1.2.HEMOSTAZA Curs 2015-2016 - de Trimis PDF

HEMOSTAZA
FIBRINOLIZA
Echilibrul fluido-coagulant rezult din funcionarea normal a dou mecanisme opuse din punct de vedere
al efectului i care se desfoar simultan:
1. Hemostaza fiziologic
- mecanism de aprare local
- factorul declanator: leziunea vascular
- scop: oprirea sngerrii (n vase de calibru mic/mijlociu)
- consecina: formarea trombusului (dop) fibrino-plachetar
* procesul presupune interaciunea dintre peretele vascular (colagen,
endoteliu), plachete/trombocite i factorii de coagulare, n dou etape,
hemostaza primar i secundar;
2. Fibrinoliza fiziologic
- procesul de liz a dopului de fibrin
- permite reluarea circulaiei sanguine (dup repararea leziunii vasculare).
Echilibrul fluido-coagulant
* n condiii fiziologice:
- endoteliul vascular este intact:
- colagenul, factorul tisular (FT) i FvW nu vin n contact cu fluxul
sanguin, respectiv, cu FVII i cu trombocitele);
- celulele endoteliale sintetizeaz factori cu efect vasodilatator (PGI2,
NO) i factori cu efect antitrombotic (antitrombine, heparin, trombomodulin);
- fluxul sanguin normal mpiedic ataarea componentelor sanguine la nivelul peretelui
vascular.
http://courses.washington.edu/conj/bloodcells/platelets.htm
Echilibrul fluido-coagulant
* n condiii patologice, o tulburare aprut la nivelul uneia dintre componentele echilibrului

fluido-coagulant poate induce:
- deficit de hemostaz sindroame hemoragice

- vasculopatii;
- trombocitopenii;
- trombopatii;
- coagulopatii;
- exces de hemostaz tromboze
- boal tromboembolic
- sindrom fibrinolitic primar sau secundar (CID).
Hemostaza fiziologic
* Timp vasculo-plachetar (hemostaz primar)

* Timp plasmatic/coagulare (hemostaz secundar)
Hemostaza primar
Hemostaza primar realizeaz condiiile locale reologice (dependente de fluxul sanguin i de

caracteristicile vasului) necesare formrii dopului plachetar care oprete, temporar,
sngerarea.
1. modificrile hemodinamice locale
2. aderarea plachetar la colagenul subendotelial (expus)
3. activarea i agregarea trombocitelor aderate
4. metamorfoza vscoas a trombocitelor agregate
Hemostaza primar
Hemostaza primar
- Modificrile hemodinamice locale - Vasoconstricia activ a vasului lezat
- mecanism declanator: factorul inductor al leziunii
- iniiat prin reflex local de axon
- se menine, n timp, sub efectul mediatorilor eliberai din trombocite activate
(serotonin, tromboxan A2, adrenalin)
a.
Vasoconstricia reflex
reduce sngerarea.
b.
Pe msur ce trombocitele
ader la endoteliul lezat, se
formeaz dopul plachetar
temporar.
Saladin KS. Anatomy and Physiology. The Unity of Form and Function. Sixth Edition. 2012. McGraw Hill.
c.
Odat cu stabilizarea dopului

plachetar de ctre fibrin, acesta
devine insolubil i permite
vasului s i redobndeasc
integritatea structural.
Hemostaza primar
- Modificrile hemodinamice locale -
Prin scderea marcat/oprirea fluxului de snge n vasul lezat, vasoconstricia:

- contribuie la limitarea pierderilor de snge;
- favorizeaz aderarea i agregarea plachetar (vasoconstricia este o condiie
obligatorie pentru un efect hemostatic eficient al mecanismelor trombocitare).
! Modificrile hemodinamice au loc doar dac, anterior lezrii parietale, vasele interesate
erau normale din punct de vedere structural i funcional.
Hemostaza primar
In vivo, leziunea vascular induce, simultan:

- vasoconstricie local;
- expunerea sngelui (trombocite, factori de coagulare) extravascular, cu efecte:
- trombocitele iau contact cu structurile subendoteliale (colagen)

aderarea plachetar;
- factorul VII plasmatic (FVII) ia contact cu factorul tisular (FT)
declanarea coagulrii pe CE cantiti reduse de trombin
Hemostaza primar
- Aderarea plachetar
Aderarea plachetar
- ataarea trombocitelor la fibre de colagen din structura subendotelial a peretelui vascular
- proces pasiv (nu necesit consum de energie, activare/alte modificri plachetare)
http://usmle287.wordpress.com/2012/09/25/platelet adhesionaggregationactivation/
Hemostaza primar
Aderarea plachetar se realizeaz prin puni (ntre membrana trombocitar i colagen) reprezentate de
Factorul von Willebrand (FvW) care se leag:
- de receptori colagenici specifici;
- de receptori trombocitari specifici, GPIb-IX-V.
Hemostaza primar
FvW se ataeaz cu unul dintre capete de receptorii colagenici fa de care are afinitate (fenomenul de
ataare este pasiv).
Dup legarea de receptorii colagenici, FvW sufer modificri conformaionale ce induc afinitatea acestuia
pentru receptorii trombocitari recunoaterea FvW de ctre GPIb.
Hemostaza primar
- Aderarea plachetar * GPIb (glicocalicina) este un heterodimer transmembranar.
- Lanul alfa, strict implicat n aderarea plachetar, este format din 3 segmente:
1.extramembranar - conine spre captul extern, NH2-terminal, situs-ul de legare pentru FvW
alctuit din 7 secvene repetitive (SR, short repeats), cu un coninut crescut de leucin;
2. transmembranar (TM);
3. intracitoplasmatic (aflat n contact cu enzime plachetare).
- Lanul beta nu particip la aderare, are rol structural (este legat de lanul alfa pe care l leag de GPIX).
C = C-terminus, N = N-terminus, TM = domeniu transmembranar

Berndt MC, Andrews R: Bernard-Soulier Syndrome. 2011. Haematologica.
Hemostaza primar
- Aderarea plachetar -
* GPIX (receptor trombocitar pentru FXI) nu particip la fenomenul de aderare.

* GPV (receptor trombocitar pentru trombin) are rol n activarea i agregarea plachetar.
! Expunerea colagenului, element esenial (apar sarcini electrice negative)
Hemostaza primar
n condiii de lezare vascular, n paralel cu vasoconstricia i aderarea plachetar (hemostaz

primar), este declanat i coagularea (hemostaz secundar):
- pe calea intrinsec (CI), prin activarea FXI
* Recunoaterea FvW de ctre GPIb activarea GPIX care fixeaz i
activeaz FXI plasmatic coagularea pe CI
- pe calea extrinsec (CE), prin activarea FVII
* Leziune endotelial eliberare factor tisular (FT) factorul VII plasmatic ia
contact cu factorul tisular (FT) coagulare pe CE cantiti reduse de trombin
(FIIa)
Hemostaza primar
Aderarea plachetar (1) induce modificri ale formei plachetelor (2), activarea plachetar cu
eliberarea granulelor ADP, TxA2 i serotonin (3)
amplificarea fenomenului de aderare plachetar (4)
declanarea agregrii plachetare (5).
http://medicinembbs.blogspot.ro/2011/02/normal-hemostasis.html
Hemostaza primar
n condiii patologice, scderea aderrii plachetare la fibrele de colagen poate avea drept cauz:
- alterarea fibrelor de colagen, din punct de vedere cantitativ sau calitativ (vasculopatii);
- afectarea plachetar
- cantitativ (trombocitopenie);
- calitativ (trombopatie) ex: distrofia trombocitar hemoragic (deficit GPIb);
- afectarea plasmatic ex: boala von Willebrand (deficit de FvW).
Hemostaza primar
- Agregarea plachetar -
Agregarea plachetar:
- reprezint formarea de legturi multiple i punctiforme ntre trombocite vecine care au aderat
la fibrele de colagen, prin intermediul:
- pseudopodelor emise de trombocite aderate i actvate;
- moleculelor de fibrinogen;
- este un proces activ (energia provine din activarea trombocitelor aderate)
GPIIb-IIIa/IIb3: receptorul specific agregrii, exprimat pe membrana plachetar sub form
de heterodimer.
* GPIIb fosforilat n segmentul intracitoplasmatic de PKC modificri
conformaionale ce se transmit componentei GPIIIa activarea GPIIIa.
* GPIIIa activat de la nivelul unui pseudopod fixeaz captul unei molecule de
fibrinogen circulant puni de fibrinogen ntre pseudopode vecine.
RETEAUA DE FIBRINA
Dopul plachetar rezultat n urma

hemostazei primare oprete sngerarea
doar ct timp dureaz vasoconstricia.
Ancorarea dopului plachetar la nivelul
leziunii vasculare este consolidat
odat cu formarea reelei de fibrin
rezultat din procesul de coagulare
(hemostaza secundar).
* Colagenul vascular are
receptori pentru fibrin
Saladin KS. Anatomy and Physiology. The Unity of Form and Function. Sixth Edition. 2012. McGraw Hill.
Tulburri ale hemostazei primare
Afeciuni congenitale/dobndite ale peretelui vascular (vasculopatii)

