SISTEMA FIBRINOLTICO

La hemostasia fisiolgica asegura la permeabilidad vascular y la circulacin sangunea gracias

a un complejo balance entre los mecanismos de coagulacin, encargados de la formacin de
fibrina, y los de fibrinolisis responsables de su eliminacin del torrente circulatorio. La fibrinolisis
es un proceso especfico de disolucin de fibrina por proteasas sanguneas, siendo la plasmina
el enzima responsable de dicha degradacin. La activacin del sistema fibrinoltico es esencial
para eliminar depsitos intravasculares de fibrina resultantes de la activacin fisiolgica o
patolgica del sistema de coagulacin.
El sistema fibrinoltico va a jugar adems un papel importante en diversas situaciones en las
que se produce proteolisis tisular, tales como inflamacin, invasin tumoral o
neovascularizacin. La importancia fisiopatolgica del sistema fibrinoltico deriva de que las
alteraciones que condicionan un defecto de actividad fibrinoltica pueden predisponer a la
trombosis, mientras que un exceso de activacin favorecera la aparicin de hemorragia.
Adems va a tener una gran importancia en el rea teraputica por la aplicacin creciente de
frmacos fibrinolticos en el tratamiento de la trombosis, especialmente en el infarto agudo de
miocardio (IAM).
Principales componentes del sistema fibrinoltico:
La fibrinolisis es un encadenamiento (proceso) enzimtico compuesto por una serie de
activadores e inhibidores los cuales regulan la conversin del proenzima circulante,
plasmingeno, en el enzima activo plasmina. La produccin de plasmina libre en la superficie
del trombo conduce a la lisis de la fibrina y esto es muy importante para el mantenimiento de la
permeabilidad vascular. Los principales componentes del sistema fibrinoltico son:
Plasmingeno
Plasmina
Activador tisular del
plasmingeno
Estreptoquinasa
Prouroquinasa
Uroquinasa
Factor
XII,
precalicreina
y
quiningeno de alto
PM
PAI
Glicoprotena rica
en histidina
Antiplasminas
a 2-antiplasmina
PLASMINGENO

Proenzima
Enzima activo
Enzima que convierte el plasmingeno en
plasmina
Protena
estreptoccica
que
activa
indirectamente la fibrinolisis
Precursor de la uroquinasa
Activador del plasmingeno aislado en orina
y clulas de rin
Protenas plasmticas

Inhibidores
de
los
activadores
plasmingeno
Inhibidor competitivo del plasmingeno

del

Inhibidores de la plasmina
Inhibidor especfico de la plasmina

Es una glicoprotena monocatenaria compuesta por 790 aminocidos y 24 puentes disulfuro

con un contenido en carbohidratos del 2% y un peso molecular (Pm) de 92.000 daltons,
sintetizndose en el hgado; su concentracin plasmtica es de 2mM (20 mg/dl) y su vida
media de 2,2 das.

