FARMACOLOGIA APARATULUI CARDIOVASCULAR

1. DIGITALICELE
Medicamentele cu efect inotrop pozitiv cresc fora i viteza de contracie a
fibrelor miocardului i sunt utile n tratamentul de fond sau de urgen al insuficienei
cardiace cronice sau acute.
Debitul cardiac, ca expresie a funciei pompei cardiace, este determinat de
interrelaia ntre 4 parametri fiziologiei: frecvena cardiac, presarcina, postsarcina i
contractilitatea miocardic. Acetia se afl sub controlul unor factori nervoi i
umorali care asigur meninerea unui debit cardiac adecvat necesitilor periferice.
Determinanii debitului cardiac (i, prin ei, nsui debitul cardiac) se afl prin
influene multiple sub control vegetativ simpatic i umoral (predominant sistemul
renin - angiotensin - aldosteron).
lnsuficiena cardiac (lC) apare cnd debitul cardiac nu reuete s asigure
necesarul de oxigen al organismului.
Tratamentul patogenic al lC se adreseaz:
creterii contractilitii miocardului (prin ageni inotrop pozitivi),
ameliorrii condiiilor de lucru ale inimii, prin: scderea pre i postsarcinii prin vasodilatatoare i diuretice,
scderea/volumului sanguin circulant - prin diuretice,
corectarea efectelor activrii excesive a mecanismelor neuroendocrine cu
beta-blocante i inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (IEC).
Agenii inotrop pozitiv se mpart n mai multe clase glicozizi digitalici,
simpatomimetice i inhibitori ai fosfodiesterazei (n principal bipiridine).
Fiecare dintre agenii inotrop pozitivi i datoresc efectul de stimulare a
scurtrii sarcomerilor miocardici creterii (n diferite moduri) a disponibilului de ioni
de calciu din sarcoplasm. lonii de calciu sunt eseniali pentru modificrile ciclice
care asigur contracia i relaxarea miocardului.
Glicozizii

digitalici

sau

digitalicele

sau

glicozizii

cardiaci

sau

tonicardiacele, substane de origine exclusiv vegetal, sunt utilizate terapeutic

sistematic de mai bine de 200 de ani (Withering 1785). Ele stimuleaz contractia
miocardic i deprim conducerea atrioventricular, fiind utile terapeutic n
1

insuficiena cardiac i tahiaritmiile supraventriculare.

Principalele medicamente din aceast clas sunt: digoxina (care poate fi
considerat prototipul clasei), lanatozida C i deslanozida - extrase din frunzele de
Digitalis lanata; digitoxina - extras din frunzele de Digitalis purpureea; strofantina G
sau ouabaina i strofantina K extrase din seminte le de Strophantus gratus, respectiv
S. kombe (n prezent cu valoare, practic, doar istoric).
Principala aciune a digitalicelor este reprezentat de creterea vitezei i forei
de contracie a fibrelor miocardice - efectul inotrop pozitiv. Acest efect se manifest
n tot miocardul contractil, fiind mai evident la nivel ventricular i n condiii de
insuficien cardiac. Aciunea inotrop pozitiv este proporional cu doza, dar
stimularea miocardic este conditionat de existenta unei rezerve contractile
miocardice, ceea ce explic eficacitatea slab n conditii de insuficien cardiac
terminal.
Digitalicele au aciune cronotrop negativ - scacttrecvena de descrcare a
nodului sinusal, Pentru dozele uzuale efectul este de natur parasimatic, fiind blocat
de atropin i neexistnd la bolnavii cu cord transplantat. n doze toxice digitalicele
pot determina bradicardie important.
Digitalicele au efect dromotrop negativ - ncetinesc conducerea la nivelul
nodului atrioventricular. Aciunea este datorat n parte stimulrii vagale (poate fi
ndeprtat prin atropin), n parte influenrii directe a nodului atrioventricular.
Efectul dromotrop negativ este util n tratamentul fibrilaiei i flutterului atrial,
determinnd scderea frecvenei ventriculare i ameliornd astfel condiiile
hemodinamice. Pe de alt parte, ns, efectul dromotrop negativ poate duce la
apariia blocului atrioventricular.
Digitalicele au efect batmotrop pozitiv - favorizeaz automatismul ectopic.
La nivelul miocardului atrial i ventricular se produce creterea excitabilitii i
scderea perioadei refractare. Dozele toxice sau anumite condiii particulare care
modific sensibilitatea miocardului la digoxin sunt capabile s genereze aritmii
ectopice atriale sau ventriculare.
Pe electrocardiogram semnele de "impregnare" digitalic sunt: scderea
frecvenei

sinusale,

alungirea

intervalului

PR

(prin

dromotropism

negativ),

micorarea intervalului QT (surtarea potenialului de aciune n miocardul

ventricular), subdenivelarea segmentului ST i aplatizarea sau inversarea undei T
(modificare de repolarizare).
Mecanismul molecular de aciune al digitalicelor este reprezentat de
inhibarea

ATP-azei

Na+/K+.

