Documente Academic
Documente Profesional
Documente Cultură
Iju (RS)
Fevereiro de 2008
Livros Grtis
http://www.livrosgratis.com.br
Milhares de livros grtis para download.
Iju (RS)
Fevereiro de 2008
iii
Comisso Examinadora
_____________________________________________
Prof. Dr. Gerson Feldmann - (Orientador/DeFEM)
_____________________________________________
Prof. Dr. Marat-Rafikov - (Co-orientador/DeFEM)
_____________________________________________
Prof. Dr. Gideon Villar Leandro (DeTec/UNIJUI)
_____________________________________________
Profa. Dra. Gabriela Hoff (PUC/RS)
Iju, RS, Fevereiro de 2008
DEDICATRIA
acompanharam
com
carinho
estmulo,
Ronaldo
Daiana
pela
amizade
imensurvel.
Dedico-lhes esta conquista com gratido.
AGRADECIMENTOS
Ao final desta etapa da minha vida, feita de momentos felizes e tristes, contei com
o apoio de muitas pessoas que ajudaram a alcanar essa vitria, e por isso merecem
meus agradecimentos, meu respeito e minha admirao.
Aos meus pais, Octvio e Romilda, pelo amor e dedicao, que me incentivaram
e apoiaram em todos os momentos. Mas acima de tudo por serem exemplos de vida.
A minhas irms Tasa e Taciana, pela fora, amor e confiana. Um agradecimento
em especial a Tasa por ter me emprestado o computador num momento de necessidade.
Aos mestres que se dedicaram a me ensinar, em especial aos meus orientadores,
por tantos ensinamentos passados.
As funcionrias do DeFEM, em especial Geni e Cris pela prontido em ajudar,
pelos sorrisos, abraos e principalmente a amizade.
Ao CNPq pelo apoio a esta pesquisa.
RESUMO
Neste trabalho apresentamos um modelo matemtico (sistema de EDOs no- linear) para
descrever o crescimento de tumores baseado na existncia de clulas tumorais (T),
normais (N) e imunolgicas (I). Este modelo foi acoplado a um modelo de base
radiobiolgica para a aplicao da radioterapia como forma de tratamento conhecido como
modelo linear quadrtico (LQ). Esta estratgia permitiu avaliar o efeito de diferentes
protocolos de tratamento sobre a evoluo do tumor, podendo-se obter um protocolo
menos agressivo ao paciente, isto com menor dose e que permita a cura em menor
tempo. Com o mesmo modelo ainda estudamos a sua dinmica com controle continuo por
partes. A funo de controle feedback foi aplicada continua por partes para similar a
aplicao de radiao durante o tratamento. Um melhor protocolo de radioterapia foi obtido
da comparao dos resultados do modelo linear quadrtico e do procedimento de controle.
Este protocolo leva o sistema para o ponto de equilbrio livre de tumor em menor tempo e
com menos doses comparado com os protocolos tradicionais de tratamento.
ABSTRACT
In this work we introduce a non-linear mathematical model to describe the tumor growth
considering the existence of Normal (N), Tumoral (T) and Immune (I) cells. This model has
been coupled to a radiobiological base model to be applied in radiotherapy treatment known
as quadratic linear model (LQ). This strategy has allowed evaluating the effect of different
treatment protocols on the tumor evolution, obtaining a less aggressive protocol to the
patient, with a smaller dose and allowing the cure in a shorter period. With the same model
we studied its dynamics with continuous control in parts. The feedback control function was
applied in discrete intervals to simulate the application of radiation during treatment. A
better protocol was obtained by comparison of the results of the LQ model and of the
control procedure. This protocol takes the system to the tumor-free equilibrium point in less
time and with a smaller total dose compared to the traditional treatment protocols.
