Farmacologie clinic rezideniat

Coordonator: Prof. Dr. Ctlina Elena Lupuoru

Lector: ef lucr. Dr. Cristina Ghiciuc

Cursul nr. 25
Subiectele nr. 29, 31. Glucocorticoizii i mineralcorticoizii. Insulina,
antidiabeticele orale, glucagonul.
Glucocorticoizii i mineralcorticoizii.

n corticosuprarenal (CSR) sunt sintetizai:
 hormoni mineralocorticoizi (hMC)  n zona glomerular;
 hormoni glucocorticoizi (hGC)  n zona fasciculat;
 hormoni sexuali  n zona reticulat.

Mecanism de aciune a hormonilor glucocorticoizi: hormonii liberi patrund n citosol
 se cupleaz la receptorii citosolici din celulele int (aceti receptori sunt legai de
un tip de proteine, numite heat shock proteins sau Hsp, care mpiedic complexarea
receptorilor cu situsurile nucleare)  produc modificri conformaionale ale
receptorului, cu degajare de energie, care desprind receptorii de pe proteinele Hsp
(mai importante sunt Hsp90)  complexul formeaz homodimeri care ptrund activ
n nucleu, unde se leag de situsurile receptorilor pentru GCS ale genei int (GRE)
sau la alte situsuri receptoare  transcripia unor gene specifice  sinteze de proteine
cu rol de mediator.

A. Hormonii glucocorticoizi

Clasificare:
 Glucocorticoizi naturali:
Cortizon;
Hidrocortizon.
 Glucocorticoizi de sintez:
cu durat scurt / medie de aciune: Hidrocortizon (acetat sau
hemisuccinat), Prednison, Prednisolon, Metilprednisolone,
Meprednison;
cu durat medie de aciune: Triamcinolon, Parametazon,
Fluprednisolon;
cu durat lung de aciune: Betametazon, Dexametazon.

Administrare: p.o., spray, parenteral, soluii topice, unguent.
Inhibitori ai sintezei de glucocorticoizi:
 Metyrapone
 Aminoglutetimida
 Ketoconazol
 Mitotan
 Amphenone B
 Trilostane
Antagoniti ai receptorilor pentru glucocorticoizi:
 Mifepristone

Farmacologie clinic rezideniat

Coordonator: Prof. Dr. Ctlina Elena Lupuoru
Lector: ef lucr. Dr. Cristina Ghiciuc

B. Hormonii mineralocorticoizi

Hormonii mineralocorticoizi: aldosteron, deoxicorticosteron (DOC).

n terapie se folosesc derivai de sintez:

Deoxicorticosteron acetat (DOCA);

Fludrocortison.
Antagoniti de aldosteron
Clasificare:
 antagoniti competitivi ai receptorilor pentru aldosteron (blocheaz Na+/K+ATP-aza din membrana celulelor int):
Neselectivi: Spironolactona, Prorenona, Drospirenone;
Selectivi: Eplerenone;
 antagoniti fiziologici (acioneaz direct asupra transportului de Na+ n tubii
renali): Amilorid, Triamteren.

Insulina, antidiabeticele orale, glucagonul.

Hormonii pancreatici:
 Insulina secretat de celulele beta pancreatice;
 Glucagon secretat de celulele alfa pancreatice;
 Polipeptid amiloid insular (IAPP) secretat de celulele beta pancreatice;
 Somatostatin secretat de celulele delta pancreatice;
 Hormon polipeptidic secretat de celulele pancreatice sau hepatice.
Insulina

Eliberarea este stimulat de:
 glucoz plasmatic sau alte zaharuri;
 glucagon;
 aminoacizi (leucina, arginina);
 acizi grai liberi;
 hormoni ai tractului gastro-intestinal: gastrin, secretin, colecistokinin,
polipeptid gastric inhibitor (GIP) i enteroglucagon;
 agoniti beta2-adrenergici,
 Sulfoniluree;
 stimularea ariilor ventrolaterale ale SNC.

Eliberarea este inhibat de:
 Somatostatin;
 Diazoxid, Minoxidil;
 Fenitoin i alte hidantoine;
 Vinblastine;
 Colchicin;
 agoniti ai receptorilor alfa2 adrenergici presinaptici;
 agoniti ai receptorilor alfa1A adrenergici;
 stimularea ariilor ventro-mediane ale SNC.

Farmacologie clinic rezideniat

Coordonator: Prof. Dr. Ctlina Elena Lupuoru
Lector: ef lucr. Dr. Cristina Ghiciuc

Mecanism de aciune: Insulina se leag la un receptor enzim de pe suprafaa

celulelor sale int (ficat, muchi scheletic, esut adipos). Acest receptor este un
complex glicoproteinic alctuit din dou subuniti alfa i dou subuniti beta legate
prin puni disulfidice.
 Cuplarea Insulinei cu subunitatea alfa  activarea unei tirozin-kinaze din
structura subunitii beta a receptorului  autofosforilarea poriunii beta
determin creterea agregrii heterodimerilor alfa i beta i stabilizarea strii
activate a tirozin-kinazei receptorului  ca rezultat al fosforilrilor repetate se
activeaz o proteinkinaz care reprezint mesagerul II al transmiterii
semnalului biologic postreceptor.
 Complexul insulin receptor este apoi internalizat, apoi are loc desfacerea
sa, cu metabolizarea insulinei i reciclarea receptorilor de pe suprafaa celulei.
 Concentraiile crescute de insulin n plasm determin down-reglarea
receptorilor.
 Translocarea i exprimarea transportorilor pentru glucoz la suprafaa celulei
este mediat de influxul de calciu, n timp ce transportul glucozei este realizat
prin activarea adenilat-ciclazei.
 Glucocorticosteroizii scad afinitatea Insulinei pentru receptorii si, n timp ce
hormonul de cretere crete afinitatea insulinei pentru aceti receptori.
 Exist 5 tipuri de transportori ai glucozei: GLUT-1  GLUT-5. Defectul n
GLUT-4 caracterizeaz DZ tip 2.

