Rev Metab Óseo y Min 2010;8(2):47-59

Artículo original

Bisfosfonatos y fracturas subtrocantéricas o diafisarias del fémur*

Dennis M Black, Michael P Kelly, Harry K Genant, Lisa Palermo, Richard Eastell, Christina Bucci-Rechtweg,
Jane Cauley, Ping Chung Leung, Steven Boonen, Arthur Santora, Anne de Papp, Douglas C Bauer, para los Comités de
Iniciativas del Estudio de Intervención en Fracturas y el Estudio Crítico de Fracturas HORIZON

RESUMEN

Antecedentes: algunos reportes de casos y series recientes han identificado un subgrupo de fracturas atípi-
cas del eje femoral en relación con la administración de bisfosfonatos. Un estudio con base en la población no
apoyó dicha relación. Ésta no se ha evaluado en estudios aleatorios.
Método: realizamos análisis secundarios con la utilización de los resultados de tres estudios grandes aleato-
rios con bisfosfonatos: el Estudio de Intervención en Fracturas (FIT, por sus siglas en inglés), la Extensión a
Largo Plazo del estudio FIT (FLEX, por sus siglas en inglés) y el Estudio Crítico de Fracturas de los Resulta-
dos en Salud y la Reducción de la Incidencia con Ácido Zoledrónico Una Vez al Año (HORIZON-PFT, por sus
siglas en inglés). Revisamos los registros y radiografías (cuando estaban disponibles) de todas las fracturas
de cadera y fémur para identificar las del trocánter menor y por encima del destello metafisario (fracturas
subtrocantéricas y diafisarias del fémur), también se evaluaron las características atípicas. Calculamos los
riesgos relativos para las fracturas subtrocantéricas y diafisarias para cada estudio.
Resultados: revisamos 284 registros de fracturas de cadera o fémur en 14,195 mujeres de estos estudios. Se
clasificaron 12 fracturas en 10 pacientes como subtrocantéricas o diafisarias femorales, con una tasa combi-
nada de 2.3 por 10,000 años paciente. En comparación con placebo, el riesgo relativo fue de 1.03 (intervalo
de confianza 95% [IC], 0.06 a 16.46) para la administración de alendronato en el estudio FIT, de 1.50 (IC
95%, 0.25 a 9.00) para la administración de ácido zoledrónico en el HORIZON-PFT y de 1.33 (IC 95%, 0.12 a
14.67) para la administración continua de alendronato en el estudio FLEX. Aunque los aumentos en el riesgo
no fueron significativos, los intervalos de confianza fueron amplios.
Conclusiones: la presentación de fracturas femorales subtrocantéricas o diafisarias fue muy rara, incluso
entre las mujeres que habían recibido tratamiento con bisfosfonatos durante al menos 10 años. No hubo un
aumento significativo en el riesgo relacionado con la administración de bisfosfonatos, pero el estudio no cuen-
ta con el poder suficiente para proporcionar conclusiones definitivas.

ABSTRACT

Background: A number of recent case reports and series have identified a subgroup of atypical fractures of
the femoral shaft associated with bisphosphonate use. A population-based study did not support this associa-
tion. Such a relationship has not been examined in randomized trials.
Methods: We performed secondary analyses using the results of three large, randomized bisphosphonate
trials: the Fracture Intervention Trial (FIT), the FIT Long-Term Extension (FLEX) trial, and the Health Out-
comes and Reduced Incidence with Zoledronic Acid Once Yearly (HORIZON) Pivotal Fracture Trial (PFT). We
reviewed fracture records and radiographs (when available) from all hip and femur fractures to identify those
below the lesser trochanter and above the distal metaphyseal flare (subtrochanteric and diaphyseal femur
fractures) and to assess atypical features. We calculated the relative hazards for subtrochanteric and diaphy-
seal fractures for each study.

Revista Metabolismo Óseo y Mineral Volumen 8, Núm. 2, marzo-abril, 2010 47

Black DM y col.

Results: We reviewed 284 records for hip or femur fractures among 14,195 women in these trials. A total of
12 fractures in 10 patients were classified as occurring in the subtrochanteric or diaphyseal femur, a combined
rate of 2.3 per 10,000 patient-years. As compared with placebo, the relative hazard was 1.03 (95% confidence
interval [CI], 0.06 to 16.46) for alendronate use in the FIT trial, 1.50 (95% CI, 0.25 to 9.00) for zoledronic acid
use in the HORIZON-PFT trial, and 1.33 (95% CI, 0.12 to 14.67) for continued alendronate use in the FLEX
trial. Although increases in risk were not significant, confidence intervals were wide.
Conclusions: The occurrence of fracture of the subtrochanteric or diaphyseal femur was very rare, even
among women who had been treated with bisphosphonates for as long as 10 years. There was no significant
increase in risk associated with bisphosphonate use, but the study was underpowered for definitive conclu-
sions.