LISTA DE FIGURAS
Figura 1.1 Estrutura das Clulas. ..........................................................................................21
Figura 1.2 Fases do Ciclo Celular. ........................................................................................22
Figura 1.3 - Uma seqncia de mutaes em uma mesma clula faz com que se torne
maligna, segundo a teoria clonal do cncer.....................................................................24
Figura 1.4 Representao das clulas normais e tumorais em um tumor: (a) tumor
palpvel avascular ; (b) angiognese e (c) tumor vascularizado...................................25
Figura 1.5 Anatomia da mama...............................................................................................26
Figura 1.6 (a) Tipos de aes da radiao no DNA; (b) Tipos de quebra do DNA quando
atingido por radiaes ionizantes......................................................................................31
Figura 2.1 Ciclo de Vida do Tumor ........................................................................................46
Figura 2.2 Trajetrias do sistema de crescimento de um tumor de crescimento rpido. 47
Figura 2.3 Trajetrias de sistema de crescimento de tumores representando o tumor de
mama com crescimento lento (Tpot =100 dias).................................................................49
Figura 3.1 Representao da curva de sobrevida celular de uma nica dose de
radioterapia..........................................................................................................................52
Figura 3.2 Comparao do Modelo Linear Quadrtico com e sem o fator de
repopulao.........................................................................................................................53
Figura 3.3 Relao Dose Reposta clssica para: (A) Tecidos de Resposta Precoce; (B)
Tecidos de Resposta Tardia..............................................................................................56
Figura 3.4 Diagrama de blocos das simulaes numricas com o modelo linear
quadrtico e o modelo de crescimento de tumores. .......................................................58
Figura 3.5 Dinmica do sistema (3.12) com a radioterapia (Protocolo I) como forma de
tratamento representado pelo modelo linear quadrtico. ...............................................61
Figura 3.6-Dinmica do sistema (3.12) com a radioterapia (Protocolo II) como forma de
tratamento representado pelo modelo linear quadrtico. ...............................................61
Figura 3.7 Dinmica do sistema (3.12) com a radioterapia (Protocolo III) como forma de
tratamento representado pelo modelo linear quadrtico. ...............................................62
Figura 3.8 Dinmica do sistema (3.12) com a radioterapia (Protocolo IV) como forma de
tratamento representado pelo modelo linear quadrtico. ...............................................62
Figura 3.9 Dinmica do sistema (3.12) com a radioterapia (Protocolo V) como forma de
tratamento representado pelo modelo linear quadrtico. ...............................................63
LISTA DE TABELAS
Tabela 1.1 - Principais esquemas de tratamento do cncer com radioterapia externa. ....36
Tabela 1.2 Principais esquemas de tratamento do cncer de mama com radioterapia
externa. ................................................................................................................................37
Tabela 3.1 - Protocolos de tratamento do cncer de mama com radioterapia externa. .....59
Tabela 3.2 Resultados das simulaes com os dados da Tabela 3.1...............................60
Tabela 5.1 - Doses calculadas (em Gy) para 15 minutos de aplicao de radioterapia.....84
Tabela 5.2 - Doses calculadas (em Gy) para 10 minutos de aplicao de radioterapia.....85
Tabela 5.3 - Doses de radioterapia (em Gy) do fracionamento convencional usual do
cncer de mama. ................................................................................................................85
Tabela 5.4 Clculo da Dose Biologicamente Efetiva no incio e fim do tratamento com
radioterapia (BED) para as doses das tabelas (5.1), (5.2) e (5.3) .................................87
LISTA DE SMBOLOS
Tpot
I(t)
T(t)
N(t)
I(0)
T(0)
N(0)
ri
Taxa de crescimento
bi
Capacidade de sobrevivncia
ci
d1
LQ
Linear Quadrtico
Tt
SR
ER
BED
fi
FN
FT
y Rn
Vetor de estado
A R nxn
Matriz constante
B nxm
Matriz Constante
Q nxm
u n
Vetor de controle
P nxn
R nxn
V
~
Q nxm
Funo de Lyapunov
Matriz definida positiva
ai
g ( y ) nxn
G ( y ) nxn
C nxn
Equao de sada
Matriz de dimenso um
Funo de controle
SUMRIO
INTRODUO.................................................................................................................. 16
1
1.1
CNCER ................................................................................................................ 20
1.1.1
1.1.2
O crescimento do tumor............................................................................... 21
1.2
1.2.1
Anatomia da Mama........................................................................................ 25
1.2.2
1.2.3
1.2.3.2.1
1.2.3.2.2
1.2.3.2.3
Radiossensibilidade.............................................................................. 33
1.2.3.2.4
1.2.3.2.5
1.2.3.2.6
Fracionamento da dose........................................................................ 35
1.2.3.2.7
2.1
MODELAGEM MATEMTICA............................................................................... 38
2.2
SISTEMAS DINMICOS........................................................................................ 39
2.3
2.4
2.5
2.6
2.7
CONDIES INICIAIS........................................................................................... 45
2.8
MAMA............................................................................................................................... 47
3
RADIOTERAPIA............................................................................................................... 50
3.1
3.2
3.3
3.4
3.5
3.6
CRESCIMENTO DE TUMORES....................................................................................... 57
3.7
4
RESULTADOS....................................................................................................... 58
CONTROLE CONTNUO POR PARTES APLICADO AO MODELO DE
4.1.1
4.1.2
4.2.1
4.3
Resultados..................................................................................................... 75
DISCUSSES........................................................................................................ 80
5.1.1
Resultados..................................................................................................... 83
CONCLUSES.......................................................................................................... 88
REFERNCIAS ......................................................................................................... 90
16
INTRODUO
17
18
19
20
1.1
CNCER
21
22
por quatro estgios. Na fase G1(interfase), a clula aumenta de tamanho e preparase para copiar seu DNA. A cpia ocorre na fase seguinte, chamada S (sntese), e
permite que a clula duplique precisamente seus cromossomos. Depois de
replicados os cromossomos, inicia-se a fase G2, durante a qual a clula se prepara
para a fase M(mitose) fase na qual a clula me, aumentada, finalmente se divide
ao meio, para produzir duas clulas filhas, com nmero igual de cromossomos.
23
24
Figura 1.3 - Uma seqncia de mutaes em uma mesma clula faz com que se torne
maligna, segundo a teoria clonal do cncer.
Fonte: RIBEIRO; FREIRE-MAIA, 2002.
