CORTICOSUPRARENALA

I.EMBRIOLOGIE
SR- formata din zone cu embriologie si functie distincta
CSR-deriva din celulele mezenchimale adiacente cavitatii celomice,
situate in apropierea sinusului urogenital produce steroizi
MSR-origine ectodermica produce catecolamine
CORTICOSUPRARENALA(sursa EMC)
1. Proliferarea si migrarea celulelor derivate din epiteliu celomic sau
primordiul adrenogenital (4-6S)
2. Diferentierea morfologica a cortexului in 2 zone (8-10S) persista
pana la 12 luni postpartum
zona fetala
Zona definitiva(similara CSR adultului)
3. Cresterea rapida mai ales pe seama z. fetale(15s-N)
CSR creste progresiv in volum, a.i. la jumatatea sarcinii, CSR are
un volum mai mare decat rinichiul fetal si este mult mai mare decat
CSR adultului raportat la greutatea corporala aceasta crestere se
face pe seama zonei fetale.
Zona fetala este deficienta in 3b HSD produce in principal
DHEA si DHEA-S care sunt convertiti la nivelul placentei in
estrogeni
1

4. Aparitia unei zone de tranzitie intre z. Fetala si z. definitiva(20S-N)

5. Regresia si disparitia z. fetale(primele 6-12L de viata)
6. Structurarea cortexului in 3 zone(2-15ani)
Zonarea CSR fetale:
z.definitiva(z.ext)~z. glomerulate de la adult (nu sintetizeaza 17
hidroxilaza si 17,20lyazedeci secreta doar aldosteron
z. de tranzitie~z. fasciculate(capabila de a secreta cortisol)
z.fetala: nu exprima 3 HSDsintetizeaza doar DHEA
ASPECTE MOLECULARE ALE DEZVOLTARII SUPRARENALEI
Dezvoltarea SR necesit implicarea unor factori hormonali, factori de
cretere i factori de transcriptie.
Factori hormonali
ACTH-ul hipofizei fetale
hCG
CRH, ACTH si estrogenii placentari
Dei ACTH-ul este sintetizat n hipofiza fetala din S6 i concentraiile
plasmatice ale ACTH-ului sunt ridicate din S12,

creterea suprarenalei

fetale n cursul primei treimi de via fetala pare a fi independenta de ACTH,

deoarece, la fatul anencefal suprarenalele

se dezvolt normal pn n

sptmna 15. Cu toate acestea, n condiii patologice, atunci cnd exist o

secreie compensatorie crescuta de ACTH (cum este cazul n anumite forme
de hiperplazie suprarenala), hormonul va stimula cresterea. Dincolo de

aceast dat, ACTH-ul este esenial pentru dezvoltarea morfologic i

funcional a suprarenalei fetale in lipsa acestuia hipoplazie.
CRH:- sintetizat si secretat de placenta
- creste spre sfarsitul gestatiei
- secretia sa contribuie la dezvoltarea z.fetale(indirect prin stimularea
ACTH-ului sau direct prin actiune pe receptorii CRH-R1 de la nivelul SR
fetale.
Estrogeni placentari au un rol important n dezvoltarea axului hipofizoadrenal fetal.
- Placenta exprim P450scc(enzima de clivaj a catenei laterale
colesterolului) i 3-HSD, dar nu P450c17 deci nu poate sintetiza
androgeni.
- exprim cantiti semnificative de P450aro(aromataza) care i permite
s transforme androgenii proveniti din SR fetala in estrogeni.
- Estrogenii placentari reglementeaz activitatea unitii fetoplacentare
la mai multe niveluri:
cresc numrul de receptori pentru LDL i expresia P450scc,
precum i capacitatea de a produce progesteron
inhiba

steroidogenez

din

suprarenala

fetala(mecanism

necunoscut)
n ciuda acestor efecte, mutaii inactivatoare ale P450aro nu par a
fi asociate cu tulburri ale funciei fetale suprarenale. Singurele
anomalii asociate:masculinizarea OGE la fetite si virilizarea mamei
spre sfarsitul gestatiei.
Factori de crestere
FGF (basic fibroblast growth factor),

 EGF (epidermal growth factor),

IGF-I(insulin-likegrowth factor),
IGF-II (insulin-like growth factor II),
activine,inhibine
TGF (transforming growth factor b).

Factori de transcriptie
Doi

membri

ai

superfamiliei

receptorilor

orfani,

SF-1

(factorul

steroidogenic-1) i DAX-1 (dosage-sensitive sex reversal, adrenal

hypoplasia congenital,x-linked) joac un rol important.
SF-1 (steroidogenic factor-1)
-

este un factor de transcriptie care regleaz expresia genelor codante

ale enzimelor steroidogenezei.

este necesar pentru dezvoltarea unor zone diferite ale suprarenalei i

invalidarea SF-1 la oareci determina agenezie suprarenal.

DAX-1 (dosage-sensitive

sex

reversal,

adrenal

hypoplasia

congenital,x-linked)
DAX-1 este un alt factor de transcriere care joac un rol important n
dezvoltarea a glandei suprarenale, precum i mutaii ale genei codare
DAX-1 sunt responsabile pentru hipoplazie congenitale suprarenal [3,
17]. DAX-1 apare necesare pentru dezvoltarea cortexului, dar nu
definitiv dect cortexul fetale.
Alti factori
Gena supresoare a tumorii Wilms(WT-1)

II. ANATOMIE
SR:
Structura cu aspect piramidal(lungime 4-6 cm; latime 2-3 cm; grosime 1
cm)
Situate deaupra polului superior al rinichilor, retroperitoneal
Greutate: 4-5g fiecare
Delimitate de o capsula fibroasa
Formate din corticala(CSR)-90% din volumul glandelor
Medulara(MSR)-10%
Exista tesut ectopic CSR in: - hilul splinei
- aria plexului celiac
- in apropierea ovarului/ testiculului
Vascularizatia: A ramuri din aorta(port. Mijlocie), a. Renale(port. Inf.),
a. Frenice(port.sup) retea subcapsulara de capilare care traverseaza
radiar zona fasciculata retea de sinusoide in zona reticulata vena
centrala a glandei
Vvena adrenala dreapta dreneaza direct in vena cava
inferioara, in timp ce vena adrenala stanga dreneaza in vena renala stanga
e mai usor de cateterizat
Inervatia: S: simpaticul toraco-lombar
PS: ramuri vagale

III. HISTOLOGIE:

CSR adultului-3 zone:

1. ZONA GLOMERULATA :
- ~15% din CSR(volumul depinde de aportul de Na)
- situata imediat sub capsula glandei(este cea mai externa)
- deficienta in 17 hidroxilaza produce mineralocorticoizi :
aldosteron si DOC(in cantitati mici)
- celule mici grupate in cuiburi sferice, cu nuclei mici, continut lipidic
scazut
2. ZONA FASCICULATA
- ~75% din CSR
- celule mari, bogate in lipide(celule clare), dispuse in cordoane
radiare separate de inusoide intre glomerulata si reticulata
- produce glucocorticoizi si androgeni
3. ZONA RETICULATA
- adiacenta medularei
- organizata in cordoane anastomozate fara o orientare particulara
- celule compacte , cu continut lipic scazut, dar prezentand granule
de lipofuscina
- produce glucocorticoizi si androgeni
ZONA FASCICULATA SI ZONA RETICULATA sunt sub controlul ACTH
deficienta de ACTH atrofia ambelor zone
excesul cronic de ACTH hiperplazia si hipertrofia ambelor zone, cu
mentiunea ca in faciculata depozitele lipidice dispar treptat histologic
capata aspect de zona reticulata (aspect reversibil la scaderea ACTH-ului)

