Documente Academic
Documente Profesional
Documente Cultură
Bruno Geloneze
Marcos Antonio Tambascia
Disciplina de Endocrinologia e
Metabologia da Universidade
Estadual de Campinas
UNICAMP, Campinas, SP.
ABSTRACT
Recebido em 10/01/06
Aceito em 17/01/06
208
uma anormalidade
metablica caracterstica de indivduos com diabetes tipo 2 (1,2), diabetes tipo 1 descontrolado (3),
cetoacidose diabtica (4) e obesidade (5,6). O processo de envelhecimento tambm est relacionado progresso da RI (7). Em populaes normais, a RI
ocorre em 20 a 25% dos indivduos (1,7). Em populaes de no-diabticos, a reduo da ao insulnica
pode estar acompanhada de um grupo de alteraes
metablicas/cardiovasculares que compreende: hipertenso arterial, hipertrigliceridemia, reduo do HDLcolesterol, intolerncia aos carboidratos, obesidade
centrpeta, aumento de inibidor-1 do ativador do plasminognio, hiperuricemia e doena cardiovascular
aterosclertica. Este conjunto de alteraes da RI
conhecido como sndrome de resistncia insulina ou
sndrome metablica (1,8,9).
Em virtude da associao entre RI, hiperinsulinemia e aterosclerose (10), existe um crescente interesse no desenvolvimento de tcnicas para acessar a
sensibilidade in vivo (11). O objetivo deste artigo
revisar criticamente os diferentes mtodos de investigao de RI em humanos. Os aspectos tcnicos, fisiolgicos, bem como as vantagens e desvantagens de
cada mtodo, sero discutidos sob as pticas da
pesquisa e da prtica clnica.
RESISTNCIA INSULINA
MTODOS DE AVALIAO
Os mtodos podem ser divididos em diretos e indiretos. Os mtodos diretos analisam os efeitos de uma
quantidade estabelecida de insulina injetada em um
certo indivduo. Por outro lado, a ao insulnica pode
ser avaliada pelo efeito da insulina endgena, principalmente nas condies de homeostasia.
Mtodos indiretos
Insulinemia de jejum
A dosagem da insulina de jejum tem sido apontada
como um mtodo simples para a avaliao da sensibilidade insulina no organismo como um todo. Em
indivduos resistentes insulina, as concentraes
plasmticas de jejum esto elevadas e se correlacionam com a intensidade da RI determinada pelo
clamp euglicmico hiperinsulinnico (16,17), sendo
este considerado o padro-ouro para avaliao da
RI. A dosagem da insulina tem sido utilizada por
epidemiologistas por ser uma medida de fcil utilizao em grandes populaes. No entanto, a insulinemia alvo de vrias crticas quanto a sua interpretao. Primeiramente, ela um mtodo indireto de
avaliao da sensibilidade tecidual, e apresenta correlaes fracas com a ao insulnica in vivo (16). Em
segundo lugar, dependendo do ensaio utilizado,
pode haver reao cruzada com pr-insulina com distores nos valores obtidos. Alm disso, a pr-insulina est tanto mais elevada quanto mais resistente
insulina o indivduo (18). Outro aspecto se refere
ao momento da dosagem como sendo o jejum, ou
estado ps-absortivo. Nestas condies, a glicose
consumida principalmente por tecidos no-dependentes da ao da insulina para a sua metabolizao,
tais como crebro, tecidos neurais e esplncnicos. Ao
contrrio, a insulinemia de jejum no reflete a medida da ao da insulina em tecidos independentes da
insulina, como o msculo. Por um outro lado, a
insulina de jejum fornece uma boa avaliao da sensibilidade heptica insulina (19). Finalmente, na
prtica clnica a dosagem da insulina, quando realizada em diabticos, se reduzida, poder no estar indicando uma baixa RI, mas sim uma falncia na funo
da clula beta pancretica.
210
Na publicao original, os autores encontraram uma correlao positiva e altamente significativa entre a RI avaliada pelo Homa e pelo clamp (r=
0,88, p< 0,0001). No Brasil, tambm foram encontradas timas correlaes entre os dois ndices (21).
O mtodo, no entanto, pressupe premissas questionadas por outros autores. A primeira relacionada
estimativa de um ndice com parmetros exclusivos
do jejum onde esto captando glicose principalmente os tecidos independentes da ao da insulina.