D
iversas series de casos han descrito los
casos de fracturas “atípicas” subtrocan-
téricas y diafisarias del eje femoral y han
sugerido que el riesgo puede aumentar en
las usuarias de bisfosfonatos en el largo plazo.1-13 Las
descripciones de las características atípicas relacio-
nadas varían, pero se han descrito como una fractura
simple transversa u oblicua (<30 grados) con forma
de pico en la corteza y engrosamiento cortical difuso.2
Las relaciones clínicas que se han mencionado en
algunos reportes comprenden traumatismo de nivel
bajo, dolor prodrómico o evidencia de una fractura por
estrés previa, cambios contralaterales y la adminis-
tración de medicamentos concomitantes específicos
(incluidos los corticoesteroides)9,10 medicamentos
antirresortivos (como la terapia de reemplazo hor-
monal),10 e inhibidores de la bomba de protones.13
Sin embargo, estos reportes de casos y series no han
tenido un diseño controlado o prospectivo y no han
evaluado sistemáticamente los factores de riesgo.
Recientemente, un registro con base en la po-
blación evaluó las fracturas de cadera y del fémur
subtrocantéricas y diafisarias14 y comparó su inci-
dencia en usuarias de alendronato vs no usuarias.
Los tres tipos de fractura fueron más comunes en las
usuarias de alendronato. Dada la conocida eficacia
del alendronato en la reducción de la tasa de fractu-
ras de cadera, las tasas más altas de los tres tipos de
fractura entre las usuarias de alendronato se atribuye-
ron al aumento en la administración de alendronato
en pacientes de alto riesgo, más que a un aumento
en el riesgo relacionado con el medicamento. Este
factor de confusión por indicación es un sesgo que
se observa a menudo en los estudios no aleatorios.15
Los autores concluyeron que no había evidencia de
un aumento en el riesgo de fractura subtrocantérica
o diafisaria del fémur con la administración a corto
o largo plazo de un bisfosfonato. Sin embargo, los
estudios de registro de la población tienen limitacio-
nes, como su naturaleza observacional y no aleatoria,
una capacidad limitada para el ajuste de covariantes
y ser poco detallados respecto a las fracturas (por
ejemplo, características morfológicas parecidas y la
presencia o ausencia de traumatismo).
Los estudios aleatorios y controlados pueden
proporcionar información sin sesgos acerca de las
fracturas del eje femoral. Evaluamos los efectos de
los bisfosfonatos sobre dichas fracturas al reevaluar
las fracturas femorales de tres grandes estudios con-
trolados, ciegos y aleatorios de bisfosfonatos con más
de 14,000 pacientes y más de 51,000 años paciente
de seguimiento durante, incluso, 10 años.

MÉTODOS
* Traducido de: Black DM, Kelly MP, Genant HK, et al.
Bisphosphonates and fractures of the subtrochanteric
or diaphyseal femur. www.nejm.org Marzo 24, 2010 Diseño del estudio
(10.1056/NEJMoa1001086).
Evaluamos la incidencia de fractura subtrocantérica o
www.nietoeditores.com.mx diafisaria del fémur en tres estudios grandes con dis-