25
Tumor Avascular
Angiognese
Tumor Vascularizado
(b)
(c)
(a)
Figura 1.4 Representao das clulas normais e tumorais em um tumor: (a) tumor
palpvel avascular ; (b) angiognese e (c) tumor vascularizado.
Fonte: http://ligadador.fffcmpa.edu.br/Aulas/Dor%20em%20Onco%20-%202005/Dor%20em
%20Oncologia%20-%20Stephen%20Stefani.ppt#355,36,Angiognese no desenvolvimento
tumoral
1.2
CNCER DE MAMA
26
sanguneos e linfticos (Figura 1.5) percorrem toda a mama para nutrir as clulas e
drenar seus resduos.
Uma rede de vasos e de ndulos linfticos envolve as mamas e faz parte do
sistema imunolgico. O sistema linftico uma rede de glndulas linfticas
conectadas por todo o corpo por veias finas, chamadas veias linfticas. A linfa um
fluido amarelo que contm clulas chamadas linfcitos designadas a proteger nosso
organismo.
Os lbulos constituem a parte da mama mais suscetvel a doenas. No h
muitas condies que afetam os ductos e as poucas que existem envolvem os
ductos maiores situados sob o mamilo. Os espaos entre um lbulo e outro, esto
preenchidos internamente com tecido conectivo que tem a funo de suporte. Ao
redor disso tudo h uma camada de gordura entre as pores produtoras de leite e a
pele. Os seios so sustentados pelos msculos do trax sob eles localizados.
27
28
( T pot ) de cerca de 100 dias, podendo, portanto, um tumor levar cerca de 8 anos
para alcanar 1cm de dimetro, momento em que o diagnstico clnico j pode ser
estabelecido, atravs da palpao tumoral(CLARK, 1996, ABREU; KOIFMAN, 2002).
Outros tumores de mama menos comuns incluem tumores medulares
(responsveis por 5% dos tumores de mama), mucinosos, tubulares, papilares ou
inflamatrios.
As causas do cncer de mama ainda no so exatamente conhecidas.
Porm, existem diversos fatores que fazem com que algumas mulheres sejam mais
predispostas a desenvolver a doena do que outras - e que devem servir de alerta.
Como por exemplo: idade maior que 50 anos, histria familiar de cncer de mama,
exposio hormonal (leva a maior multiplicao de clulas mamrias o que
predispe a um maior nmero de mutaes).
O cncer de mama pode ser detectado precocemente e as estratgias para
a sua deteco so fundamentalmente trs: auto-exame, exame mamogrfico e a
ultra-sonografia.
29
30
31
Como esse eltron possui baixa energia cintica, ele pode ser capturado por outra
molcula de gua que, por sua vez, fica com carga negativa. A interao dessas
duas novas molculas (H2O e H2O+) com a vizinhana provoca a formao de
radicais livres (H- e OH-) (MARIN et al., 2007):
Ionizao da gua: H2O H2O+ + e H2O+ on e radical livre (altamente reativo)
H2O+ + H2O H3O+ + OH Radical hidroxila (OH-) responsvel por 2/3 do dano ao DNA causado por
(a)
(b)
Figura 1.6 (a) Tipos de aes da radiao no DNA; (b) Tipos de quebra do DNA quando
atingido por radiaes ionizantes.
Fonte: HALL, 2000.
32
Os danos ao DNA podem ser classificados em: letais quando ocorre a morte
celular, seja ela pela perda da capacidade proliferativa ou por perda da integridade
reprodutiva, ou sub-letal quando a clula pode se recuperar e se reparar, neste
caso podem acontecer novas mutaes celulares.
Os danos causados no nvel molecular alertam a clula para ativar sua
maquinaria de reparo, uma vez que essas alteraes podem comprometer seu
funcionamento normal e a integridade do organismo. Dependendo do tipo de clula,
do seu estado, do nvel de dano e das condies do meio ela pode:
(1) interromper temporariamente o ciclo celular para tentar reparar os danos. Caso
essa tentativa seja bem sucedida, a clula volta a funcionar normalmente. Caso o
dano seja irreparvel, a clula pode:
(2) Quando os danos so muito graves, a clula realiza uma mitose mal-sucedida,
entra em catstrofe mittica e morre.
(3) Ainda quando est com o ciclo celular temporariamente interrompido e o dano
irreparvel e letal, a clula pode entrar em apoptose1, mas no se sabe ao certo se
isso pode ocorrer sem que haja uma diviso.
Em uma populao celular quanto maior o contedo de DNA maior atividade
mittica e, portanto, maior sensibilidade radiao. Neoplasias so constitudas por
clulas em processo contnuo de multiplicao, convivendo em meio a clulas
normais que habitualmente mostram multiplicao mais lenta. Tal condio torna as
populaes celulares neoplsicas, a princpio mais sensveis radiao do que as
clulas normais e, portanto passveis de tratamento. Logo os mecanismos de reparo
so muito mais eficientes em clulas normais do que em clulas tumorais.
33
34
35
Permitir
recuperao
dos
tecidos
normais
entre
os
tratamentos
(repopulao);
Permitir
morte
celular
em
momentos
diferentes
do
ciclo
celular
(redistribuio).