A segunda questo refere-se proporcionalidade
entre a insulinemia e o grau de RI. Por fim, o Homa
prope-se a estimar a sensibilidade insulina para o
corpo-total, assumindo que a RI seria a mesma no
fgado e nos tecidos perifricos. Por um outro lado,
as crticas relacionadas especificidade dos ensaios
de insulina podem ser refutadas pela simples utilizao de ensaios especficos para insulina, ou que no
sofram influncia dos nveis de pr-insulina. Apesar
destas crticas, especialmente provindas de grupos
para os quais o clamp est disponvel, o Homa tem
ganhado aceitao com a publicao de novos e
extensos estudos realizados em indivduos com graus
variados de obesidade e tolerncia glicose (22). Em
Arq Bras Endocrinol Metab vol 50 n 2 Abril 2006
maior o SSPG mais resistente insulina ser o indivduo (38,39). Esta metodologia serviu de base aos clssicos trabalhos de Reaven e cols. na caracterizao da
RI na obesidade e no diabetes, e conseqente descrio
da sndrome X, conforme sua prefervel denominao
para a sndrome metablica. Vrias crticas tm sido
feitas sobre a impreciso dos efeitos da epinefrina e propranolol sobre a ao da insulina e supresso da produo heptica de glicose. Apesar disso, o teste de supresso de insulina contm no s um forte significado
histrico, mas tambm continua a ser utilizado na
prtica de pesquisa, principalmente em sua forma modificada com a utilizao de somatostatina em lugar da
epinefrina, evitando assim os riscos cardiovasculares da
sobrecarga adrenrgica (41,42).
Tcnica do clamp
O desenvolvimento e aplicao da tcnica do clamp de
glicose representam seguramente o maior avano no
estudo in vivo da resistncia insulina. Esta tcnica
permite ao investigador examinar a sensibilidade tecidual insulina, tanto em msculo como em fgado,
bem como examinar a resposta de clula beta glicose
em situaes de constncia de glicemia e insulinemia.
Nos humanos, existe um mecanismo de feedback entre
a glicemia plasmtica e secreo pancretica de insulina. Qualquer mudana em uma destas variveis provocar uma mudana oposta na outra. Diante de um
complexo mecanismo de interao de ao e secreo
de insulina em funo da variao da glicemia, tornava-se importante a presena de um modelo no qual as
duas variveis (glicose e insulina) pudessem ser manipuladas independentemente. DeFronzo e cols., em
1979, desenvolveram a tcnica do clamp de glicose
com suas duas principais variaes (43). A primeira diz
respeito ao clamp hiperglicmico, que permitia examinar a resposta secretria de insulina glicose e quantificar o consumo do organismo como um todo sob
condies constantes de hiperglicemia. A segunda
variao o clamp euglicmico, que permite a mensurao da captao total de glicose em resposta a uma
hiperinsulinemia fixa. A determinao da sensibilidade
insulina pelo clamp baseada no conceito de que, em
condies constantes nos nveis de glicemia e hiperinsulinemia, a quantidade de glicose consumida pelos
tecidos seria igual quantidade de glicose infundida
durante um teste no qual a glicemia mantida dentro
de limites constantes e normais. O teste pressupe a
completa supresso da produo heptica de glicose,
que tambm pode ser quantificada independentemente pela infuso concomitante de glicose marcada
radiativamente.
Arq Bras Endocrinol Metab vol 50 n 2 Abril 2006
COMENTRIOS FINAIS
A resistncia insulina, embora francamente estudada e
reconhecida, ainda no dispe de um mtodo de investigao laboratorial que preencha todos os critrios para
que seja universalmente aceita e utilizada.
O mtodo ideal de investigao da RI deveria
preencher os seguintes critrios: (1) valores obtidos
com razovel esforo, em um tempo limitado e com
um risco mnimo para o paciente, (2) medida suficientemente precisa para comparar a RI entre indivduos,
(3) medida podendo ser obtida independentemente da
glicemia na qual est sendo obtida (em hipo, normo
ou hiperglicemia), (4) dados obtidos dentro da faixa
fisiolgica de ao insulnica, (5) possibilidade de
insight sobre os mecanismos celulares responsveis pela
sensibilidade insulnica, (6) baixo custo e (7) possibilidade de aplicao clnica.
Ao nosso ver, nenhum mtodo preenche todos
estes critrios. Embora a importncia de cada critrio
exposto possa variar de acordo com a proposta da avaliao, mtodos simples como o HOMA e o QUICKI
ganham cada vez mais adeptos na literatura cientfica
mundial, talvez por serem no apenas factveis, mas tambm passveis de utilizao na prtica clnica.
Todos os mtodos de avaliao da resistncia
insulina discutidos nesta sesso tm suas particularidades
quanto a suas vantagens e limitaes. Ns acreditamos
que realmente o clamp euglicmico hiperinsulinmico
fornece a mais pura e reprodutvel informao sobre a
ao tecidual da insulina. Esta tcnica permite examinar
as contribuies individuais do fgado e tecidos perifricos na metabolizao da glicose induzida pela insulina.