 s-a postulat ca fasciculata raspunde la stimularea acuta prin ACTH, iar

reticulata mentine secretia bazala de glucocorticoizi
IMUNOHISTOCHIMIE
Celulele SR exprima markeri epiteliali pentru:
Keratine(CAM 5.1 si AE1): z. glomerulata, partea externa a z.
fasciculata, z. reticulata(slab)
Vimentina: z. glomerulata
Synaptophysine:variabil
NU exista marcaj pentru cromogranina si proteina S100(exista in MSR)
IV. FIZIOLOGIE
Steroidogeneza= sinteza steroizilor derivati din nucleul cu 25 atomi de C ai
colesterolului(nucleul ciclopentanoperhidrofenantrenic)
Steroizii din SR:- glucocorticoizi(cortisol, corticosteron)
- mineralocorticoizi( aldosteron, DOC)
- steroizi sexuali( in principal androgeni)
a). Colesterolul este:
- preluat din LDL circulant(75%) exista receptori pentru LDL pe
celulele CSR internalizare prin endocitoza R mediataveziculele
fuzioneaza cu lizozomii hidroliza colesterol liber
- sintetizat de novo din acetilcoenzima A
- preluat si din HDL prin intermediul unui scavenger receptor tip 1,
clasa B(SR-B1)

b). Enzimele implicate in steroidogeneza

- fac parte din familia citocrom P450 oxigenazelor( codate de gene
CYP) cu exceptia 3HSD
- in mitocondrii:
CYP11A1(P450Cscc-enzima de clivaj a catenei laterale)
8

CYP11B(11 hidroxilaza si aldosteronsintetaza)

- in RE neted:
17 hidroxilaza(CYP17) si 21 hidroxilaza(CYP21A2)
*unele enzime au functii multiple-> CYP17 codifica 17 hidroxilaza si 17-20
liaza

c). Etapele steroidogenezei

1. prima etapa :
- transportul colesterolului din citoplasma in mitocondrii sub actiunea
StAR(steroidogenic acut regulatory protein reglata de ACTH) si
conversia acestuia in pregnenolon sub actiunea a 3 enzime (de clivaj a
catenei

laterale

colesterolului):

- 20 hidroxilaza
- 22 hidroxilaza
- 20-22 desmolaza
-aceasta etapa este comuna zonelor glomerulate si fasciculo-reticulate
-reprezinta etapa cu rata limitata in steroidogeneza
- pregnenolonul este precursorul comun al tuturor hormonilor steroizi
produsi de adrenala/gonade.

2. biosinteza de glucocorticoizi( vezi schema): cortisol=10-20mg/zi

10

3. biosinteza de androgeni(vezi schema): steroizii cel mai abundent secretati

de SR adulta(>20mg/zi)
- cea mai mare parte de androstendion provine din 17OH progesteron
sub actiunea 17-20 desmolazei.
- DHEA este sulfatat n zona reticularis de DHEA sulfotransferase
(SULT2A1) pentru a forma DHEAS.
- DHEA, DHEA-S si androstendionul au activitate androgenica
intrinseca minima, contribuind la androgenicitate prin conversia in periferie
in T si DHT
- DHEA, DHEA-S sunt secretati in cantitate mai crescuta, dar
androstendionul e mai important calitativ datorita conversiei mai facile in
testosteron
Calea accesorie de steroidogeneza in fasciculata( vezi schema)
- in zona faciculo-reticulata nu exista P450aldo(aldosteronsintaza
nu se produce aldosteron prin transformarea 18OH corticosteronului
- in conditii de stimulare excesiva prin ACTH caracteristica defectelor
congenitale de steroidogeneza, aceasta zona poate deveni operanta
sursa de steroizi cu actiune mineralocorticoida
4.Biosinteza mineralocorticoizilor(vezi schema)
Aldosteron sintaza(CYP11B2) complex enzimatic ce se gaseste in
glomerulara, capabil sa realizeze 11b hidroxilarea
18 hidroxilarea
18 hidrogenarea

11

12

Reglarea steroidogenezei adrenale

"Zonarea funcional", a cortexului adrenal
Glucocorticoizii sunt secretat n cantiti relativ mari (cortisol 10 - 20
mg / zi) de zona fasciculata sub controlul ACTH,
mineralocorticoizi sunt secretati n cantiti mici ( aldosteron 100 150 micrograme / zi) de zona glomerulosa sub controlul principal al
angiotensinei II.
androgenii

suprarenale

(dehidroepiandrosteron

[DHEA],

dehidroepiandrosteron-sulfat [DHAS], androstendion) sunt steroizii

cel mai abundent secretati de glanda suprarenal adulta (> 20 mg / zi).
Acest lucru este facilitat prin expresia de enzime steroidogenice ntr-un mod
specific "zonal".
Zona Glomerulosa nu poate sintetiza de cortizol, deoarece nu exprima
17- hidroxilaz.
secreia de aldosteron se limiteaz la zona glomerulosa externa prin
expresia restrictionata de CYP11B2.
Dei CYP11B1 i CYP11B2 au omologie 95%, 5 secvena promotor
difer i

permite reglementarea etapele finale de biosinteza a

glucocorticoizilor i mineralocorticoizi sub controlul ACTH i

angiotensinei II, respectiv.
DHEA este sulfatat n zona reticularis de DHEA sulfotransferase
(SULT2A1) pentru a forma DHEAS.

13

Secretia

de

Glucocorticoizi-

Axul

Hipotalamo-hipofizo-

corticosuprarenalian
Pro-opiomelanocortin i ACTH
ACTH
este principalul hormon de stimulare a biosintezei si secretiei
suprarenale de glucocorticoizi
are 39 de aminoacizi, dar este sintetizat n hipofiza anterioara ca parte
a unui precursor mult mai mare, cu 241 aminoacizi, proopiomelanocortin (POMC).
Celulele Corticotrope:
constituie aproximativ 20% din celule funcionale ale hipofizei
anterioare si sunt cele mai timpurii tipuri de celule detectate in
hipofiza fetala( S8 de gestatie).
sunt grupate n principal n partea centrala a hipofizei i sunt uor de
identificat prin immunostaining cu ACTH sau lipotropin anticorpi.
sunt celule mari neregulate,

i caracteristicile lor ultrastructurale

includ granule neurosecretorii(150-400 nm), reticul endoplasmatic,

precum i organite Golgi.
Exprima gena pentru POMCprecursor pentru ACTH (1-39), lipotropin, i endorfine.
Din cauza continutului bogat de carbohidrai, celulele sunt puternic
pozitive pentru periodic acid-Schiff (PAS). n prezena excesului de
glucocorticoizi, depozite hialine caracteristice sunt evidente.

14

 Un factor de transcripie-Tpit-pare a fi esenial pentru diferenierea

celulelor secretante de POMC

n cadrul celulelor hipofizare

anterioare.
Biosinteza ACTH-ului
Gena POMC este formata de 3 exoni intercalati cu 2 introni
exonul 2 peptidul N-terminal
exonul 3 ACTH i -lipotropin.
Gena POMC este de asemenea transcris n multe esuturi
extrahipofizare, n special n creier, ficat, rinichi, gonade, plaman,
tesuturi GI si placenta. n aceste esuturi normale, ARNm al POMC
este de obicei mai scurt dect cel hipofizar(1200bp)probabil nu este
nici secretat, nici activ.
POMC este precursorul pentru ACTH, care acioneaz asupra
glandelor suprarenale de a induce sinteza i secreia de steroizi
suprarenali.
Produsul primar de translatie a POMC este un pre-prohormone cu
266aa. Peptida conine o secven lider si mai multe site-uri de clivaj
proteolitic. Produsele rezultate din aceast prelucrare includ ACTH
(1-39) i -lipotropin, care, la rndul su, da natere la -lipotropin i
-endorfina. ACTH-ul n sine poate fi clivat pentru a forma MSH (113) i CLIP (18-39). Lobul intermediar hipofizar nu este dezvoltat la
om i nu este n mod normal o surs de derivate peptidice de POMC.
Clivajul POMC se face sub actiunea unor prohormone convertaze.
PC1 este mai abundenta n hipofiza i hipotalamus; PC2 este prezent
n SNC i insulele pancreatice, dar este absenta n hipofiza.Mutatii
heterozigote ale genei PC1 au fost asociate cu obezitatea in copilrie,
15

insuficien suprarenal, hyperproinsulinemia, i

hipoglicemie

postprandiala cu niveluri ridicate de precursori ai ACTH-ului in

plasm.
Multiple semnale actioneaza in sinergie pentru a stimula expresia
genei

POMC:

CRH,

citokine,

AVP,

catecolamine

VIP.