Afeciuni congenitale/dobndite care induc alterarea funciilor trombocitare (trombopatii)
Afeciuni congenitale/dobndite care induc scderea numrului de trombocite
(trombocitopenii)
Afeciuni ce induc tulburri ale factorilor plasmatici implicai n hemostaza primar (boala
von Willebrand)
Tulburri ale hemostazei primare
Din punct de vedere clinic, n funcie de severitatea afectrii hemostazei primare,

pacientul poate prezenta tendin la hemoragii mai abundente sau mai prelungite
dup traumatisme, precum i hemoragii spontane:
- cutanate (peteii, purpur, echimoze);
- mucoase: gingivoragii, epistaxis, hemoptizie, hematurie, metroragie
(urogenital), hematemez, melen (gastrointestinal).
Tulburrile hemostazei primare

1. Vasculopatii
- dobndite - Purpura anafilactic (purpura reumatoid Henoch-Schnlein)
- Purpura senil, Purpura hormonal etc.
- ereditare - Telangiectazia ereditar hemoragic (boala Rendu-sler)
- Sindromul Ehlers-Danlos
2. Trombopatii
- ereditare - Distrofia trombocitar hemoragic (Sindromul Bernard-Soulier)
- Trombastenia Glanzmann
- dobndite
- Trombopatiile din insuficiena renal cronic
- Trombocitemiile
- Trombopatiile din boli autoimune
- Trombopatiile medicamentoase
3. Trombocitopenii
- cauze centrale - ereditare - boala Fanconi aplazia medular congenital
- dobndite intoxicaii etc.
- cauze periferice - PTI (purpura trombocitopenic idiopatic) i PTT (purpura
trombotic trombocitopenic)
- CID (coagularea intravascular diseminat)
- Hipersplenism
4. Boala von Willebrand
Vasculopatii
Vasculopatii dobndite
- Purpura anafilactic (purpura
reumatoid Henoch-Schnlein)
- Purpura senil
- Purpura hormonal etc.
Vasculopatii ereditare
- Telangiectazia ereditar hemoragic

(boala Rendu-sler)
- Sindromul Ehler-Danlos
PURPURA ANAFILACTIC
(purpura reumatoid Henoch-Schnlein)
Purpura anafilactic apare mai frecvent la copii n contextul unor infecii cu streptococ betahemolitic (angin, reumatism articular acut).
Manifestrile clinice mai frecvente sunt:
- febr;
- purpur;
- dureri articulare;
- dureri abdominale;
- insuficiene de organ (insuficien
renal).
Mecanism patogen: formarea de complexe
imune circulante (CIC) - hipersensibilitate tip
III
Desuruhexe.exblog.jp
PURPURA ANAFILACTIC
CIC sunt formate din Ag streptococic i Anticorpi tip IgG, n condiiile unui exces de
antigen.
CIC au dimensiuni mici pot extravaza prin jonciunile interendoteliale, n zone (tegument,
perete intestinal, rinichi, membrane sinoviale etc.) n care exist condiii hemodinamice
particulare:
- presiune hidrostatic mare (rinichi);

- vase cu bifurcaii sau curburi, n care exist flux nelaminar (piele, intestin,
rinichi);
- regim normal de filtrare (glomerul renal, sinoviala articular, ocular) etc.
! n aceste zone sunt favorizate extravazarea i depozitarea CIC perivascular.
PURPURA ANAFILACTIC
CIC ajunse n spaiul perivascular inflamaie

Activarea sistemului complement anafilatoxine (C3a, C5a) care induc:
a. degranularea mastocitelor situate perivascular eliberare de histamin cu rol n
apariia edemului prin:
- creterea permeabilitii vasculare;
- vasodilataie.
PURPURA ANAFILACTIC
b. stimularea chemotactismului atragerea n focar i activarea

proinflamatoare.
celulelor
Celule proinflamatoare activate elibereaz enzime proteolitice i radicali

liberi de oxigen, cu efect distructiv:
- asupra endoteliilor leziuni hemoragice (purpur);
- asupra celulelor parenchimatoase necroze insuficiene
de organ.
PURPURA ANAFILACTIC
n caz de evoluie sever a bolii, inflamaia important la nivel glomerular poate determina
scderea capacitii de filtrare insuficien renal acut.
n condiiile unor leziuni endoteliale ntinse, pot aprea microtrombi plachetari

obstrucii ischemie micronecroze insuficiene de organ.
PURPURA SENIL
Purpura senil
Procesele degenerative cu caracter

generalizat (caracteristice vrstei
naintate) afecteaz i structura
colagenic a peretelui vascular, cu
posibilitatea apariiei sindromului
purpuric.
TELANGIECTAZIA EREDITAR HEMORAGIC
(boala Rendu-Osler)
Exist un defect de angiogenez a vaselor mici (transmitere autozomal dominant).
Defectul are caracter generalizat.

La nivelul vaselor mici, leziunile sunt segmentare.
Defectul structural vascular const n:
- absena fibrelor de colagen;

- absena tunicii musculare.
TELANGIECTAZIA EREDITAR HEMORAGIC
(boala Rendu-Osler)
La nivelul leziunilor, pereii vasculari sunt subiri (formai aproape exclusiv din endoteliu)
i prezint mici ectazii (dilataii) care se rup uor, la eforturi relativ mici (tuse)
hemoragii.
Hemostaza primar este afectat prin:
- defectul de aderare trombocitar, explicat prin deficitul de colagen vascular;
- lipsa vasoconstriciei reflexe, explicat prin deficitul fibrelor musculare netede

din peretele vascular.
SINDROMUL Ehlers - Danlos
Sindrom cu transmitere autosomal dominant, caracterizat prin tulburarea sintezei fibrelor

de colagen din punct de vedere cantitativ sau calitativ
Manifestri clinice:
- hipermobilitate articular, explicat prin hiperlaxitate ligamentar;
- hiperelasticitate tegumentar, cu pliuri cutanate mari;
- manifestri hemoragice grave datorate anomaliilor structurale ale vaselor de
calibru mare.
SINDROMUL Ehlers Danlos
Exist mai multe tipuri de sindroame Ehlers-Danlos, dintre care, tipul 4 i tipul 6 evolueaz cu
vasculopatie.
Tipul 4
- deficit major n sinteza colagenului tip III din structura:

- peretelui arcului aortic anevrisme aortice hemoragii (gravitate extrem);
- peretelui intestinal rupturi intestinale hemoragii i peritonite.
Tipul 6
- defect calitativ al fibrelor de colagen

* absena lizilhidroxilazei (rol n formarea hidroxilizinei, component a receptorilor
colagenici pentru FvW) defect de aderare a trombocitelor la fibrele de colagen.
TROMBOPATII
Trombocitele sunt alterate din punct de vedere funcional, prin :
- deficite ale receptorilor trombocitari (GPIb-IX-V, GPIIb-IIIa/IIb3);

- deficite ale cilor de activare metabolic implicate n reacia de eliberare
plachetar (PLA2, ciclooxigenaz, tromboxan-sintetaz);
- deficite ale granulaiilor plachetare
* sindromul plachetelor cenuii, cu absena granulelor (conin
FvW, GPIIb-IIIa/IIb3) i a granulelor (conin Ca, ADP)
Numrul de trombocite din sngele periferic este variabil (normal, sczut sau crescut).
TROMBOPATII
* Trombopatii ereditare
- Distrofia trombocitar hemoragic (Sindromul Bernard-Soulier)
- Trombastenia Glanzmann
* Trombopatii dobndite
-Trombopatiile din insuficiena renal cronic
- Trombocitemiile
- Trombopatiile din boli autoimune
- Trombopatiile medicamentoase
TROMBOPATII EREDITARE
- SINDROMUL BERNARD SOULIER (Distrofia trombocitar hemoragic)
Distrofia trombocitar hemoragic

Afeciune cu transmitere autozomal recesiv
Deficit de GPIb defect de aderare plachetar
Trombocitele au dimensiuni mai mari (aspect limfocitoid) i granulaii (dense i clare)

bine dezvoltate, situate central n celul.
Clinic, gravitatea bolii difer:
- forma homozigot - hemoragii severe;

- forma heterozigot hemoragiile sunt moderate sau lipsesc.
Deficitul GPIb determin defect de aderare plachetar explicat prin:
- defecte ale domeniului extramembranar al

lanului al GP-Ib (deficit de leucin)
deficit de legare la FvW;
- deficit de sintez a lanului al GP-Ib
afectarea formrii complexului receptorial
GPIb-IX-V;
C = C-terminus, N = N-terminus, TM = domeniu transmembranar