Consecutiv
2

inhibrii

ATP-azei

Na+/K+

crete

concentraia intracelular a ionilor de Na i scade cea a ionilor de K. Creterea

concentraiei de sodiu intracelular determin activarea pompei de Na+/Ca 2+, cu
favorizarea efluxului de sodiu i a influxului de calciu; se schimb 3 ioni de sodiu
contra un ion de calciu.
Cu alte cuvinte: digitalicele stimuleaz ptrunderea calciului n celulele
miocardice secundar inhibrii ATP-azei Na+/K+ i creterii concentraiei sodiului
intracelular. Concentraia mare de calciu intracelular determin, mai departe
eliberare suplimentar de calciu din reticulul sarcoplasmic, precum i creterea
influxului de calciu prin canalele lente transmembranare. Creterea disponibilului de
calciu pentru mecanismul contractil explic aciunea inotrop pozitiv a digitalicelo.
Modificrile potenialului membranar de repaus induse de creterea calciului i
scderea potasiului intracelular explic favorizarea automatismului ectopic.
Comportarea farmacocinetic a glicozidelor este n funcie de proprietile
lor fizicochimice, n special de polaritatea moleculei. Digitoxina este intens
liposolubiI; digoxina are liposolubilitate medie.
Absorbia intestinal se face mai mult prin difuziune dect prin transport activ,
de aceea este n foarte mare msur dependent de liposolubilitate. La unele
persoane (aproximativ 10% din populaie) preparatele digitalice pot fi inactivate de
flora intestinal (Eubacterium lentum convertete digoxina n dihidrodigoxin
inactiv). Legarea de proteinele plasmatice n proporie mare explic instalarea lent
i durata mare a efectului. Epurarea glicozidelor se face prin metabolizare i
eliminare renal.
Administrarea digitalicelor se face oral sau injectabil n funcie de preparat i
de starea clinic a bolnavului. Pentru atingerea concentraiei plasmatice de platou
care s fie eficient terapeutic se poate opta pentru una din urmtoarele variante:
digitalizare rapid - tratament de atac - adic administrarea unor doze mari n timp
scurt (urmate de tratamentul de ntreinere); digitalizare lent - cu doze relativ mici,
care realizeaz digitalizarea n cteva zile. Dozele de ntreinere administrate dup
atingerea platoului corespund cantitii eliminate n 24 ore, innd cont de cantitatea
total din organism n condiii de compensare i de proporia de epurare - proprii
fiecrei glicozide.
Indicaiile clinice majore ale digitalicelor sunt insuficiena cardiac (pentru
efectul lor inotrop pozitiv) i tulburrile de ritm atriale (pentru efectul lor dromotrop
negativ).
Reacii adverse: toxicitatea digitalicelor este relativ mare. Frecvena reaciilor
adverse la bolnavii digitalizai este cuprins ntre 12-20%. Principalele tulburri cu
3

caracter toxic sunt reprezentate de anorexie, grea, vrsturi, dureri musculare,

discromatopsie, tulburri psihice (mai ales la vrstnici), aritmii i tulburri de
conducere diverse la nivel miocardic (a se vedea mai sus). Factorii favorizani ai
aritmiilor sunt miocardul hiperexcitabil (cu ischemie sau necroz) i hipokaliemia
(posibil favorizat de asocierea diureticelor saluretice). Dei n mod clasic instalarea
manifestrilor intoxicaiei digitalice se face n ordinea de mai sus, este de reinut c
n mod practic, oricare dintre aceste manifestri (inclusiv aritmiile maligne) poate
aprea ca prim simptom al intoxicaiei digitalice. Tratamentul intoxicaiei digitalice
depinde n mare msur de severitatea manifestrilor. Prima msur, logic, este
oprirea temporar a digitalicului, la care de obicei rspunde supradozajul cu
manifestri uoare, urmnd ca tratamentul s fie ulterior reluat cu doze mai mici.
Gradul de bloc atrioventricular scade la administrarea de atropin, dar uneori poate fi
necesar aplicarea unui stimulator electric temporar. Prezena aritmiilor impune
administrarea de lidocain sau fenitoin, medicamente antiaritmice. n cazul
intoxicaiei extrem de severe, care pune n pericol viaa bolnavului, se administreaz
anticorpi specifici antidigoxin (sunt numii astfel dei ei sunt activi fa de toate
digitalicele). Efectul lor este rapid i lipsit de reacii adverse, dar poate fi nsoit de
hipokaliemie.
Medicaia digitalic este contraindicat la bolnavii cu bradicardie sinusala, cu
bloc atrioventricular, cu aritmie ventricular preexistent etc.
Digoxina se administreaz att oral ct i injectabil. n prezent digoxina este
cel mai frecvent utilizat. Doza de ntreinere n cazul tratamentului cu digoxin este
de 0,25mg/zi; se administreaz n priz unic, eventual seara, pentru ca dimineaa
(de obicei dup 12 ore) s se poat recolta probe pentru evaluarea digoxinemiei
Digitalizarea rapid a bolnavului cu IC decompensat poate fi obinut prin
administrarea dozelor de ncrcare: oral: 0,5mg de 3 ori pe zi timp de 1 zi sau 0,5mg
injectabil iv + 0,25mg oral (2 prize) timp de 1 zi. Deoarece eliminarea digoxinei se
face preponderent renal, la bolnavii cu insuficien renal este necesar ajustarea
dozelor.