Glucocorticoizii inhib POMC expresia genelor.

n sindromul ACTH ectopic, au fost descrise specii de POMC care
sunt mai lungi dect n mod obinuit (de obicei 1450 BP) Acest
lucru se poate explica n parte rezistenta secreiei de POMC la
feedback-ul glucocorticoizilor n aceste tumori.

Figure 8-58 Processing and cleavage of POMC. The mature POMC precursor peptide is
sequentially cleaved by PCI in the anterior pituitary corticotroph. In theneurointermediate lobe
and other cell types, cleavage by PC2 allows release of _-MSH and/or _-endorphin.
Carboxypeptidase H(not shown) removes residual basic amino acids at cleavage sites. ACTH,
adrenocorticotropic hormone; CLIP, corticotropin-like intermediate lobe peptide; EP, endorphin;
JP, joining peptide; _-LPH, _-lipotropin; _-LPH, _-lipotropin; MSH, melanocyte-stimulating
hormone; N-POC, N-terminal pro-opiomelanocortin fragment; PC, prohormone convertase;
POMC, proopiomelanocortin.(From Clark AJL, Swords FM. Molecular pathology of corticotroph
function. In Rappaport R, Amselem S, eds. Hypothalamic-Pituitary Development.Basel: Karger,
2001:140-161)

Receptorul pentru ACTH i efectele ACTH-ului pe suprarenala.

16

 se leag la melanocortin-2 receptorul(din care exist aproximativ

3500 pe fiecare celul corticosuprarenalian) cuplat cu o proteina
G stimularea adenylat ciclazei i cAMP intracelular 2 tipuri
de efecte: imediate i cronice;
rezultatul final este stimularea steroidogenezei suprarenale i
creterea SR.
Acut: stimularea steroidogenezei printr-o cretere a livrarii
colesterol prin intermediul StAR
Cronic (n termen de 24 - 26 de ore de la expunere)crete
sinteza tuturor enzimelor steroidogenice CYP (CYP11A1, CYP17,
CYP21A2, CYP11B1), efecte care sunt mediate la nivel de
transcripional.
crete sinteza receptorilor LDL i HDL-i posibil de HMGCoA reductaz( etapa limitanta in sinteza colesterolului)
ACTH crete greutatea suprarenalelor prin inducerea att hiperplazie cat i
prin hipertrofie. Atrofia suprarenala este o caracteristic a deficitului de
ACTH
Alte efecte:
MC2-Rstimularea steroidogenezei(SR)
MC1-Rsinteza melaninei(melanocite)
MC3-Rreglarea homeostaziei energetice(creier)
MC4-R inhibarea apotului alimentar(creier)
MC5-R stimularea secretiei glandelor exocrine

CRH si AVP
17

Secreia de POMC este bine controlata de numeroi factori, n special de

hormonul de eliberare coricotrop (CRH) i vasopresina arginin (AVP).
Controlul suplimentar este furnizat printr-un ritm circadian endogen, stres i
ifeedback-ul inhibitor prin cortizol in sine.
CRH
Hormon polipeptidic(41AA) sintetizat n neuronii din nucleul
paraventricular al hipotalamusului prin sistemul port hipofizar
ajunge la hipofiza unde se leaga de receptori specifici(CRH-R1) de la
nivelul celulelor corticotropestimuleaza transcriptia genei POMC
printr-un proces care include activarea adenilat ciclazei.
Este sintetizat si in alte tesuturi: testicul, tractul gastro-intestinal,
medulosuprarenal si placenta(in sarcina atinge de 3Xnormalul)
n circulaie, CRH este legat de o proteina de legare (CRHBP);
nivelurile de CRH-BP, de asemenea, cresc n timpul sarcinii, astfel c
secreia de cortizon nu este vizibil crescuta.
Exist dou tipuri de receptori capabili s lege CRH,
diferiti prin esutul lor de distribuie i afinitate pentru
ligand.
CRH receptorului de tip 1 (CRH R1) este, n
principal, prezent celule corticotropice,
CRH R tipul 2 (CRH R2) este n general exprimat n
sistemul nervos central i esuturile periferice, n
special sistemul cardiovascular.
este principalul stimulent pentru secreia ACTH
AVP

18

 care este implicata in reglarea axului HHA este sintetizata in ncl.

Paraventricular ca si CRH-ul
Cu toate acestea, o anumit cantitate de AVP ajunge n sistemul port
de la nucleii supraoptici. Astfel, secreia de AVP ca rspuns la stimuli
osmotici poate sa stimuleze de asemenea ACTH-ul.
este n msur s poteneze secreie de CRH
La om, perfuzia de AVP singur are un efect redus asupra secreiei de
ACTH, AVP-ul actionand n principal n potentarea efectului CRHului. Administrarea CRH i AVP (sau analog 8-lizin-vasopressin sau
LVP) a indus o reacie de ACTH mai mare dect suma de rspunsuri
la ambele secretagoge administrate separat. O aplicatie clinica o are
testul la CRH / vasopressin cuplate.
Trei tipuri de AVP receptorii au fost identificati:
V1A, prezenti n celulele musculare netede cuplat la phospholipase
C, determinand vasoconstrictie,
V2, exprimat n rinichi( stimulare AMPc)- permite reabsorbia apei
libere; i
receptorul V1B hipofizar, de asemenea, numit V3, cuplat la
phospholipase C. Acesta din urm este responsabil pentru efectele AVP pe
axul corticosuprarenal. AVP potentiaza formarea de cAMP indusa de CRH.
Alte secretagoge de ACTH(moduleaza controlul CRH asupra secretiei de
ACTH): - angiotensinei II,

19

- cholecystokinin,
- ANF
- peptide vasoactive(VIPvasoactive intestinal peptide; PACAP
polipeptidul activator al adenilat ciclazei hipofizare)

Interactiunea sistem imun-ax HHA

Interaciunea dintre sistemul imunitar i axul hipofizo-suprarenalian
este stransa.
Axul corticotropic exercita un efect supresiv asupra celulelor
immunocompetent prin producerea de cortisol,
CRH i ACTH sunt ele nsele, tinte ale diferitilor imunomodulatori.