Berndt MC, Andrews R: Bernard-Soulier Syndrome. 2011. Haematologica.
Teste de laborator
- absena aglutinrii la ristocetin (i n prezena FvW)
- numr de trombocite sczut (trombocitele mari nu sunt numrate)
- timp de sngerare crescut
- timpii de coagulare n limite normale
- TROMBASTENIA GLANZMANN Trombastenia Glanzmann
Afeciune cu transmitere autozomal recesiv, in care deficitul sever de agregare plachetar se explic
prin urmtoarele anomalii funcionale trombocitare:
* deficit de GP IIb-IIIa /IIb3;
* deficit de trombostenin (actomiozin plachetar) scade reacia de eliberare scade
expresia membranar a GPIIb-IIIa/IIb3 este accentuat deficitul de GPIIb-IIIa/IIb3;
* deficite enzimatice:
1. deficite ale enzimelor implicate n glicoliza trombocitar (gliceraldehid-3fosfatdehidrogenaza, piruvatkinaza) scade producia de ATP afectarea
proceselor energodependente:
- reacia de eliberare trombocitar
- emiterea de pseudopode
2. deficit de PKC scderea fosforilrilor plachetare (inclusiv fosforilarea GPIIb
scade activarea GPIIIa).
- TROMBASTENIA GLANZMANN Testele de laborator pot arta:
- insuficienta trombocitelor de a agrega n prezena inductorilor: epinefrina, ADP, colagen i acid

arahidonic etc.;
- aglutinare la ristocetin normal (Ristocetina induce aglutinare plachetar n prezena FvW i a GPIb);
* termenul corect este aglutinare plachetar, deoarece, agregarea plachetar presupune
stabilirea de legturi ntre trombocite, prin intermediul moleculelor de fibrinogen i al GPIIbIIIa.
- trombocitopenie;
- morfologie trombocitar anormal;
- timp de sngerare crescut;
- timpii de coagulare
- timp de protrombin normal;
- timp de tromboplastin parial activat normal;
- timp de trombin normal;
- analiza urinei poate arta hematurie microscopic;
- anemie feripriv, cu hiposideremie (efect al pierderilor cronice de snge);
- deficienta GPIIbIIIa .
TROMBOPATII DOBNDITE
- INSUFICIENTA RENALA CRONICA -
Insuficiena renal cronic (IRC) se caracterizeaz prin prezena n circulaia sanguin de
cantiti anormal crescute de produi de metabolism (ex: acid guanidino-succinic),

datorit reducerii filtratului glomerular.
Acumularea plasmatic de acid guanidino-succinic i uree afecteaz funcia trombocitar
(ex: fenomenul de agregare).
- TROMBOCITEMIILE Trombocitemie esenial: creterea numrului de trombocite n sngele periferic, n neoplazii
mieloproliferative (MPN, Myeloproliferative Neoplasms)
* Mieloid: termenul se refer la celulele liniilor granulocitar (neutrofile, eozinofile,
bazofile), eritroid, monocito-macrofagic, megakariocitar i mastocitar.
Tipuri MPN:
- leucemia mieloid cronic (CML, Chronic Myelogenous Leukemia)
- trei tipuri non-CML
- policitemia vera (PV, Polycythemia Vera)
- trombocitemia esenial (TE, Essential Thrombocythemia)
- mielofibroza primar (PMF, Primary Myelofibrosis)
* au n comun incidena crescut a unei mutaii punctiforme dobndite
(V617F) la nivelul JAK2 (Janus-associated kinase2), o tirozin-kinaz
citoplasmatic cu rol modulator n proliferarea hematopoietic.
Numrul de trombocite n sngele periferic: 1 milion/mm3.
Trombocitele anormale din punct de vedere funcional (trombopatie) explic manifestrile hemoragice.
- TROMBOCITEMIILE -
Trombocitemia esenial - manifestri clinice i teste de laborator
- numrul de trombocite n sngele periferic crescut (uneori peste 1 milion/mm3);

- durata de via a trombocitelor este normal;
- timpul de sngerare prelungit;
- clinic: episoade trombotice/hemoragice (prin hiperagregare/scderea agregrii) care intereseaz
arterele cerebrale, mezenterice, coronare, vena port sau vena cav inferioar;
- timpii de coagulare n limite normale
- timp de protrombin normal;
- timp de tromboplastin parial activat normal;
- puncia medular: hipercelularitate medular (90% din cazuri) cu hiperplazie megacariocitar,
cu megacariocite gigantice;
- n sngele periferic: precursori imaturi (megatrombocite);
- mutaia JAK2 prezent (diagnostic prin cariotipare) la 50% dintre pacieni.
- BOLI AUTOIMUNE Afeciuni cu patogenie autoimun: lupus eritematos sistemic (LES), dermatomiozit,
sclerodermie, spondilit ankilopoietic etc.
Apar n circulaie diverse tipuri de
autoanticorpi (IgG) care se pot cupla cu

receptorii membranari trombocitari i pot afecta funcia acestora (trombopatie).
- TROMBOPATII MEDICAMENTOASE -
Anomalii ale functiei trombocitare pot fi induse de medicamente/unele substane prin diverse
mecanisme:
- interaciunea medicamentelor cu membrana trombocitar/receptorii membranari
(amitriptilina, imipramina, clorpromazina, isoproterenol, propranolol, cefalotin,
ampicilina, alcoolul etc.);
- interaciunea medicamentelor cu unele ci de biosinteza a prostaglandinelor
(aspirina, antiinflamatoarele nesteroidiene, antiagregante plachetare);
- interaciunea medicamentelor/unor substane cu activitatea fosfodiesterazelor
(cafeina, dipiridamolul, aminofilina, teofilina, papaverina, vincristina, vinblastina,
colchicina ).
- TROMBOPATII MEDICAMENTOASE -
Aspirina are efect inhibitor asupra ciclooxigenazei.

Administrarea aspirinei determin scderea produciei de prostaglandine i tromboxan A2.
Aspirina inhib eliberarea unor mediatori (ADP, epinefrin, tromboxanA2) trombocitari.
Aspirina afecteaz agregarea plachetar.
www. pharmacologycorner.com
TROMBOCITOPENII
Sindroame caracterizate prin scderea numrului de trombocite n sngele periferic,

sub limita inferioar a normalului
N: 150000 450000/mm3
Manifestrile hemoragice apar n trombocitopenii severe (sub 75-50000/mm3).
n trombocitopenii severe are loc o ntrziere a evenimentelor trombocitare (hemostaza
primar), n raport cu durata vasoconstriciei (un numr redus de trombocite ader
insuficient i formeaz un dop incomplet hemostatic).
TROMBOCITOPENII
Teste de laborator
- numrul sczut de trombocite n sngele periferic
- timpul de sngerare alungit
- timpul Howell alungit
- retracia ntrziat a cheagului
TROMBOCITOPENII
Trombocitopoieza
Megacariocitele sunt celule gigante (pot ajunge la 150 m), cu nucleu multilobulat i cu multiple seturi
de cromozomi, formate n mduva osoas hematogen.
Megacariocitele emit prelungiri citoplasmatice traverseaz endoteliul sinusoid flux vascular.
n sistemul circulator (ex: la trecerea prin capilare pulmonare subiri) sunt scindate n fragmente mai
mici plachetele.
Saladin KS. Anatomy and Physiology. The Unity of Form and Function. Sixth Edition. 2012. McGraw Hill
TROMBOCITOPENII
A. Formarea megacariocitelor (trombocitopoieza) la nivelul mduvei osoase hematoformatoare (MOH) presupune:

- procesul de difereniere din celula stem pluripotent (CSP);
- proliferarea i maturarea celular, inclusiv endomitoze (diviziuni repetitive
cromozomiale, n absena diviziunilor nucleare).
Pe msur ce numrul de cromozomi se dubleaz (crete gradul
poliploidiei pn la 64 seturi de cromozomi), apar modificri celulare:
- volum citoplasmatic crescut;
- meganucleu cu aspect neregulat.
TROMBOCITOPENII
* La nivel medular, trombocitopoieza normal necesit urmtoarele condiii:

- numrul i calitatea CSP s se ncadreze n parametrii normali;
- un proces normal de sintez a ADN celular, din punct de vedere cantitativ i
calitativ i desfurarea n condiii normale a endomitozelor;
- existena unui esut medular normal, cantitativ i calitativ (celularitate i
vascularizaie).
B. Trecerea megacariocitelor n circulaie unde sunt fragmentate trombocite depozitate

la nivelul splinei.
TROMBOCITOPENIE
- CLASIFICARE ETIOPATOGENICA -
1. Trombocitopenii de cauz central
* Mecanisme de producere:
- scderea numrului de CSP;
- tulburri cantitative sau calitative ale sintezei de ADN;
- afectarea cantitativ sau calitativ a esutului medular hematoformator.
* Caracteristici generale
- scade producia de megacariocite la nivelul MOH;
- precursorii megacariocitari intramedulari prezint tulburri de difereniere,
proliferare i maturare;
- durata de via a trombocitelor circulante este normal.
TROMBOCITOPENIE
- CLASIFICARE ETIOPATOGENICA -
2. Trombocitopenii de cauze periferice

* Mecanisme de producere:
1. distrugerea de trombocite
- prin mecanisme imunologice (purpura trombocitopenic idiopatic - PTI)
- non-imunologic (purpura trombotic trombocitopenic - PTT)
2. sechestrarea crescut intrasplenic (HTP, splenomegalie proliferativ)
3. consumul excesiv de trombocite n sngele periferic, n coagularea intravascular

diseminat (CID)
* Caracteristici generale
- producia de megacariocite este normal/intensificat (mecanism compensator)
- durata de via a trombocitelor circulante este sczut/normal
TROMBOCITOPENII DE CAUZA CENTRALA

1. Scderea numrului de CSP (anemia aplastic)
- Anemia aplastic congenital -

a. Anemia aplastic ereditar (Boala Fanconi) - cea mai frecvent form de insuficien
medular ereditar
Defect genetic al CSP de la nivelul MOH
Este afectat hematopoieza pe toate liniile celulare n mod caracteristic, n sngele
periferic apare pancitopenia (anemie + leucopenie + trombocitopenie) manifestri clinice

(astenie, complicaii infecioase, sngerri etc.)
Pacienii prezint malformaii grave (cardiace, renale, scheletice etc.), nanism hipofizar,
hipogonadism etc.
Pacienii au durata de via scurt (datorit malformaiilor grave).