2. ANTIARITMICELE

Medicamentele antiaritmice sunt substane capabile s opreasc o artimie

cardiac. n afara antiaritmicelor n tratamentul aritmiilor supraventriculare se pot
utiliza de asemenea medicamente digitalice care ns nu opresc aritmia ci, prin
creterea funciei de frn a jonciunii atrio-ventriculare, scad frecvena ventricular
dei aritmia se menine.
Antiaritmicele acioneaz prin influenarea activitii electrice a fibrei
miocardice caracterizat prin apariia periodic a unor poteniale de aciune.
Potenialul de aciune debuteaz cu o depolarizare rapid a fibrei miocardice care
genereaz sistola inimii, numit depolarizare rapid sistolic sau faza o a
potenialului de aciune. Dup aceast depolarizare rapid urmeaz repolaritarea
care se produce n 3 faze, o repolarizare rapid i de scurt durat numit faza l,
urmat de o perioad n care potenialul fibrei miocardice se menine relativ constant
numit faza 2 sau de platou i, n final, o nou repolarizare rapid numit faza 3,
care aduce potenialul fibrei miocardice la valorile dinaintea debutului fazei o. ntre
dou astfel de depolarizri potenialul fibrei miocardice de lucru se menine constant.
La nivelul fibrelor miocardice dotate cu automatism propriu, din nodul sinusal i nodul
atrio-ventricular, n repaus fibra miocardic se depolarizeaz lent pn cnd
potenialul fibrei miocardice atinge o valoare capabil s declaneze un nou potenial
de aciune. Aceast depolarizare lent care se produce n diastol este numit faza 4
sau depolarizare lent diastolic. Aceast evoluie ciclic a potenialului de aciune
este datorat unor cureni ionici care apar la un moment dat bine definit (se
activeaz) i dispar, de asemenea la un moment dat bine definit (se inactiveaz).
Sunt importante trei tipuri de cureni ionici, un curent de sodiu i un curent de calciu,
care sunt cureni depolarizani, i un curent de potasiu care este un curent
repolarizant.
Echilibrul dinamic ntre conductibilitate i perioada refractar efectiv asigur
buna funcionare a cordului. Cnd aceti parametrii sunt n echilibru impulsul care ia
natere n nodul sino-atrial circul exclusiv anterograd deoarece retrograd fibrele
miocardice sunt n perioad refractar efectiv i nu pot fi depolarizate. Cnd pe
parcursul unor astfel de circuite apar dezechilibre ntre conductibilitate i perioada
refractar

efectiv

pot

lua

natere

aritmii

prin

reintrare.

De

asemenea,

medicamentele antiaritmice sunt capabile s opreasc o aritmie prin focar ectopie.

Principalele mecanisme de aciune ale medicamentelor antiaritmice constau
5

n blocarea canelelor de sodiu, blocarea canalelor de calciu, creterea duratei

potenialului de aciune sau blocarea receptorilor beta-adrenergici. Foarte adesea ele
se clasific n patru mari clase de medicamente antiaritmice dup o clasificare iniiat
de Vaughan- Williams i modificat ulterior. Clasa I cuprinde medicamente care
blocheaz canalele de sodiu, clasa II cuprinde medicamente care blocheaz
receptorii beta-adrenergici, clasa III cuprinde medicamente care cresc durata
potenialului de aciune, iar clasa IV cuprinde medicamente care blocheaz canalele
de calciu.
Lidocaina este un blocant al canalelor de sodiu fiind inclus n clasa I de
medicamente antiaritmice. Lidocaina este practic lipsit de efecte asupra miocardului
normal. n condiii patologice ns, medicamentul este un bun antiaritmic n special
fa de artimiile ventriculare.
Din

punct de vedere

farmacocinetic lidocaina

este

practic complet

metabolizat la prima trecere prin ficat astfel nct nu este eficace ca antiaritmic n
administrare oral. n administrare intravenoas durata persistenei lidocainei n
organism este foarte scurt (de ordinul minutelor). n cazul administrrii n perfuzie
intravenoas continu durata efectului lidocainei este aproximativ egal cu durata
perfuziei.
Lidocaina se utilizeaz ca antiaritmic pentru tratamentul aritmiilor ventriculare.
Cel mai adesea este recomandat n tratamentul aritmiilor produse de infarctul
miocardic acut recent instalat. n asemenea situaii de obicei se administreaz o
doz intravenos in bolus de 50-100 mg i dac aritmia rspunde la administrarea de
lidocain se instaleaz o perfuzie intravenoas continu care s nu depeasc 2-4g
lidocain pe 24 de ore. n artimiile din infarctul miocardic acut durata perfuziei este
de obicei n jur de 24-48 de ore dup care, prin stabilizarea i cicatrizare a zonei
infarctizate, de obicei aritmiile nu mai apar.
Reacii adverse: medicamentul este bine tolerat. Principalele reacii adverse
sunt reacii de tip toxic care intereseaz sistemul nervos central. Pot s apar
parestezii, convulsii, deprimare nervos central, com. Medicamentul este
contraindicat la bolnavii cu bloc atrio-ventricular total (risc de asistolie) i necesit
pruden la bolnavii hepatici i la bolnavii cu insuficien cardiac la care
metabolizarea hepatic este sczut (n insuficiena cardiac prin scderea debitului
sanguin hepatic), la care se vor administra doze mai mici.
Clasa III de medicamente antiaritmice cuprinde un numr de 3 medicamente
antiaritmice: amiodarona, sotalolul i bretiliul.
Amiodarona crete mult durata potenialului de aciune, fr s modifice
6