Citokine proinflamatorii: interleukina 1 (IL-1),

IL-6, IL-11
TNFa, LIF(factorul inhibitor leucemic)
Stimuleaza secretia de ACTH, fie direct, fie prin intermediul CRH.
Efectul cytokinelor de stimulare a ACTH este autolimitat.
LIF, IL1, IL6 induc expresia hipofizara a unui represor, supresor al
semnalului citokinelor (SOCS-3), care inhib n celule corticotropice,
expresia genei POMC indusa de cytokines.
printr-un mecanism indirect: expunerea prelungit la citokine proinflamatorii induce n hipofiza i hipotalamus, expresia GR (isoforma
inhibitorie), care se opune printr-un mecanism dominant negativ, funcionarii
isoformei i astfel creeaz o rezisten la glucocorticoizii. Pe parcursul
inflamaiei cronice, rezistena axului adrenocortical la feedback-ul exercitat

20

de glucocorticoizii este un mecanism de aprare al organismului mpotriva

efectelor distructive ale excesului de cytokine.
Feedback-ul negativ
Un aspect important al secretiei de CRH i ACTH este controlul prin
feedback negativ exercitat de glucocorticoizi.
Glucocorticoizii inhib transcrierea genei POMC n hipofiza
anterioar i sinteza si secretia CRH i AVP n hipotalamus.
Acest efect de feedback negativ este dependent de doz, poten, T1/2,
precum i durata de administrare a glucocorticoidului, cu consecinte
fiziologice i diagnostice.
Suprimarea axului HPA de catre corticosteroizi farmacologici poate
persista timp de mai multe luni dup ncetarea tratamentului i
insuficiena corticosuprarenalian ar trebui s fie anticipata.
Diagnostic, mecanismul de feedback din boala Addison explic
hipersecreia de ACTH, i niveluri nedetectabile la pacienii cu un
adenom suprarenal secretant de cortizol.
Feedback-ul inhibitor
receptorilor

de

este mediat n principal prin intermediul

glucocorticoizi

(GR);

pacienii

cu

rezisten

glucocorticoizi din cauza unor mutaii n GR [81] i oarecii lipsiti de

gena GR au hipersecretie de ACTH i cortizol din cauza lipsei
perceperii feedback-ului negativ.
Exista 2 tipuri de feed-back negativ.La nivel de Hy si Ht exista 2
tipuri de receptori pentru GC: Isaturat bazal si IIsaturat in stress
si varf circadian

21

rapid: *inhibarea secretiei de ACTH e dependenta de rata de crestere a

GC, nu si de doza
*ACTH-ul bazal si stimulat scade dupa cateva minute de la cresterea
nivelului plasmatic de GC
*Este o faza tranzitorie, cu o durata< 10 minute efectul nu e mediat
prin R citosolici pentru GC,ci prin actiune la nivel membranei celulare
intarziat:* dependent de doza, T1/2, potenta, durata administrarii
mediat de R citosolici pentru GC
supresia

ACTH

poate

persista

luni

dupa

intreruperea

administarii de GC
in sindromul de rezistenta la GC feedback abolit

Ritmul circadian
ACTH
este secretat ntr-o maniera pulsatila cu un ritm circadian, cu niveluri
crescute la trezire ce scad pe tot parcursul zilei, ajungnd la valori
minime seara.

frecvena pulsurilor este mai mare la brbai aduli, comparativ cu

femeile (n medie, 18 impulsuri fa de 10 pulsuri/24 ore),

ritmul circadian al ACTH pare a fi mediat de cresterea amplitudinii

pulsurilor ntre 05.00-09.00h si reducerea frecvenei pulsurilor intre
orele 18.00-24.00h.
secreia de cortisol urmeaza secretia de ACTH la 5-10 minute
ingerarea de alimente este un stimul pentru a secreiei de ACTH.
Ritmul circadian este dependent de:
22

- patternul zi-noapte
- patternul somn-trezire in calatoriile cu modificari de fus orar
restabilirea ritmului circadian poate dura pana la 2 saptamani.
- Stress fizic(boala severa, chirurgie, trauma, infometare)
- Stress psihic(anxietate severa, depresii endogene, faza maniacala a
bolii bipolare)
-

Afectiuni SNC si hipofiza

- sdr. Cushing
- afectiuni hepatices au alte afectiuni ce afecteaza metab. Cortizolului
- IRC
- Alcoholism
- Ciproheptadina(inhiba ritmul circadian)

Raspunsul la stress
Stresul Fizic(febra, chirurgie, arsuri, hipoglicemie, HTA, exercitiu
fizic) creste secretia de ACTH si de cortizol, prin aciuni mediate
central prin intermediul CRH i AVP.
stresul psihologic acut va ridica nivelul de cortizol, in timp ce la
pacienii cu stare de anxietate cronic i boli psihotice, cortizolul este
normal( exceptie in depresie hipercortizolism)
Raspunsul la stress este abolit de doze crescute de GC si in sdr.
Cushing

23

Figure 14-6 Normal regulation of adrenal glucocorticoid secretion. Adrenocorticotropic hormone (ACTH) is
secreted from the anterior pituitary under the influence of two principal secretagogues, corticotropinreleasing hormone (CRH) and arginine vasopressin; other factors, including cytokines, also play a role. CRH
secretion is regulated by an inbuilt circadian rhythm and additional stressors operating through the
hypothalamus. Secretion of both CRH and ACTH is inhibited by cortisol, highlighting the importance of
negative feedback control.

24

MECANISMUL DE ACTIUNE al STEROIZILOR SUPRARENALI

Atat cortizolul cat si aldosteronul isi exercit efectele prin legarea la
receptori

intracelulari,

denumiti

receptori

glucocorticoizi

mineralocorticoizi (GR i MR).Acestia fac parte dintr-o superfamilie de

proteine cu capacitate de legare la AND care actioneaza ca factori de reglare
ai transcriptiei genice( alaturi de R pentru hormonii tiroidieni, vitamina D,
acid retinoic, androgeni, progesterone, estrogeni). n ambele cazuri, dei
exist doar o singura gena codificanta pentru GR i MR, se descriu 2
variante si .( GR cu efecre biologice si GR care actioneaza ca inhibitor
al GR)
MECANISMUL DE ACTIUNE AL GLUCOCORTICOIZILOR
GC traverseaza membrana plasmatica(este lipofilic) si ajung
intracitoplasmatic unde se leaga de receptorii GR(gena pentru GR da
nastereprin scindarea alternativa a ARN-ului la 2 izoforme: -care leaga GC
si - care actioneaza ca inhibitor al formei ). Legarea steroidului la receptor
in cadrul complexului steroid-receptor determina modificari conformationale
ale receptorului(GR in stare inactiva este asociat cu alte proteine HSP 70 si
HSP90-proteine de soc termic), care se disociaza de proteinele asociate.
Complexul receptor-ligant formeaza un homodimer cu un alt complex
receptor-ligant si sufera modificari conformationale ce-i cresc afinitatea
pentru ADN. Dupa legarea la ADN(domeniu zinc finger), receptorii dimeri
recruteaza alti factori de transcriptie(NF-kB, c-jun, c-fos) ce faciliteaza
transcriptia ADN-ului si sinteza de ARNm ce se soldeaza cu sinteza de
proteine specifice.
Pentru obtinerea unui raspuns specific pentru tesut sunt necesari
coactivatori/ corepresori.
25

Actiunea antiinflamatorie a GC este mediata prin mai multe mecanisme:

AP1(activator protein 1) compusa din subunitatile Fos si Jun

26

 actioneaza ca un factor de transcriptie

proinflamator indus de citokine si phorbol ester
complexul GR-ligant se leaga de
subunitatea c-jun este impiedicat astfel contactul cu site-ul AP-1
previne procesul inflamator
NF-kB(factorul nuclear kappa B) factor de transcritie ce
activeaza gene implicate in dezvoltarea limfocitelor, raspunsul imun,
apoptoza
complexul GR-ligant se leaga direct de NF-kB
induce secretia de proteina inhibitorie 1kB care se
lega de NF-kB, prevenind initierea procesului inflamator
GR si NF-kB actioneaza competitiv pentru cofactori activatori

27

Agonisti si antagonisti
Studiul receptorilor pentru GC a dus la defiirea termenilor de agonist si
antagonist de GC
Agonisti= cortisolul si glucocorticoizi sintetici

"

GC sintetici au afinitate mai mare pentru GR decat cortisolul

atunci cand se gasesc in concentratii echimolare

28

 Corticosteronul si aldosteronul au afinitate substantiala pentru

GR, insa conc. Plasmatice in conditii normale sunt mult mai
mici si deci au efecte fiziologice nesemnificative.
Antagonisti de glucocorticoizi=se leaga de GR dar nu induc evenimentele ce
determina un raspuns GC( inhiba raspunsurile agoniste)
Partial agonisti/ partial antagonisti= substante care au efect agonist partial
dar

care atunci cand sunt prezente in concentratii suficiente intra in

competitie pentru receptor cu agonistii steroizi.