- Anemia aplastic dobndit -
b. Anemia aplastic dobndit

Ex: Anemia aplastic autoimun
Mecanismele imunologice pot fi declanate de exprimarea pe membrana CSP de
structuri antigenice care induc rspunsuri imune autoreactive (sintez de autoanticorpi anti-CSP) cu efect citotoxic.

2. Tulburri cantitative sau calitative ale sintezei de ADN
Deficitul de vitamina B12 i/sau acid folic

a. Deficitul de vitamina B12 i/sau acid folic (cofactori cu rol n sinteza ADN)
Deficitul asociat de vitamina B12 i acid folic determin scderea sintezei de ADN, cu
afectare celular generalizat:
- a celulelor hematopoietice - anemie megaloblastic, leucopenie, trombocitopenie
(scade sinteza ADN la nivelul esutului hemato-formator) pancitopenie;
- a celulelor non-hematopoietice manifestri clinice
- afectare a epiteliilor (epiteliul digestiv gastrit atrofic)
- afectare neurologic (demielinizri)

* Cauze ale deficitului de vitamin B12

- aportul inadecvat (deficitul de vit B12 prin deficit de aport alimentar este rar)
- diet exclusiv vegetarian (surse de vitamina B12 sunt produsele animale: carne, lactate, ou)
- malnutriie (alcoolism cronic)
- tulburrile de absorbie (principala cauz de deficit de B12)
- gastrita atrofic, cu aclorhidrie gastric
* ex: anemia Biermer, cu autoanticorpi anti-celule parietale gastrice i anti-factor
intrinsec (FI) gastrit atrofic i deficit de factor intrinsec factor Castle
- utilizare pe termen lung de medicamente antiacide
- neoplasme gastrice, gastrectomii, chirurgie bariatric

* Cauze ale deficitului de vitamin B12

- insuficiena pancreatic
* n duoden, B12 este eliberat sub aciunea proteazelor pancreatice se leag de
factorul intrinsec (produs de celulele parietale gastrice)
- rezecii intestinale
* complexul B12 - FI este endocitat n celulele ileale, este desfcut, iar B12 trece n
circulaie (se leaga de TC II sintetizat n ficat)
- boli ileale (boala Crohn, limfom)
- competiia biologic pentru vitamina B12
- infestarea cu taenia Diphyllobothrium latum
- exacerbarea florei intestinale
- anomalii structurale: diverticuli, stricturi, fistule etc.
- anomalii ale motilitii: disfuncia autonom din DZ
- necesarul crescut
- anemii regenerative (anemii prin mecanism periferic: distrugere sau pierdere)
- sarcin
- neoplazii

* Cauze ale deficitului de acid folic

- diet inadecvat (aport redus de vegetale, alcoolism cronic, nutriie parenteral)
- deficit de absorbie
- sindroame de malabsorbtie
- boli inflamatorii intestinale
- chirurgie bariatric
- interaciuni medicamentoase (anticonvulsivante, contraceptive orale)
- pierderi (hemodializ)
- necesar crescut (sarcin, lactaie, perioada de cretere, neoplazii, anemii regenerative)
- utilizare blocat (metotrexat)

Administrare de medicamente
b. Administrare de medicamente
- tratamentul cu citostatice
- Administrate n doze mari, timp ndelungat, citostaticele determin scderea sintezei ADN.
- Citostaticele pot aciona ca nucleotizi fali (analogi) i pot afecta capacitatea de proliferare
i maturare a CSP.
* Analogii fac parte din structura unor secvene de ADN i nu sunt recunoscui de
ADN-polimeraz.
- Unele citostatice au funcie de inhibitori metabolici (metotrexat).

3. Afectarea cantitativ sau calitativ a esutului medular hemato-formator
3 Afectarea cantitativ sau calitativ a esutului medular hemato-formator

- neoplazii mieloproliferative (MPN, Myeloproliferative Neoplasms)
- leucemia mieloid cronic (CML, Chronic Myelogenous Leukemia)
- policitemia vera (PV, Polycythemia Vera)
- trombocitemia esenial (TE, Essential Thrombocythemia)
- mielofibroza primar (PMF, Primary Myelofibrosis)
- metastaze
- monocite/macrofage (boala Gaucher) tezaurismoze
- tuberculoz osoas (forma miliar)
- fibroz medular etc.
TROMBOCITOPENII DE CAUZA PERIFERICA

PURPURA TROMBOCITOPENIC AUTOIMUN
Purpura trombocitopenic autoimun (PTA)/purpura trombocitopenic idiopatic (PTI)
trombocitopenie < 50000/mm3
numr normal/crescut de megacariocite n mduva osoas hematoformatoare
durata de viaa a trombocitelor circulante este redus
Patogenie:
- sunt prezeni Ac-antitrombocitari circulani (IgG)

- Ac se leag la nivelul structurilor membranare trombocitare distrugere prematur de
trombocite;

- forma acut -
1. Forma cu debut acut apare la copii, raport fete/biei: 1/1, ca un puseu acut de trombocitopenie sever
(uneori valori sub 20000/mm3), n perioada de convalescen a unei viroze (rubeol, rujeol, varicel,
parotidit epidemic, mononucleoz infecioas, grip etc.), cu remisiune spontan n cteva luni.
Mecanism patogen
Exist asemnare (mimetism molecular) ntre Ag virale si componente ale membranei trombocitare
anticorpi antivirali care opsonizeaz i trombocitele.
Trombocitele opsonizate sunt distruse prematur prin:

- activarea complementului formarea MAC;
- fagocitoz (de ctre macrofage cu FcR).

- forma acut -
Teste de laborator
- trombocitopenie sever (uneori sub 20000/mm3)
- durata de via a trombocitelor mult sczut (ore)
- puncie medular: numr normal/crescut de megacariocite
- n sngele periferic pot aprea plachete tinere cu dimensiuni mari (megatrombocite)
- nivelul trombopoietinei normal/crescut
- timp de sngerare crescut (de obicei neconcordant cu severitatea trombocitopeniei)
* plachetele tinere cu dimensiuni mari (megatrombocite) au capacitate hemostatic
mai mare
- timpi de coagulare (TQ, APTT) n limite normale;
- retracia cheagului ntrziat
- Ac antitrombocitari (IgG) la testul Coombs direct
! Eliberarea de plachete tinere n circulaie (mai active hemostatic) i funcia plachetar normal poate
explica absena sindromului hemoragic sever, chiar n condiiile unei trombocitopenii severe.

- forma cronic -
2. Forma cronic (boala Werlhof) apare la adult (20-50 ani), raport femei/brbai: 3/1. Debut gradat cu
manifestri mai puin severe dar cu tendin la remisiune spontan mai redus. Inciden 30% la
pacienii cu SIDA
Mecanism patogen
- modificri ale receptorilor trombocitari (devin structuri non-self)
- Ac antitrombocitari (IgG) se pot lega la nivelul GPIIb-IIIa i GPIbIX
- trombocitele opsonizate sunt distruse prin mecanisme citolitice
- trombocitele care nu sunt distruse pot fi hipofuncionale (receptorii pot fi blocai de Ac) poate
exista un grad de trombopatie
- n boli autoimune (lupus eritematos sistemic), aceast purpur poate fi explicat i prin scderea
toleranei imune (cnd nu exist modificri la nivelul receptorilor trombocitari fa de care s apar
autoanticorpi).

- forma cronic Teste de laborator
- trombocitopenie (uneori < 30 000/mm3)
- Ac antitrombocitari (IgG) la testul Coombs direct
- durata de via a trombocitelor redus
- timpul de sngerare prelungit

- timpii de coagulare (TQ, APTT) n limite normale
- n sngele periferic: megatrombocite (semn indirect al creterii produciei medulare de
megacariocite, secundar distrugerii premature a trombocitelor n sngele periferic);
- medulograma:
- aspect de hipercelularitate, cu procent crescut de megacariocite
- uneori, procent sczut de megacariocite (reactivitatea ncruciat a Ac
antitrombocitari cu megacariocitele explic trombocitopoieza ineficient crescut)
- anemie
- anemie feripriv (prin sngerare cronic)
- anemie hemolitic autoimun (sindrom Evans)

PURPURA TROMBOTIC TROMBOCITOPENICA (sindromul Moschowitz)
(MECANISM NON-IMUN)
Purpura trombotic trombocitopenic (PTT) - afeciune rar a hemostazei care determin

microtromboze extensive n microcirculaie explicate prin persistena multimerilor FvW n circulaie.
Persistena multimerilor FvW n circulaie induce:
amplificarea procesului de agregare plachetar; microtromboze in care trombocitele leag
fibrina
trombocitele sunt distruse (trombocitopenie);
microtrombi i microangiopatie trombotic..
La trecerea prin zone cu microangiopatie, hematiile sunt supuse stresului mecanic lezarea membranelor
celulare hemoliza intravascular anemie hemolitic microangiopatic i formare de schistocite.
Obstrucii n microcirculatie (prin tromboz i leziune celular) la nivel renal, cerebral, coronarian
reducerea fluxului de snge ischemie tisular necroze, deficite/insuficiene de organ (ex:
insuficien renal)

PURPURA TROMBOTIC TROMBOCITOPENICA (sindromul Moschowitz)
(MECANISM NON-IMUN)
Tabloul clinic (nu toi pacienii au toate aceste manifestri):

- febr;
- trombocitopenie;
- anemie hemolitic microangiopatic;
- deficite neurologice;
- insuficien renal.