El gen que codifica esta protena est localizado en el cromosoma 6. En su forma nativa el
plasmingeno contiene cido glutmico en posicin amino-terminal (Glu-plasmingeno),
pudiendo ser convertido por pequeas cantidades de plasmina a formas con lisina, valina o
metionina en dicha posicin, denominadas Lis-plasmingeno, los cuales poseen mayor
afinidad por la fibrina y se activan ms fcilmente por los activadores fibrinolticos.
En la regin amino-terminal existen cinco estructuras denominadas kringles -anillos- a cuyo
nivel se sitan los lugares de fijacin de lisina (LBS, lysine binding sites) que van a ser los
lugares por los que el plasmingeno va a unirse especficamente a la fibrina. Tambin van a
mediar la interaccin del plasmingeno con la alfa2-antiplasmina y, por tanto, van a jugar un
papel fundamental en la regulacin de la fibrinolisis. Adems el plasmingeno se une a travs
de los LBS a la clula endotelial lo que favorece su activacin a nivel local.
ACTIVADORES DEL PLASMINGENO
La activacin del plasmingeno a plasmina tiene lugar por escisin del enlace Arg561-Val562
en la molcula del Glu-plasmingeno por accin de los diferentes activadores. La plasmina as
formada es una sern-proteasa bicatenaria compuesta por una cadena pesada derivada de la
porcin amino-terminal, que contiene 560 aminocidos y 5 kringles en donde se localizan los
LBS, y una cadena ligera derivada de la posicin carboxi-terminal compuesta por 241
aminocidos, que contiene el centro activo formado por los aminocidos serina, histidina y
cido asprtico. En la actualidad se distinguen varias vas de activacin y son:
1. Activacin intrnseca del plasmingeno:
Fue denominada inicialmente activacin por contacto o XII-dependiente por estar implicados
diversos factores del sistema de contacto de la coagulacin. Actualmente se sabe que adems
del factor XII existen otras sustancias en la sangre, denominadas precursores, como la
precalicrena o el quiningeno de alto peso molecular (HMW-K) que pueden inducir la
activacin del plasmingeno. La activacin del factor XII conduce a la generacin de calicreina
que va a ser un potente activador de la fibrinolisis intrnseca. Actualmente se ha demostrado
que la calicreina puede activar una forma proenzimtica de la UK, habindose sugerido que
ste podra ser el principal mecanismo de activacin de la fibrinolisis intrnseca.
2. Activador tisular del plasmingeno (t-PA):
El t-PA en su forma nativa es una proteasa sernica monocatenaria constituida por 530
aminocidos y un Pm de 68.000 daltons la cual puede ser convertida en una molcula de doble
cadena por accin de la plasmina. La cadena pesada A (1-278aa) contiene dominios
homlogos a los encontrados en otras protenas: una regin homloga a la de la fibronectina,
denominada dominio finger, una estructura similar al factor de crecimiento epidrmico
(dominio-EGF, epidermal growth factor) y dos kringles similares a los del plasmingeno. El
centro activo est localizado en la cadena ligera B (279-530aa) y contiene los aminocidos
serina, histidina y cido asprtico, de forma semejante a otras proteasas como trombina,
plasmina y elastasa.
Cada una de las estructuras anteriores tiene su funcin: la fijacin del t-PA a la fibrina se hace a
travs de los dominios finger y kringle 2, la formacin de complejos inactivos entre el t-PA y
su inhibidor especfico es debida a una interaccin con el centro activo y la eliminacin del t-PA
de la circulacin a travs del hgado, lo que supone el reconocimiento por parte del receptor
heptico del dominio EGF. La principal va de eliminacin del t-PA es a travs del hgado,
siendo su vida media de 5 minutos. Su concentracin plasmtica es aproximadamente de 16ng/ml. l t-PA es sintetizado por las clulas endoteliales y liberado a la circulacin por diversos
estmulos. Por tanto, la actividad fibrinoltica plasmtica puede aumentar o disminuir
dependiendo de una serie de factores. Tambin se ha sugerido que la secrecin de t-PA estara