* progesteronul
* DOC

efecte antagoniste sau partial agoniste/ partial antagoniste

*testosteronul
* 17b estradiolul
* Mifepristonul(RU486)= antagonist

CIRCULATIA IN PLASMA SI METABOLISMUL STEROIZILOR

SUPRARENALIENI
O mica fractiune din steroizii eliberati in plasma circula liberi, iar restul
circula legati de proteine vectoare specifice care servesc drept rezervor,
tampon si factori de reducere a clearence-ului hormonal.
CIRCULATIA CORTISOLULUI
90% circula sub forma legata predominent de CBG si in mai
mica masura de albumina
10% forma libera

29

CBG=a2globulina sintetizta in ficat(transcortina)

are afinitate mare pentru cortizol
nu leaga in mod semnificativ GC sintetici( exceptie prednisolon50%
din afinitatea pentru cortisol)
ceilalti steroizi endogeni

nu afecteaza legarea cortisolului de

CBG( exceptie: progesteronul in ultima parte a sarcinii ocupa 25% din

situsurile de legare)
CRESTE: -status hiperestrogenic(estrogeni, CO, sarcina)
- diabet
- hipotiroidie
- afectiuni hematologice
- unele hepatite active
- afectiuni genetice
SCADE: - hipertiroidie
- ciroza
- sindrom nefrotic
- dupa adm de GC
- forme familiale de deficienta de CBG
- variante de CBG cu afinitate scazuta pt. Cortisol
modificarile CBG determina modificarea cortisolului total in timp ce
fractia libera ramane aceeasi.

ALBUMINA are o capacitate mai mare de legare a cortisolului dar o

afinitate mai mica
GC sintetici se leaga mai extensiv la albumina

30

( DXM se lega 75% de albumina)

Este metabolizat la nivel hepatic(90%)
Este excretat renal (CLU=cortizol liber urinar) =1%
METABOLISMUL(vezi schema):

Metabolismul hepatic al cortisolului implica o serie de conversii din care cea

mai importanta este inactivarea ireversibila a cortisolului la dihidrocortisol
sub

actiunea

unei

reductazeapoi

acesta

sufera

conversie

la

tetrahidrocortisol sub actiunea unei 3HSD.Cortisolul poate fi convertit de

11HSD

la

cortizone

care

urmeaza

apoi

aceeasi

pasi

dihidrocortizonetetrahidrocortizone.
Tetrahidrocortisolul si tetrahidrocortizonul sunt apoi glucuronoconjugati si
excretati in urina.
O parte din tetrahidrocortisol si tetrahidrocortizon sufera oxidari succesive la
cortoli/cortoloniacid cortolic/acid cortolonic.

31

Eliminarea urinara se face astfel:

50% din cortisol secretat(THF, alloTHF, THE)
25%: cortol+cortolon
10% - C19 steroizi;

10% -acid cortolic/cortolonic.

Restul: (cortisol, cortisone, 6b, si20a/20b hidroxicortizol)

<1% din cortisol este eliminat nemodificat in urina
Rolul suntului cortisol-cortisone
Locul principal de metabolizare al cortizolului este la nivelul ficatului, insa
o mare parte a acestor enzime se regasesc si in alte tesuturi.
Exista 2 izoenzime 11bHSDtipul 1(dependenta de NADPH) se exprima la
nivel hepatic transforma cortizonul administrat oralcortisol
tipul 2 se exprima in

rinichi, colon, glande

salivareinactiveaza cortisolul prin transformare in cortizon(principalul

mecanism care protejeaza MR de legarea cu cortisolul)

32

VARIATII IN CLEARANCE SI METABOLISM:

CRESTEREA metabolismului si clearence-ului
hipertiroidie(h. Tiroidieni modifica 11bHSD si 5a/5b reductazele)
IGF-1 crescut(inhiba 11bHSD hepatica)
*sdr. Cushing(cortisolul creste 6 hidroxilaza6OH cortisol
creste)
*neonatal, graviditate, terapie estrogenica, afectiuni cronice
severecreste activitatea 6 hidroxilazei)
*inductia enzimelor microsomale(tot pe calea 6hidroxilazei) de
catre medicamente: barbiturice, fenitoin, mitotane, aminoglutetimide,
rifampicina)
* modificarile sunt minore(cortisol plasmatic normal; T1/2 cortisol N,
dar scad metabolitii urinari de tipul 17OH CS; aceasta cale de
metabolizare are importanta mai mare pentru GC sinteticipoate fi
necesara cresterea dozelor)
SCADEREA metabolismului si clearence-ului cortisolului
hipotiroidie
afectiuni renale
copii si varstnici
inanitie, anorexie nervoasa
boli hepatice cronice(scade excretia metabolitilor, dar cortisolul
plasmatic e N
in sarcina prin cresterea CBG

33

ACTIUNILE BIOLOGICE ALE STEROIZILOR SUPRARENALI

GLUCOCORTICOZII
1. metabolismul glucidic
stimuleaza glicogenogeneza hepatica
stimuleaza gluconeogeneza
cresc

raspunsul

hepatic

la

alti

stimuli

ai

gluconeogenezei(catecolamine, glucagon)
cresc aportul de substrat pentru gluconeogeneza
scad captarea glucozei de catre tesuturi, cu rezistenta secundara
la insulina si hiperinsulinism
2. metabolismul lipidic
stimuleaza lipoliza cu eliberare de glicerol si acizi grasi
cresc colesterolul total, cresc trigliceridele, scade HDL
stimuleaza diferentierea adipocitelor, promoveaza adipogeneza
efect lipogenic indirect prin cresterea apetitului si hiperinsulinism
cresterea depozitelor adipoase in anumite zone ale corpului(fata,
torace, abdomen, zona interscapulara)
predilectie pentru obezitatea viscerala prin cresterea expresiei GR
si 11bHSD tip1 in grasimea omentala comparativ cu tesutul adipos
subcutanat
3. metabolismul protidic
creste catabolismul proteinelor
34

 inhiba captarea aa de catre tesuturi

4. tesut conjunctiv, piele, muschi
inhiba diviziunea celulelor epidermale
scade sinteza de colagen
inhiba actiunea fibroblastilor
subtierea pielii, reduce procesul de vindecare, eventual formare
de vergeturi
atrofie musculara(pentru fibre musculare tip II)+scaderea
sintezei proteinelor musculare
5. osul
inhiba functia osteoblastului
stimuleaza actiunea osteoclastica
inhiba producerea de colagen
potenteaza

actiunea

PTH

si

1,25(OH)2D3(stimuleaza

1a

hidroxilaza)osteoporoza
doze mici de GC(terapia de substitutie din insuficienta adrenala)
pot determina osteonecroza/necroza avasculara(mai ales la nivelul
capului femural)pare a fi implicata mai degraba inducerea
apoptozei osteocitelor decat afectarea vascularizatiei
6. metabolismul calciului
inhiba absorbtia intestinala de calciuHPTH secundar
cresc excretia renala de calciu hipercalciurie
scad resorbtia fosfatilor fosfaturie cu hipofosfatemie
calcemia ramane normala cu pretul cresterii resrbtiei osoase
7. crestere si dezvoltare