PURPURA TROMBOTIC TROMBOCITOPENICA
(MECANISM NON-IMUN)
1. Purpura trombocitopenic trombotic forma idiopatic

- inhibiia (prin anticorpi circulani) enzimei ADAMTS13 (A Disintegrin And Metalloproteinase with a
ThromboSpondin type 1 motif, member 13) sau VWFCP (von Willebrand factor-cleaving protease),
responsabil de clivarea multimerilor de FvW
- lipsa clivrii FvW n uniti mai mici induce aglutinarea spontan a trombocitelor, cu trombocitopenie

(MECANISM NON-IMUN)
2. Purpura trombocitopenic trombotic forma secundar
- mecanismul formelor secundare de boal nu este pe deplin elucidat;

- se constat c activitatea ADAMTS13 nu este att de sczut (ca n forma idiopatic);
- purpura este asociat unor condiii patologice (factori predispozani):
- neoplaziile;
- transplantul de mduv osoas;
- sarcina;
- medicamente (quinina, ciclosporina, mitomicina, interferon-alfa);
- infecia HIV.
3. Purpura trombocitopenic trombotic - forma n care disfuncia enzimei ADAMTS13 este
motenit genetic (o form rar) - sindromul Upshaw-Schulman

(MECANISM NON-IMUN)
Teste de laborator:
- trombocitopenie (20000-50000/mm3);
- durata de via a trombocitelor sczut;
- timp de sngerare crescut;
- timpul de protrombina si timpul de tromboplastin parial activat normale;
- n sngele periferic: megatrombocite i schistocite
- medulograma: hipercelularitate cu procent crescut de megacariocite
- anemie
- anemie hemolitic microangiopatic
- anemie feripriv (normocitar sau microcitar), cu hiposideremie
- creterea LDH i a bilirubinei (arat gradul hemolizei);
- D-dimerii prezeni (activare trombinic i activarea fibrinolizei)
* D-dimerii apar numai n urma degradrii fibrinei (nu i a FI) sub aciunea
plasminei. Prezena acestora semnific activarea fibrinolizei (trombolizei).
- prezena anticorpilor anti - ADAMTS13, la testul Coombs direct;
- activitate sczut a ADAMTS13.

2. sechestrarea crescut intrasplenic
a. TROMBOCITOPENIILE DIN HIPERTENSIUNEA PORTAL (HTP)
a. HTP din ciroza hepatic decompensat vascular induce modificri (remanieri vasculare i
parenchimatoase) la nivelul splinei ce explic apariia trombocitopeniei:
- creterea presiunii hidrostatice i staza n venele intrasplenice induc

scderea efluxului de trombocite din splin;
hipoxie intrasplenic tulburri funcionale splenice;
- dezorganizarea arhitecturii normale a pulpei roii scade rata formrii trombocitelor
# Splenomegalia i hipersplenismul au ca efect i sechestrarea leucocitelor i eritrocitelor
pancitopenie.

2. sechestrarea crescut intrasplenic
b. TROMBOCITOPENIILE DIN SPLENOMEGALIA PRIN INFILTRAREA SPLINEI
b. Infiltrarea splinei determin sechestrare crescut a trombocitelor:

- neoplazii ale esutului limfoid (limfoame);
- boli infecioase (malarie, TBC) hiperplazie reactiv a esutului limfoid;
- tezaurismoze (boala Gaucher).
Diagnostic diferenial
* In trombocitopenii de cauz periferic prin creterea sechestrrii intrasplenice,
durata de via a trombocitelor este normal.
* In trombocitopenii de cauz periferic prin distrugere imun/non-imunologic, durata de
viaa a trombocitelor i timpul de tranzit intracirculator sunt sczute.
Tulburarea hemostazei secundare
In vitro, procesul de coagulare se desfoar simultan cu hemostaza primar, la suprafaa

trombocitelor agregate i presupune coagularea i retracia cheagului. Exist 2 ci de activare a
mecanismului coagulrii: extrinsec i intrinsec.
In vivo, cile coagulrii nu funcioneaz simultan. Se constat c un defect al unei ci nu este
compensat prin funcionarea normal a celeilalte (exemplu: hemofilia A) cele dou ci nu au ca
rezultat comun formarea fibrinei:
- activarea CI se finalizeaz cu formarea fibrinei;
- CE iniiaz i amplific procesul de coagulare pe CI, dependent de trombin (CE activeaz
FXI, FIX, FVIII etc.)
Coagularea se desfaoar pe principiul cascadei. Rezultatul final al coagulrii este transformarea

fibrinogenului n fibrin.
Factori de coagulare
GRUPUL FACTORILOR DE
COAGULARE
FACTORII DE
COAGULARE
Factori vitamina K-dependenti
II
VII
IX
X
Cofactori
V
VIII
Activatori ai sistemului de contact
XI
XII
Prekalicreina
Kininogen
Fibrino-formatori
Fibrinogen
XIII
Echilibrul coagulare - fibrinoliza

Calea intrinseca
Calea extrinseca
activarea la contact
eliberare de factor tisular
XII
XIIa
III
XI
IX
VIIa
VII
XIa
Inhibarea fibrinolizei
IXa
Ca2+
PAI-1
Fosfolipide
VIII
Ca2+
Xa
Va
Ca2+
Fosfolipide
Plasminogen
Plasminogen
(suprafata fibrinei)
(faza fluida)
t-PA / u-PA
Protrombina
Factor IIa
(trombina)
(Factor II)
Plasmina
XIII
Fibrinogen
XIIIa
- antiplasmina
(faza fluida)
(suprafata fibrinei)
Fibrina
Fibrina
(solubila)
(insolubila)
Produsi de degradare ai
fibrinei
Fibrinopeptide A si B
COAGULAREA
Plasmina
FIBRINOLIZA
Inhibitorii procesului de coagulare
Antitrombina formeaz complexe cu toi factorii

coagulrii (excepie, FVII). Viteza de formare a
acestor complexe crete sub efectul:
- heparinei;
- moleculelor cu aciune heparin-like prezente
pe suprafaa celulelor endoteliale.
Proteina C este transformat n enzim activ de ctre
trombin, dup fixarea trombinei la nivelul
trombomodulinei (receptor endotelial). Proteina C
activat inactiveaz consecutiv (prin proteoliz
limitat) cofactorii plasmatici V i VIII.
Funcia inhibitoare a proteinei C este amplificat de

proteina S.
Scderea nivelului de antitrombin, protein C i protein

S, sau existena unor structuri disfuncionale ale
acestora, determin stri de hipercoagulabilitate
(stri pretrombotice).
Trombus hemostatic/Trombi patologici
Trombusul hemostatic (rspuns fiziologic la leziunea vascular) difer de trombii patologici (procese de
hemostaz/coagulare aprute n lipsa necesitilor hemostatice fiziologice).
# Trombii patologici formai n vene
Ex: extremitile friabile ale trombilor formai n venele membrelor inferioare se pot desprinde
embolii pulmonare.
# Trombii patologici formai n artere pot fi dislocai de la nivelul peretelui arterial embolii la distan,
cu sindrom de ischemie tranzitor/permanent:
- n circulaia cerebral i/sau retinian AIT sau AVC
- atac ischemic tranzitor (AIT) disfuncii neurologice tranzitorii, cu orbire
temporar monocular (amauroz temporar);
- accident vascular cerebral (AVC);
- n circulaia coronarian (prin trombi formai la locul ruperii plcilor de aterom din arterele
coronare) infarct miocardic acut.
Fibrinoliza fiziologic
Definitie: proces de liz a cheagului (dopului) de fibrin care permite reluarea circulaiei sanguine, dup
repararea leziunii vasculare
Fibrinoliza fiziologic
Principala reacie a fibrinolizei este transformarea plasminogenului (inactiv) n plasmin (enzim
activ).
Activitatea sistemul fibrinolitic este reglat de factori activatori i factori inhibitori.
* activatorul tisular al plasminogenului (tissue plasminogen activator, t-PA)
* inhibitorul activatorului plasminogenului tip 1 i 2 (PAI-1, PAI-2)
Fibrinoliza patologic
Fibrinoliza patologic este declanat n condiiile:
- creterii nivelului de activatori ai fibrinolizei
i/sau
- scderii nivelului de inhibitori ai fibrinolizei
* Fibrinoliza patologic se caracterizeaz prin prezena plasminei libere n circulaie.
Fibrinoliza patologic
Plasmina:
- degradeaz polimerul de fibrin n fragmente cu GM mic (sunt ndeprtate din circulaie prin sistemul
monocito-macrofagic) D-dimeri;
- inactiveaz (prin proteoliz)

- factori plasmatici ai coagulrii (ex: FV, FVIII)
- componente ale sistemului complement (C1)
- hormoni cu structur peptidic
- imunoglobuline etc.
sindrom proteolitic complex
(http://www.ftlpo.net/dossiers/hemostase1/fibrinofib.jpg)
Coagulopatii
Coagulopatiile induc manifestri hemoragice care:
- apar spontan sau n urma lezrii peretelui vascular;