semnificativ viteza depolarizrii sistolice. Prin creterea duratei potenialului de

aciune prelungete mult perioada refractar efectiv. Are efecte bradicardizante.
Farmacocinetica amiodaronei se caracterizeaz printr-o eliminare lent cu
acumularea sa n organism.
Reacii adverse: uneori poate realiza depozite n anumite zone ale
organismului. Poate realiza astfel depozite pigmentare la nivelul corneei cu
producerea de tulburri de vedere. Depozitarea la nivelul tegumentelor poate fi
cauz de fenomene de fotosensibilizare. Amiodarona poate de asemenea afecta
glanda tiroid, uneori producnd fenomene de hipotiroidism, alteori fenomene de
hipertiroidism. Foarte rar a fost descris de asemenea o afectare a ficatului.
Clasa IV de antiaritmice cuprinde medicamente blocante ale canalelor de
calciu de la nivelul cordului de tipul verapamilului.
Verapamilul este medicamentul cel mai utilizat din aceast grup. Se poate
utiliza ca antiaritmic n toate tipurile de aritmii supraventriculare. n tratament de fond
se administreaz pe cale oral iar n urgene se administreaz pe cale intravenoas.
Principalele reacii adverse constau n cele care rezult din deprimarea activitii
cardiace: bradicardie excesiv, bloc atrio-ventricular sau agravarea unui bloc atrioventricular preexistent, deprimarea contractilitii i eventual decompensarea unei
insuficiene cardiace i hipotensiune arterial (se apreciaz c este contraindicat
administrarea de verapamil dac tensiunea arterial sistolic este mai mic de
100mm Hg). Avnd n vedere c efectele verapamilului sunt foarte asemntoare cu
efectele beta-blocantelor, asocierea celor dou tipuri de medicamente necesit foarte
mult pruden datorit creterii riscului de reacii adverse.

3. ANTIANGINOASELE

n aceast grup terapeutic sunt cuprinse medicamentele capabile s

opreasc sau s mpiedice apariia crizelor de angin pectoral.
Angina pectoral este manifestarea cardinal a cardiopatiei ischemice i
reprezint durerea toracic sever care apare atunci cnd fluxul sanguin coronarian
este insuficient pentru asigurarea consumului de oxigen al miocardului. Cea mai
frecvent cauz a bolii coronariene ischemice este obstrucia ateromatoas a
coronarelor mari. n aceste condiii creterea activitii cardiace determin o cretere
a nevoilor de oxigen ale miocardului mai mari dect posibilitile de aport ale
circulaiei coronariene, strmtorat i nedilatabil. Apare astfel aa-numita "angin
de efort". Uneori poate intervenii i un spasm focal al coronarelor angina
vasospastic.
Medicamentele antianginoase real eficace sunt cuprinse n trei grupe majore:
nitraii organici, blocantele beta- adrenergice i blocantele canalelor calciului.
n angina de efort medicaia antianginoas acioneaz n principal prin
scderea necesarului de oxigen al miocardului. n principiu, creterea activitii
cordului i, implicit, a necesarului de oxigen al miocardului, este realizat prin
stimularea sistemului simpato-adrenergic produs de efort, emoii sau alte
echivalente ale efortului. Medicamentele beta-blocante mpiedic prin blocarea
receptorilor

beta-adrenergici

stimularea

cardiac

indus

de

catecolamine.

Medicamentele blocante ale canalelor calciului decupleaz, practic, excitaia de

contracie, prin scderea concentraiei calciului intracelular i prin aceasta mpiedic
stimularea cordului de ctre catecolamine. Scderea necesarului de oxigen al
miocardului n angina de efort este posibil, de asemenea, prin scderea muncii
cordului ca urmare a vasodilataiei sistemice. Nitraii produc n acest sens n principal
venodilataie sistemic, cu scderea ntoarcerii venoase, iar blocantele canalelor
calciului produc n princi pal arteriolodilataie, cu scderea rezistenei periferice.
n cazul anginei vasospastice, medicamentele antianginoase acioneaz prin
nlturarea spasmului coronar i prevenirea apariiei acestuia. Astfel acioneaz
nitraii organici i toate blocantele canalelor calciului.
Nitraii organici sunt esteri polialcoolici ai acidului azotic sau azotos.
Nitroglicerina poate fi considerat prototipul acestei grupe de medicamente. Dei
8

este utilizat industrial pentru fabricarea dinamitei, preparatele de nitroglicerin