48 Revista Metabolismo Óseo y Mineral Volumen 8, Núm. 2, marzo-abril, 2010


tribución al azar: dos que estudiaron la administración
de alendronato oral (un estudio de fase 3 controlado
con placebo y un estudio aleatorio de extensión de
10 años de seguimiento) y un estudio controlado con
placebo de ácido zoledrónico (infusión anual). Los
estudios utilizaron procedimientos especificados por
protocolo similares para la recolección original y la
clasificación de las fracturas. Revisamos las fracturas
con la utilización de métodos idénticos para los tres
estudios, para identificar y describir las fracturas
del eje femoral, así como evaluar las características
atípicas dentro de lo posible.
Evaluación de los tres estudios
Estudio de Intervención en Fracturas (FIT)
En este estudio, se reclutaron 6,459 mujeres ma-
yores de 65 años de edad con una puntuación T de
densidad mineral ósea menor a -1.616 y se asignaron
en forma aleatoria para recibir alendronato diaria-
mente (a dosis de 5 mg durante dos años y 10 mg
posteriormente) o placebo y recibieron seguimien-
to durante 3 a 4.5 años. 16-18 Los datos relevantes
comprendieron las características demográficas,
las puntuaciones de densidad mineral ósea, la
administración de medicamentos concomitantes,
tratamientos previos contra la osteoporosis, even-
tos adversos y concentraciones de los marcadores
bioquímicos del recambio óseo.
Estudio de Extensión a Largo Plazo de Fit
(FLEX)
Después de finalizar el estudio FIT, se ofreció a las
mujeres alendronato en etiqueta abierta durante un
año, después del cual se inició un estudio de extensión
aleatorio.19 En total, 1,099 mujeres que se asignaron
originalmente para recibir alendronato se sometieron
a una segunda asignación aleatoria para recibir alen-
dronato a una dosis diaria de 5 mg (en 30% de los
sujetos), 10 mg (en 30% de los sujetos) o placebo (en
40% de los sujetos) y recibieron seguimiento durante
más de cinco años. Al inicio del estudio FLEX, la
media de duración del tratamiento con alendronato
fue de cinco años; al final del estudio, la media de
Revista Metabolismo Óseo y Mineral Volumen 8, Núm. 2, marzo-abril, 2010
Bisfosfonatos y fracturas subtrocantéricas o diafisarias del fémur
duración fue de 10 años para las mujeres asignadas
en el grupo para continuar con alendronato.
Estudio Crítico de Fracturas HORIZON
En el Estudio Crítico de Fracturas de los Resultados
en Salud y la Reducción de la Incidencia con Ácido
Zoledrónico Una Vez al Año (HORIZON-PFT), 7,736
mujeres se asignaron de forma aleatoria para recibir
una infusión anual de 5 mg de ácido zoledrónico o
placebo y recibieron seguimiento durante tres años.20
Los criterios de inclusión fueron: edad entre 65 y
85 años y puntuación T de densidad mineral ósea
menor a -2.5 o menor a -1.5 en mujeres con una
fractura vertebral. Otra información comprendió la
administración previa de medicamentos contra la
osteoporosis y la administración concomitante de
todos los medicamentos de prescripción, la puntua-
ción de la densidad mineral ósea y los marcadores
bioquímicos del recambio óseo en aproximadamente
20% de las participantes.
Reporte y adjudicación de fracturas
Los procedimientos para la adjudicación central de
las fracturas clínicas en la Universidad de California,
San Francisco (UCSF, por sus siglas en inglés), fue-
ron casi idénticos en los tres estudios. Se preguntó
específicamente a los sujetos acerca de fracturas en
cada visita del estudio. Con los reportes positivos,
los investigadores del sitio clínico obtuvieron la
documentación de todas las fracturas, incluso las
relacionadas con traumatismo. El documento de
adjudicación primaria usualmente fue un reporte
preoperatorio de radiología o un registro médico
quirúrgico. Generalmente no se obtuvieron las ra-
diografías originales, a menos que la documentación
fuera insuficiente o no concluyente. En los estudios
FIT y FLEX, las fracturas de cadera se clasificaron
de acuerdo con el daño al cuello femoral, la región
intertrocantérica o “cadera mixta”. En el estudio
HORIZON-PFT se agregó una quinta categoría de
fractura subtrocantérica. La clasificación se basó en la
determinación de radiólogos comunitarios, de acuer-
do con la interpretación del adjudicador central de
49
Black DM y col.
la UCSF y no se estandarizó en los centros clínicos.
Estos procedimientos se desarrollaron para clasificar
los tipos de fractura, no para clasificar las fracturas
del eje femoral.
Revisión de fracturas
Procedimientos
En 2008, después de la publicación de reportes
de fracturas atípicas del eje femoral, comenzamos
una revisión sistemática de la documentación de
fracturas. Utilizamos los reportes radiológicos y qui-
rúrgicos disponibles para la revisión de fracturas que
se habían clasificado originalmente con presentación
en la cadera (con excepción de las que afectaban el
cuello femoral) y todas las otras fracturas femorales.
Un radiólogo realizó la revisión, quien no estaba al
tanto de las asignaciones del grupo de estudio y quien
evaluó específicamente la localización y cualquier
fractura de características atípicas.
Localización de las fracturas
En nuestro estudio, la región de interés fue una
fractura confinada al área por debajo del trocánter
menor y por encima del destello metafisario distal
(denominadas fracturas femorales subtrocantéricas y
diafisarias). Excluimos todas las fracturas periproté-
sicas, las fracturas patológicas (las que afectaron el
hueso debilitado por otro proceso patológico) y las
fracturas relacionadas con un traumatismo de alta
energía. Otras categorías de fractura comprendieron
las que eran sólo intertrocantéricas, las intertrocanté-
ricas a subtrocantéricas y de la metáfisis distal.
Evaluación de la atipia
Para las fracturas que cumplieron con los criterios
de localización utilizamos radiografías (las cuales
raramente se encontraban disponibles) para la eva-
luación morfológica. Las mediciones morfológicas
comprendieron los engrosamientos corticales trans-
versos u oblicuos contra los espirales o anormales
(focal o generalizado), los picos corticales, los
enclavamientos mediales y cualquier similitud con-
tralateral. Cuando no se disponía de las radiografías,
50 Revista Metabolismo Óseo y Mineral Volumen 8, Núm. 2, marzo-abril, 2010
se registraron las características atípicas en los re-
portes de radiología.
Descuidos del estudio
Los estudios originales fueron diseñados por los
comités de iniciativas en colaboración con los pa-
trocinadores (Merck para los estudios FIT y FLEX
y Novartis para el estudio HORIZON-PFT). Los
investigadores de la UCSF eran responsables de la
recolección y adjudicación de los datos de fracturas
en los tres estudios. El resto de los aspectos de la
recolección de información eran responsabilidad de
los investigadores de la UCSF para el estudio FIT
y de los patrocinadores para los estudios FLEX y
HORIZON. En cada estudio, los investigadores de-
sarrollaron guías de publicación que especificaron la
participación completa de investigadores académicos
en conjunto con los patrocinadores, en la publica-
ción de los resultados. Los dos autores académicos
principales diseñaron el estudio que aquí se reporta
y escribieron el borrador inicial del manuscrito
con aportaciones sustanciales de los otros autores.
Sólo los miembros del grupo de la UCSF realizaron
análisis de la información, quienes tuvieron acceso
completo a los datos del estudio. Los representantes
de los patrocinadores revisaron los borradores finales
del manuscrito. Todos los autores respondieron por
la integridad y precisión de la información.
Análisis estadístico
Para cada estudio calculamos el riesgo por cada
10,000 años persona, de acuerdo con el tratamiento
y el riesgo relativo de fractura subtrocantérica o
diafisaria femoral para los sujetos que recibieron bis-
fosfonatos, en comparación con los sujetos control.
También tabulamos características seleccionadas de
los sujetos en forma individual, como la edad, el nivel
de traumatismo, así como la duración y el apego al
tratamiento. Cuando se dispuso de ello, comparamos
las concentraciones de los marcadores bioquímicos
en los sujetos que recibían tratamiento, pero antes
de la presentación de una fractura con los rangos de
referencia para mujeres premenopáusicas.21
 Bisfosfonatos y fracturas subtrocantéricas o diafisarias del fémur

RESULTADOS estudios, la tasa combinada fue de 2.3 por 10,000

Fracturas subtrocantéricas y diafisarias
En los tres estudios, hubo 283 fracturas de cadera o
fémur (figura 1). Se excluyeron de la revisión 135
fracturas subcapitales o del cuello femoral y 13 frac-
turas periprotésicas, patológicas o de alta energía y
una fractura de cadera con información insuficiente
para clasificar la localización. De las 134 fracturas
restantes, 12 fueron femorales subtrocantéricas o
diafisarias que se presentaron en 10 mujeres (para
las cuales sólo se disponía de una radiografía). Con
12 fracturas durante 51,287 años paciente en los tres
años paciente.
Estudio FIT
En el estudio FIT revisamos 31 fracturas, de las
cuales la mayor parte fueron intertrocantéricas o se
extendían de la región intertrocantérica a la subtro-
cantérica (figura 1). Sólo dos fracturas cumplieron
con los criterios para fractura subtrocantérica o
diafisaria del fémur (una en cada grupo de estudio),
con una tasa total de 0.8 por 10,000 años persona.
El riesgo relativo entre los sujetos que recibieron
alendronato, en comparación con quienes recibieron