- sunt mai abundente i/sau dureaz mai mult dect n condiii fiziologice.
Coagulopatiile se caracterizeaz prin sngerri n doi timpi:
- prima sngerare, spontan/post-traumatic, se oprete dup un timp (n condiiile n care

hemostaza primar funcioneaz normal);
- a doua sngerare apare cnd vasoconstricia nceteaz; dopul plachetar, insuficient ancorat la
peretele vascular (n lipsa reelei de fibrin), este dislocat odat cu reluarea fluxului sanguin.
Coagulopatii
- MECANISME DE PRODUCERE -
1. coagulopatii prin deficite genetice ale factorilor plasmatici ai coagulrii
- anomalii gonozomiale, ex: cromozomul X (hemofilia A);

- anomalii autosomale (afibrinogenemie, deficit de FXIII).
* de regul, deficitele genetice sunt izolate (intereseaz un singur factor de
coagulare)
2. coagulopatii prin deficite dobndite ale factorilor plasmatici ai coagulrii
- coagulopatia din hipovitaminoza K
- coagulopatia din insuficiena hepatic
- coagulopatia de consum - coagularea intravascular diseminat (CID)
* de regul, deficitele dobndite sunt asociate (intereseaz mai muli factori de
coagulare)
Coagulopatii prin deficite genetice

- Relaia factor VIII - factor von Willebrand -
Factorul plasmatic VIII (FVIII) este sintetizat de hepatocite i celule endoteliale dup codul unei
gene care aparine cromozomului X.
Factorul von Willebrand (FvW) este sintetizat de celule endoteliale i megacariocite dup codul unei
gene care aparine cromozomului 12.
Sinteza celor doi factori este echivalent dpdv cantitativ, datorit existenei unui mecanism de control
genetic unidirecionat: monomerii FvW inhib supresorul genei care comand sinteza FVIII
monomerii FvW stimuleaz, indirect, sinteza FVIII.

- Relaia factor VIII - factor von Willebrand -
Astfel, deficitul de sintez a FVIII poate avea dou cauze:

1. anomaliile cromozomului X scderea sintezei FVIII hemofilia A;
2. anomaliile cromozomului 12 scderea sintezei FvW i, secundar, a FVIII

boala von Willebrand.

- Hemofilia A -
Hemofilia A este o boala genetic n care exist un deficit genetic de sintez a FVIII, prin anomalii ale
cromozomului X, sinteza FvW fiind normal este afectat doar procesul de coagulare (hemostaza
secundar).
Deficitul de FVIII afecteaz:
- fixarea FIX pe membrana
plachetar;
- formarea tenazei (complex enzimatic
de activare a FX pe CI, format din
FVIIIa, FIXa i XIa) pe membrana
plachetar;
- formarea protrombinazei (complex
enzimatic format din FVa, FXa, Ca i
Fp3) se formeaz cantiti
insuficiente de trombin;
- fibrinoformarea.

- Hemofilia A -
Manifestrile hemoragice depind de gradul deficitului de FVIII.

Exist o toleran relativ mare la deficitul de FVIII pentru c acesta este un cofactor care nu particip
direct la reaciile enzimatice pe care ns le favorizeaz (FVIII fixeaz FIX).
- K activeaz FXI (FXIa).
- FXIa activeaz FIX FIXa
- FIXa activeaz FX FXa
Deficitul moderat de FVIII fixare redus a FIX
activare redus a FIX dar suficient pentru
activarea FX FXa.
- La leziunea vascular se ataeaz FXII, HMWK, PK

- HMWK fixat activeaz FXII FXIIa
- FXIIa activeaz PK K activ

- Hemofilia A La valori ale concentraiei plasmatice a FVIII sub 20% din valoarea normal (deficit sever), se formeaz
cantiti mici de FIXa, insuficiente pentru activarea FX.
Deficitul sever de FVIII formarea de cantiti insuficiente de protrombinaz care scindeaz o
cantitate mic de FII (protrombin) cantiti reduse de trombin (FIIa) i de fibrin.
n hemofilia A, dopul plachetar este slab ancorat

la nivelul peretelui vascular i poate fi uor
mobilizat odat cu reluarea fluxului sanguin (dup
dispariia vasoconstriciei).
Boala se manifest prin sindrom hemoragic i are
o evolutie cronic.

- Hemofilia A Localizri caracteristice ale hemoragiilor la pacieni hemofilici
- hemartroze (genunchi, maleol, coate, pumn, old);
* repetarea sngerrilor induce modificri degenerative, cu instalarea ankilozei n
poziii vicioase;
- hematoame subcutanate;
- hematoame intramusculare
- superficial (muchi fesieri, deltoid, pectoral)
- profund (muschii psoas);
- hematom retroperitoneal;
- hemoragii viscerale
- hematurie sever, repetitiv;
- hemoragii digestive;
- hemoragii orofaringiene
- hemoragii ale organe de sim (ochi, ureche intern);
- hemoragii la nivelul sistemului nervos central
- hemoragii aprute postoperator i n cursul interveniilor medicale sngerande.

- Hemofilia A -
Forme clinice de hemofilie
# Forma sever de hemofilie A

- c% plasmatic a FVIIIc sub 1% din valoarea normal;
- pot aprea sngerri spontane, chiar de la natere.
# Forma uoar de hemofilie A
- c% plasmatic a FVIII peste 5% din valoarea normal;
- manifestrile hemoragice spontane lipsesc;
- pot aprea sngerri prelungite i/sau mai abundente dup extracii dentare,
operaii diverse, accidente etc.

- Hemofilia A Teste de laborator
- concentraia plasmatic a FVIII sczut;

- timpul de sngerare (TS) normal;
- APTT crescut (concentraie plasmatic FVIII sub 20%);
- timpul Quick (TQ) normal;
- timpul de trombin normal;
- activarea fibrinolitic normal;

- anemie feripriv (normocitar sau microcitar), cu hiposideremie;
- studiile mutaiilor genice care afecteaz sinteza de FVIII, efectuate cu metoda
polymerase chain reaction (PCR) i studiului ADN-ului cu enzime de restricie
heterogenitate mutaional (dovedit n hemofilia A) diversitate privind severitatea
manifestrilor clinice.

- alte hemofilii -
HEMOFILIA B (Boala Christmas) - Deficitul genetic al factorului plasmatic IX

HEMOFILIA C (Boala Rosenthal) - Deficitul genetic al factorului plasmatic XI
HEMOFILIA HAGEMAN - Deficitul genetic al factorului plasmatic XII
- FXII (electropozitiv) este atras de colagenul vascular (electronegativ) fixarea FXII (ca i a altor
molecule electropozitive, HMWK i PK) la leziunea vascular.
- Kininogenul fixat activeaz FXII fixat FXIIa.
- FXIIa activeaz PK fixat kalicrein activ (K) care transform FXI n enzim activ (FXIa).
- Boal genetic transmis autosomal, foarte rar, fr manifestri hemoragice
* in vivo este posibil un mecanism alternativ de activare a FXI care explic faptul c
pacienii cu deficit (chiar sever) de FXII, HMWK sau PK pot avea o hemostaz (cel
puin aparent) normal, fr hemoragii evidente clinic.
Deficitul de FXII poate predispune la apariia de tromboze (FXII activeaz plasminogenul
deficitul FXII poate induce deficit de fibrinoliz).

- Parahemofilii -
Deficitul genetic al factorului plasmatic VII (Parahemofilia Alexander)

Deficitul genetic al factorului plasmatic V (Parahemofilia Owren)
Deficitul genetic al factorului plasmatic X (Parahemofilia Stuart-Prower)

- Boala von Willebrand -
Boala von Willebrand (von Willebrand Disease - VWD)
Definiie:
VWD este o afeciune genetic (cea mai frecvent boal hemoragic motenit) transmis autosomal,
datorat unor anomalii ale braului scurt al cromozomului 12 care determin afectarea cantitativ (tipul 1
i tipul 3) sau calitativ (tipul 2 - subtipurile 2A, 2B, 2M i 2N) a sintezei FvW nsoit, sau nu, de
afectarea sintezei FVIII.
FvW se sintetizeaz n celule endoteliale i megacariocite sub form de monomeri care se asambleaz
multimeri (forma activ a FvW).
Monomerii FvW inhib supresorul genei care comand sinteza FVIII monomerii FvW stimuleaz,
indirect, sinteza FVIII.

-
- Boala von Willebrand

Tipuri de boal von Willebrand
Tipul 1: deficitul cantitativ parial de FvW (prin mecanism genetic supresor)

- scad moderat concentraiile plasmatice ale FvW i FVIII
- forma cea mai frecvent a VWD
Tipul 2:
- nivelul plasmatic al FvW este normal
- FvW este disfuncional
Tipul 3: deficitul cantitativ sever de FvW
- scad sever concentraiile plasmatice ale FvW i FVIII
- forma sever a bolii

- Boala von Willebrand
Tipul 1: deficitul cantitativ parial de FvW

- prin mecanism genetic supresor alterarea transportului intracelular al subunitilor (monomerilor) FvW
scade secreia FvW
exist retenie intracelular a FvW
Consecinele scderii c% plasmatice a monomerilor de FvW:
- c% plasmatic a multimerilor (forma activ a FvW) deficit hemostaz primar
- c% plasmatic a FVIII deficit de formare a reelei de fibrin deficit hemostaz
secundar
* scad moderat concentraiile plasmatice ale FvW i FVIII
Hemoragiile pot fi:
- asemntoare celor ntlnite n hemofilii (formele medii);
- caracteristice tulburrilor hemostazei primare (sngerri mucoase i tegumentare).

