperpolarizarea.
Desi fibrele musculare vasculare sunt separate de endoteliu, prin lamina elastica interna
exista numerosi pori membranari (27 mm) ce permit comunicarea directa intre celulele
endoteliale si fibrele musculare vasculare, inclusiv prin punti mioepiteliale.
Interactiunile intre aceste tipuri de celule sunt importante pentru functionarea vasculara si
ambele raspund la stresul parietal. Stresul laminar inhiba nu doar proliferarea endoteliala, ci
si pe cea a fibrelor musculare netede vasculare si orientarea perpendiculara pe directia
fluxului.
MODIFICARILE STRESULUI PARIETAL IN HTA
Stresul parietal SCAZUT:

induce exprimarea proteinelor de adeziune leucocitara: growth related oncogene alpha (GRO-a) si
monocyte chemoattractant protein-1 (MCP)
favorizeaza preluarea LDL oxidat
scade sinteza de substante vasodilatoare si de factori antitrombotici datorita deficitul de preluare a
Ca2+ prin canalele mecanosensibile.

Stresul parietal NEUNIFORM (non laminar, turbulent):


Influenteaza densitatea fibrelor musculare netede din peretele vascular printr-o supresie gradata a
activitatii mitogenice
Determina exprimarea genelor moleculelor proinflamatorii in peretii vasculari prin up reglare a
factorului de transcriptie NF- kB.
REMODELAREA VASCULARA
ARTERELE DE REZISTENTA
HIPERTROFIA DE PERETE
Raportul lumen:grosime perete este redus in arterele mici prin remodelare eutrofica spre interior cu
scopul reducerii stresului parietal (in special al mediei).
Consecintele modificarii hipertrofice:
Reducerea capacitatii maxime de dilatatie
Scaderea rezervei de vasodilatatie (in mod particular in circulatia coronariana) factor
favorizant al aparitiei IMA
Raspuns vasomotor crescut: la un anumit grad de scurtare se produce o vasoconstrictie
exagerata (amplificare vasculara) prin care se mentine in mod cronic o rezistenta crescuta.

ARTERIOLELE

CRESTEREA TONUSULUI ARTERIOLAR


La nivel arteriolar exista o crestere a tonusului muscular, dar NU exista modificari structurale
de perete decat in HTA accelerata sau maligna.
DENSITATEA MICROVASCULARA REDUSA (vizualizata pe retina, sclere, tegumente)
functional: vase neperfuzate
structural: vase amputate.
Amputarea arborelui microvascular creste rezistenta (dupa unele estimari cu pana la 40%)
si reduce perfuzia tisulara maxima (implicit aportul nutritional si de oxigen).
Aceasta poate contribui la asocierea HTA cu diabetul (sau rezistenta la insulina) deoarece
rarefierea capilarelor din boala hipertensiva va duce la o extractie mai mica a glucozei in
muschii scheletici.

REMODELAREA CARDIACA
Remodelarea cardiaca este mecanismul prin care cordul incearca sa normalizeze stresul parietal miocardic
crescut.
Cresterea postsarcinii este datorata:
cresterii rezistentei (mecanismul principal declansator)
reducerii compliantei
alterarii magnitudinii si timpului de aparitie a undei reflectate.
Modificarile cardiace secundare HTA pot fi:
De tip hipertrofic (cresterea masei VS) remodelarea, din aceasta perspeciva, consta in reorientarea
si disfunctionalitatea diferita a straturilor de celule miocardice
De tip remodelare (masa normala a VS, grosime relativa de perete anormala)
RE- ORIENTAREA FIBRELOR MIOCARDICE
Fibrele miocardice pot fi grupate in 3 categorii:
fibre epicardice oblice, endocardice orientate
oblic si circular, un strat mediu cu fibre
orientate in special orizontal.
Remodelarea apare in mod fiziologic odata cu
inaintarea in varsta ca adaptare necesara
mentinerii fractiei de ejectie in ciuda scaderii
functionalitatii fibrelor musculare in special din
zona mijlocie a peretelui ventricular.

