Claudia Del Toro Runzer

Farmacologa de los desarrollos biofarmacuticos

Dra. Anglica Lizeth Snchez Lpez

A01222071

Tarea 1. Farmacocintica y farmacodinamia

Frmaco: Trastuzumab
Introduccin
El cncer de mama HER2 positivo es uno de los cnceres ms agresivos. Ataca a 1 de cada 4
mujeres con cncer en los senos, y se da cuando el gen que codifica a la protena HER2, se
amplifica, desencadenando una produccin excesiva, o sobreexpresin del receptor HER2. El
receptor Her2 es un receptor para el factor de crecimiento de tipo endodrmico humano. Es clave
para el crecimiento y divisin de las clulas, por lo que su expresin anormal est vinculada a
procesos cancerosos: con cantidades normales de factor de crecimiento, la clula recibir seales
excesivas de divisin celular. Adems de recibir quimioterapia, el tratamiento para este tipo de
cncer incluye la administracin de trastuzumab, un anticuerpo monoclonal humanizado que se
dirige contra el dominio extracelular del receptor, bloquendolo (MedlinePlus, 2013).

Farmacocintica
En los estudios de fase I, la farmacocintica dependiente de la dosis qued demostrada por
infusiones intravenosas de corta duracin de 10, 50, 100, 250 y 500 mg de trastuzumab una vez a
la semana, observndose que al incrementar la dosis, aumenta tambin la vida media promedio y
disminuye la depuracin renal. Para estimar la farmacocintica en estado de equilibrio en pacientes
tratados con trastuzumab en una dosis de carga de 4 mg/kg seguida de una dosis de
mantenimiento de 2 mg/kg/semana, se aplic un mtodo de farmacocintica poblacional, utilizando
datos obtenidos en estudios de fase I, fase II y estudios principales de fase III. En esta evaluacin,
la depuracin tpica de trastuzumab fue de 0,225 l/da; el volumen de distribucin tpico, de 2,95 l, y
la vida media terminal, de 28,5 das (intervalo de confianza del 95%, 25,5-32,8 das). Al cabo de
143 das, o aproximadamente 20 semanas, el ABC en estado de equilibrio de una semana sera de
578 mg/da/l, con una concentracin mxima y mnima de 110 mg/l y 66 mg/l, respectivamente. El
mismo intervalo de tiempo correspondera a la eliminacin del trastuzumab tras la suspensin del
tratamiento con HERCEPTIN (Vademecum. 2014).
Distribucin
Se ha estudiado la farmacocintica de trastuzumab en pacientes con cncer de mama metastsico
y cncer de mama temprano. La penetracin de trastuzumab en el tumor es un factor determinante
para su actividad. De manera general, la difusin de anticuerpos monoclonales sistmicamente
administrados es limitada en tejidos y ms an en tumores. Mltiples factores estn involucrados
en la baja y heterognea distribucin, por ejemplo su estructura (alto peso molecular y afinidad por
antgenos de membrana que retrasan la difusin), con respecto al cncer, la fisiologa particular del
tejido tumoral (un suministro heterogneo de sangre, fuerzas electroestticas de repulsin). En un
estudio, la falta de difusin fue consecuencia de la estructura del intersticio en relacin con sus
cargas negativas. Sin embargo, la carga positiva de trastuzumab favorece su distribucin en el
intersticio del tumor comparado con macromolculas de carga neutra o negativa. El potencial
teraputico del frmaco incrementa despus de la remocin del tumor y de quimioterapia
convencional ya que es mucho ms sencillo llegar a clulas tumorales individuales. La metstasis
de cncer de mama ocurre en el sistema nervioso central (CNS), las IgG del plasma se excluyen
del CNS por su tamao. No obstante. Los estudios experimentales demuestran que las IgG se
transportan a travs de la barrera sangunea del cerebro, del cerebro a la sangre, pero no al