O fracionamento de um protocolo de radioterapia para um paciente quando
encaminhado a radioterapia depender do estgio em que o cncer se encontra.
Baseado em consideraes radiobiolgicas Moonen e Bartelink (1994)
apresentam varias estratgias de fracionamento. Em qualquer situao dada, devese ter uma combinao tima de dose total, dose por frao, taxa de dose, o
intervalo de tempo entre o tempo das fraes e dos tratamentos globais que
oferecem a probabilidade mais alta de controle do tumor com a probabilidade mais
baixa de dano de tecido normal.
Os principais tipos de protocolos de fracionamento de radioterapia externa
existentes esto apresentados na tabela 1.1.
36
externa.
Tipo de
Protocolo
Dose/frao
Tipo de Tecido
1,8 - 2Gy
1,15 - 1,25Gy
Tumor de crescimento
Fracionamento
Convencional
1 vez ao dia
Hiperfracionamento*
Acelerado**
rpido
1,15 - 1,25Gy
Tumor de crescimento
2 vezes ao dia
Hipofracionamento
rpido
2 - 8Gy
Tumor de crescimento
1 vez ao dia
lento
37
A dose total teraputica para o cncer de mama de 50Gy, sendo 2Gy por
frao2. Este valor, entretanto pode variar de paciente para paciente,dependendo de
parmetros clnicos e biolgicos, como a extenso do tumor e forma pela qual ele se
manifesta ( GAGLIARD et al., 2000).
Tcnicas de hipofracionamento para o cncer de mama esto sendo
desenvolvidas em vrios estudos (WHELAN et al.,2002, YARNOLD et al., 2005 e
SHELLEY et al., 2000). Whelan et al (2002) estudou 1234 pacientes e comparou
entre eles a aplicao de dois protocolos distintos, 42,5Gy em 16 fraes e 50 Gy
em 25 fraes. Em seu estudo os pacientes reagiram melhor ao tratamento com
menor dose. Yarnold et al (2005) tambm fez um estudo comparativo para o
hipofracionamento em cncer de mama. Num grupo de 1410 pacientes, foram
comparados dois protocolos distintos: 50 Gy em 25 fraes e 39 Gy em 13 fraes.
Em seus resultados tambm pode concluiu que doses maiores que 2 Gy por frao
fornecem o mesmo beneficio ao paciente, aceleranddo o tratamento. Shelley et al
(2000) tambm desenvolveu pesquisas com hipofracionamento para o cncer de
mama, num grupo de 294 pacientes, foi aplicado uma dose de 40Gy em 16 fraes.
Aqui tambm obteve resultados satisfatrios.
Todos os protocolos listados acima esto sumarizados na Tabela 1.2.
Tabela 1.2 Principais esquemas de tratamento do cncer de mama com
radioterapia externa.
Tipo de Tratamento
Dose total/nmero
Dose
Tempo de
de fraes
/frao
tratamento
Convencional
2Gy
35 dias
Hipofracionamento
2,65Gy
22 dias
Hipofracionamento
40Gy / 16 fraes
2,5Gy
22 dias
Hipofracionamento
39Gy/ 13 fraes
3Gy
17 dias
2
Dose estabelecida pela International Commission on Radiation Units and Measurements no ano de
1998.
38
2.1
MODELAGEM MATEMTICA
cientfico.
39
2.2
SISTEMAS DINMICOS
2.3
40
I (t )T (t )
+ T (t )
(2.1)
3. e so constantes positivas.
4. Alm disso, as relaes entre clulas imunes e clulas de tumor podem
resultar na morte de clulas de tumor ou na inativao das clulas
imunes, representadas pelas duas condies de competio.
dI
= c1 I (t )T (t )
dt
dT
= c 2 I (t )T (t )
dt
(2.2)
41
esses associados com o tecido normal. Alm disso, h dois termos que
representam a competio entre tumor e clulas normais.
%&= r2 % (1 b2 % ) c 4T%
IT
I&= s +
c1 IT d1 I
+T
(2.3)
% ( 0) = % 0
2.4
Tem - se ento trs tipos de pontos de equilbrio para o sistema (2.3): livre de tumor,
morto e de coexistncia.
42
1
s
,0, )
b2
d1
(2.4)
a+(
1
c2
) f (a) = 0
r1b1
b1
(2.5)
( g (b), b, f (b))
(2.6)
b+(
c
c2
1
) f (b) + ( 3 ) g (b) = 0
r1b1
b1
r1b1
(2.7)
Dependendo dos valores destes parmetros, poderia haver zero, um, dois,
ou trs destes equilbrios. Os dois estados de equilbrio que o sistema deveria se
aproximar idealmente, no contexto de terapia de tratamento em desenvolvimento,
so os equilbrios tumor-livre ou de coexistncia para o qual b pequeno e g(b) est
perto de 1, nestes estados, a populao de clula normal est perto de seu estado
saudvel.