Administrare:
 sc, iv, perfuzii n sistem nchis, pompe implantabile, pompe externe, aerosoli.

Specii de insulin:
 preparate convenionale: de bou, de porc, amestec (bou + porc)
 preparate umane: insulin uman (tehnici de recombinare ADN, biosintez n
E. coli), insulin de semisintez, proinsulin uman (tehnici de recombinare
ADN).
Clasificarea preparatelor de insulin

Insulin cu aciune ultrarapid:
 Insulin lispro;
 Insulin aspart;
 Insulin glulisine;

Insulin cu aciune rapid: Insulin Regular;

Insulin cu aciune intermediar:
 Insulin lent;
 Insulin neutral protamin Hagedorn (Insulin NPH sau Isophane Insulin);

Insulin cu aciune lung:
 Insulin glargine;
 Insulin determir.

Combinaii de insulin:
 70% Insulin NPH + 30% Insulin Regular;
 75% Insulin NPL (Insulin neutral protamin lispro) + 25% Insulin lispro.

Farmacologie clinic rezideniat

Coordonator: Prof. Dr. Ctlina Elena Lupuoru
Lector: ef lucr. Dr. Cristina Ghiciuc

Particulariti de farmacocinetic ale preparatelor de insulin

instalarea
efectului n

efect
maxim n

durat de
aciune

administrare

Insulin cu aciune ultrarapid

5-15
minute

1 or

3-5 ore

s.c./i.v.

Insulin cu aciune rapid

30 minute

2-3 ore

5-8 ore

s.c./i.v.

Insulin cu aciune intermediar

2-4 ore

6-10 ore

10-16 ore

s.c.

Insulin cu aciune lung

1-1,5 ore

se menine
n platou

24 ore

s.c.

Indicaii:
 diabet zaharat de tip 1 (grup de pacieni insulino-dependeni, a cror
supravieuire depinde de administrarea de insulin exogen);
 diabet zaharat de tip 2, care nu rspunde la antidiabetice orale din cauza
influienei stresului, infeciilor, interveniilor chirurgicale, sarcinii.

Efecte adverse:
 hipoglicemii;
 reacii imunologice de tip I (urticarie, oc anafilactic);
 rezistena la insulin (anticorpi antiinsulinici de tip IgG);
 lipodistrofie la locul injectrii;
 efect Somogyi (hiperglicemii nocturne);
 fenomen Dawn (hiperglicemie matinal precoce).

Glucagon

Efecte biologice:
 hiperglicemie, crete gluconeogeneza i cetogeneza;
 efect inotrop i cronotrop pozitiv;
 relaxarea musculaturii netede intestinale.

Indicaii:
 n stri hipoglicemice severe;
 intoxicaii cu beta-blocante;
 oc cardiogen;
 pentru diagnosticul capacitii funcionale a celulelor beta pancreatice i al
capacitii de relaxare intestinal.

Efecte adverse:
 reacii imunologice de tip imediat;
 disconfort abdominal, grea, vrsturi.
Polipeptid amiloid insular (IAPP)

n terapie se folosete Pramlintide.

Farmacologie clinic rezideniat

Coordonator: Prof. Dr. Ctlina Elena Lupuoru
Lector: ef lucr. Dr. Cristina Ghiciuc

Antidiabeticele orale
Clasificare

Sulfoniluree:
 Generaia I:

- Tolbutamida
- Clorpropamida
- Tolazamida
- Acetohexamida
 Generaia a II-a:
- Gliburid
- Glipizid
- Gliclazid
- Glibenclamid
- Glibormerid
- Glisopexina
- Gliquidona
 Generaia a III-a:
- Glimepirid.
2. Meglitinide: Repaglinide.
3. Derivai de fenilalanin: Nateglinide.
4. Biguanide:
 Feniletilbiguanide: Metformin.
 Dimetilbiguanide: Fenformin.
 Butilbiguanide: Buformin.
5. Inhibitoare de alfa-glucozidaz: Acarboza, Miglitol, Vogliboza.
6. Tiazolidindione: Troglitazone, Pioglitazone, Englitazone, Ciglitazone,
Rosiglitazone.
7. Inhibitori de aldozreductaz: Tolrestat.
8. Agoniti de peptide similare glucagonului (glucagon-like peptide-1) (numite i
incretinmimetice): Exenatide, Liraglutide.
9. Inhibitori de dipeptidil-peptidaz-4 (DPP-4) (inactiveaz GIP polipeptidul
insulinotropic glucozo-dependent): Sitagliptin, Saxagliptin, Linagliptin, Vildagliptin,
Alagliptin.