35

 in concentratii fiziologice stimuleaza cresterea, dezvoltarea si

diferentierea tisulara
in exces, inhiba cresterea liniara(probabil prin efecte catabolice,
inhibarea IGF-1 si probabil scaderea GH)
tratamentul cu doze crescute de GC in copilarie pot compromite
ireversibil prognsticul de crestere
8. tabloul hematologic
efect minim pe hematopoeza( desi apare policitemie usoara in sdr.
Cushing si anemie in b. Addison, aceste modificari par a fi
determinate de modificarea metabolismului androgenilor SR)
creste numarul de PMN circulante prin: cresterea eliberarii lor din
maduva, crestere T1/2 a PMN, scade extravazarea PMN(scade
migrarea)
scade numarul de limfocie circulante(LyT>LyB) prin redistribuire
in splina, ganglioni, maduva
scade rapid numarul de ezinofile
scade numarul de monocite
9. sistemul imunitar
scade migrarea macrofagelor
scade sinteza de PG
inhiba procesarea si prezentarea antigenului
inhiba sinteza de anticorpi
stimuleaza apoptoza limfocitelor
inhiba sinteza de citokine( prin inhibarea NF-kB)
inhiba eliberarea de histamina, activatori i plasminogenului

36

10.aparat cardio-vascularcresc TA prin:

cresterea sensibilitatii fibrelor musculare netede la agenti
vasopresori( CA, Ang II)
scad vasodilatatia mediata de NO
cresc sinteza de angiotensinogen
pot creste DC
efect mineralocorticoid(in functie de eficienta 11bHSD tip 2)
11.functia renala
la nivelul nefronului distal actioneaza pe MR retentie de Na si
pierdere de K
in restul regiunilor:

creste rata filtarii glomerulare

creste transportul Na prin tubul contort
proximal
creste clearance-ul apei libere(antagonism
cu vasopresina) in b. Addison hipoNa de
dilutie !!!

12.SNC
GC trec bariera hematoencefalica; exista GR si MR la nivelul
creierului
Excesul de GC initial euforie, iar ulterior, dupa expunere
prelungita iritabilitate, labilitate emotionala, depresie, relativ rarpsihoza
determina moartea neuronilor din hipocamp explica
in parte alterarea functiilor cognitive, a memoriei si
concentrarii
37

 alte efecte centrale: cresterea apetitului, scaderea

libidoului, insomni cu scaderea REM
Deficienta de GC astenie psihica, depresie, negativism
scadrea apetitului
sensibilitate crescuta pentru gust, miros
13.alte glande endocrine
excesul de GC supreseaza axul H-H-tiroidian prin:
actiune directa asupra secretiei de TSH(TSH bazalN, TSHTRH scade
inhibarea 5deiodinazei(scade conversia T4T3 si creste conversia
in rT3)
T4 total e N/scazut prin scaderea TBG, dar FT4-N
GC inhiba pulsatilitatea LH-RH inhiba secretia de gonadotrofine(la
Braspuns scazut al LH la stimularea cu GnRH; la Fscade
raspunsul LH inhibitia ovulatiei si amenoree
14.aparat digestiv
administraea cronica de GCulcer peptic(la doze crescute,desi in sdr.
Cushing este f. Rar)
exista pancreatita necrozanta la administrarea cronica de GC
15.efecte oculare
PIO variaza circadian in functie de nvelul cortizolului
Excesul de GC-cresterea PIO la glaucom cu unghi deschis
-poate determina aparitia cataractei, corioretinopatie

38

39

REGLAREA SECRETIEI DE ANDROGENI:

Androgenii suprarenali reprezint o component important (> 50%) din

androgenii circulanti la femeile in premenopauz. La barbati, aceast
contribuie este mult mai mic, din cauza produciei testiculare de androgeni,
dar excesul de androgeni suprarenali chiar i la brbai poate fi cu
semnificaie clinic, n special la pacienii cu hiperplazie congenitala
suprarenal.
Suprarenala adulta secreta:
DHEA~4 mg / zi
DHEA-S~7 -15 mg / zi de DHEAS,
androstendion~1,5 mg/zi
testosteron~0,05mg/zi.

ACTH stimuleaz secreia de hormoni androgeni;

Androgenii nu sunt implicati in controlul secretiei de ACTH.
Androgenii sunt secretati in cantitati mici sau deloc la copii la care exista
o zona reticulata rudimentara. Reticulata cu echipament enzimatic unic se
dezvolta inainte de puberatate a carei aparitie este anuntata de cresterea
androgenilor in special DHEA-S responsabil de cresterea pilozitatii
sexual dependente. DHEA-S creste atingand un maxim la 20-25 ani si
apoi scade.
DHEA (dar nu si DHEA-S din cauza T1/2 mai indelungat) i
androstendionul demonstreaza un ritm circadian similar cortizolului.
40

 Nu se cunosc factorii determinanti ai angajarii produsilor 17 hidroxilati

pe fiecare din cele 2 cai de sinteza(GC/A)
exist discrepane ntre secretia de androgeni suprarenali i cea de
glucocorticoizi s-a ridicat problema unui alt hormon reglator al
secretiei de androgeni SR:
*DXM in administrare cronica in doze mari supresie completa a
cortisolului
DHEA scade doar cu 20%( este mai sensibila la
DXM in doza mica)
*Adrenarha: DHEA creste la 6-8 ani, cortisolul ramane nemodificat
*Varsta: DHEA scade cu varsta, corisolul nu se modifica
*Anorexie nervoas/ boala: DHEA scade, cortisolul nu se modifica sau
creste.

CIRCULATIA SI METABOLISMUL ANDROGENILOR:

DHEA, DHEA-S, ANDROSTENDIONUL legati slab de
albumina
testosteronul legat exclusiv de SHBG

41

 Androstendion, DHEA i DHEAS

sunt metabolizate mult mai

potentul testosteron sub actiunea 17hydroxysteroid dehidrogenazei

prin intermediul androstendionului.
n unele esuturile int, testosteronul este 5-hidroxilat la mai
potentul 5-dihidrotestosteron sau convertit la estradiol.
majoritatea androgenilor sunt conjugati nainte de excreia n urin.
Testosteronul i androstendionul sunt eliminati de trei ori mai rapid
la brbai dect la femei.
DHEAS poate fi excretat nemodificat.
androstendionul

poate

fi

metabolizat

la

androsteron

sau

etiocholanolone i apoi, 17 reduse, conjugate i excretate.

5-dihidrotestosteron este reversibil inactivat de 3 -reducerea i o
cantitate mai mic este transformat n 5androstenedione

Rolul biologic al androgenilor adrenali

Efectul biologic direct al acestora(androstendion, DHEA, DHEA-S)
este minim(androgeni slabi)
Ei functioneaza ca precursori in conversia periferica la T si DHT

42

 La BARBATUL cu functia gonadala normala, testosteronul rezultat

din conversia periferica a androstendionei reprezinta <5% din T
total are efect fiziologic neglijabil; totusi excesul de androgeni SR
la baieti determina macrogenitosomie si dezvoltarea precoce a
caracterelor sexuale secundare
La FEMEIE
faza foliculara: T rezultat din precursori SR=2/3 din T total
DHT rezultat din precursori SR= din DHT total
la ovulatie : T rezultat din precursori SR=40% din T total
au efecte probabile de stimulare a dezvoltrii pilozitii sexual
dependente, a libidoului i constituie, dup prealabil aromatizare n
esutul adipos, o surs suplimentar indispensabil de estrogeni la
menopauza.
excesul de androgeni : acnee, hirsutism, virirlizare
La ambele sexe, cresterea prepubertara adrenarha initiaza
pubertatea prin stimulare probabil a axului gonadotrop

43

REGLAREA SECRETIEI DE MINERALOCORTICOIZI

Reglarea secreiei de aldosteron de celulele zonei glomerulosa este aproape
n ntregime independent de reglarea cortizolului si androgenilor de zona
fasciculata i zona reticularis.
Patru factori sunt cunoscuti a juca un rol esenial n reglarea aldosteronului.
n ordinea probabil a importanei lor, acestea sunt dup cum urmeaz:
1. Creterea concentraiei de ioni de potasiu n lichidul extracelular crete
mult secreia de aldosteron.
efect direct la nivelul cortexului adrenal creste sinteza de ALDO
cresteri mici ale K+(0,1-0,5mmol/l) determina cresteri importante
ale concentratiei de ALDosteron
moduleaza sensibilitatea raspunsului aldosteronului la angiotensina
II
stimuleaza secretia ALD la nivelul transcriptiei genice pentru
CYP11B2(depolarizare membranara si deschiderea canalelor de Ca)
2. Activitate crescuta a sistemului renin-angiotensin (nivelurile crescute de
angiotensin II), ca rspuns la diminuarea fluxului sanguin spre rinichi sau la
pierderea de sodiu, poate provoca o cretere de cateva ori n secreia de
aldosteron.
angiotensina II stimuleaza secretia la nivelul transcriptiei genei pentru
CYP11B2(aldosteron sintetaza) prin Ca-calmodulina-AMPc