- Boala von Willebrand Tipul 2: FvW este disfuncional
In funcie de modul de apariie a defectului funcional, tipul 2 se clasific n tipurile 2A, 2B, 2M, 2N
1. Tipul 2A: sintez normal de monomeri FvW, cu deficit al formelor multimerice
Subtipuri ale tipului 2A:

a) subgrupul 1:
- exist sintez normal de monomeri FvW;
- este alterat formarea multimerilor FvW (forma activ) reducerea interaciunii
FvW cu trombocitele;
b) subgrupul 2:
- exist sintez normal de monomeri FvW;
- multimerii FvW sunt corect formai i apoi eliberai n plasm;
- exist catabolism accelerat al multimerilor FvW de ctre ADAMTS13
* ADAMTS13 (A Disintegrin And Metalloproteinase with a ThromboSpondin type 1 motif, member 13) sau
VWFCP (von Willebrand factor-cleaving protease), enzima responsabil de clivarea multimerilor de FvW.

2. Tipul 2B
- exist afinitate crescut a FvW pentru receptorii trombocitari (GPIb) legare inadecvat a FvW la
nivelul GPIb efecte:
- se formeaz complexe FvW-trombocite aglutinare intravascular a plachetelor
* este afectat secvena normal de ataare plachetar la colagenul vascular; FvW
se leag mai nti de trombocit, iar legarea de colagen este afectat.
* adsorbia spontan a FvW pe suprafaa plachetar induce scderea nivelului
plasmatic al FvW
- ndeprtarea din circulaie a complexelor FvW-trombocite trombocitopenie
- se constat deficitul/absena formelor FvW cu GM mare, multimerice (ca i n tipul 2A)
- aglutinarea plachetar indus de ristocetin evideniaz interaciunea crescut a FvW cu plachetele.

3. Tipul 2M
- modificri conformaionale ale FvW deficit funcional al FvW
- nu se constat deficit de multimeri (aspect ce difereniaz tipul 2M de tipul 2A)
4. Tipul 2N (tipul Normandy)
- mutaiile afecteaz interaciunea FvW cu FVIII (domeniul de legare a FVIII) hemofilia autozomal
- concentraia plasmatic a FvW n limite normale.
Manifestrile hemoragice la pacieni cu VWD tip 2 se datoreaz afectrii hemostazei primare prin
anomalii ale FvW (n tipul 2B, hemostaza primar este afectat i prin trombocitopenie).
Hemostaza secundar nu prezint modificri (exist sintez normal a monomerilor FvW care stimuleaz
sinteza FVIII).

Tipul 3: deficitul cantitativ sever al FvW (deficitul global de sintez a FvW i FVIII)
Forma sever a bolii von Willebrand: deficit absolut de sintez a monomerilor FvW (datorit deleiei
genelor de la nivelul braului scurt al cz. 12 ce comand sinteza FvW).
Absena FvW din circulaie consecine:
- c% plasmatic a FvW (nivelul FvW este practic nedetectabil) afectarea
hemostazei primare;
- c% plasmatice a FVIII (nivelul FVIII este similar celui din hemofilia A)

afectarea hemostazei secundare.
* Hemoragiile care apar sunt caracteristice tulburrilor hemostazei primare (mucoase i tegumentare) i
secundare (hemoragii asemntoare celor din hemofilii).

- Boala von Willebrand Boala von Willebrand - teste de laborator
- numr normal de trombocite/trombocitopenie (n VWD - tip 2B);
- timpul de sngerare prelungit;
- concentraia plasmatic a FvW normal/sczut;
- activitatea FvW normal/sczut;
- testul aglutinrii plachetare la ristocetin
- lipsa aglutinrii, corectat prin adugare de plasm normal (conine FvW)
- interaciunea crescut a FvW cu plachetele (n tipul 2B);
- nivelul plasmatic al FVIII
- normal n VWD - tip 2
- sczut n VWD tipurile 1 i 3 APTT crescut;
- timpul Quick normal;
- determinarea subtipului de boal prin electroforeza plasmei, analiz multimeric
- analiza genetic evideniaz anomaliile cromozomiale

- Afibrinogenemia Afibrinogenemia este o boal genetic transmis autosomal recesiv.
Rolul fibrinogenului (Fg):
- n formarea punilor de agregare plachetar (hemostaza primar) fibrinogenul se fixeaz la
nivelul receptorilor trombocitari specifici, GPIIb-IIIa;
- n coagulare (hemostaza secundar) fibrinogenul (FI plasmatic) se transform n fibrin.
Scderea/lipsa fibrinogenului plasmatic determin hemoragii explicate prin:
afectarea hemostazei primare (plachetele ader dar nu agreg);
afectarea hemostazei secundare (nu se formeaz reeaua de fibrin).
Manifestrile hemoragice:
- pot aprea nc de la natere;

- hemoragii tegumentare i mucoase;
- hemartroze.
De obicei, hemartrozele nu sunt nsoite de anchiloze datorit lipsei reelei de fibrin.

- deficitul de FXIII -
Deficitul de FXIII/factor stabilizator al fibrinei (FSF) este o boal ereditar rar.

FXIII stabilizeaz dopul de fibrin (rol n formarea legturilor ntre lanurile gamma adiacente).
Deficit de FXIII cheag instabil sngerri care pot aprea la distan n timp (ore sau zile) timpii
de coagulare pot s fie normali.
Exist medicamente (izoniazida) care se pot lega la nivelul situs-urilor de cuplare a FXIII cu fibrina i
care pot mima un deficit de factor XIII, prin blocarea activitii enzimatice a acestuia.
Coagulopatii prin deficite dobndite
Coagulopatiile prin deficite asociate ale factorilor plasmatici ai coagulrii sunt afeciuni
dobndite i pot aprea n situaii patologice diverse:
- tulburarea activrii/sintezei hepatice a factorilor coagulrii
- deficitul de vitamina K
- insuficiena hepatic
- creterea consumului factorilor coagulrii
- coagularea intravascular diseminat (CID)

- Vitamina K -
Vitamin liposolubil, rol important n hemostaz (necesar: 2mg/24 de ore)
Deficitul de vit. K se manifest prin sngerri (echimoze, hemoragii la nivelul plgilor etc.).
* Surse de vitamin K sunt:
- aport exogen (alimente vegetale);
- aport endogen (flora bacterian intestinal).
* Absorbia vit. K are loc la nivel intestinal, n prezena:
- srurilor biliare;
- lipazelor pancreatice.
* Dup absorbie, transportul vitaminei K de la nivelul intestinului la nivelul ficatului se face pe calea
sngelui din vena port.
* Utilizarea vit. K are loc n ficat.

- VITAMINA K # La nivelul ficatului, cea mai mare parte a vitaminei K este transformat: forma inactiv forma activ
(epoxidul de vitamina K), sub aciunea carboxilaz-epoxidazei de la nivelul microsomilor hepatocitari.
# O parte din vitamina K este depozitat hepatic.

- VITAMINA K -
Vit. K este cofactor n carboxilarea enzimatic a FII, VII, IX, X (factori care necesit ioni de calciu i
vitamina K pentru a avea activitate biologic).
Factorii vit. K dependeni conin spre captul NH2-terminal secvena poliglutamat, cu un coninut
bogat n resturi de acid glutamic (secvena de activare).
Vit. K activeaz carboxilaza hepatic-vitamina K-dependent care insereaz o grupare carboxil (COOH)
suplimentar n poziia gamma a fiecrui rest de acid glutamic.
Resturile gamma-carboxiglutamice confer electronegativitate extremitii NH2-terminale la acest
nivel se ataeaz ionii de calciu care induc factorilor II, VII, IX, X activitate proteazic (ionii de calciu
fixeaz factorii de coagulare la nivelul suprafeelor fosfolipidice ncrcate electronegativ).

Hipovitaminoza K
- Mecanismele hipovitaminozei K * Hipovitaminoza K prin tulburri de aport
- la copilul mic (boala hemoragic a nou-nscutului)
- la adult (regim alimentar carential, antibioterapie)
* Hipovitaminoza K prin tulburri de absorbie intestinal
- sindrom de malabsorbitie
- colestaz
- deficit de lipaze
* Hipovitaminoza K prin tulburri de transport (HTP)
* Hipovitaminoza K prin tulburri de utilizare
- afeciuni hepatice acute (hepatit viral acut, forme severe)
- afeciuni hepatice cronice ex: ciroza biliar primitiv n care coexist:
- regim alimentar carenial, antibioterapie (tulburri de aport)
- colestaz (tulburri de absorbie)
- hipertensiune portal (tulburri de transport)
- leziuni parenchimatoase hepatice (tulburri de utilizare, scderea rezervelor)
* Hipovitaminoza K de cauze iatrogene

- Hipovitaminoza K prin tulburri de aport -
* Hipovitaminoza K prin tulburri de aport
a) la copilul mic (boala hemoragic a nou-nscutului)

Nou-nscutul asociaz mai muli factori care explic deficitul de vitamina K:
- aport exogen sczut (laptele matern conine o cantitate mic de vit. K);
- aport endogen sczut (flor intestinal absent la natere);
- rezerve hepatice minime de vitamina K.
Riscul de boal hemoragic apare n special la:
- nou-nscui prematuri;
- nou-nscui care primesc antibiotice, direct sau indirect (de la mam, prin secreia lactat).
Profilaxia const n administrarea de vitamina K:
- la mam (nainte de travaliu);
- la toi nou-nscuii.

