Introduccin

Algunas formas de cncer humano son de origen viral y se sabe que existen virus DNA y RNA
oncognicos.

Virus DNA oncognicos

Los adenovirus y el virus del papiloma bovino, integrantes de esta familia, slo producen
neoplasias benignas o malignas en animales. Se conocen otros que si son responsables de
cncer en el hombre:

virus del papiloma humano

virus de Epstein-Bar (VEB),

virus de la hepatitis B (VHB),

virus herpes del sarcoma de Kaposi (VHSKI)

Las transformaciones neoplsicas inducidas por virus DNA se caracterizan por:

1. Los virus DNA oncognicos forman asociaciones estables con el

genoma de la clula husped. El virus integrado no puede completar
su ciclo de replicacin debido a una interrupcin en los genes virales
esenciales durante la integracin del DNA viral.

2. Los genes virales que se transcriben primero (genes precoces) en el

ciclo vital del virus son importantes para la transformacin y se
expresan en las clulas transformadas.

Virus del papiloma humano. Algunos de ellos producen papilomas escamosos benignos o
verrugas en el hombre. Los virus del papiloma humano intervienen en la gnesis de varios
cnceres:

carcinoma epidermoide del cuello uterino y de la regin anogenital

cnceres de la boca y la laringe

En el carcinoma de cuello uterino y en los carcinomas epidermoides infiltrantes se encuentran

secuencias
de DNA del VPH. Los condilomas genitales, con escaso potencial maligno, tambin se asocian
al VPH.

En los condilomas benignos y en las lesiones preneoplsicas el genoma del VPH se mantiene
en una forma epismica o no integrada, mientras que en los cnceres, el DNA viral esta
integrado. La integracin del DNA viral es un importante en la transformacin maligna.
Aunque la integracin del virus en los cromosomas del husped es aleatoria, el patrn de
integracin es clonal, es decir, el lugar de la integracin es idntico en todas las clulas de un
cncer determinado. El lugar en el que el DNA viral se interrumpe en el proceso de
integracin es casi siempre en el interior del marco de lectura abierto E1/E2 del genoma del
virus. Como la regin E2 del DNA viral inhibe la transcripcin de los genes virales precoces E6
y E7, su interrupcin conlleva una expresin excesiva de las protenas E6 y E7 del VPH 99. El
potencial oncognico de VPH podra estar relacionado con estos dos productos de los genes
virales precoces. La protena E7 se une a la protena supresora del cncer pRb, y desplaza a
los factores de transcripcin E2F normalmente captados por pRb. La protena E6 se une al
producto del gen p53 y facilita su degradacin. La afinidad de estas protenas virales por los
productos de los genes supresores del cncer difiere en funcin del potencial oncognico del
VPH. Las protenas E6 y E7 de VPH de alto riesgo tienen una gran afinidad por pRB y p53,
mientras que la afinidad por estas protenas de los productos de los genes E6 y E7 de los
virus de los tipos de bajo riesgo es escasa. En los tumores inducidos por el VPH las
mutaciones de p53 son raras, porque la prdida de funcin de p53 se debe a la oncoprotena
E6. La interaccin E6-p53 juega un papel importante en la patogenia del cncer cervical.
El VPH acte como un iniciador y para que se produzca la transformacin maligna sean
necesarias mutaciones somticas adicionales. El consumo de cigarrillos, la coexistencia de
infecciones microbianas, las deficiencias dietticas y los cambios hormonales, todos ellos
implicados como cofactores en la patogenia del cancer cervical, podran facilitar estas
mutaciones.
Virus de Epstein-Barr. Pertenece a la familia herpes y est implicado en la patogenia de
cuatro tipos de cnceres humanos:

linfoma de Burkitt

linfomas de clulas B en los pacientes inmunodeprimidos, sobre todo de los infectados por
el VIH y los receptores de trasplantes de rganos

enfermedad de Hodgkin

carcinomas nasofarngeos

El VEB infecta a las clulas epiteliales de la orofaringe y a los linfocitos. En los linfocitos B la
infeccin tiene lugar a travs de CD21 y genoma lineal del VEB adopta una forma circular
para producir un episoma en el ncleo de la clula. La infeccin de los linfocitos B es latente,
el virus no se replica y las clulas no mueren. Las clulas B infectadas de forma latente se
inmortalizan y adquieren la capacidad para propagarse de manera indefinida. La
inmortalizacin no es debida a la inactivacin de los genes supresores del cncer, sino a que
se alteran la regulaci6n de las seales normales de proliferacin y supervivencia. La protena
de membrana latente 1 (LMP-1) evita la apoptosis de las clulas B a travs del estmulo de la
expresin de bcl-2, y activa las vas de promocin del crecimiento normalmente puestas en
marcha por las seales procedentes de las clulas T. La LMP-1 induce el crecimiento y
asegurar la supervivencia de la clula. La expresin de LMP-1 en la piel produce hiperplasia y
la expresin de queratinas anormales. El gen EBNA-2 del VEB produce una transactivacin de

genes del husped, como la ciclina D y miembros de la familia src. El EBNA-2 activa tambin
la transcripcin de LMP-1.
El linfoma de Burkitt es una neoplasia de linfocitos B que afecta a nios en frica central y
Nueva Guinea. Hay una gran asociacin entre el linfoma de Burkitt africano y el VEB:

Ms del 90 % de los tumores africanos son portadores delgenoma del VEB.