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sentido opuesto. Este eflujo parece ser medido por transportadores FcRn expresados en los
capilares del cerebro en clulas endoteliales. La difusin en el CNS ha sido examinada para este
frmaco por la determinacin de sus niveles en el fluido cerebro espinal (CSF). Las
concentraciones de trastuzumab se han medido en el CSF y en suero de los pacientes con
carcinomatosis meningeal despus de una infusin intravenosa. Las concentraciones en el CSF
fueron muy bajas (0.21 mg/L versus 70,32 mg/L en el suero). La concentracin mediana del suero
fue 52.05 mg/L comparado con 0.12 mg/L en el CSF. En 5 pacientes que recibieron radioterapia (un
factor que uede afectar la permeabilidad de la barrerla sangunea en el cerebro) los niveles de CSF
medianos fueron ligeramente mayores (0.22 mg/L). Para determinar la concentracin adecuada en
CNS, se administr trastuzumab intratecal (5-25 mg cada 4-7 das) a algunos pacientes, n=3. El
nivel mximo de CSF fue 10 veces mayor que el obtenido despus de la injeccin intravenosa.
Clnicamente, la tolerancia fue buena y un paciente recibi 46 injecciones en 17 meses. El
trastuzumab intratecal combinado con tratamientos sistmicos resultaron en la eliminacin de
clulas neoplsticas del CSF de un paciente (Leveque, Gigou, & Bergerat, 2008).

Eliminacin
Las vas de eliminacin de trastuzumab son desconocidas, no obstante, su despeje no parece
ocurrir por metabolismos de excrecin en hgado como otros frmacos convecionales. Como
analoga a las IgG endgenas, los niveles de trastuzumab se pueden regular en compartimentos
vasculares por clulas endoteliales por medio del recptro FcRn. Este receptor tiene dos funciones
principales, el transporte de las IgG y el control del catabolismo de las mismas. La circulacin de
IgG se internaliza en endosomas a pH bajo. Las IgG son posterioemte recicladas a la superficie
celular y liberadas a un pH neutro. Las IgGs en exceso pasan por un proceso de degradacin en
lisosomas. Esto puede explicar la larga vida media de las IgG y algunos anticuerpos monoclonales
comparados con otras protenas en el plasma. Se estima que cerca de dos tercios de FcRn
permanecen accesibles en un humano normal, por lo que es poco probable su saturacin por la
adicin de trastuzumab. Se ha demostrado el transporte bidireccional de IgG en clulas renales de
humano in vitro, lo cual sugiere la posibilidad de que el trastuzumab se transfiere en la orina por
transcitosis (Leveque, Gigou, & Bergerat, 2008).

Farmacodinamia
Trastuzumab es un anticuerpo monoclonal derivado de ADN recombinante humano, dirigido de
forma selectiva al sitio de accin extracelular de la protena del receptor 2 del factor de crecimiento
epidrmico humano (HER2). Este anticuerpo es una IgG1 que contiene regiones estructurales
humanas que se complementan con las regiones determinantes de un anticuerpo anti-p185-HER2
murino que se enlaza al receptor HER2. El proto-oncogen HER2 o cerbB2 codifica para una nica
protena transmembranal receptora de 185 kDa, que se encuentra estructuralmente relacionada
con el receptor del factor de crecimiento epidrmico. En un 25-30% de los cnceres de mama
primarios, se ha encontrado sobreexpresin del gen HER2. En la Imagen 1 se aprecia el
mecanismo de sealizacin sin el efecto del frmaco y en presencia del mismo.
Dentro del ciclo celular, existen protenas inhibidoras de ciclinas dependientes de cinasas (CDK)
que marcan el inicio de la fase S. Dentro de esas protenas est la p27Kip1. La presencia de esta
protena detiene la proliferacin celular, mientras que su ausencia permite la iniciacin de la
replicacin del DNA. La p27Kip1, que generalmente se une a los complejos ECDK2, es uno de los
principales inhibidores de crecimiento y supresores de tumores. Un incremento en la protena

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p27Kip1 saca a las clulas del ciclo celular, mientras que una disminucin causa la proliferacin
(Harries & Smith, 2002).
En las clulas de cncer, la expresin de Her2 est inversamente relacionado con la expresin de
p27Kip: una baja expresin de p27Kip1 est relacionada con una sobreexpresin de receptores
Her2. Uno de los mecanismos claves de accin de los anticuerpos monoclonales contra Her2 es la
induccin de la protena ciclina p27kip1 dependiente de cinasas (CDK). Los anticuerpos contra
Her2 inhiben las sealizacin mediada por Her2 , regulando de esta manera los niveles y actividad
de la protena p27kip1 . Las vas de sealizacin afectadas por trastuzumab trabajan en unsono
para maximizar la expresin y disminuir el efecto inhibitorio de p27Kip1, lo que conduce a la
detencin en el ciclo celular en G1 y la inhibicin del crecimiento.
Como se muestra en la Imagen 2, existen seis vas de sealizacin que trastuzumab modula para
aumentar la cantidad de p27Kip1 (Le, X.& Pru.,2005).

