Promoo da sade intestinal de bebs e recm-nascidos por meio da

engenharia do microbioma mediada por bacterifagos

XVI Rodada do Grand Challenges Explorations
Setembro de 2015
A oportunidade
Existem indcios crescentes de que uma funo intestinal saudvel na primeira infncia desempenha um
papel importante no bem-estar da vida adulta. A carga de enteropatgenos, por exemplo, implica no
desenvolvimento da enteropatia ambiental, i que, por sua vez, implica no retardo do crescimento e
desenvolvimento.1,2 Este problema, geralmente caracterizado por uma taxa de crescimento linear
reduzida, tem uma prevalncia desproporcional em crianas nos pases em desenvolvimento e est
associado a inmeras patologias, tais como falta de resposta a vacinas orais, dficit cognitivo, doenas
metablicas e morbidade perinatal transgeracional.1,3,4
Est ficando cada vez mais claro que o microbioma intestinal dos bebs e recm-nascidos tem um papel
importante na sade intestinal e, portanto, no desenvolvimento da criana. O papel do microbioma
intestinal corroborado, por exemplo, por estudos que identificaram grandes discrepncias entre o
microbioma de crianas que tiveram experincias de vida diferentes, como alimentao por leite
materno ou leite em p (ou frmula), nascimento por cesariana ou vaginal, bem como exposio
ambiental a patgenos, como os causadores de diarreia.5 Alm disso, os mecanismos pelos quais o
microbioma pode afetar a sade intestinal incluem sinalizao imune, liberao de toxinas, uso de
nutrientes e modulao da natureza fsica da parede intestinal (incluindo a funo da barreira mucosa e
integridade da parede).5,6
Apesar de todos os esforos para controlar os fatores exgenos que afetam a funo intestinal (por ex.,
saneamento, promoo da amamentao exclusiva e administrao de nutrientes probiticos), difcil,
por meio dessas medidas, provocar uma alterao do microbioma intestinal que seja racional, robusta,
especfica e baseada em hipteses. Embora eficaz para tratar a progresso de muitas infeces
bacterianas patognicas agudas, o uso de antibiticos pode levar resistncia a esses medicamentos,
difcil de implementar em ambientes com poucos recursos e muitas vezes destri tambm os micrbios
intestinais comensais. Estamos buscando, portanto, uma nova maneira de manipular e avaliar o
microbioma intestinal de bebs e recm-nascidos com foco na diminuio da enteropatia ambiental em
ambientes com poucos recursos.
O desafio
Uma engenharia precisa do microbioma intestinal exige um entendimento das interaes entre o
microbioma e o organismo do beb, da dinmica populacional, do uso e sinalizao de nutrientes, da
progresso da doena e da estabilidade de um ecossistema to complexo no caso de uma perturbao.
Esses estudos podem tornar-se possveis graas ao desenvolvimento de uma ferramenta que possibilite
a alterao especfica de comunidades nativas de microbiomas em bebs e recm-nascidos. Esses
desafios ganham uma importncia ainda maior quando consideramos o tratamento, que exige
alteraes especficas e robustas do sistema, tendo ao mesmo tempo um impacto limitado ou no
prejudicial sobre o organismo da criana.
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As estratgias baseadas em bacterifagos podem abordar muitos dos desafios acima, na medida em que
so especficas para determinados patgenos e no interagem diretamente com as clulas eucariotas.
Alm disso, pode haver maneiras de mitigar o desenvolvimento da resistncia bacteriana a
bacterifagos introduzidos, a ponto de tornar uma interveno como essa plausvel. No entanto, a
maioria das pesquisas voltadas para o desenvolvimento de terapias com bacterifagos foi interrompida
com o advento dos antibiticos modernos. A Fundao Bill & Melinda Gates v esse momento como
uma oportunidade para alavancar dcadas de progresso em biotecnologia, em reas como
sequenciamento de alto desempenho, sntese gentica, cincias micas avanadas e biologia de
sistemas, a fim de desenvolver uma nova ferramenta baseada em bacterifagos para sondar, modificar
e, em ltima instncia, promover uma funo intestinal saudvel por meio de um microbioma intestinal
saudvel de forma a complementar abordagens nutricionais e quimioteraputicas.
O que estamos procurando:
A meta deste tpico apoiar todos os estgios de desenvolvimento de ferramentas baseadas em
bacterifagos para estudar os efeitos do microbioma intestinal no desenvolvimento da enteropatia
ambiental em crianas em ambientes de baixa renda.
reas de tpicos subrepresentadas na rodada anterior de financiamento e, portanto, de interesse
particular:

A farmacocintica e farmacodinmica de terapias fgicas quo abrangente a eliminao dos

patgenos e em que escala de tempo?
A combinao de experimentos "subtrativos" empricos em sistemas modelo, cincias micas e
modelagem computacional para poder entender as implicaes da perturbao comunitria
microbiana aguda, a presena de bacterifagos novos e de titulao alta, a liberao de
endotoxinas, etc. Isso poderia incluir estudos de modelagem sobre:
o A resposta da comunidade microbiana (por ex., atravs de metagenmica);
o A resposta imunognica do hospedeiro (por ex., atravs de transcriptmica):
o Sinalizao qumica dentro da comunidade microbiana e entre a comunidade
microbiana e o hospedeiro (por ex., atravs de metabolmica).