6,459 pacientes 1,099 pacientes 7,736 pacientes reclutadas

reclutadas en FIT reclutadas en Flex en HORIZON-PFT

83 fracturas de 36 fracturas de 164 fracturas de

cadera o fémur cadera o fémur cadera o fémur

17 se excluyeron de la
47 se excluyeron de la 17 se excluyeron de la revisión por su locali-
zación (cuello femoral
revisión por su locali- revisión por su locali- o subcapital)
zación (cuello femoral zación (cuello femoral
o subcapital) o subcapital) 0 fueron periprotési-
cas patológicas o de
5 fueron periprotésicas alta energía
0 fueron periprotési-
patológicas o de alta cas patológicas o de 1 tenía datos insu-
energía ficientes para su
alta energía clasificación

29 no fueron 15 no fueron 78 no fueron

fracturas de interés fracturas de interés fracturas de interés

2 fueron fracturas de 4 fueron fracturas de 6 fueron fracturas de

interés (en 2 pacientes) interés (en 3 pacientes) interés (en 5 pacientes)

12 fueron fracturas de
interés (en 10 pacientes)

Figura 1. Proceso para la revisión de fracturas de cadera y del fémur a partir de tres estudios clínicos.

Revista Metabolismo Óseo y Mineral Volumen 8, Núm. 2, marzo-abril, 2010 51

Black DM y col.
placebo fue de 1.03 (intervalo de confianza 95% [IC],
0.06 a 16.46) [cuadro 1]. En el cuadro 2 se muestran
los detalles en relación con los pacientes en forma
individual. Ninguna de las dos mujeres reportó haber
recibido tratamiento antirresortivo anteriormente. Las
concentraciones séricas de los marcadores bioquími-
cos para el telopéptido C-terminal de la colágena tipo
1 (CTX) y el N-propéptido de la procolágena tipo 1
(P1NP) para las mujeres que recibieron alendronato
se encontraban por debajo del límite inferior del
rango para mujeres premenopáusicas, aunque la
concentración de fosfatasa alcalina específica del
hueso (BSAP) se encontró en el rango para mujeres
premenopáusicas. Una mujer tenía 69 años de edad
y la otra tenía 75. Ninguna reportó antecedentes o
administración actual de corticosteroides o inhibi-
dores de la bomba de protones o alguna enfermedad
que afectara el metabolismo óseo.
Estudio HORIZON-PFT
Para el estudio HORIZON-PFT revisamos 84 fractu-
ras femorales en 82 mujeres. Cinco mujeres tuvieron
seis fracturas que cumplieron con los criterios de
localización para fractura subtrocantérica o diafisaria
del fémur; de estas mujeres, tres recibían ácido zole-
drónico (2.8 por 10,000 años persona) y dos recibían
placebo (1.9 por 10,000 años paciente) (riesgo relati-
vo para ácido zoledrónico, 1.50; IC 95%, 0.25 a 9.00)
[cuadro 1]. La media de edad de las cinco mujeres
fue 71 años y dos años por debajo de la media de
estudio de 73 años. En tres mujeres que recibían ácido
zoledrónico, una tuvo fracturas simultáneas de ambos
ejes femorales, una tuvo una fractura transversal pero
sin separación ni engrosamiento focal o generalizado
cortical en la radiografía y una tuvo una fractura en
espiral en la radiografía, aunque las características
morfológicas no se describieron como “atípicas” en
los reportes de casos.
Para estos cinco eventos de fractura, tres eventos
en mujeres que recibían ácido zoledrónico se presen-
taron después de un traumatismo mínimo (una caída
desde la propia altura o menor) y dos eventos en
mujeres que recibían placebo se presentaron después
52 Revista Metabolismo Óseo y Mineral Volumen 8, Núm. 2, marzo-abril, 2010
de una caída desde una escalera, escalón o acera. Dos
mujeres (una que recibía ácido zoledrónico y una
que recibía placebo) reportaron tomar tratamiento
antirresortivo concomitante (raloxifeno y calcitonina
inyectable, respectivamente) y una mujer (que había
tenido dos fracturas simultáneas) reportó haber toma-
do previamente un bisfosfonato (más de cuatro años
antes del inicio del estudio) y terapia de reemplazo
hormonal. Ninguna mujer reportó la administración
previa de corticoesteroides. Dos mujeres reportaron
dolor de cadera en algún momento antes de la frac-
tura y la mujer que presentó fracturas simultáneas
había reportado “dolor óseo” en dos visitas anuales
previas. No se evaluaron los marcadores bioquímicos
en estas pacientes.
Estudio FLEX
En el estudio FLEX revisamos 19 fracturas de ca-
dera o fémur y 4 fracturas (que se presentaron en
tres mujeres) que cumplieron con los criterios para
fractura subtrocantérica o diafisaria del fémur: 2 de
662 mujeres recibían alendronato (6.3 por 10,000
años paciente) y 1 de 437 mujeres recibía placebo
(4.7 por 10,000 años paciente; riesgo relativo en el
grupo de alendronato, 1.33; IC 95%, 0.12 a 14.67).
Todas las mujeres habían tomado alendronato previa-
mente en el estudio FIT (media de duración al inicio
del estudio FLEX, cinco años).19 Las dos mujeres
que recibían alendronato tuvieron fracturas más de
1,000 días después de la distribución al azar, pero
habían suspendido el tratamiento tres años antes.
Ninguna de las tres mujeres reportó el uso previo de
medicamentos antirresortivos o corticoesteroides.
Una mujer que recibía alendronato (la participante
8 con dos fracturas) reportó la administración de
un inhibidor de la bomba de protones. En las tres
mujeres con fracturas en la localización de interés,
los marcadores bioquímicos de recambio óseo antes
de la fractura se encontraban considerablemente por
encima del valor inferior de referencia para mujeres
premenopáusicas. El promedio de edad de las mu-
jeres (80 años) fue de aproximadamente siete años
por encima de la media en el estudio. Tres fracturas
 Cuadro 1. Revisión de la localización de la fractura en tres estudios aleatorios de bisfosfonatos*