SCADEREA CAPACITATII DE SCURTARE A FIBRELOR MIOCARDICE LA HIPERTENSIVI

Scurtarea fibrilelor miocardice individuale la pacientii cu HTA este mai mica decat scurtarea fibrelor
la normotensivi.
Exista o discrepanta intre scurtarea fibrelor masurate la nivelul endocardului si a celor din zona
medie a peretelui ventricular; fibrele din zona medie avand
o scurtare redusa in HVS.
Procesul de hipertrofiere a peretelui VS (modificarea geometriei camerei VS) permite insa ca
scurtarea totala sa ramana normala in ciuda scurtarii reduse a fiecarei miofibrile in parte.
HVS implica (in mai mica masura) si cresterea tesutului perivascular interstitial si a fibrozei
interstitiale (aceasta din urma in special pentru a inlocui miocite necrozate sau care au suferit

procesul de apoptoza). Gradul de extensie a fibrozei interstitiale influenteza disfunctia contractila a


acestor pacienti.
MODIFICAREA RELAXARII MIOCARDICE

Relaxarea activa este alterata in HVS si in remodelarea cardiaca prin alterarea circuitului Ca2+
intracelular, a schimbatorilor de ioni, si a canalelor ionice.
HTA determina alterarea rezervei coronariene prin:
disfunctie endoteliala
ingustarea vaselor mici
rarefactie microvasculara
fibroza perivasculara
alterarea mecanicii parietale
hipertrofie relativa miocitara.

HTA determina ischemie miocardica in absenta bolii coronariene epicardice si alterarea secundara a
relaxarii.
Alterarea relaxarii creste timpul necesar scaderii presiunii in VS sub presiunea arteriala creste timpul
total al relaxarii isovolumetrica (de la inchiderea valvei aortice pana la deschiderea mitralei) creste durata
umplerii a VS volum crescut de sange in atrii la sfarsitul perioadei de umplere rapida creste forta de
contractie atriala.
Echo Doppler arata o faza de umplere precoce (unda E), care
are un varf al velocitatii mai mic si o durata mai lunga (fig 5B
si o crestere a undei A, scadere a raportului E/A).
Accentuarii gradului de fibroza interstitiale scadere a
compliantei VS progresia disfunctiei diastolice afectare
majora a umplerii ventriculare.
Cordul devine mai rigid presiunea in toate camerele cardiace
creste Creste presiunea in AS gradient mare de presiune
la inceputul diastolei, cand se deschide mitrala varful de
velocitate a umplerii precoce este foarte inalt.
Complianta redusa cresterea de presiune este
disproportionat de mare fata de modificarea mica de volum
in momentul inceperii umplerii ventriculare presiunile intre AS
si VS se egalizeaza rapid.
ABC-

normal
relaxare dy alterata
pattern restrictiv relaxare alterata sever cu HAS

CONSECINTELE ALTERARII FUNCTIEI


DIASTOLICE

Se instaleaza in timp o
IC manifesta cu o
functie sistolica aparent
normal.

AFECTAREA ORGANELOR TINTA IN BOALA HIPERTENSIVA


COMPLICATIILE HTA
PRINCIPALELE ORGANE INT IN BOALA HIPERTENSIVA
HTA esentiala este in mod tipic o afectiune asimptomatica
pentru o perioada relativ lunga de timp.
Organele tinta ale modificarilor induse de statusul presional crescut de durata si care se exprima prin aparitia
complicatiilor clinice ale bolii hipertensive sunt:
Cordul HVS, IC, risc de sdr coronarian
SNC: AVC si hemoragii cerebrale
Rinichiul: IR
Arterele: ATS
Retina: tulburari de vedere
AFECTAREA CARDIACA
Structuri afectate

Mecanismul responsabil

Fibrele miocardice Arterele Cresterea lucrului mecanic


coronare
&
Reducerea fluxului sanguin
coronarian ATS accelerata

Consecinte
HVS Ischemie miocardica Insuficienta
cardiaca stnga Ischemie miocardia
cronica Infarct miocardic
Moarte subita