utilizate terapeutic nu sunt explozive.
Nitraii sunt medicamente real eficace n tratamentul anginei pectorale.
Administrai n timpul crizei o opresc n mod caracteristic. n angina pectoral
de efort, administrai naintea efortului declanator, mpiedic apariia crizei.
Administrai pe termen lung scad frecvena de apariie a crizelor anginoase, uneori
pn la dispariia lor complet.
Eficacitatea nitrailor n angina pectoral este datorat efectului lor
vasodilatator. n angina pectoral vasospastic acioneaz prin nlturarea
spasmului coronar i prevenirea apariiei lui. n angina de efort acioneaz prin
venodilataie sistemic, cu scderea consecutiv a muncii inimii.
Mecanismul prin care se produce vasodilataia const n eliberarea de oxid
nitric (NO) din molecula nitrailor.
Din punct de vedere farmacocinetic, nitraii fiind substane foarte liposolubile,
se absorb foarte bine, indiferent de calea de administrare - oral, sublingual,
transdermic. Dup administrarea oral dozele mici de nitrai sunt complet
metabolizate la prima trecere prin ficat. Dac se administreaz pe o cale care
scurtcircuiteaz circulaia hepatic sunt activi, dar persist foarte puin vreme n
organism, fiind complet metabolizai dup ce sngele a trecut o singur dat prin
ficat. n cazul administrrii sublinguale durata efectului este de ordinul minutelor. n
cazul administrrii intravenoase, durata efectului este aproximativ egal cu durata
perfuziei. n cazul administrrii transdermice, durata efectului este aproximativ egal
cu timpul ct dispozitivul transdermic a fost meninut pe piele. Capacitatea ficatului
de a metaboliza nitraii este limitat i poate fi depit dac se administreaz doze
mari de nitrai. Aceste doze mari administrate pe cale oral sunt active ca
antianginoase i persist n organism un timp relativ ndelungat (4-6 ore). Sub
aceast form nitraii se utilizeaz ca tratament de fond al anginei pectorale. Aceste
doze mari nu trebuie administrate, ns, pe cale sublingual. Se elimin din organism
prin metabolizare hepatic.
Reacii adverse: nitratii sunt medicamente relativ bine suportate. Principalele
lor reacii adverse sunt datorate vasodilataiei. Cea mai frecvent reacie advers
este cefaleea. De obicei este de mic intensitate i dispare dup 1-2 sptmni de
tratament, prin obinuina bolnavului cu medicamentul. Uneori, ns, cefaleea este
foarte intens, cu caracter pulsatil i aspect migrenoid. Cefaleea este o reacie
advers de tip toxic, deci dependent de doz. Exist situaii n care scderea dozei
de nitrat face s nu mai apar cefalee, dei efectul antianginos se menine. Alte
9

reacii adverse sunt mai rare i constau n nroirea tegumentelor, tahicardie,

palpitaii, scderea tensiunii arteriale. De obicei sunt tranzitorii i apar numai la
nceputul tratamentului. Scderea tensiunii arteriale poate fi important n cazul
administrrii intravenoase a nitroglicerinei. Tolerana la nitrai poate fi considerat, de
asemenea, o reacie advers la nitrai. Avnd n vedere caracterele acestei tolerane,
ea poate fi evitat prin aa-numita administrare asimetric a nitrailor: dimineaa i
la prnz, sau la prnz i seara.
Nitraii organici se utilizeaz sub form de preparate pentru absorbie prin
mucoasa bucal (tablete sublinguale sau pentru mestecat, spray-uri), preparate
pentru administrare oral (comprimate, capsule obinuite sau retard), preparate
topice pentru administrare transdermic i soluii pentru administrare intravenoas.
Se utilizeaz n tratamentul de fond al anginei pectorale clasice (aterosclerotice), al
anginei vasospastice i al infarctului acut de miocard.
Nitroglicerina

(nitroglicerin,

trinitrosan,

nitroderm

TTS)

administrat

sublingual reprezint n prezent unicul mijloc de tratament eficace i rapid al crizei de

angin pectoral. Biodisponibilitatea ei dup administrare sublingual este de
aproape 40%, dar mai mic de 1 % pentru administrarea oral, din cauza
metabolizrii la primul pasaj hepatic. Durerea anginoas cedeaz n mod
caracteristic n interval de 2-5 minute de la dizolvarea complet a comprimatului
sublingual. Deoarece nitroglicerina este volatil i se pierde dup un timp n aer,
comprimatele au un termen de valabilitate limitat, trebuie pstrate n flacoane bine
nchise i trebuie nnoite periodic. Spray-ul sublingual cu nitroglicerin este mai sigur
din acest punct de vedere. Nitroglicerina se poate administra i intern, cte 2,5 - 6mg
odat, pentru a satura capacitatea hepatic de metabolizare. Preparatele de
nitroglicerin pentru uz transdermic (unguente i plasturi retard sau discuri
autoadezive) se aplic pe piele i elibereaz treptat substana activ, avnd efect
lent i persistent. Nitroglicerina poate fi introdus n perfuzie intravenoas, aceast
cale fiind de ales n tratamentul infarctului miocardic acut i al insuficienei cardiace
acute. n acest tip de administrare riscul de apariie a hipotensiunii cu tahicardie
consecutiv este mai mare i deci tensiunea arterial a bolnavului trebuie
monitorizat.
Izosorbid dinitratul (iso Mack, maycor, isoket, isodinitrat) i izosorbid
mononitratul (mono Mack, monocord, olicard) sunt preparate retard, administrate
de obicei oral, asimetric, pentru tratamentul de fond al bolii coronariene ischemice.
Izosorbid mononitratul are biodisponibilitate mai mare dup administrarea oral
dect dinitratul deoarece nu este metabolizat intensiv la primul pasaj hepatic.
10