Variable Estudio de Intervención en Fracturas (FIT) Estudio Crítico de Fracturas HORIZON Extensión a Largo Plazo de FIT (FLEX)

Alendronato Placebo Riesgo Valor Ácido zoledró- Placebo Riesgo Valor Alendronato/ Alendronato/ Riesgo Valor
(N = 3,236) (N = 3,223) relativo de p nico (N = 3,861) relativo de p alendronato placebo relativo de p
(IC 95%) (N = 3,875) (IC 95%) (N = 662) (N = 437) (IC 95%)

por por por por por por

10,000 10,000 10,000 10,000 10,000 10,000
núm. años núm. años núm. años núm. años núm. años núm. años
(%) paciente (%) paciente (%) paciente (%) paciente (%) paciente (%) paciente

Fracturas revisadas 15 15 35 47 11 6

Resultados de la
revisión

Intertrocantérica 12 (0.4) 9.8 12 (0.4) 9.8 1.00 0.99 22 (0.6) 20.5 39 (1.0) 36.3 0.57 0.03 10 (1.5) 31.6 5 (1.1) 23.7 1.34 0.60
(0.45-2.22) (0.34-0.95) (0.46-3.91)

Intertrocantéri- 1 (<0.1) 0.8 1 (<0.1) 0.8 1.00 0.99 5 (0.1) 4.7 4 (0.1) 3.7 1.26 0.73 0 NA 0 NA NA NA
ca y subtrocan- (0.06-15.93) (0.34-4.68)
térica
Subtrocantéri- 1 (<0.1) 0.8 1 (<0.1) 0.8 1.00 0.98 3 (0.1) 2.8 2 (0.1) 1.9 1.50 0.65 2 (0.3) 6.3 1 (0.2) 4.7 1.33 0.82

Revista Metabolismo Óseo y Mineral Volumen 8, Núm. 2, marzo-abril, 2010

ca o diafisaria (0.06-16.46) (0.25-9.00) (0.12-14.67)
del fémur
Metáfisis distal 1 (<0.1) 0.8 1 (<0.1) 0.8 1.00 0.99 1 (<0.1) 0.9 3 (0.1) 2.8 0.34 0.34 0 NA 0 NA NA NA
(0.06-15.95) (0.03-3.23)

Cuello femoral† 16 (0.5) 13.1 31 (1.0) 25.5 0.51 0.03 21 (0.5) 19.6 45 (1.2) 41.9 0.47 0.004 10 (1.5) 31.5 7 (1.6) 33.2 0.95 0.91
(0.28-0.94) (0.28-0.79) (0.36-2.49)

* Se excluyeron las fracturas por traumatismo de alto nivel, de acuerdo con los protocolos originales del estudio. IC: intervalo de confianza; NA: no aplicable.
†
La información en relación con las fracturas del cuello femoral se basa en la clasificación durante los estudios originales, pero no se revisó como parte del presente
análisis.
Durante el estudio HORIZON-PFT se utilizó una categoría adicional de fracturas subcapitales. En el cuadro, dichas fracturas se combinaron en la categoría de fracturas
del cuello femoral.

53
Bisfosfonatos y fracturas subtrocantéricas o diafisarias del fémur
 Cuadro 2. Características de 10 pacientes con 12 fracturas subtrocantéricas o diafisarias del fémur (continúa en la siguiente página)

54
Paciente Estudio Medicamento Edad Días desde Apego† Nivel de Medicamentos con- Marcador del meta- Otros
núm. en estudio la asignación traumatismo‡ comitantes antes o bolismo óseo comentarios
aleatoria hasta durante el estudio (rango de
Black DM y col.

la fractura referencia)§

1 FIT Placebo 75 a 962 >75% Caída de un Ninguno CTX, 0.408 ng/mL

escalón, escalera (0.110 a 0.628);
o acera P1NP, 43.2 ng/mL
(16.3 a 78.2);
BSAP, 14.5 ng/mL
(5.1 a 15.3)

2 FIT Alendronato 69 a 1,682 >75% Desconocido Ninguno CTX, 0.067 ng/mL

(0.110 a 0.628);
P1NP, 9.4 ng/mL
(16.3 a 78.2);
BSAP, 7.5 ng/mL
(5.1 a 15.3)

3 HORIZON Ácido 65 a 454 100% Mínimo Raloxifeno (antes y NA El dolor de cadera se

zoledrónico durante el estudio) reportó como evento
adverso en una visita
previa; fractura transver-
sal en la radiografía

4 HORIZON Placebo 78 a 1,051 100% Caída de un Ninguno NA El dolor de cadera se

escalón, escalera reportó como evento
o acera adverso en una visita
previa

5 HORIZON Ácido 65 a 732 100% Mínimo Ninguno NA Fractura en espiral en la

zoledrónico radiografía

6 HORIZON Placebo 72 a 321 100% Caída de un Calcitonina inyecta- NA

escalón, escalera ble (antes y durante
o acera el estudio)

