2011-(DEUXIEME CESSION)

I- La prparation dune banque de dihydropyrancarboxamides sur billes de polystyrne est effectue par la
mthode split and pool, selon le schma ractionnel suivant mettant en jeu une raction dhtrocycloaddition:
1) TfOH
2) Lutidine
HO
1

Si

R1

1) 20 mol% cat.

O
Si

R1

O
O

OR2

OMe
2
R3

1) PyBOP, iPr2NEt
Si

Si

O
R1

OR2

HN
3

R4

O
R1

R5

R4
R5

R3

R3

Avec cat. =
N
But

N
Cu
OTf

tBu

1- 14 thers vinyliques 1, 12 ctoesters non saturs 2 et 25 amines 3 sont utiliss pour prparer cette banque.
Quelle est la taille de la banque obtenue ?
2- Expliquez par un schma gnral comment la mthode de chimie combinatoire utilise pour prparer cette
banque, sans oublier dintroduire les tags. Indiquez le nombre de racteurs ncessaires pour synthtiser cette
banque.
3- Lauteur dispose de 13 molcules diffrentes pouvant tre utilises comme tags et de 12600 billes.
Le nombre de tags est-il suffisant? Expliquez votre rponse.
Statistiquement, combien de billes contiendront le mme driv dihydropyrancarboxamide ?
Quel sera le pourcentage de dihydropyrancarboxamides sur chaque bille si lauteur utilise 1% de tags chaque
tape de la synthse?
4- Donnez 3 mthodes diffrentes permettant de vrifier que la synthse des dihydropyrancarboxamides sur bille
a bien eu lieu.
5- Donnez les avantages et dsavantages dutiliser un support (bille) pour prparer une banque.

2011-2012
Une banque de ligands phosphoramidites chiraux 3 est prpare en synthse en parallle partir damines et du
phosphorochloridite 1, selon la raction quantitative suivante :

O
O

O
P

Cl + NHR1R2 + Et3N

NR1R2

1- Equilibrer le schma ractionnel ci-dessus. Expliquer comment laide des outils de la synthse en
parallle, les auteurs ont pu prparer la banque de ligands phosporamidites 3.
2- Combien damines devra-t-on synthtiser pour prparer une banque de 28 ligands phosphoramidites ?
La banque est utilise pour optimiser la raction nantioslective daddition 1, 2 de lacide phnyl boronique sur
le p-chlorobenzaldhyde catalyse par du rhodium:
O

OH
Rh(acac)(C2H4)2

H
+

PhB(OH)2

Cl

Cl

3- Donner deux mthodes de criblage permettant datteindre la ou les cibles que vous aurez auparavant
identifies.
4- Quelles sont les avantages et les limitations de la synthse en parallle en milieu homogne ? Dans
certains cas, les auteurs ont pu noter que la raction de prparation des ligands phosphoramidites ntait
pas quantitative. Quelle autre mthode de prparation de banque pourraient-ils utiliser ?
5- Afin doptimiser encore la raction daddition 1,2, les auteurs dcident de tester une nouvelle banque de
phosporamidites prpares partir de 50 amines et 50 phosphochloridites par la mthode split and pool.
Quelle sera la taille de la banque ? Expliquer pourquoi la mthode split and pool est mieux adapte que
la synthse en parallle pour prparer des banques de grandes tailles.

2012-2013
III - CHIMIE COMBINATOIRE ET EXPERIMENTATION A HAUT DEBIT
Une banque de dendrimres peptidiques comprenant des rsidus histidine en surface a t prpare par
la mthode split and pool :

Pour chaque tape de synthse (introduction de A1 A8), 4 acides amins diffrents ont t utiliss
(voir tableau).
1- Expliquer laide dun schma la mthode split and pool, en prcisant le nombre dtapes de
synthse et de racteurs.
2- Montrer que la banque est compose de 65536 membres diffrents.
3- Sachant que les auteurs ont utilis 400 mg de billes et que chaque bille pse 0.4 g, combien
de billes comprendront le mme dendrimre ?
4- Quel est le rle de lespaceur ?
Il a t dmontr que les dendrimres comportant un rsidu histidine en surface catalysaient la raction
dhydrolyse desters dans leau. Afin de limiter la diffusion des produits dans leau, les auteurs ont
ralis la raction dans un gel.
Deux mthodes ont t choisies :
A) La premire mthode fait appel un ester comportant un groupement nitrophenyl :

+
O

H2O
O

NO2

NO2

jaune
3

2H

Coloration
jaune

B) Dans la seconde mthode, les auteurs ont utilis un indicateur color qui est jaune pH 6.2 et
rouge pH 4.2.
O

O
+

H2O

OR'

R'OH +

H+

avec
NO2

NO2
N

N
O

+H+
-

N
OH

-H

jaune

5678-

Coloration
rouge

rouge

Dans quel but les auteurs utilisent-ils un gel pour raliser la raction ?
Quelle est la mthode de criblage utilise ici ?
Quel avantage prsente la mthode B, par rapport la mthode A ?
Une fois quune bille active est repre, le dendrimre doit tre identifi. Proposer une
mthode permettant didentifier sans ambigit le dendrimre.