Pentaeritritil tetranitratul (pentalong, nitropector) este tot un preparat retard

cu administrare oral.
Blocantele canalelor de calciu - medicamentele din aceast clas au efect
antianginos acionnd att prin creterea aportului de oxigen la inim, ct i prin
scderea necesarului de oxigen miocardic. Ele scad disponibilul de calciu la nivel
miocardic i la nivelul muchiului neted vascular prin blocarea canalelor lente ale
calciului (canale de tip L) de la nivelul membranei celulare. Produc vasodilataie
coronarian cu ameliorarea consecutiv a fluxului coronarian i vasodilataie
sistemic, scznd necesarul de oxigen al miocardului prin reducerea pre- i a
postsarcinii, uurnd condiiile de lucru ale inimii. Scderea necesarului de oxigen
miocardic este obinut i prin efectul deprimant miocardic (scderea contractilitii i
a frecvenei cardiace) secundar scderii disponibilului de ioni de calciu pentru
procesul contractil. Toate blocantele canalelor calciului au proprieti antianginoase
i pot fi utilizate n tratamentul oricrui tip de angin pectoral
Blocantele canalelor calciului sunt de evitat la bolnavii cu insuficien cardiac,
la cei cu bradicardie sinusal sau bloc atrioventricular. Este de evitat asocierea cu
beta-blocante mai ales pentru verapamil, datorit riscului de potenare a efectelor
deprimante miocardice.
Diltiazemul (diltiazem, diacordin, dilzem) este cel mai des utilizat ca
antianginos, n administrare oral, cte 30-60mg de 3 ori pe zi.
Amlodipina (norvasc) este o dihidropiridin retard i este eficace ca
antianginos, n administrare unic zilnic.

11

4. ANTIHIPERTENSIVE

Hipertensiunea arterial (HTA) reprezint afeciunea cardiovascular cea mai

rspndit n masa populaiei i una dintre cele mai importante probleme de sntate
public, ea fiind factor de risc major pentru ateroscleroza cu localizare n special
coronarian, cerebral i renal.
Se consider ca valori normale ale tensiunii arteriale (TA) valorile situate ntre
110 - 120 mmHg pentru TA sistolic (TAs) i ntre 65 80 mmHg pentru TA diastolic
(TAd). n timp valorile tensionale considerate normale au nregistrat o scdere
treptat;

aceast

tendin

este

justificat

de

creterea

incidenei

bolilor

cardiovasculare la persoane cu TA foarte uor crescut (> 140/ 90 mmHg).

HTA este definit ca o cretere persistent a TAs i TAd peste valorile de
140/90 mmHg. Pentru diagnosticul corect de HTA este necesar obinerea a
minimum 3 seturi de valori tensionale crescute peste normal, msurate (cu
respectarea anumitor norme) la interval de cel puin o sptmn.
HTA astfel diagnosticat poate fi clasificat dup 2 criterii majore: criteriul
etiologic: HTA esenial (primar sau idiopatic), fr o cauz cunoscut i care este
cea mai frecvent (75 - 90%) i HTA secundar - unei varieti de cauze; criteriul
cantitativ al valorilor TA, care clasific HTA n funcie de severitatea ei.
Obiectivele generale ale tratamentului antihipertensiv sunt: reducerea valorilor
TA ctre limite normale, reducerea morbiditii i mortalitii asociate HTA, inclusiv
prevenirea afectrii organelor int, controlul altor factori de risc cardiovasculari
modificabili, care pot influena evoluia bolnavului hipertensiv. Durata tratamentului
antihipertensiv trebuie s fie indefinit. Oprirea terapiei duce, mai devreme sau mai
trziu, la revenirea la valorile pretratament ale TA.
Terapia antihipertensiv este administrat unui bolnav de obicei asimptomatic
(HTA nu "doare"!) cruia nu numai c nu i mbuntete calitatea vieii prezente, dar
i-o poate chiar afecta pe alocuri, ca urmare a efectelor secundare ale medicaiei
administrate. Din aceste motive este strict necesar ca la nceputul oricrui tratament
antihipertensiv bolnavului s i se explice gravitatea HTA, complicaiile posibile cu
implicaiile lor socio-profesionale i necesitatea respectrii tratamentului farmacologic
i non farmacologic.
TA este direct proporional cu produsul dintre debitul cardiac (DC) i
rezistena vascular periferic (RVP): TA = DC x RVP. n mod normal TA este
meninut, att la normo ct i la hipertensivi prin reglarea, moment de moment, a
12

DC i a RVP prin intermediul a 3 niveluri anatomice: arteriole (vase de rezisten),