EVOLUTIA DE LA HTA LA INSUFICIENTA CARDIACA IN BOALA HIPERTENSIVA


Evolutia bolii hipertensive catre insuficienta
cardiaca se poate face pe mai multe cai, fiind
diferita in functie de prezenta sau nu a
altor factori agravanti.
1.
HVS concentrica este consecinta directa a
cresterii TA
2.
IC dy poate sa apare direct sau
3.
Este secundara unui IMA
4.
De obicei, evolutia de la HVS concentrica
la IC dy se face secundar unui IMA
5.
Dar poate apare si in absenta acestuia
6.
Pacientii cu HVS concentrica pot prezenta
dispnee in prezenta unei FE normala
7.
Pacientii cu dilatatie miocardica dezvolta
IC cu FE scazuta

FACTORI DE INFLUENTA A EVOLUTIEI


Evolutia pacientului cu HTA catre insuficienta cardiaca este variabila, fiind dependenta de:
Supraincarcare de presiune: severitate, durata, rapiditatea instalarii supraincarcarii
Supraincarcarea de volum
Factori demografici: varsta, rasa/etnicitate, gen
Boli concomitente: boala coronariana, diabet, obezitate, boala valvulara

Modificari neuro-hormonale
Alterari ale matricii extracelulare
Factori genetici
AHA/ACCF/HRS Recommendations for the Standardization and Interpretation of the
Electrocardiogram
HVS poate fi exprimata pe ECG prin alterarea amplitudinii, modificare fazei terminale, axei si a duratei
QRS. Criteriile de amplitudine sunt cel mai greu de standardizat; in tabelul alaturat se
exemplifica standardizarea recomandata de Societatea Americana de Cardiologie
ASOCIEREA HVS CU DILATAREA AS ( HVS SEVERA CU AS MODERAT DILATAT)
RADIOGRAFIA TORACIC

RINICHIUL
Organul Mecanismul
tinta
responsabil
Rinichi Stimularea secretiei de
renina si aldosteron
Reducerea fluxului
sanguin renal si a
aportului de oxigen
Cresterea presiunii n
arteriolele renale

Leziunea
Retentie hidrosalina
si agravarea
hipervolemiei
Scaderea filtrarii
glomerulare
Nefroscleroza =>
insuficienta renala

CREIERUL

RETINA

Organul Mecanismul
Consecinte
tinta
responsabil
Creier Reducerea fluxului Atacuri ischemice
sanguin cerebral si tranzitorii,
a aportului de
Tromboza
oxigen
cerebrala
Lezarea peretilor Anevrism,
vasculari ATS
hemoragie, infarct
accelerata
cerebral

Organul Mecanismul
tinta
responsabil
Retina Reducerea
fluxului sanguin
Presiune
arteriolara
crescuta

Consecinte
Scleroza
vasculara
Exudate si
hemoragii
retiniene

SISTEM ARTERIAL

ABREVIERI

TAS= TA sistolica
TAD = TA diastolica
RTP = rezistenta periferica totala
Pc = pres capilara
Pp = pres coloid osm capilara
TCP = tub contort proximal
TCD = tub contord distal
TC = tubi colectori
a.H = ansa Henle
FF= fractia filtrata
Sy= sistola
Dy= diastola
DC = debit cardiac
IMA = infarct miocardic acut
ATS= ateroscleroza
ALDO = aldosteron
CA = catecolamine
AT II = angiotensina II
ROS= specii reactive de oxigen
Ins = insulina
PNA = peptidul natriuretic atrial
NO = oxid nitric
PI3k = fosfo-inositol 3 kinaza
FC = frecventa cardiaca
BHE = bariera hematoencefalica
PVN = nuclei paraventriculari
EDHF = factor hiperpolariznat derivat din endoteliu
BK = bradikinina
LDL = lipoproteine cu densitate mica
ICAM = molecula de adeziune intercelulara
VCAM = molecula de adeziune vasculara
NF- kB = nuclear factor B
VEGFF2 = factorul de crestere endoteliala vasculara 2
ERK = extracellular signal regulated kinaze
MAPK = mitogen activated protein kinaze
AKT = protein kinaza B

S-ar putea să vă placă și