modulada por una hormona peptdica central; sin embargo, no se ha podido identificar esta
hormona en extractos de hipotalamo e hipfisis.
Por lo que se refiere a su mecanismo de accin, posteriormente ser explicado con mayor
detalle, pero habra subrayar que una propiedad importante del t-PA es su gran afinidad por la
fibrina.El t-PA es una enzima dbil en ausencia de fibrina, mientras que sta estimula
significativamente, aprox. 1.000 veces, la activacin del plasmingeno y la formacin de
plasmina, lo que se ha explicado por la formacin de un complejo ternario entre el t-PA y el
plasmingeno a nivel de la superficie de la fibrina, que inducira un cambio de conformacin de
la enzima y el sustrato, lo que favorecera la formacin local de plasmina y la degradacin de la
fibrina in situ.
INHIBIDORES DEL SISTEMA FIBRINOLTICO
Se clasifican en inhibidores competitivos del plasmingeno, inhibidores de los activadores del
plasmingeno e inhibidores de la plasmina.
1. Inhibidor del plasmingeno:
Es una glicoprotena rica en histidina, constituida por 507 aminocidos y un Pm de 75.000
daltons. Inhibe de forma competitiva al plasmingeno por el que tiene afinidad a nivel de los
LBS. Aproximadamente el 50% del plasmingeno se une a esta protena, lo que reduce la
cantidad de plasmingeno que puede unirse a la fibrina durante el proceso de coagulacin.
2. Inhibidores de los activadores del plasmingeno:
Su existencia ha sido controvertida durante mucho tiempo de tal forma que hasta 1983 no se
tuvo evidencia de la existencia real de dichos inhibidores que hoy pueden ser clasificados en
cuatro
grupos:
Tipo endotelial (PAI-1): es una glicoprotena de 50.000 Daltons que consta de 379 aminocidos
y pertenece a la familia de los inhibidores de proteasas sernicas. Es el principal inhibidor
fisiolgico de los activadores tipo t-PA y u-PA y juega un importante papel en la regulacin de
la fibrinolisis. Este inhibidor ha sido clonado y su gen se localiza en el cromosoma 7. Es
sintetizado por clulas endoteliales y hepatocitos; est presente en los grnulos alfa de las
plaquetas (90%) y en el plasma (10%) donde circula en forma activa ligado a una protena
estabilizadora (vitronectina), siendo su vida media de 10 minutos. Los niveles plasmticos de
PAI-1 en sujetos sanos estn entre 0,5-40 U/ml, mientras que los de PAI-1 antignico
(plaquetario) estn alrededor de 20 ng/ml. El compartimento sanguneo ms importante de PAI1 lo constituyen las plaquetas donde se almacena a nivel de los grnulos alfa y se libera por
accin del colgeno y ADP. El hgado y el endotelio vascular tambin van a contribuir a la
presencia en la sangre de este inhibidor. Numerosas sustancias van a regular su sntesis a
nivel endotelial: endotoxina, interleuquina 1, factor de necrosis tumoral, trombina y diversos
factores de crecimiento aumentan dicha sntesis, mientras que la insulina sera el principal
regulador de la sntesis de PAI-1 a nivel del hepatocito.
Durante la agregacin plaquetar se produce un marcado aumento de los niveles de inhibidor.
Puede encontrarse bajo tres formas moleculares: latente, activa y formando complejos con los
activadores. El PAI-1 plaquetario esta en forma latente, pudiendo ser reactivado in vivo. El
plasmtico se encuentra fundamentalmente en su forma activa. Reacciona con t-PA, mono y
bicatenario, y uroquinasa, pero no con scu-PA ni SK. La interaccin del PAI-1 con los
activadores tiene lugar a travs de la formacin de un complejo a nivel del centro reactivo
Arg346-Met347, con liberacin de un pptido intermedio. En cuanto a su papel fisiopatolgico
se han observado cifras elevadas de PAI-1 en situaciones clnicas relacionadas con fenmenos
trombticos, mientras que varios miembros de familias con dficit de PAI-1 presentaron una
moderada o severa sintomatologa hemorrgica.
3. Inhibibores de la plasmina:

Alfa2-antiplasmina: Es una glicoprotena constituida por 500 aminocidos y un

contenido en carbohidratos del 13%, cuyo Pm es de 70.000 daltons. Dicha molcula se
sintetiza en el hgado. Su vida media es de 2,6 das y su concentracin plasmtica de 1
mcM. En el torrente sanguneo se encuentra de dos formas, un 70% es funcionalmente
activa y un 30% inactiva. Es el principal inhibidor fisiolgico de la plasmina y
representa el 75% de la actividad antiplasmnica del plasma.
En cuanto a su mecanismo de accin, la molcula forma un complejo 1:1 con la
plasmina en dos fases: una muy rpida y reversible y otra ms lenta e irreversible. La
interaccin tiene lugar entre los LBS y el centro activo serina de la plasmina con los
lugares correspondientes de la alfa2-antiplasmina. Esta reaccin se produce mucho
ms lentamente cuando los LBS y el centro activo estn ocupados, como sucede a
nivel de la superficie de la fibrina, de esta manera la vida media de la plasmina ligada a
la fibrina es dos a tres veces superior a la de la plasmina libre. Este inhibidor reacciona
dbilmente con el Glu-plasmingeno y se une de forma covalente a la cadena alfa de la
fibrina durante el proceso de la coagulacin.
Por consiguiente, se podra concluir que la alfa2-antiplasmina ejerce su efecto
inhibitorio sobre la fibrinolisis a tres niveles: a) inactivacin rpida de la plasmina; b)
interferencia con la unin del plasmingeno a la fibrina; y c) unin covalente con la
fibrina, haciendo que sta sea ms resistente a la accin de la plasmina.
Alfa-2-macroglobulina: Es una glicoprotena de sntesis heptica con un Pm de
725.000 daltons y un contenido en carbohidratos del 5%. Consiste en dos molculas
unidas por enlaces no covalentes y forma complejos con diversas proteasas sernicas
como trombina, tripsina y plasmina, aunque reacciona ms lentamente que la alfa2antiplasmina. Su papel en la fibrinlisis se basa en inhibir el exceso de plasmina una
vez saturada la capacidad inhibitoria de la alfa2-antiplasmina.
MODULADORES DE LA ACTIVIDAD FIBRINOLTICA