44

3. Creterea concentraiei de ioni de sodiu n lichidul extracelular scade

usor secreia de aldosteron.
4. ACTH-ul este necesar pentru secreia de aldosteron, dar are un efect
redus n controlul ratei de secreie.
2 situatii:ACUT: bolusul de ACTH stimuleaza primele etape ale
steroidogenezei o crestere a ALD cu 10-20%
CRONIC: nici un efect/ efect inhibitor prin down
regulation al R sau supresia secretiei stimulate de Ang II prin efecte
mineralocorticoide ale cortizol, DOC, corticosteron
nu actioneaza la nivel de CYP11B2

factori inhibitori: somatostatina, heparin, factorul atrial natriuretic, i

dopamin.

45

RENINA : secretata la nivelul aparatului juxtaglomerular din macula densa

- secretia sa este etapa limitanta in sistemul RAA
eliberarea din granulele secretorii este controlata de 4 efectori majori:
Baroreceptorii din peretele arteriolei aferente sunt stimulati de
scaderea

perfuziei

renale,

efect

probabil

mediat

de

PG( deshidratare, hemoragii, stenoza de a. Renala)

Receptorii cardiaci si arteriali sistemici activeaza SNS
cresterea nivelului circulant de CA + neurala a celulelor
juxtaglomerulare via receptori b1 adrenergici+reninei
Celulele din macula densa sunt stimulate de reducerea niv. Na
si Cl din tubul distal(functioneaza ca si chemoreceptori)
Factori umorali: K+, ang II, NAF
inhibata de: *dieta hipersodata, cresterea K+
factori ce cresc TA
b blocante
indometacin
nu este influentata de a-blocante utile in controlul TA cand se doreste
maurarea aldosteronului/angiotensina II
ANGIOTENSINOGEN=a2globulina, sintetizata in ficat
ANGIOTENSINA I = fara activitate biologica aparenta
ENZIMA DE CONVERSIE= sintetizata in principal la nivelul pulmonului,
dar si in alte regiuni( celulele endoteliului vascular, glomerul, creier)

46

ANGIOTENSINA II+III= puternic vasoconstrictor, stimuleaza secretia de

ALDO( la fel si Angiotensina III)T1/2<1 minut( inactivata de enzime)
Angiotensina II funcioneaz prin intermediul receptorilor de angiotensin
pt. a menine volumul normal extracelular i tensiunea arteriala prin:
(1) cretere secreiei de aldosteron din zona glomerulosa prin creterea
transcrierii CYP11B2,
(2) constricie a musculaturii vasculare netede, contribuind astfel la creterea
tensiunii arteriale i reducerea fluxului sangvin renal ,
(3) eliberarea de noradrenalin i adrenalin din MSR,
(4) stimularea activitii sistemului nervos simpatic crescnd astfel
descrcarea de noradrenalinei
(5) promovarea eliberarii de vasopresina
Secreia de aldosteron i de 18hidroxilati metaboliti intermediari este
limitat la zona glomerulosa din cauza expresiei zonale specifice a
CYP11B2-aldosteron sintetazei.Corticosterone i deoxycorticosterone, ce
sunt sintetizati atat in zona fasciculata cat i in glomerulosa, pot aciona ca
mineralocorticoizi, lucru care devine semnificativ n unele bolii, n special n
unele forme de hiperplazie congenitala suprarenala i tumori suprarenale.

47

48

49

MECANISMUL DE ACTIUNE AL MINERALOCORTICOIZILOR

MR au expresie tisulara specifica. Tesuturile cu cea mai mare densitate de
MR sunt: nefronul distal, colonul si hipocampusul. Tesuturile cu densitate
mai mica: tract GI si inima.
MR i GR au omologie structurala considerabil-57% n domeniul de legare
a steroidului i 94% n domeniul ADN, fapt ce explica posibilitatea de legare
incrucisata a liganzilor. Specificitatea

pentru MR este conferita prin

metabolizarea "pre-receptor" a cortizolului prin intermediul enzimei 11hidroxisteroid dehidrogenaz de tip 2 (11-HSD2), care inactiveaz cortizolul
si corticosterone la metabolii 11-keto inactivi, permitand astfel legarea
aldosteronului la MR.
Pe langa rolul clasic in transportul transepitelial al Na-ului, au fost
descrise si efectele profibrotice cardiace si modificari inflamatorii vasculare
renale.

50

Mecanismul celular de actiune al aldosteronului.(Guyton)

Succesiunea de evenimente celulare care conduce la cresterea reabsorbiei
de sodiu pare a fi urmtoarea.
I. datorita liposolubilitatii n membranelor celulare, aldosteronul difuzeaza
uor n interiorul celulelor epiteliale tubulare.
II. n citoplasma celulelor tubulare, aldosteronul se combina cu un receptor
specific(MR).
III. complexul aldosteron-receptor difuzeaza intranuclear, unde poate suferi
modificari, in final inducand una sau mai multe poriuni specifice ale ADN-

51

ului sa formeze una sau mai multe tipuri de ARN mesager legate de procesul
de transport al sodiului i potasiului.
IV. ARN mesager difuzeaza napoi n citoplasma, unde n colaborare cu
ribozomii, determina formarea de proteine. Proteinele

formate sunt

amestecuri de (1) una sau mai multe enzime i (2), proteine de transport
membranar, care acionnd mpreun, sunt necesare pentru transportul
transmembranar de sodiu, potasiu, precum i hidrogen.
Una dintre enzimele in mod special crescute este ATP-aza NA/K, care
servete ca parte principal a pompei de sodiu / potasiu la nivlul membranei
basolaterale a celulelor tubulare renale.
Proteine poate la fel de importante, sunt proteine din canalul de Na
inserat n membrana luminala a celulelor tubulare, care permite difuzarea
rapid de ioni de sodiu din lumenul tubular n celul; apoi Na este pompat
restul drumului de pompa Na/K din membrana basolaterala a celulei.
Astfel, aldosteron nu are un efect imediat asupra transportului de sodiu; mai
degrab, acest efect trebuie s atepte secventa de evenimente care duce la
formarea de substane specifice intracelulare necesare pentru transportul de
sodiu. Aproximativ 30 de minute sunt necesare pentru aparitia de ARN nou
i aproximativ 45 de minute pentru ca rata de transport de sodiu s inceapa
sa creasc, iar efectul maxim se atinge doar dup mai multe ore.