43
2.5
ANLISE DA ESTABILIDADE
(2.8)
%
%
T
J =
%
I
%
%
T
T
T
I
T
%
I
T
I
I
I
(2.9)
%& r2
&
T = 0
I&
0
c4 / b2
cs c
r1 2 3
d1 b2
s c1s
d1 d1
0 %
0 . T
I
d1
(2.10)
Com autovalores:
1 = r2 < 0
2 = r1
c 2 s c3
d 1 b2
3 = d 1 < 0
(2.11)
44
2 < 0 r1 <
c2 s c3
+
d1 b2
(2.12)
2.6
Capacidade de sobrevivncia:
45
2.7
a1 = 0,2
b1 = 1,0
c 2 = 0,5
d 1 = 0,2
s = 0,33
a2 = 0,3
b2 = 1,0
c3 = 1,0
r1 = 1,5
= 0,3
a 3 = 0,1
c1 = 1,0
c 4 = 1,0
r2 = 1,0
= 0,01
CONDIES INICIAIS
46
47
0.9
Nmero de clulas
0.8
0.7
0.6
0.5
0.4
0.3
0.2
20
40
60
80
100
120
Tempo(dias)
140
160
180
200
2.8
A histria natural do cncer de mama demonstra uma fase clnica mais longa
que a da maioria dos outros tumores, com padro de crescimento e disseminao
mais heterognea. Da mesma forma, parece que sua fase pr-clnica (perodo
48
49
1
Normais
Tumorais
Imunolgicas
0.9
Nmero de clulas
0.8
0.7
0.6
0.5
0.4
0.3
0.2
20
40
60
80
100
120
Tempo(dias)
140
160
180
200
50
3.1
radiao e clulas. A suposio principal nesses modelos que o DNA das clulas
fica
danificado
aps
radiao.
Embora
as
vrias
teorias
diferenciem
51
(3.1)
S = e D D
(3.2)
Ou seja
(3.3)
(3.4)
52
E = n(d + d 2 )
(3.5)
10
-5
10
Curva de Sobrevida
-10
10
-15
10
-20
10
-25
10
-30
10
10
20
30
40
Dose (Gy)
50
60
70
3.2
53
Tt / T pot
(3.6)
ln S R = ER = n(d + d 2 )
ln(2)
Tt
Tpot
(3.7)
Figura 3.2 Comparao do Modelo Linear Quadrtico com e sem o fator de repopulao.
54
3.3
(3.8)
f 2 = .a2 (1 S 2 )
f 3 = .a3 (1 S3 )
3.4
uma medida do total de dano letal para cada tipo especifico de tecido,
dependente do protocolo utilizado. Leva em conta os aspectos fsicos da aplicao
(dose/frao, tarifa de dose, dose por pulso, etc.) em conjunto com a caracterstica
dos parmetros radiobiologicos especficos do tecido radiado. O BED definido
tanto quanto a parmetros fsicos como radiobiologicos .
encontrado dividindo ambos os lados da equao (3.5) por , isto
BED=
d
= nd 1 +
ln S
(3.9)
55
BED =
ln S R
d 0,693Tt
= d 1 +
/ Tpot
(3.10)
(3.11)
3.5
56
10
Curva de Sobrevida
A
B
-50
10
-100
10
-150
10
10
20
30
40
Dose (Gy)
50
60
70
Figura 3.3 Relao Dose Reposta clssica para: (A) Tecidos de Resposta Precoce; (B)
Tecidos de Resposta Tardia.
57
1 = 0.1Gy 1 ; 2 = 3 = 0.05Gy 1
1 = 0.011Gy 2 ; 2 = 3 = 0.0055Gy 2 .
3.6
%&= r2 % (1 b2 % ) c4T%
IT
I&= s +
c1IT d1 I
+T
(3.12)
% ( 0) = % 0
58
Figura 3.4 Diagrama de blocos das simulaes numricas com o modelo linear quadrtico
e o modelo de crescimento de tumores.
3.7
RESULTADOS
59
Dose total/nmero
Dose
Tempo de
de fraes
/frao
tratamento
I-Convencional
2Gy
35 dias
II-Hipofracionamento
2,65Gy
22 dias
III-Hipofracionamento
40Gy / 16 fraes
2,5Gy
22 dias
IV-Hipofracionamento
39Gy/ 13 fraes
3Gy
17 dias
V-Convencional
20Gy/20 fraes
1Gy
28 dias
As simulaes que no
60
BED
FN
FT
Tempo de eliminao
I-Convencional
60Gy
0,2320
0,4082
47 dias
II-Hipofracionamento
53,61Gy
0,3084
0,5207
38 dias
III-Hipofracionamento
49,98Gy
0,2909
0,4961
38 dias
IV-Hipofracionamento
51,85Gy
0,329
0,549
35,5 dias
V-Convencional
21,98Gy
0,1140
0,2131
56 dias
61
1.8
Normal
Tumor
Imune
1.6
Nmero de Clulas
1.4
1.2
1
0.8
0.6
0.4
0.2
0
10
20
30
40
50
Tempo (Dias)
60
70
80
Figura 3.5 Dinmica do sistema (3.12) com a radioterapia (Protocolo I) como forma de
tratamento representado pelo modelo linear quadrtico.