El 100 % de los pacientes tienen ttulos elevados de anticuerpos frente a los antgenos de
la cpside viral.

Los ttulos sricos de anticuerpos frente a la cpside viral son proporcionales al riesgo de
desarrollar el tumor.

Tambin podran existir otros factores implicados:

La infeccin por el VEB no se limita a las regiones geogrficas en las que ocurre el linfoma
de Burkitt. El VEB es ubicuo e infecta de manera asintomtica a casi todos los adultos de la
poblacin mundial.

El VEB produce la mononucleosis infecciosa, una enfermedad autolimitada debida a la

infeccin de las clulas B.

El genoma del VEB solo se encuentra en el 15 al 20 % de los casos de linfoma de Burkitt

extraafricano, pero tanto la forma endmica (africana) como los casos espordicos de esta
enfermedad tienen una translocacin t(8;14) o varias translocaciones que provocan la
expresin no regulada del oncogn c-myc.

La infeccin por el VEB inmortaliza a las clulas B in vitro, pero estas clulas no forman
tumores cuando se inyectan in vivo en ratones inmunodeprimidos.

Existen diferencias significativas entre los patrones de expresin del gen viral en las lneas de
clulas B transformadas por el VEB no tumorignicas y las clulas del linfoma de Burkitt. Las
clulas tumorales no expresan varias protenas de membrana codificadas por el virus que se
sabe constituyen las dianas de las clulas T citotxicas del husped.
Las personas normales controlan fcilmente la infeccin por el VEB gracias a sus respuestas
inmunitarias eficaces dirigidas contra los antgenos virales expresados sobre las membranas
celulares, por lo que la inmensa mayora de los infectados permanecen asintomticos o
desarrollan una mononucleosis infecciosa autolimitada.
La protena EBNA-1 de VEB activa la reordenacin de los genes de las inmunoglobulinas,
pudiendo inducir una translocacin t(8;14), con la consiguiente activacin de c-myc. La
sobreexpresin del oncogn c-myc no basta por s sola para dar lugar a la transformacin
maligna, es uno de los mltiples pasos del proceso de la gnesis del linfoma. En las clulas

inmortalizadas por el VEB se producen otras mutaciones adicionales que afectan al oncogn
N-ras. El conjunto de estos cambios determina la aparicin de una neoplasia monoclonal de
clulas B. El VEB no tiene una capacidad oncognica directa, pero acta como un mitgeno
policlonal para las clulas B favoreciendo la translocacin t(8;14) y de otras mutaciones.
Tambin se produce una reduccin en la exposicin de antgenos que pueden ser reconocidos
por las clulas T citotxicas.
El desarrollo de linfomas de clulas B en pacientes inmunodeprimidos demuestra el papel que
desempea la respuesta inmunitaria del husped en el control de las clulas B tranformadas
por el VEB. Algunos pacientes con sndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) y los que
reciben un tratamiento inmunosupresor a largo plazo para evitar el rechazo de aloinjertos
pueden presentar tumores multifocales de clulas B en los tejidos linfoides o en el sistema
nervioso central. Estos tumores comienzan por ser policlonales, aunque pueden acabar siendo
monoclonales. La expresin de antgenos virales como LMP-1 permanece elevada en estas
clulas, por lo que parece que los tumores representan contrapartidas in vivo de las lneas de
clulas B inmortalizadas in vitro por la infeccin por el VEB. La observacin de que, en
algunos casos, los tumores regresan cuando se reduce el tratamiento inmunosupresor
demuestra que el crecimiento de las clulas, dirigido por el VEB, es sensible a la regulacin
inmunitaria.
El carcinoma nasofaringeo es otro tumor asociado a la infeccin por el VEB. Al contrario que
el linfoma de Burkitt, en los carcinomas nasofarngeos estudiados en cualquier parte del
mundo se encuentra DNA del VEB. La integracin del virus en las clulas husped es clonal, lo
que descarta la posibilidad de que la infeccin por el virus se haya producido una vez
desarrollado el tumor. Adems, existe una intensa elevacin de los anticuerpos frente a los
antgenos de la cpside viral, y los pacientes de las reas endmicas desarrollan anticuerpos
IgA antes de la apariciondel tumor. El virus interviene en la gnesis neoplsica, pero existen
otros cofactores genticos, ambientales que tambin contribuyen.
Virus de la hepatitis B. Existe una estrecha asociacin entre la infeccin por el VHB y el
cncer de hgado. El DNA del VHB se encuentra integrado en el genoma de la clula huesped
y los tumores son clonales. Sin embargo, el genoma del VHB no codifica oncoprotena alguna
y no existe un patron constante de integracin en la vecindad de ningn protooncogn
conocido. Es probable que el efecto del VHB sea indirecto y multifactorial:

A travs de una lesin hepatocelular crnica y de la consiguiente hiperplasia regenerativa,

el VHB expande un conjunto de clulas que pueden sufrirposteriores alteraciones genticas.
En los hepatocitos con actividad mittica, las mutaciones podran ser espontneas o
inducidas por agentes ambientales, como las aflatoxinas de la dieta.

El VHB codifica un elemento regulador, llamado proteina HBx, que altera el control normal
del crecimiento de los hepatocitos infectados mediante la activacin de la transcripcin de
varios genes promotores del crecimiento, como son el factor de crecimiento de tipo
insulnico II y los receptores para el factor de crecimiento de tipo insulnico I.

La protena HBx se une a p53, alterando sus actividades supresoras del crecimiento. La
observacin de que los ratones transgnicos para el gen HBx desarrollan cnceres
hepticos respalda el importante papel que desempea en la patogenia de este tipo de
tumores.

El virus de la hepatitis C tambin se relaciona con la patogenia del carcinoma hepatocelular.

La participacin del virus hepatitis C en la patogenia del cncer heptico se debe a su

capacidad para provocar una lesin hepatocelular crnica con su correspondiente

regeneracin. La actividad mittica heptica favorecera el desarrollo de mutaciones.

Virus RNA oncognicos

Slo un retrovirus humano, el virus de la leucemia de clulas T humana tipo 1 (VLTH-1), est
claramente implicado en el desarrollo de cncer.
Virus de la leucemia de clulas T humano tipo 1. Se asocia a una forma de
leucemia/linfoma de clulas T endmico. Se caracteriza por:
El VLTH-1 tiene tropismo por las clulas T CD4+ y este subgrupo de clulas T es la diana
principal de la transformacin neoplsica. La infeccin humana requiere la transmisin de las
clulas T infectadas a travs de las relaciones sexuales, los derivados sanguneos o la leche
materna. La leucemia slo aparece en alrededor del 1 % de las personas infectadas y lo hace
despus de un largo perodo de latencia de 20 a 30 aos. Adems de la leucemia, el VLTH-1
produce una enfermedad neurolgica desmielinizante llamada paraparesia espstica tropical y
algunas formas de uvetis y artritis en reas endmicas'.
El VLTH-1 no contiene un v-onc y no se ha descubierto que se produzca una integracin
constante en la proximidad de un protooncogn. Sin embargo, la integracin viral en las
clulas leucmicas sigue un patrn clonal. La estructura genmica del VLTH-I revela las
regiones gag, pol, env y la repeticin terminal larga (RTL), tpicas de otros retrovirus, pero, al
contrario que otros virus causantes de leucemias, contiene otra regin conocida como tax.
Parece que el secreto de su actividad inductora de la transformacin se encuentra en el gen
tax, cuyo producto es esencial para la replicacin viral, ya que estimula la transcripcin del
mRNA viral actuando sobre la RTL. Se sabe que la protena tax puede activar tambin la
transcripcin de varios genes de la clula husped, entre ellos c-fos y c-sis, genes que
codifican la citocina IL-2 y su receptor, as como el gen del factor de crecimiento mieloide GMCSE Adems, tax evita la formacin del complejo entre CDK4 y su inhibidor pl6INK, con la
consiguiente alteracin del ciclo celular. A partir de esta y de otras observaciones, puede
llegarse a la siguiente conclusin: la infeccin por el VLTH-1 estimula la proliferacin de las
clulas T a travs de la accin del gen tax, que activa a los genes codificadores del factor de
crecimiento de las clulas T, la IL-2, y a su receptor, estableciendo un sistema autocrino de
proliferacin. Al mismo tiempo, el aumento de produccin de GM-CSF activa una va
paracrina. Este factor de crecimiento mieloide, actuando en los macrfagos vecinos, induce
un aumento de la secrecin de otros mitgenos de las clulas T, como IL-1. Inicialmente, la
proliferacin de las clulas T es policlonal, ya que el virus infecta a muchas clulas. Las
clulas T proliferantes corren un riesgo mayor de sufrir episodios secundarios de
transformacin (mutaciones) que conducen finalmente al crecimiento no controlado por la IL2 de una poblacin monoclonal de clulas T neoplsicas. La aparicin de tumores en ratones
transgnicos para tax confimia la funcion transformadora de este gen.

http://www10.uniovi.es/anatopatodon/modulo10/tema03_carcinogenesis/09dna.htm