Exemplos do que consideraremos para financiamento:

Sero de interesse especial as abordagens de sistema que atendam vrios dos critrios abaixo.
Estudos focados no uso de bacterifagos para entender os princpios mecanicistas e/ou
dinmicos por trs da sade e patologia do microbioma hospedeiro, especialmente em situao
de perturbao aguda;
Estratgias para mitigar o surgimento de resistncia de patgenos microbianos a bacterifagos
introduzidos;
Modulao/otimizao da persistncia e/ou eficcia de bacterifagos no intestino do beb e/ou
recm-nascido;
Desenvolvimento de modelos animais relevantes para modelagem de bacterifagos e estudos
de eficcia;

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Desenvolvimento de preparaes de bacterifagos que reduzam ou eliminem a exposio do

intestino a endotoxinas, tanto como resultado da preparao de bacterifagos quanto da lise
bacteriana;
Propostas que identifiquem os riscos regulatrios das ferramentas ou terapias baseadas em
bacterifagos e que proponham solues tcnicas para a mitigao desses riscos;
Seleo e/ou engenharia de bacterifagos para patgenos especficos ou coquetis de
bacterifagos.

As propostas devem obrigatoriamente atender todos os itens abaixo:

Estratgias que envolvam o uso de bacterifagos manipulados devem incluir uma discusso
sobre a mitigao da imunidade lisognica superinfeco e transduo generalizada;
Apresentar uma hiptese clara e testvel de como a inovao ir, de maneira mensurvel,
melhorar a funo intestinal, mitigar a enteropatia ambiental ou fornecer informaes que
possibilitem a mitigao por estratgias futuras;
Traar uma mensurao e um plano de avaliao claros para cada componente;
Ser relevante para o intestino do recm-nascido ou beb (com menos de dois anos);
Ser relevante para os pases em desenvolvimento, principalmente em termos de custos. Isso
inclui o custo de preparao, entrega, estabilidade, administrao etc.

No sero considerados para financiamento:

Ideias no diretamente relevantes para os pases em desenvolvimento;

Ideias sem uma hiptese e uma mtrica claramente articuladas e passveis de teste;

Revises da literatura ou estudos de mercado;

Melhoras incrementais de tecnologias existentes;
Propostas ou partes de propostas para o escalonamento de preparaes existentes ou
desenvolvimento de negcios;
Ideias que envolvam doenas no diretamente relevantes para a enteropatia ambiental;
Estudos somente sobre biotica e/ou questes regulatrias. Os candidatos interessados nessas
reas devem procurar formar parcerias com outros candidatos;
Propostas que apresentem apenas uma triagem ou seleo;
Estratgias que no envolvam bacterifagos;
Estratgias focadas na destruio de patgenos sem considerar: (1) a dinmica do microbioma
(2) o surgimento da resistncia e (3) as consequncias na funo intestinal;
Estratgias antibacterianas de amplo espectro;
Ideias para as quais no possa ser demonstrado um indicador relevante de sucesso dentro do
escopo do prmio GCE Fase 1 (US$100.000 em 18 meses);
Iniciativas exclusivamente de capacitao ou de infraestrutura;
Pesquisa bsica sem relevncia clara para as metas deste tpico.

Aqui se pode encontrar uma viso mais expositria do que este tpico visa alcanar.
1.

From the MAL-ED Network Investigators. The MAL-ED Project: A multinational and
multidisciplinary approach to understand the relationship between enteric pathogens,
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malnutrition, gut physiology, growth, cognitive development and immune responses in

infants/children in resource poor environments. Clin Infect Dis59, S193206 (2014).
2.

Korpe, P. S. & Petri, W. A. Environmental enteropathy: Critical implications of a poorly

understood condition. Trends in Molecular Medicine18, 328336 (2012).

3.

Prendergast, A. J. & Humphrey, J. H. The stunting syndrome in developing countries. Paediatr.

Int. Child Health34, 250265 (2014).

4.

Haque, R. et al. Oral polio vaccine response in breast fed infants with malnutrition and diarrhea.
Vaccine32, 478482 (2014).

5.

Groer, M. W. et al. Development of the preterm infant gut microbiome: a research priority.
Microbiome2, 38 (2014).

6.

Ahmed, T. et al. An evolving perspective about the origins of childhood undernutrition and
nutritional interventions that includes the gut microbiome. Ann. N. Y. Acad. Sci.1332, 2238
(2014).

Inflamao intestinal, reduo da superfcie epitelial e capacidade de absoro e embotamento das vilosidades
6
intestinais devido a contaminao fecal-oral. Geralmente assintomtica.

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