7
Dos HORIZON Ácido 71 a 934 100% Mínimo Bisfosfonato (>4 NA El dolor de cadera se
fracturas zoledrónico años) reportó como evento ad-
y TRH (ambos antes verso en una visita previa;
del estudio) fractura simultánea en
ambos fémures

Revista Metabolismo Óseo y Mineral Volumen 8, Núm. 2, marzo-abril, 2010

 Cuadro 2. Características de 10 pacientes con 12 fracturas subtrocantéricas o diafisarias del fémur (continuación)

Paciente Estudio Medicamento Edad Días desde Apego† Nivel de Medicamentos con- Marcador del meta- Otros
núm. en estudio la asignación traumatismo‡ comitantes antes o bolismo óseo comentarios
aleatoria hasta durante el estudio (rango de
la fractura referencia)§

Primera FLEX Alendronato/ 79 a 1,250 Suspendie- Mínimo 6 años con alendro- NTX, 14.0 pmol/
fractura alendronato ron el me- nato (en FIT μmol (9.2-51.8);
dicamento antes de FLEX) BSAP, 12.0 ng/mL
en estudio (5.1-15.3)
tres años
antes de la
fractura

Segunda Traumatismo
fractura mínimo distinto
a una caída

9 FLEX Alendronato/ 80 a 1,257 Suspendie- Mínimo 6 años con alendro- NTX, 54.0 pmol/
placebo ron el me- nato (en FIT μmol (9.2-51.8);
dicamento antes de FLEX) BSAP, 9.5 ng/mL
en estudio (5.1-15.3)
tres años
antes de la
fractura

Revista Metabolismo Óseo y Mineral Volumen 8, Núm. 2, marzo-abril, 2010

10 FLEX Alendronato/ 83 a 1,006 >75% Mínimo 5 años con alendro- NTX, 11.0 pmol/
alendronato nato (en FIT μmol (9.2 a 51.8);
antes de FLEX) BSAP, 5.5 ng/mL
(5.1 a 15.3)

NA: no disponible.
†
El nivel de apego se evaluó con base en el conteo de píldoras en los estudios FIT y FLEX; en el estudio HORIZON las cinco pacientes tuvieron tres infusiones de ácido
zoledrónico (apego del 100%).
‡
El nivel de traumatismo se registró como una de las siguientes categorías: mínimo (caída desde la propia altura o menos); caída desde un escalón, escalera o acera;
caída de más de la propia altura (≥ 50 cm); traumatismo mínimo distinto de una caída; traumatismo moderado o grave distinto de una caída, y fractura patológica.
§
Se enlistan las mediciones más recientes de los marcadores bioquímicos del metabolismo óseo de las pacientes antes de la fractura. Los marcadores del metabolismo
óseo que se utilizaron en los estudios FIT y FLEX comprendieron las concentraciones séricas del telopéptido C-terminal de la colágena tipo 1 (CTX), propéptido N de la
procolágena tipo 1 (P1NP), fosfatasa alcalina específica del hueso (BSAP) y el telopéptido N-terminal de la colágena tipo 1 (NTX). En el estudio HORIZON se evaluaron los
marcadores sólo en una muestra de mujeres. Ninguna de las cinco participantes con fracturas subtrocantéricas o diafisarias del fémur se encontraba en esta muestra.