2013-2014
III - CHIMIE COMBINATOIRE ET EXPERIMENTATION A HAUT DEBIT
Une banque de ligands chiraux 5 est prpare sur support solide en synthse en parallle,
selon le schma ractionnel suivant :

(a) HBTU, DIEA, N-Boc-amino acid, DMF; (b) 25% TFA, CH2Cl2; (c) 10% DIEA, CH2Cl2; (d) HBTU, DIEA, N-Boc-amino acid, DMF; (e)
excs de N,N-dialkylethylenediamine, CH2Cl2 puis limination de lexcs de diamine par extraction en milieu aqueux.

Cette banque de ligands chiraux est ensuite teste en synthse en parallle dans la raction
daddition nantioslective dorganozinciques vinyliques sur les aldhydes :
OH

ligand N--acylethylenediamines
PhCHO

ZnEt

Ph

(1)

Rendement
ee

1- Donner une dfinition de la synthse en parallle. Comparer la synthse organique

classique.
4

2- La banque de ligands 5 est prpare en synthse en parallle sur support solide. Quels
sont les avantages et inconvnients de la synthse en parallle sur support solide par
rapport la synthse en parallle en solution ?
3- Quand ne peut-on plus utiliser la synthse en parallle pour prparer une banque ?
Quelle autre mthode proposeriez-vous dans ce cas ?
4- Pour prparer la banque de ligands chiraux 5, 24 acides amins ont t utiliss en
position R2 et R3 et 7 N,N-dialkylethylenediamines en position R1. Quelle est la taille
maximale de la banque que lon peut obtenir ?
5- Donner deux mthodes de criblage qui pourraient tre utilises ici pour valuer
lefficacit de la raction daddition nantioslective dorganozinciques vinyliques sur
les aldhydes.
Dans cet article, les auteurs ont choisi de faire varier la structure des ligands chiraux 5 de
faon itrative en utilisant successivement 24 acides amins en position R2, puis 24 en
position R3 et enfin 7 N,N-dialkylethylenediamines en position R1. Entre chaque tape, ils
ont gard le groupement R2, R3 et R1 donnant les meilleurs rsultats pour la raction (1).
6- Combien de ligands 5 ont t tests par les auteurs ? Pourquoi ont-ils utilis cette
mthode itrative ? Quel inconvnient prsente-t-elle?

2014-2015
III - CHIMIE COMBINATOIRE ET EXPERIMENTATION A HAUT DEBIT
I- La banque de ligands monophosphites chiraux suivante est prpare en synthse en
parallle:
O

O
P
O
O

O
R

O
R

avec

O
=

O P
O
a (R)
b (S)

L2 R=Me
L3 R=Et
L4 R=iPr
L5 R=Bn
L6 R=Ph

L1 R=Me

Elle est utilise dans la raction dhydrognation nantioslective ci-dessous afin de

dterminer le catalyseur permettant dobtenir le diester avec les meilleurs rendements et excs
nantiomriques :
COOMe

COOMe

[Rh]

CH2OOMe
L1-6a,b
10 bares H2

*
COOMe

Le catalyseur est synthtis in situ en ajoutant le ligand correspondant au prcurseur

[Rh(nbd)2]SbF6 :
1- Expliquer en quoi consiste la synthse en parallle et ce qui la diffrencie de la
synthse organique classique.
2- Dans lexemple ci-dessus, quel type de matriel propre la synthse en parallle
mettriez-vous en place pour raliser la raction dhydrognation?
3- Quelle mthode de criblage utiliseriez-vous?
4- Quelle est la taille de la banque de catalyseurs?
II- Un mlange de ligands monodents chiraux a t utilis pour tester de nouveaux
catalyseurs pour la raction dhydrognation suivante :
CO2CH3
O
HN

H2

CO2CH3
O
HN

Rh Cat.

La banque est compose de 5 phosphonites, 8 monophosphites et 1 compos chlor:

O
R

Phosphonite
1a-e

O
P

OR

Monophosphite
2a-h

Cl

Compos chlor
3

5- Ecrire lquilibre ractionnel, montrant tous les catalyseurs possibles prsents en

solution quand deux ligands monodents chiraux La et Lb sont utiliss en prsence
dun mtal M.
6- Pourquoi cette mthode appartient-elle la dynamique combinatoire?
7- Donner le nombre dhtrocombinaisons que lon peut former en utilisant la banque
de ligands monodents 1a-e, 2a-h et 3 donnes ci-dessus. Quel est lintrt de cette
mthode par rapport la synthse en parallle (exemple : banque de catalyseurs
prpare en I)?
8- Lexcs nantiomrique ee pour le mlange (R)1a/(R)1a et (R)1c/(R)1c est de
respectivement 91.8 et 92.0%, alors que ee est de 97.9 % pour le mlange
(R)1a/(R)1c. Quelle conclusion peut-on tirer de ce rsultat?