Regulacin de la expresin de p27Kip1 a travs de CDK2

Una de las formas de regulacin de la expresin de p27 Kip1 es a travs de la fosforilacin del
segmento Thr187 por el complejo ECDK2. Esta fosforilacin la marca para la poliubicuitinacin por
el complejo SCF mamfero, y la posterior degradacin por un proteasoma. La accin de
trastuzumab a travs de esta va es la disminucin de la fosforilacin por medio de la inhibicin del
complejo ECDK2.Esto genera el aumento de la vida media de la p27 Kip1 de 1.8 horas a 5.0 horas.

Regulacin de p27Kip1 a travs de AKT

La sealizacin por medio de Her2 activa la va Pi3K-AKT. La inhibicin de esta va por
trastuzumab induce un incremento en p27 Kip1 y disminucin en la actividad CDK2. La va de
sealizacin Pi3K-AKT tambin regula la localizacin de la protena, ya que fosforila en Thr157, la
encargada de regular la posicin de la protena en la clula. La fosforilacin de este segmento de
protena hace que salga del ncleo lo que hace que p27 Kip1 sea vulnerable a la degradacin por
proteasoma. Al inhibir la va Pi3K-AKT, la protena no est expuesta a la degradacin.

Regulacin de p27Kip1 a travs de hKIS

La fosforilacin por medio de hKIS en Ser10 promueve la exportacin de p27 Kip1 hacia el citoplasma
lo que la hace vulnerable a la degradacin. Trastuzumab reduce la expresin de hKIS lo que evita
la degradacin por proteasoma.

Regulacin de p27Kip1 a travs de Jab1/CSN5

La molcula Jab1/CSN5 est relacionada con el transporte de p27 Kip1 hacia el citoplamsa lo que la
hace vulnerable a la degradacin. Trastuzumab reduce la expresin de Jab1.

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Regulacin de p27Kip1 a travs de MIRK/DYRK1B

MIRK/DYRK1B fosforilan Ser10 de p27Kip1 lo que genera estabilizacin de p27Kip1 y evita su
transporte al citosol. Trastuzumab incrementa la fosforilacin de Ser10 y estabiliza la protena.

Liberacin de p27Kip1 de la ciclina D y c-Myc

p27Kip1 tiene un rol positivo en el ciclo celular excepto por su efecto inhibitorio en los complejos
ECDK2. El rol positivo es la promocin del ensamblado de complejos de ciclina D-CDK4/6 al unirse
a ellos. Un incremento en ciclina D cambiara p27 Kip1 del complejo ECDK2 a los complejos DCDK4/6 lo que activara la ciclina ECDK2 y generara la degradacin de p27 Kip1. La inhibicin de
Pi3-AKT por trastuzumab disminuye la concentracin de ciclina D. (Le, X.& Pru.,2005)

Figura 1. Transduccin de seal por la familia HER y el mecanismo de accin de Trastuzumab

(Hudis, 2007).

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Referencias
Hudis, C. A. (2007). Trastuzumabmechanism of action and use in clinical practice. New England
Journal of Medicine, 357(1), 39-51.
MedlinePlus. (2013). Cncer de mama. En
http://www.nlm.nih.gov/medlineplus/spanish/ency/article/000913.htm
Harries, M. Smith, I. (2002). The development and clinical use of trastuzumab (Herceptin).
Endocrine-Related Cancer. 9 7585.
Le, Pruefer, Bast. (2005). HER2-Targeting Antibodies Modulate the Cyclin-Dependent Kinase
Inhibitor p27Kip1 via Multiple Signaling Pathways. Landes Bioscience. En: http://flybay.net/journals/cc/leCC4-1.pdf
Leveque, D., Gigou, L., & Bergerat, J. P. (2008). Clinical pharmacology of trastuzumab. Current
clinical pharmacology, 3(1), 51-55.
Vademecum. (2014). Herceptin. Recuperado de http://mx.prvademecum.com/producto.php?
producto=7199