Posibile aciuni Nongenomice ale aldosteronului i altor hormone

steroizi(Guyton)
Studii recente sugereaz c muli steroizi, inclusiv aldosteronul, determina
nu numai efecte genomic care au o laten de 60 - 90 de minute i necesit

52

transcrierea genelor i sinteza de proteine noi, ci, de asemenea, efecte rapide

nongenomice care au loc n cteva secunde sau minute.
Aceste aciuni nongenomice sunt considerate a fi mediate prin legarea de
receptori ai membranei celulare, care sunt cuplati la sistemele de mesager
secund.
De exemplu, aldosteronul a fost dovedit a crete formarea de cAMP n
celulele musculare netede vasculare i n celulele epiteliale ale tubilor renali
colectori n mai puin de dou minute, o perioad de timp care este mult prea
scurt pentru transcriere a genelor i sinteza de noi proteine.
n celelalte tipuri de celule, aldosteron s-a demonstrat a stimulasistemul
fosfatidil inozitol. Cu toate acestea, structura exact a receptorilor
responsabili de efectele rapide ale aldosteronului nu a fost determinata, i
nici care este semnificaia fiziologica a acestor aciuni nongenomice.
CIRCULATIA SI METABOLISMUL ALDOSTERONULUI:
circula legat de albumina(50-70%) si slab legat de CBG
30-50% circula liberT1/2=15-20 minute
este rapid inactivat in ficat la tetrahydroaldosterone.
eliminat prin urina sub forma glucuronoconjugata

53

FUNCTIILE MINERALOCORTICOIZILOR
Aldosteronul este principalul mineralocorticoid secretat de glandele
suprarenale.
Aldosteronul exercit aproape 90% din activitatea de mineralocorticoida a
secreiilor corticosuprarenaliene, dar cortisolul, glucocorticoid major secretat
de cortexul suprarenal, de asemenea, ofer o activitate mineralocorticoida
semnificativa. Activitatea mineralocorticoida a aldosteronului este de
aproximativ 3000 de ori mai mare dect cea a cortizolului, dar concentraia
plasmatic de cortizol este de aproximativ 2000 de ori mai mare dect cea de
aldosteron.

I.Efecte circulatorii si renale ale aldosteronului

I.1 Aldosteronul creste reabsorbia tubular renal de sodiu i secreie
de potasiu prin actiune in special la nivelul celulelor tubulare epiteliale si, in
mai mica masura in tubii distali si ductele colectoare.
O concentraie ridicat de aldosteron n plasm poate scadea
tranzitor pierderea de sodiu n urin la cativa mEq/zi. n acelai timp,
pierderea de potasiu n urin crete de cateva ori. Prin urmare, efectul net al
excesului de aldosteron n plasm este de a crete cantitatea total de sodiu
din lichidul extracelular n timp ce scade potasiu.
Dimpotriv, lipsa total de secreia a aldosteronului poate provoca
pierdere tranzitorie de 10 pn la 20 de grame de sodiu n urina/zi, o sum
egal cu 1/10-1/5 din totalul de sodiu din organism. n acelai timp, potasiu
se conserv cu tenacitate n lichidul extracelular.

54

I.2 Excesul de aldosteron creste volumul extracelular de fluide i

presiunea arteriala, dar are doar un efect mic asupra concentratiei de
Na.
Dei aldosteronul are un efect puternic de scadere a excreiei renale de
sodiu, concentraia de sodiu din lichidul extracelular de multe ori se ridic
doar cu cativa mEq.
Motivul este c, atunci cnd sodiu este reabsorbit de la nivelul tubilor,
exist simultan o absorbie osmotica a unei cantitati aproape echivalente de
ap.
De asemenea, mici creteri ale concentraiei extracelulare de sodiu
stimuleaza setea i creste aportul de ap, n cazul n care apa este
disponibila.
Prin urmare, volumul lichidului extracelular crete aproape la fel de mult ca
sodiu reinut, dar fr prea mari schimbri n concentraia de sodiu.
Chiar dac aldosteron este unul din cei mai puternci hormoni cu rol in
retentia de sodiu, doar o retenie tranzitorie de sodiu are loc atunci cnd este
secretat in exces. Creterea volumului extracelular mediata de aldosteron, cu
durata mai mult de 1 - 2 zile, duce la creterea tensiunii arteriale. Creterea
tensiunii arteriale, determina creterea excreiei renale de Na i
apnatriureza de presiune i diureza de presiune, respectiv. Astfel, dup
creteri de volum lichidul extracelular de 5 15% peste normal, tensiunea
arterial crete, de asemenea cu 15 - 25 mm Hg cresterea excretiei renale
de Na si apa, n ciuda aldosteron n exces. Aceasta revenire la normal ds

55

excretiei renale de sare si apa, ca urmare a natriurezei de presiune i diurezei

se numete fenomen de scapare al aldosteronului.
Invers, atunci cnd secreia de aldosteron devine zero, cantiti mari de
sare se pierd n urin diminuarea Na extracelular si volumul de lichid
extracelular. Rezultatul este deshidratare extracelulara severa i scaderea
volumul sngvin soc circulator. Fr tratamentmoartea n termen de
cteva zile dup ce glandele suprarenale opresc brusc secretia de aldosteron.

I.3.Excesul

de

aldosteron

cauzeza

hipopotasemie

slbiciune

muscular;
Deficitul de aldosteron cauzeaza hiperkaliemie i toxicitate cardiac.
Excesul de aldosteron, nu numai c provoac pierderi de ioni de potasiu din
lichidul extracelular n urin, dar, de asemenea, stimuleaz transportul de
potasiu din lichidul extracelularintracelular. Prin urmare, secreia excesiv
de aldosteron, aa cum apare in unele tipuri de tumori suprarenale, poate
determina o scdere importanta a concentraiei plasmatice de potasiu(2
mEq / L) slbiciune muscular sever.

Acest lucru este cauzat de

modificarea excitabilitatii electrice a nervilor i a membranelor fibrelor

musculare, care mpiedic transmiterea normala a potenialului de aciune.
Dimpotriv, atunci cnd aldosteron este deficitar, concentraia de ioni de
potasiu din lichidul extracelular se poate ridica cu mult peste normal. Cand
se ridica la 60 -100 la suta peste normal risc de toxicitate
cardiaca( scaderea puterii de contractie, aritmie).

56

1.4.Excesul de aldosteron creste secreia tubular de hidrogen, i

cauzeaza alcaloz usoara.
Aldosteron determina nu numai excretie tubulara de potasiu in schimbul
reabs de Na, dar, de asemenea, determina secreia de ionii de hidrogen n
schimbul celor de sodiu n celulele intercalate ale tubilor colectori scade
concentraia de ioni de hidrogen n lichidul extracelular, cauznd un grad
uor al alcaloz.

II.Aldosteron Stimuleaz transportul de sodiu i potasiu n glandele

sudoripare, salivare, si epiteliul intestinal
Aldosteronul are aproape aceleai efecte asupra glandelor sudoripare i
glandele salivare. Aceste glande formeaza o secreie primar care conine
cantiti mari de clorur de sodiu, dar o mare parte din clorur de sodiu care
trece prin conductele excretorii, este reabsorbita, n timp ce ionii de potasiu
i bicarbonat se secret. Aldosteronul creste foarte mult reabsorbia de
clorur de sodiu i secretia de potasiu de ctre conducte.
glandelor sudoripare conserva sarea in organism n mediu fierbinte
glandelor salivare conserva sare atunci cnd cantiti excesive de
saliva sunt pierdute.
Intestinal(colon)mbuntete absorbia de sodiu la nivel intestinal,
prevenind pierderea de sodiu n materiile fecale. n schimb, n lipsa
aldosteronului, absorbie de sodiu poate fi sraca, conducnd la eecul
absorbtiei clorului, altor anionii i apei. Neabsorbtia de clorur de

57

sodiu i ap, apoi se duce la diaree, cu pierdere suplimentar de sare

din organism.
Actiune genomica reglatorie a unor genece codeaza:colagen, factori de
crestere(TGFb), PAI 1
gene ce mediaza procesele inflamatorii
Microangiopatie, necroza(acuta) si fibroza(cardiaca, vasculara,
renala)acest efect nu este corelat cu nivelele crescute de
aldosteron, ci e determinat mai degraba de dezechilibrul intre
natremie/vol. Plasmatic si nivelul aldosteronului
Aldosteronul stimuleaza excretia de Ca si Mg
Excesul de aldosteron cauzeaza hipertensine prin doua mecanisme:
1. mineralocorticoizii induca expansiune plasmatica si al lichidului

extracelular
2. creste rezistenta periferica vasculara

58