55
Bisfosfonatos y fracturas subtrocantéricas o diafisarias del fémur
Black DM y col.
se presentaron después de una caída desde la propia
altura, mientras que la cuarta se debió a traumatismo
sin relación con una caída.
DISCUSIÓN
La información de los tres grandes estudios controlados
con placebo y aleatorios indica que el riesgo de fractura
subtrocantérica o diafisaria del fémur que se relaciona
con la administración de bisfosfonatos fue extrema-
damente bajo. Aunque las estimaciones puntuales del
riesgo relativo con la administración de bisfosfonatos
no sugirió una relación, los intervalos de confianza
fueron amplios debido al pequeño número de eventos.
Además, en el estudio FLEX (el estudio aleatorio de
mayor tamaño y duración de la administración de bis-
fosfonatos) a pesar de la administración de alendronato
en un promedio de 10 años, el riesgo de fractura subtro-
cantérica o diafisaria del fémur fue bajo, sin un aumento
significativo en las mujeres que siguieron recibiendo
alendronato durante 10 años, en comparación con las
que suspendieron el medicamento, aunque nuevamen-
te, los intervalos de confianza fueron amplios. En los
tres estudios no pudieron evaluarse completamente
las características atípicas, ya que generalmente no se
disponía de las radiografías.
El riesgo bajo de fractura del eje femoral es consis-
tente con los resultados recientes de un registro con
base en la población danesa.14 Dicho estudio mostró
bajas tasas totales y las mujeres que recibían alendro-
nato no tuvieron un mayor riesgo del que causó su
propia fragilidad osteoporótica subyacente. Un estudio
reciente que se basó en los datos nacionales de egreso
y reclamos de seguros médicos en Estados Unidos,
reportó en forma similar, tasas bajas de fractura del eje
femoral,22 lo que representó menos de 10% de todas las
fracturas de cadera. En los tres estudios que revisamos,
incluso en mujeres con más de 10 años de exposición
a bisfosfonatos, el riesgo de fractura subtrocantérica o
diafisaria del fémur fue de uno a seis casos por 10,000
años paciente. Si hubiéramos podido evaluar las
características atípicas (por ejemplo, engrosamiento
cortical y morfología de la fractura) y limitar nuestra
56 Revista Metabolismo Óseo y Mineral Volumen 8, Núm. 2, marzo-abril, 2010
consideración a fracturas atípicas, probablemente hu-
biéramos excluido algunos eventos adicionales; esto
habría reducido aún más el riesgo. Esta suposición se
apoya en un estudio que mostró que sólo un cuarto
de las fracturas subtrocantéricas y diafisarias tenían
características atípicas23 y otro estudio que mostró que
aproximadamente un tercio de las fracturas de baja
energía del eje femoral fueron transversas u oblicuas
con un ángulo estrecho.24 Aunque podemos concluir
con confianza que las tasas absolutas de dichas frac-
turas son bajas, los amplios intervalos de confianza
impiden desarrollar conclusiones definitivas en rela-
ción con el riesgo relativo del tratamiento.
En los estudios que analizamos aquí y en otros
estudios, los bisfosfonatos han demostrado disminuir
las tasas de fracturas vertebrales y no vertebrales (lo
que comprende las de cadera) en mujeres con osteo-
porosis.17,18,20,25 Entre las mujeres con osteoporosis en
los estudios FIT25 y HORIZON-PFT20, los números
estimados de mujeres que necesitarían tratarse serían:
90 para prevenir una fractura de cadera, 35 para pre-
venir una fractura no vertebral y 14 para prevenir una
fractura vertebral morfométrica (cuadro 3). Así, esti-
mamos que tratar a 1,000 mujeres con osteoporosis por
tres años prevendría aproximadamente 100 fracturas:
71 fracturas vertebrales y 29 fracturas no vertebrales,
lo que comprende 11 fracturas de cadera.
Con base en nuestros estudios, estimamos que
el tratamiento con bisfosfonatos causaría una tasa
anual de 2.3 fracturas subtrocantéricas o diafisarias
por 10,000 años paciente en mujeres no tratadas con
osteoporosis. Esta tasa es consistente con el estudio
de registro danés14 y un reciente estudio con base en
la población.22 De acuerdo con los riesgos relativos
hipotéticos, el aumento en el número de dichas frac-
turas por 1,000 mujeres que reciben tratamiento por
tres años sería de 0.3 eventos si el riesgo relativo
fuera 1.5, 0.7 eventos si el riesgo relativo fuera 2.0
y 1.4 eventos si el riesgo relativo fuera 3.0 (cuadro
3). Cuando se sopesa contra la prevención de 100
fracturas, el riesgo hipotético es muy pequeño e
incluso sería más pequeño si el riesgo se limitara a
las fracturas con características atípicas.
 Bisfosfonatos y fracturas subtrocantéricas o diafisarias del fémur

Cuadro 3. Comparación de la cantidad de pacientes que necesitarían tratarse durante tres años con bisfosfonatos para
prevenir una fractura y el número hipotético relacionado con un aumento de una fractura subtrocantérica o diafisaria

Tipo de fractura y riesgo relativo Pacientes que necesitarían Eventos por 1,000 pacientes tratados†
hipotético tratarse*
Número
Tipo de fractura
Cualquier fractura 100
Cualquier fractura no vertebral 35 29
Sólo cadera 90 11
Fractura vertebral (morfométrica) 14 71
Riesgo relativo hipotético de fractura sub-
trocantérica o diafisaria del fémur‡
1.5 2,899 0.3
2.0 1,449 0.7
3.0 725 1.4

* Los números estimados de pacientes que necesitarían tratarse con ácido zoledrónico o alendronato para prevenir una
fractura se derivaron de las tasas de fractura, en comparación con el placebo, en el estudio HORIZON-PFT20 para ácido
zoledrónico y el estudio FIT25 (para pacientes con fractura vertebral o una puntuación T de densidad mineral ósea menor
a -2.5 en la cadera) para alendronato.
†
El número de eventos por 1,000 pacientes tratados por tres años se refiere a las fracturas que podrían prevenirse con
el tratamiento con bisfosfonatos (bajo el tipo de fractura) y las fracturas relacionadas con el tratamiento con bisfosfonatos
(bajo el riesgo relativo hipotético).
‡
El riesgo relativo hipotético de fractura subtrocantérica o diafisaria del fémur en mujeres que recibían un bisfosfonato, en
comparación con las que recibían placebo. Con base en los resultados de este estudio se estimó que la tasa de fractura
subtrocantérica o diafisaria en mujeres no tratadas con osteoporosis sería de 2.3 por 10,000 años paciente; una tasa que
fue consistente con la del estudio del registro de población danés y un estudio reciente con base en la población.22

El estudio observacional danés no demostró una
relación entre la administración de bisfosfonatos y
el riesgo de fractura del eje femoral,14 lo que es con-
sistente con nuestros hallazgos. Sin embargo, dichos
resultados contrastan con los de algunas series de
casos. Por ejemplo, una serie de casos2 identificó a
20 mujeres que tuvieron fracturas con características
atípicas (por ejemplo, la morfología transversa, el
engrosamiento cortical o un traumatismo de bajo
nivel), 19 de las cuales se diagnosticaron en mujeres
que recibían bisfosfonatos. La falta de un grupo con-
trol (así como una definición inconsistente de atipia
a lo largo de los estudios de casos) aumenta el reto
de interpretar las discrepancias entre los estudios.
Pero los resultados de las series de casos sugieren
que las pacientes que tomaban bisfosfonatos y que
reportaban dolor persistente del muslo, evidencia
de una fractura por estrés o una fractura del fémur
contralateral, deberían evaluarse cuidadosamente con
pruebas adicionales y posiblemente intervenciones.
Se ha sugerido que un aumento en el riesgo de
fractura atípica del eje femoral relacionada con la
administración de bisfosfonatos puede limitarse a
un pequeño subgrupo de pacientes.3,9 Esta hipótesis
sugiere que los estudios futuros deben intentar identi-
ficar los factores de riesgo de fractura subtrocantérica
o diafisaria en pacientes que reciben bisfosfonatos.
Los reportes de casos han sugerido diversos factores
de riesgo, especialmente la administración concomi-
tante de corticoesteroides.9,10 Otros factores de riesgo
propuestos comprenden la administración conco-
mitante de inhibidores de la bomba de protones13 y
un recambio óseo marcadamente suprimido, tal vez
debido al uso de múltiples medicamentos antirresor-