- Hipovitaminoza K prin tulburri de aport -
b) la adult
Hipovitaminoza K prin tulburri de aport la adult apare prin:
- scderea aportului exogen
- regim alimentar carenial - malnutriie (vrst naintat, srcie, alcoolism etc.)
- alimentaie srac n vegetale;
- afeciuni (ex: stricturi esofagiene) n care pacienii sunt alimentai parenteral sau
prin sonde;
- scderea aportului endogen - administrare oral de antibiotice cu spectru larg care determin
distrugerea florei bacteriene intestinale.

- Hipovitaminoza K prin tulburri de absorbie intestinal -
* Hipovitaminoza K prin tulburri de absorbie

intestinal
a) sindroamele de malabsorbie
- afectarea mucoasei intestinale (leziuni ntinse tip
inflamator/distructiv);
- sindroame diareice grave (intolerane alimentare);
- rezecii intestinale etc.
b) colestaza
- litiaza coledocian;
- cancerul de cap de pancreas; cancerul ampulei Vater;
- ciroza biliar primitiv (colestaz intrahepatic) etc.
c) deficitul de lipaze, la pacieni cu forme avansate de
pancreatit cronic (cu insuficien pancreatic).

- Hipovitaminoza K prin tulburri de transport -
* Hipovitaminoza K prin tulburri de transport

n hipertensiunea portal (HTP) din ciroza hepatic (CH), deschiderea unturilor porto-cave face
ca sngele s treac, din circulaia port, direct n circulaia sistemic, ocolind ficatul.
Efectul de diluie a vitaminei K (scderea concentraiei sanguine) are consecine:
- vitamina K rmne inactiv (nu trece prin ficat);
- vitamina K ajunge la ficat cu ntrziere (prin artera hepatic), n cantitate
mic/unitatea de timp scderea rezervelor hepatice.

- Hipovitaminoza K prin tulburri de utilizare
- Hipovitaminoza K de cauze iatrogene -
* Hipovitaminoza K prin tulburri de utilizare hepatic

- Tulburarea utilizrii hepatice a vitaminei K poate aprea n:
a) afeciuni hepatice cronice, cu distrugeri parenchimatoase hepatice;
b) forme grave (supra-acute) de hepatit viral, cu insuficien hepatic.

- Datorit leziunilor hepatocitare, forma inactiv a vitaminei K nu trece n forma activ
(epoxidul de vitamina K).
- Citoliza hepatic duce la scderea rezervelor hepatice de vitamin K.

* Hipovitaminoza K de cauze iatrogene
- tratament cu anticoagulante orale: dicumarinice, warfarina.

- Insuficiena hepatic (IH) -
Insuficiena hepatic: sindrom clinico-biologic determinat de reducerea global (reversibil/ireversibil)

a funciilor hepatice, datorit scderii masei de hepatocite funcionale, prin afectare intrinsec (citoliz
hepatic i leziuni ultrastructurale n hepatocite restante) sau secundar leziunilor vasculare/conjunctive.
Insuficiena hepatic nsoete frecvent Ciroza hepatic (boal hepatic cronic).
Tulburrile echilibrului fluido-coagulant care pot aprea n insuficiena hepatic din ciroza hepatic se
datoreaz modificrilor componentelor acestui echilibru:
1. hemostazei primare (tulburri trombocitare);
2. hemostazei secundare (coagulopatii, CID);
3. fibrinolizei (hiperfibrinoliz primar).

- Insuficiena hepatic -
Cauze ale afectrii echilibrului fluido-coagulant n IH din CH:

- trombocitopenia (prin splenomegalie i hipersplenism, efecte ale HTP);
- deficitul de vitamina K prin
- regim alimentar carenial i antibioterapie (deficit de aport exogen i endogen)
- colestaz, n ciroza biliar (deficit de absorbie)
- hipertensiune portal (deficit de transport)
- leziuni parenchimatoase hepatice (deficit de activare i scderea depozitelor)
- anomalii ale -carboxilrii proteinelor complexului FII, VII, IX, X, independente de vit. K;
- scderea sintezei hepatice a factorilor de coagulare coagulopatie;
- scderea sintezei hepatice a inhibitorilor coagulrii (antitrombina III) hipercoagulabilitate;
- scderea inactivrii hepatice a activatorilor fibrinolizei hiperfibrinoliz;
- scderea sintezei hepatice a inhibitorilor fibrinolizei hiperfibrinoliz etc.

- Insuficiena hepatic -
Manifestri hemoragice caracteristice CH

1. hemoragiile subcutanate (echimoze)
2. hemoragiile digestive sunt favorizate i de leziunile anatomice caracteristice cirozei hepatice
- varicele esofagiene, la pacieni cu HTP

- gastrita i ulcerele peptice de la nivelul tractului gastrointestinal.

1.2.HEMOSTAZA Curs 2015-2016 - de Trimis PDF

Încărcat de

Informații document

Titlu original

Drepturi de autor

Formate disponibile

Partajați acest document

Partajați sau inserați document

Opțiuni de partajare

Vi se pare util acest document?

Este necorespunzător acest conținut?

Drepturi de autor:

Formate disponibile

1.2.HEMOSTAZA Curs 2015-2016 - de Trimis PDF

Încărcat de

Drepturi de autor:

Formate disponibile

HEMOSTAZA

* n condiii patologice, o tulburare aprut la nivelul uneia dintre componentele echilibrului

- deficit de hemostaz sindroame hemoragice

* Timp vasculo-plachetar (hemostaz primar)

Hemostaza primar realizeaz condiiile locale reologice (dependente de fluxul sanguin i de

Odat cu stabilizarea dopului

Prin scderea marcat/oprirea fluxului de snge n vasul lezat, vasoconstricia:

In vivo, leziunea vascular induce, simultan:

- trombocitele iau contact cu structurile subendoteliale (colagen)

C = C-terminus, N = N-terminus, TM = domeniu transmembranar

* GPIX (receptor trombocitar pentru FXI) nu particip la fenomenul de aderare.

n condiii de lezare vascular, n paralel cu vasoconstricia i aderarea plachetar (hemostaz

Dopul plachetar rezultat n urma

Tulburri ale hemostazei primare

Afeciuni congenitale/dobndite ale peretelui vascular (vasculopatii)

Tulburri ale hemostazei primare

Din punct de vedere clinic, n funcie de severitatea afectrii hemostazei primare,

Tulburrile hemostazei primare

- Telangiectazia ereditar hemoragic

- presiune hidrostatic mare (rinichi);

CIC ajunse n spaiul perivascular inflamaie

b. stimularea chemotactismului atragerea n focar i activarea

Celule proinflamatoare activate elibereaz enzime proteolitice i radicali

n condiiile unor leziuni endoteliale ntinse, pot aprea microtrombi plachetari

Procesele degenerative cu caracter

Exist un defect de angiogenez a vaselor mici (transmitere autozomal dominant).

Defectul are caracter generalizat.

Defectul structural vascular const n:

- absena fibrelor de colagen;

Hemostaza primar este afectat prin:

- defectul de aderare trombocitar, explicat prin deficitul de colagen vascular;

- lipsa vasoconstriciei reflexe, explicat prin deficitul fibrelor musculare netede

Sindrom cu transmitere autosomal dominant, caracterizat prin tulburarea sintezei fibrelor

- deficit major n sinteza colagenului tip III din structura:

- defect calitativ al fibrelor de colagen

Trombocitele sunt alterate din punct de vedere funcional, prin :

- deficite ale receptorilor trombocitari (GPIb-IX-V, GPIIb-IIIa/IIb3);

Distrofia trombocitar hemoragic

Trombocitele au dimensiuni mai mari (aspect limfocitoid) i granulaii (dense i clare)

- forma homozigot - hemoragii severe;

Deficitul GPIb determin defect de aderare plachetar explicat prin:

- defecte ale domeniului extramembranar al

C = C-terminus, N = N-terminus, TM = domeniu transmembranar

- insuficienta trombocitelor de a agrega n prezena inductorilor: epinefrina, ADP, colagen i acid

Insuficiena renal cronic (IRC) se caracterizeaz prin prezena n circulaia sanguin de

cantiti anormal crescute de produi de metabolism (ex: acid guanidino-succinic),

(ex: fenomenul de agregare).

Trombocitemia esenial - manifestri clinice i teste de laborator

- numrul de trombocite n sngele periferic crescut (uneori peste 1 milion/mm3);

autoanticorpi (IgG) care se pot cupla cu

Aspirina are efect inhibitor asupra ciclooxigenazei.

Sindroame caracterizate prin scderea numrului de trombocite n sngele periferic,

A. Formarea megacariocitelor (trombocitopoieza) la nivelul mduvei osoase hematoformatoare (MOH) presupune:

* La nivel medular, trombocitopoieza normal necesit urmtoarele condiii:

B. Trecerea megacariocitelor n circulaie unde sunt fragmentate trombocite depozitate

1. Trombocitopenii de cauz central

2. Trombocitopenii de cauze periferice

3. consumul excesiv de trombocite n sngele periferic, n coagularea intravascular

TROMBOCITOPENII DE CAUZA CENTRALA

1. Scderea numrului de CSP (anemia aplastic)

periferic apare pancitopenia (anemie + leucopenie + trombocitopenie) manifestri clinice

TROMBOCITOPENII DE CAUZA CENTRALA

b. Anemia aplastic dobndit