1.8
Normal
Tumor
Imune
1.6
Nmero de Clulas
1.4
1.2
1
0.8
0.6
0.4
0.2
0
10
20
30
40
50
Tempo (Dias)
60
70
80
Figura 3.6-Dinmica do sistema (3.12) com a radioterapia (Protocolo II) como forma de
tratamento representado pelo modelo linear quadrtico.
62
1.8
Normal
Tumor
Imune
1.6
Nmero de Clulas
1.4
1.2
1
0.8
0.6
0.4
0.2
0
10
20
30
40
50
Tempo (Dias)
60
70
80
Figura 3.7 Dinmica do sistema (3.12) com a radioterapia (Protocolo III) como forma de
tratamento representado pelo modelo linear quadrtico.
1.8
Normal
Tumor
Imune
1.6
Nmero de Clulas
1.4
1.2
1
0.8
0.6
0.4
0.2
0
10
20
30
40
50
Tempo (Dias)
60
70
80
Figura 3.8 Dinmica do sistema (3.12) com a radioterapia (Protocolo IV) como forma de
tratamento representado pelo modelo linear quadrtico.
63
1.8
Normal
Tumor
Imune
1.6
Nmero de Clulas
1.4
1.2
1
0.8
0.6
0.4
0.2
0
10
20
30
40
50
Tempo (Dias)
60
70
80
Figura 3.9 Dinmica do sistema (3.12) com a radioterapia (Protocolo V) como forma de
tratamento representado pelo modelo linear quadrtico.
64
0.35
Protocolo I
Protocolo II
Protocolo III
Protocolo IV
Protocolo V
0.3
0.25
0.2
0.15
0.1
0.05
10
20
30
40
Tempo (Dias)
50
60
70
80
Figura 3.10 Dinmica do nmero de clulas tumorais para os protocolos listados na tabela
3.1.
65
4.1
66
(4.1)
(4.2)
67
l ( y ) = y T Qy h T ( y ) Py y T Ph( y )
(4.3)
(4.4)
timo, para transferir o sistema no linear (4.2) do estado inicial ao estado final
y (t f ) = 0
(4.5)
Minimizando o funcional
tf
J=
(l ( y ) + u
Ru dt
(4.6)
onde a matriz P R nxn simtrica positiva (para todo t [0, t f ] ) e satisfaz a seguinte
equao matricial diferencial de Riccati
P&+ PA + A T P PBR 1 B T P + Q = 0
(4.7)
P(t f ) = 0
(4.8)
Temos que notar que com o controle feedback (4.4) existe uma vizinhana 0
, n da origem tal que se y0 0, ento a soluo y(t) = 0, t 0, do sistema
(4.9)
68
Demonstrao:
Consideramos o controle linear feedback (4.4) onde a matriz P determinada
pela equao (4.7) que transfere o sistema no-linear (4.2) do estado inicial ao estado
final (4.5) minimizando o funcional (4.6), onde a funo l(y) tem que ser determinada.
De acordo com Programao Dinmica (BELLMAN, 1957) se o mnimo
existe e V uma funo suave de condies iniciais, ento ela satisfaz a equao
de Hamilton-Jacobi-Bellman:
~
dV
min
+ y T Qy +u T Ru = 0
u
dt
(4.10)
(4.11)
Ento:
l ( y ) = yT Qy hT ( y )Py yT Ph( y )
Para a funo positiva definida l(y) e a matriz R definida positiva, a derivada da funo
(4.11), calculada nas trajetrias timas do sistema (4.2) dada pela frmula:
69
V&= l ( y ) u T Ru ,
(4.12)
J min = y 0 P(0) y 0 .
T
(4.13)
(4.14)
70
h( y ) = G ( y ) y
(4.15)
~
l ( y ) = y T Qy
(4.16)
(4.17)
Observao 3. A condio (JIANG; CHEN; TANG, 2003) suficiente para que a matriz
~
Q = Q G T P PG seja definida positiva
q~n
| q~
ij
| ,i = 1, 2 ,...,n
(4.18)
j =1, j i
IT
I&= s +
c1 IT d1 I a1u
+T
% ( 0) = % 0
(4.19)
71
0
1 0
Q = 0 1
0
0 0 0, 01
R=[1]
72
1.8
Normais
Tumorais
Imunolgicas
1.6
Nmero de clulas
1.4
1.2
1
0.8
0.6
0.4
0.2
0
10
20
30
40
50
60
Tempo(dias)
70
80
90
100
Figura 4.1 Trajetrias do sistema de crescimento de um tumor de mama com controle timo
linear feedback.
Imune
1.5
(1; 0 ; 1,65)
0.5
0
0.3
0.2
1
0.1
0.9
0
Tumor
1.1
-0.1
0.7
0.8
Normal
73
0.2
0.18
0.16
0.14
u(t)
0.12
0.1
0.08
0.06
0.04
0.02
0
10
20
30
40
50
60
Tempo(dias)
70
80
90
100
proposta para o tratamento do cncer, pode ser aplicada para diversos tipos de
tratamento (quimioterapia, radioterapia, ou cirurgia), mediante a interpretao dos
significados especficos de cada um dos parmetros.