venule (vase de capacitan) i inim. Rinichiul, al 4-lea nivel de control, contribuie la
reglarea de durat a TA, prin reglarea volumului sanguin circulant.
Aa dup cum am menionat deja, etiologia HTA eseniale nu este cunoscut,
deci un tratament etiologie este imposibil. TA la bolnavul hipertensiv este reglat prin
aceleai mecanisme ca la normotensiv, dar la hipertensiv baroreceptorii i sistemul
renal de control par s fie "setai" pentru un nivel superior al TA. Toate
antihipertensivele acioneaz prin interferarea unuia sau mai multor mecanisme
dintre cele fiziologice enumerate mai sus.
Astfel, efectul antihipertensiv poate fi obinut prin:
1. Diuretice - care scad TA prin scderea volumului sanguin i depleionare
de sodiu.
2. Medicamente care blocheaz producerea sau aciunea angiotensinei
II - care scad TA prin scderea RVP i (potenial) a volumului sanguin
circulant;
3. Blocante ale canalelor calciului - care scad TA prin scderea RVP i a
DC;
4. Vasodilatatoare directe care scad TA prin relaxarea muchiului neted
vascular;
5. Simpatolitice - care scad TA (direct sau indirect) prin reducerea RVP,
scderea DC i creterea capacitanei venulare;
4. 1. DIURETICELE
Diureticele scad TA prin scderea volemiei i deci i a debitului cardiac. n
plus, ele scad cantitatea total de sodiu din organism, ceea ce este dovedit c se
nsoete i de scderea TA. Unele diuretice au i aciune vasodilatatoare direct,
determinnd astfel scdere tensional prin scderea rezistenei vasculare periferice.
Indapamida (tertensit) este un diuretic tiazidic non-sulfonamidic cu aciune att
diuretic ct i vasodilatatoare.
Diureticele reduc TA cu 10-15mmHg la majoritatea bolnavilor i pot fi eficace
ca terapie unic iniial n HTA uoar. n tratamentul HTA moderate i severe se
utilizeaz n asociere cu alte antihipertensive.
Diureticele tiazidice (hidroclorotiazida NefrixR) sunt utile (n afara
contraindicaiilor) la bolnavii cu HTA uoar i moderat cu funcie cardiac i renal
normale.
13

Diureticele de ans (Furosemid) se folosesc de obicei la bolnavii cu HTA

sever sau la bolnavii hipertensivi care asociaz insuficien renal cu o rat a
filtrrii glomerulare sub 30-40ml/min. Furosemidul injectabil intravenos sau
intramuscular este util n tratamentul urgenelor hipertensive.
Diureticele antialdosteronice au efect hipotensor modest, dar sunt utile
pentru potenarea efectelor natriuretice ale celorlalte diuretice i, eventual, pentru
evitarea hipokaliemiei induse de acestea (spironolacton, triamteren).
n cursul tratamentului antihipertensiv cel mai frecvent efect secundar al
diureticelor (cu excepia celor antialdosteronice) este hipokaliemia. Ele pot, de
asemenea, determina hipomagneziemie, pot altera tolerana la glucoz, pot crete
concentraia lipidelor serice i a acidului uric.
4. 2. MEDICAMENTE CARE BLOCHEAZ PRODUCEREA SAU ACIUNEA
ANGIOTENSINEI II
n cei aproape 30 de ani care au trecut de la descrierea primului inhibitor al
enzimei de conversie (captoprilul, n 1977), IEC au ajuns s reprezinte "moneda
forte" n tratamentul HTA i al insuficienei cardiace , dar s-au dovedit utili (n urma a
nenumrate, mari i riguroase studii clinice) n prevenia primar i secundar a
bolilor cardiovasculare.
IEC, aa dup cum i arat i numele, blocheaz enzima de conversie a
angiotensinei I n angiotensin II, enzim care are rol i n degradarea bradikininei
Consecina blocrii EC este scderea cantitii de angiotensin II plasmatice, cu
vasodilataie periferic i scderea RVP, dar i cu reducerea sintezei de aldosteron.
IEC inhib, de asemenea, i sinteza local de angiotensin II la nivelul
miocardului i al peretilor vasculari fiind explicat astfel i capacitatea IEC de a
induce regresia hipertrofiei ventriculare stngi i a remodelrii vasculare i
miocardice.
Acumularea de bradikinin contribuie la efectul vasodilatator i explic alte
efecte percepute ca reacii adverse ale IEC. De exemplu, la nivelul tractului respirator
favorizeaz sinteza de prostaglandine, explicnd astfel (parial) tusea i angioedemul
care pot fi induse de IEC.
Pe scurt, IEC determin scderea TA n principal prin inhibarea formrii de
angiotensin II plasmatic, aciune la care se adaug i - indirect - reducerea
secreiei de aldosteron, cu inducerea natriurezei; inhibarea degradrii bradikininei
aduce un plus de efect vasodilatator.
14

Potena IEC din punct de vedere al efectului hipotensor este diferit de la un

compus la altul.
Farmacocinetic: toi IEC se absorb bine dup administrare oral, dar pentru
captopril i perindopril absorbia este sczut de alimente. Captoprilul este activ ca
atare, toate celelalte IEC sunt promedicamente (necesit transformare hepatic
pentru aciune). Toi IEC sunt eliminai predominant renal, cu excepia fosinoprilului i
trandolaprilului, care se elimin i biliar.
Indicaiile majore ale IEC sunt: hipertensiunea arterial, infarctul de miocard,
insuficiena cardiac, renoprotecie.
IEC sunt utili n tratamentul HTA, ca medicaie unic sau n asocieri
antihipertensive, att n tratamentul de fond, ct i n tratamentul urgenelor
hipertensive.
IEC sunt utili n tratamentul insuficienei cardiace deoarece scad pre i
postsarcina (prin vasodilatatie) i amelioreaz modificrile neurohormonale prezente
n insuficiena cardiac congestiv. n plus, prin studii clinice ample i riguroase s-a
dovedit c IEC administrai la bolnavii cu insuficien cardiac sunt capabili s
previn agravarea bolii, s scad durata de spitalizare i s scad mortalitatea.
IEC sunt indicai n tratamentul post infarct acut de miocard - att precoce ct
i n tratamentul pe termen lung, datorit efectului de atenuare a procesului de
remodelare postinfarct a ventriculului stng, precum i datorit reducerii riscului de
reinfarctare i reducerii mortalitii.
Renoprotecia exercitat de IEC a devenit o certitudine, att n cazul (i mai
ales) bolnavului diabetic (hipertensiv sau nu, cu nefropatie manifest sau doar cu
microalbuminurie, ct i la bolnavul cu suferin renal de orice cauz. La aceti
bolnavi IEC au sczut proteinuria, rata de progresie a insuficienei renale i
mortalitatea.
IEC sunt printre cele mai bine tolerate antihipertensive, reaciile adverse
impunnd oprirea tratamentului la mai puin de 5% dintre bolnavi.
Tusea seac este o reacie advers relativ frecvent. Este atribuit excesului
de bradikinin.
Hipotensiunea i hipotensiunea ortostatic (aceasta mai ales la bolnavii care
asociaz i insuficien cardiac) pot impune reducerea dozelor sau chiar oprirea
tratamentului. Hipotensiunea este favorizat de hiponatremie i diet hiposodat,
precum i de terapia diuretic concomitent. Pentru evitarea acestei reacii adverse,
administrarea IEC se face ncepnd cu doze mici i dup ntreruperea (temporar) a
tratamentului diuretic.
15