Revista Metabolismo Óseo y Mineral Volumen 8, Núm. 2, marzo-abril, 2010 57

Black DM y col.
tivos.8,10 En el estudio HORIZON-PFT, una mujer del
grupo placebo, que había tenido una fractura del eje
femoral también había recibido calcitonina inyec-
table; en el grupo de ácido zoledrónico, una mujer
también estaba recibiendo raloxifeno y otra había
tenido antecedentes relevantes de administración de
múltiples medicamentos antirresortivos. En el estu-
dio FIT, una mujer en el grupo de alendronato tenía
concentraciones bajas de marcadores bioquímicos
del recambio óseo, pero en el estudio FLEX, dichas
concentraciones se encontraban dentro del rango de
referencia para mujeres premenopáusicas. La mayor
parte de las series de casos no incluyeron información
sobre la administración de medicamentos concomi-
tantes.5,23 Otras características que se han sugerido
como factores de riesgo incluyen una edad joven en
el momento del inicio del bisfosfonato, bajo nivel de
recambio óseo previo al tratamiento y una densidad
mineral ósea normal.10 Sin embargo, ninguna de las
características que se han postulado para aumentar
el riesgo de fractura del eje femoral en mujeres que
reciben bisfosfonatos se ha estudiado sistemática o
prospectivamente.
Nuestros resultados del estudio FLEX no mostraron
un aumento significativo en el riesgo de fractura sub-
trocantérica o diafisaria del fémur después de 10 años
de administración de alendronato, a pesar de que se
ha sugerido que una mayor duración puede aumentar
el riesgo. Los datos en relación con la duración de los
estudios de casos han sido mixtos. La media de dura-
ción en los casos reportados por Neviaser y col.2 fue de
7 años, pero la duración del tratamiento ha variado de
dos a cuatro años en otros reportes,8,10,12 lo que sugiere
que la administración a largo plazo de bisfosfonatos
puede no necesariamente aumentar el riesgo. El estu-
dio del registro danés no demostró un aumento en el
riesgo con la administración a largo plazo (>10 años).
Sería importante identificar el efecto de la duración del
uso del bisfosfonato para poder sopesarlo contra los
beneficios en la toma de decisión clínica en relación
con la continuación del tratamiento.
Aunque la mayor parte de las fracturas atípicas
del eje femoral en las usuarias de bisfosfonatos han
58 Revista Metabolismo Óseo y Mineral Volumen 8, Núm. 2, marzo-abril, 2010
ocurrido en mujeres que recibían alendronato (el
bisfosfonato de prescripción más común), también se
han reportado casos de dichas fracturas en usuarias de
ibandronato y risedronato.8,10,12 Además, encontramos
casos de fractura del eje femoral en pacientes que reci-
bían ácido zoledrónico, así como en quienes recibían
placebo, así que no existe evidencia definitiva o una
razón teórica para creer que cualquier posible aumento
en el riesgo se limitaría al alendronato.
Las afecciones raras como las fracturas atípicas del
eje femoral son difíciles de estudiar. El estudio ideal
sería largo, controlado con placebo y aleatorio, que
incluyera decenas de miles de pacientes, un diseño
de estudio que no es viable ni ético, dada la conocida
eficacia de los bisfosfonatos para reducir el riesgo
total de fractura. Serían más viables un mayor número
de estudios observacionales rigurosos con el uso de
una base de datos de la población con un archivo de
radiografías de las fracturas y la información de los
medicamentos.
Aunque nuestro estudio se basó en estudios alea-
torios, posee importantes limitaciones. Primero, no
tuvimos acceso a las radiografías y, por tanto, no
pudimos evaluar las características atípicas de estas
fracturas. Segundo, aunque los estudios que evalua-
mos fueron grandes, no hubo un número suficiente
de eventos para desarrollar conclusiones definitivas.
Tercero, por diseño, se excluyeron en los tres estudios
muchos medicamentos potencialmente confusores,
incluidos los corticoesteroides. Se permitió la admi-
nistración de otros medicamentos antirresortivos en
el estudio HORIZON-PFT, pero se excluyeron en los
estudios FIT y FLEX. Finalmente, los dos estudios
controlados con placebo sólo duraron 3 a 4.5 años y
por tanto, no pudieron evaluar si el riesgo de fractura
aumentó con la duración del tratamiento. Aunque el
estudio FLEX comprendió mujeres que recibieron
tratamiento hasta por 10 años, todas las mujeres
habían recibido bisfosfonatos durante al menos tres
años; por tanto, el estudio sólo podía enfocarse en la
continuación o suspensión de los bisfosfonatos.
Concluimos que el riesgo de fractura subtrocan-
térica o diafisaria del fémur que se relaciona con la

administración de bisfosfonatos es muy bajo, incluso
en mujeres con osteoporosis que han recibido bisfos-
fonatos hasta por 10 años. Dada la limitación de un
número pequeño de eventos y amplios intervalos de
confianza, estos estudios no mostraron un aumento
significativo en el riesgo de fractura subtrocantérica
o diafisaria con tres a cuatro años de administración
de alendronato o ácido zoledrónico o hasta 10 años
de administración de alendronato.
Traducción: Delia Bernal Cerrillo
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