No entanto, ao aplicarmos o controle linear feedback em todos os momentos
temos uma incoerncia em termos prticos, pois o tratamento em cncer no
realizado em todos os instantes do tempo e sim, em curtos perodos. No presente
trabalho a forma de tratamento em questo a radioterapia, a qual aplica sees de
radiao ionizantes em curtos perodos de tempo que duram de 10 a 15minutos
(XIANGKUI et al, 2003), dependendo do estgio em que o tumor se encontra.
Deste modo ser proposto para o sistema (4.18) um controle sub timo, isto
, continuo por partes para que se possa simular o tratamento de forma mais
adequada realidade.
74
4.2
(4.20)
T
uma
2
T
, o controle linear feedback se reduz a sua forma
2
75
4.2.1 Resultados
0
1 0
Q = n 0 1
0 e R=[1]
0 0 0, 01
Clulas tumorais
0.25
0.2
0.15
0.1
0.05
20
40
60
Tempo(dias)
80
100
Figura 4.4 Trajetrias do nmero de clulas tumorais aplicao do controle contnuo por
partes, para diversos valores de n.
76
0.25
-3
x 10
0.15
2
Clulas Tumorais
Clulas Tumorais
0.2
0.1
1
0
-1
-2
0.05
-3
25
25.5
26
Tempo (dias)
26.5
-0.05
10
20
30
40
50
60
Tempo (dias)
70
80
90
Figura 4.5 Trajetrias do nmero de clulas tumorais com aplicao do controle contnuo
por partes para n = 5000.
77
1.8
Normais
Tumorais
Imunolgicas
1.6
Nmero de clulas
1.4
1.2
1
0.8
0.6
0.4
0.2
0
10
20
30
40
50
Tempo(dias)
60
70
80
Imune
1.5
(1; 0, 1,65)
1
0.5
0
0.3
0.2
1.1
1
0.1
0.9
0
Tumor
0.8
-0.1
0.7
Normal
78
1.6
Nmero de clulas
1.4
1.2
1
0.8
0.6
0.4
0.2
0
10
20
30
40
50
Tempo(dias)
60
70
80
(1; 0; 1,65)
Imune
1.5
0.5
0
0.3
0.2
1.1
1
0.1
0.9
0
Tumor
0.8
-0.1
0.7
Normal
79
10
20
30
40
50
Tempo (dias)
60
70
80
0.25
0.2
0.15
0.1
0
0
10
20
30
40
50
Tempo(dias)
60
70
80
Figura 4.11 Populao de clulas de tumor com controle contnuo por partes para perodo
de aplicao de 10 e 15 minutos.
80
4.3
DISCUSSES
81
5.1
ln 2
d d 2 +
Tt
T pot
f = 1 e
(5.1)
(5.2)
Igualando (5.1) e (5.2) j que ambos representam a morte celular para um perodo
curto de tempo.
82
ln 2
d d 2 +
Tt
T pot
1 e
=u
d d
u
= 1 e
ln 2
Tt
T pot
ln | u | ln | |
Tomando: ln | u | ln | |
(5.3)
ln 2
Tt = d d 2
T pot
(5.4)
(5.5)
ln 2
Tt = A
T pot
d2 +d + A = 0
(5.6)
d1,2
2 4 A
=
2
(5.7)
d =
+ 2 4 A
2
(5.8)
(5.9)
83
k (u , Tt ) =
Tt (min)
(24.60(min .)).nc
(5.10)
5.1.1 Resultados
84
10
20
30
40
50
Tempo (dias)
60
70
80
Figura 5.1 Populao de clulas de tumor com controle contnuo por partes para perodo
de aplicao de 10 e 15 minutos.
Tabela 5.1 - Doses calculadas (em Gy) para 15 minutos de aplicao de radioterapia.
Protocolo I
1 semana
1,36
1,50
1,54
1,58
1,54
2 semana
1,51
1,48
1,44
1,40
1,36
3 semana
1,32
1,27
1,22
1,14
1,08
4 semana
1,02
0,92
0,85
0,78
0,71
5 semana
0,58
0,50
85
2,03
2,23
2,33
2,37
2,38
2 semana
2,42
2,38
2,34
2,30
2,26
3 semana
2,24
2,18
2,13
2,09
2,04
4 semana
1,99
1,93
1,88
1,83
1,77
5 semana
1,69
1,62
1,56
1,49
1,43
6 semana
1,29
1,22
1,14
1,07
0,99
7 semana
0,81
0,73
0,66
0,58
0,51
2 semana
3 semana
4 semana
5 semana
86
1.8
1.8
Normais
Tumorais
Imunolgicas
1.2
1.2
Nmero de clulas
1.4
1
0.8
0.6
1
0.8
0.6
0.4
0.4
(a)
0.2
0
Normais
Tumorais
Imunolgicas
1.6
1.4
10
20
30
40
50
Tempo(dias)
60
70
(b)
0.2
0
80
10
20
30
40
50
Tempo(dias)
60
70
80
90
1.8
Normal
Tumor
Imune
1.6
1.4
Nmero de Clulas
Nmero de clulas
1.6
1.2
1
0.8
0.6
0.4
(c)
0.2
0
10
20
30
40
50
Tempo (Dias)
60
70
80
Figura 5.2 . Aplicao das doses no modelo linear quadrtico e de crescimento de tumores
para as doses das tabelas 1,2 e 3 (a) Protocolo I Fracionamento da dose com tempo de
aplicao de 15 minutos com tempo de eliminao de 48 dias
(b) Protocolo II
De acordo com a Figura 5.2 vemos que nos trs casos o tumor foi eliminado
com o mesmo perodo de tempo. Para verificarmos qual deles ser melhor ser
analisado o BED, isto , qual o protocolo que causa menos danos aos tecidos. Na
tabela 5.4 tem-se os valores do BED para os trs protocolos.