Alterarea funciei renale mergnd pn la insuficien renal (reversibil la

ntreruperea

tratamentului)

poate

fi

precipitat

de

hipotensiune.

Factorul

predispozant este reprezentat de fluxul plasmatic renal sczut, precum n

insuficiena cardiac congestiv sever, hipovolemie i hiponatremie severe sau n
prezena unei boli renale subiacente inclusiv n stenoza de arter renal.
Hiperkaliemia poate surveni la administrarea concomitent de suplimente de
potasiu, a unor doze mari de diuretice antialdosteronice sau n cazul insuficienei
renale.
Angioedemul este o reacie advers rar (0,5%), dar care poate pune n
pericol viaa bolnavului. Este atribuit excesului de bradikinin. Este posibil apariia
unor erupii tegumentare autolimitate, n special la administrarea captoprilului.
Contraindicaii:
IEC administrai n trimestrele II i III de sarcin provoac oligohidramnios,
ncetinirea sau oprirea creterii fetale, moarte fetal - motive pentru care
sunt strict contraindicate n sarcin.
insuficiena renal sever (creatinin peste 2,53mg/dl), stenoza bilateral
de arter renal, hipotensiunea preexistent (TAs <90mmHg), stenoza
aortic sever sau cardiomiopatia hipertrofic obstructiv, hiperkaliemia
preexistent.
Efectul angiotensinei II poate fi mpiedicat cu ajutorul antagonitilor
receptorilor pentru angiotensina II cunoscui sub numele de sartani: losartan,
valsartan, irbesartan, candesartan, telmisartan. Sartanii blocheaz receptorii AT1 ai
angiotensinei II, fr s aib efect asupra metabolismului bradikininei.
n prezent sartanii au indicaie cert ca medicaie antihipertensiv i sunt
utilizai i n tratamentul insuficienei cardiace la bolnavii care nu tolereaz IEC.

4. 3. BLOCANTE ALE CANALELOR CALCIULUI

Aceste medicamente inhib fluxul ionilor de calciu prin canalele membranare
de tip L.
Blocarea canalelor de calciu scade concentraia citoplasmatic a acestui ion,
ceea ce are drept consecin relaxarea fibrelor musculare netede. Cel mai intens
efect se manifest la nivelul fibrelor musculare netede vasculare, cu producerea de
vasodilataie, responsabil n foarte mare msur de scderea tensiunii arteriale.
16

i alte fibre musculare netede pot fi relaxate de blocantele de calciu, dar

efectul lor este de mai mic intensitate dect efectele manifestate la nivelul
aparatului cardiovascular. Relaxarea musculaturii bronice poate fi util la bolnavii cu
astm bronic, fr ca aceste medicamente s fie considerate antiastmatice.
Relaxarea musculaturii uterine poate fi util la gravidele cu contracii uterine
dureroase i la persoanele cu dismenoree. Relaxarea musculaturii gastro-intestinale
poate fi cauz de constipaie.
Dintre blocantele de calciu, cele mai utilizate n tratamentul HTA sunt
nifedipinul, amlodipina (Norvasc), felodipina (Plendil).
Reaciile adverse sunt n general rare i puin periculoase. Cea mai frecvent
reacie advers este, probabil, apariia edemelor gambiere. Este posibil ca edemele
s fie datorate unei arteriolodilataii foarte eficiente, care crete fluxul sanguin capilar
mai mult dect poate prelua sistemul venos. Alte reacii adverse produse ca urmare a
vasodilataiei sunt mult mai rare i ele se pot manifesta prin flush, cefalee, tahicardie
reflex uoar.
Nifedipina (nifedipin, adalat, corinfar) a fost primul blocant de calciu utilizat
n practic. n prezent este recomandat folosirea preparatelor retard deoarece
exist studii care au demonstrat creterea riscului de infarct miocardic i a mortalitii
la bolnavii care au primit nifedipin cu aciune scurt ca antihipertensiv. Nifedipina cu
aciune de scurt durat n administrare sublingual este utilizat n tratamentul
urgenelor hipertensive (cnd i ncepe efectul n mai puin de 3 minute).
Amlodipina (norvasc), felodipina (plendil) sunt de generaie nou, cu aciune
prelungit,

17