La actividad fibrinoltica plasmtica viene determinada por un balance entre los activadores e
inhibidores, fundamentalmente t-PA y PAI-1. Ambas sustancias estn sometidas a una estrecha
regulacin por la accin de diversos estmulos fisiolgicos y patolgicos. As, por ejemplo, el
estrs, ejercicio fsico, oclusin venosa o administracin de frmacos vasoactivos aumentan la
actividad fibrinoltica plasmtica al favorecer la liberacin de t-PA desde el endotelio vascular.
La insulina aumenta la sntesis de PAI-1 por los hepatocitos, aunque no tiene efecto sobre las
clulas endoteliales. Los corticoides y especialmente la dexametasona, disminuyen la
liberacin de t-PA e inducen la sntesis de PAI-1. Diversas citoquinas como la interleuquina 1
(IL-1) y el factor de necrosis tumoral (TNF) inducen una disminucin de t-PA y un aumento de
PAI-1. Finalmente, la endotoxina, ya sea directamente o a travs de citoquinas, inducen un
marcado aumento del PAI-1 por el endotelio vascular.
Tabla II. Factores que influyen en la actividad fibrinoltica
La aumentan:
- Isquemia
- Oclusin venosa
- El fro y el ejercicio
- Raza blanca y mujeres menores de
39 aos
- Sustancias vasoactivas
- Ingestin moderada de alcohol
- Tratamiento
para
la
hipertrigliceridemia

La disminuyen:
- Tabaco
- Diabetes
- Inhibidores del t-PA
- Ingesta excesiva de alcohol
- Ateroesclerosis
- Anticonceptivos orales
- Hipertrigliceridemia

PRUEBAS BSICAS PARA EL ESTUDIO DE LA HEMOSTASIA

- Para el estudio de la hemostasia primaria utilizamos:
Nmero de plaquetas, tiempo de hemorragia y PFA-100 (que estarn alterados).
Agregacin plaquetaria con diferentes agentes agonistas (ADP, colgeno, trombina,
adrenalina,...). Tambin se determina la agregacin inducida por ristocetina.
Determinacin de niveles de factor de von Willebrand (FvW).
- Para el estudio de la hemostasia secundaria utilizamos:
TP, TTPa y TT (que pueden estar alterados).
Fibringeno (por el mtodo de Clauss).
Cuantificacin de factores de la coagulacin.
Deteccin de la presencia de anticoagulante circulante (Ej., sndrome antifosfolpido) o
inhibidores especficos (Ej., inhibidor de FVIII en pacientes hemoflicos).

OBJETIVOS:
-

Describir los mecanismos del sistema fibrinoltico.

Indicar algunos moduladores de la actividad fibrinoltica

CONCLUSIONES:
-

Se describi los mecanismos del sistema fibrinoltico, y estos impiden que la

coagulacin iniciada tras una lesin vascular se extienda por todo el cuerpo y
desencadene
trombosis
masivas.
Esto
funciona
principalmente
por
procesos fibrinolticos (plasmina), por inactivacin de enzimas procoagulantes
(antitrombina-III) cuando la coagulacin ya se ha iniciado.

Se indic algunos factores que aumentan o disminuyen la actividad fibrinoltica. La

actividad fibrinoltica plasmtica viene determinada por un balance entre los
activadores e inhibidores, fundamentalmente t-PA y PAI-1. Ambas sustancias estn
sometidas a una estrecha regulacin por la accin de diversos estmulos fisiolgicos y
patolgicos. As, por ejemplo, el estrs, ejercicio fsico, oclusin venosa o
administracin de frmacos vasoactivos aumentan la actividad fibrinoltica plasmtica al
favorecer la liberacin de t-PA desde el endotelio vascular. Y factores como el tabaco,
diabetes, Inhibidores del t-PA, Ingesta excesiva de alcohol, Ateroesclerosis,
Anticonceptivos orales, Hipertrigliceridemia disminuyen la actividad fibrinoltica.

BIBLIOGRAFA:

Principios de Urgencias, emergencias y cuidados crticos. Fibrinolisis y frmacos

trombolticos.
[acceso:
14
de
abril
del
2016]
Disponible
en:
http://tratado.uninet.edu/c060602.html.