87
BED no final do
do tratamento
tratamento
Protocolo I
29Gy
27Gy
Protocolo II
72Gy
62Gy
Protocolo III
60Gy
60Gy
88
6 CONCLUSES
A presente dissertao trata da modelagem matemtica de cncer de mama
e o seu tratamento com radioterapia.
Inicialmente foi estudada a dinmica do modelo de crescimento de tumores
e foram encontrados os pontos de equilbrio. Mostrou-se para quais valores de
parmetros o ponto de equilbrio livre de tumor localmente estvel. Em seguida,
ajustou-se o parmetro r1 , que est relacionado com a agressividade do tumor, para
que representasse um tumor de mama.
O modelo de crescimento de tumor de mama foi acoplado ao modelo linear
quadrtico com a incluso do termo de repopulao. Nas simulaes resolvemos o
sistema no-linear de EDOs pelo mtodo numrico de Runge-Kutta. Foram
simulados quatro protocolos diferentes de tratamento por radioterapia encontrados
na literatura. Destes, foram analisadas o tempo que o tumor eliminado e sua dose
biologicamente
efetiva
(BED).
Dentre
os
protocolos,
os
esquemas
de
89
90
7 REFERNCIAS
ANDERSON, B.D.O; MOOR, J.B. Optimal Control: Linear Quadratic Methods. New
York: Prentice-Hall, 1990.
91
DALE, R.G.; JONES, B.; SINCLAIR, J.A. Dose equivalents of tumour repopulation
during radiotherapy: the potential for confusion. The Bristish Journal of Radiology, v.
73, p. 892-894, 2000.
FISTER,
K.R;
Chemotherapeutic
PANETTA,
Cell-Kill
J.C.
Optimal
Strategies.
Control
Society
for
Applied
Industrial
to
Competing
and
Applied
GUERRERO, M.; ALLEN LI, X. Analysis of a large number of clinical studies for
breast cancer radiotherapy: estimation of radiobiological parameters for treatment
planning. Physics in Medicine and Biology, v. 48, p. 3307-3326, 2003.
JIANG, G.P.; CHEN, G.; TANG, W.K.S. A new criterion for chaos synchronization
using linear state feedback control. Int. J. Bifurcation and Chaos, v. 13, p. 2343-2351,
2003.
JIANG, Y.; PJESIVAC, J.; FREYER, J.C. A Multiscale Model for Avascular Tumor
Growth. Biophysical Journal, v. 89, p. 38843894, 2005.
92
HALL, E.J. Radiobiology for the radiologist. 5. ed. Philadelphia: Lippincott Williams &
Wilkins; 4th Edition, 2000.
LU, J.; WU, X.; L, J. Synchronization of a unified chaotic system and the application
in secure communication. Physics Letters A, v. 305, p. 365370, 2002.
RAFIKOV, M.; BALTAZAR, J. M. Optimal Linear and Nonlinear Control Desing for
Chaotic System,
Proceedings
93
ROOSE, T.; CHAPMAN, S.J.; MAINI, P.K. Mathematical Models of Avascular Tumor
Growth. Society for Industrial and Applied Mathematics, v. 49, n. 2, p. 179208,
2007.
94
Livros Grtis
( http://www.livrosgratis.com.br )
Milhares de Livros para Download:
Baixar livros de Administrao
Baixar livros de Agronomia
Baixar livros de Arquitetura
Baixar livros de Artes
Baixar livros de Astronomia
Baixar livros de Biologia Geral
Baixar livros de Cincia da Computao
Baixar livros de Cincia da Informao
Baixar livros de Cincia Poltica
Baixar livros de Cincias da Sade
Baixar livros de Comunicao
Baixar livros do Conselho Nacional de Educao - CNE
Baixar livros de Defesa civil
Baixar livros de Direito
Baixar livros de Direitos humanos
Baixar livros de Economia
Baixar livros de Economia Domstica
Baixar livros de Educao
Baixar livros de Educao - Trnsito
Baixar livros de Educao Fsica
Baixar livros de Engenharia Aeroespacial
Baixar livros de Farmcia
Baixar livros de Filosofia
Baixar livros de Fsica
Baixar livros de Geocincias
Baixar livros de Geografia
Baixar livros de Histria
Baixar livros de Lnguas