Alm disso, pode ser combinado com outras tcnicas
como calorimetria indireta, estudos com radioistopos
213
REFERNCIAS
1. Reaven GM. Banting lecture 1988: Role of insulin resistance in human disease. Diabetes 1988;37:1595-607.
2. DeFronzo RA. Pathogenesis of type 2 (non-insulin dependent) diabetes mellitus. Diabetologia 1992;35:389-97.
3. Yki-Jrvinen H, Koivisto VA. Natural course of insulin resistance in type 1 diabetes. N Engl J Med 1986;315:224-30.
4. Luzi L, Barret EJ, Groop LC, Ferranini E, DeFronzo RA.
Metabolic effects of low dose insulin therapy in glucose
metabolism in diabetic ketacidosis. Diabetes
1988;37:1470-7.
5. Bonadonna R, Groop L, Kraemer N, Ferranini E, Del Prato
S, DeFronzo R. Obesity and insulin resistance in humans:
A dose response study. Metabolism 1990;39:452-9.
6. Kissebah AH. Insulin resistance in visceral obesity. Int J
Obes 1991;15:109-15.
7. DeFronzo RA. Glucose intolerance and aging: Evidence
for tissue insensitivity to insulin. Diabetes 1979;28:1095-101.
8. DeFronzo RA, Ferranini E. Insulin resistance: A multifaceted syndrome responsible for NIDDM, obesity, hypertension, dyslipidemia and atherosclerotic cardiovascular disease. Diabetes Care 1991;14:173-94.
9. Ferranini E, Haffner SM, Mitchell BD, Stern MP. Hyperinsulinemia: The key feature of cardiovascular and metabolic syndrome. Diabetologia 1991;34:416-22.
25. Bergman RN. Lilly lecture. Toward physiological understanding of glucose tolerance. Minimal-model
approach. Diabetes 1989;38:1512-27.
214
30. Foley JE, Chen YD, Lardinois CK, Hollenbeck CB, Liu GC,
Reaven GM. Estimates of in vivo insulin action in humans:
Comparison of the insulin clamp and the minimal model
techniques. Horm Metabol Res 1985;17:406-9.
31. Katz A, Nambi SS, Mather K. Quantitative Insulin Sensitivity Check Index (QUICKI): A simple, accurate method for
assessing insulin sensitivity in humans. J Clin Endocrinol
Metab 2000;85:2402-10.
32. Chen H, Sullivan G, Quon MJ. Assessing the predictive
accuracy of QUICKI as a surrogate index for insulin sensitivity using a calibration model. Diabetes 2005;54:1914-25.
33. Rizza RA, Cryer PE, Gerich JE. Role of glucagon,
cathecolamines, and growth hormone in human glucose counterregulation. Effects of somatostatin and
combined alfa and beta-adrenergic blockade on plasma glucose recovery and glucose flux rates after insulininduced hypoglycemia. J Clin Invest 1979;64:591.
34. Bonora E, Moghetti P, Zancanaro C, Cigolini M, Querena M, Cacciatori V, et al. Estimates of in vivo insulin
action in man: Comparison of insulin tolerance tests with
euglycemic and hyperglycemic glucose clamp studies.
J Clin Endocrinol Metab 1989;68:374-8.
35. Geloneze B, Rodovalho-Geloneze S, Parisi C, Pcolo M,
Repetto EM, Tambascia MA. Standardization of insulin
tolerance test (ITT) in Brazilian population. Diabetes Res
Clin Pract 2000;50(suppl. 1):S102.
36. Geloneze B, Tambascia MA, Pareja JC, Repetto EM,
Magna LA. The insulin tolerance test in severely obese
patients undergoing bariatric surgery. Obes Res
2001;9:763-9.
40. Reaven GM, Olefsky JM. Relationship between heterogeneity of insulin responses and insulin resistance in normal subjects and patients with chemical diabetes. Diabetologia 1977;13:201-6.
41. Harano Y, Ohgaku S, Hidaka H, Haneda K, Kikkawa R,
Shigeta Y, et al. Glucose, insulin and somatostatin infusion for the determination of insulin sensitivity. J Clin
Endocrinol Metab 1977;45:1124-7.
42. Ratzman KP, Besch W, Witt S, Shulz B. Evaluation of insulin
resistance during inhibition of endogenous insulin and
glucagon secretion by somatostatin in non-obese subjects with impaired glucose tolerance. Diabetologia
1981;21:192-7.
43. DeFronzo R, Tobin J, Andres R. Glucose clamp technique: A method for quantifying insulin secretion and
resistance. Am J Physiol 1979;237:E214-23.
44. American Diabetes Association. Conference development on insulin resistance. Diabetes Care 1998;21:310-4.
Bruno Geloneze
Departamento de Endocrinologia e Metabolismo
Faculdade de Cincias Mdicas
Universidade Estadual de Campinas - UNICAMP
Av. Zeferino Vaz s/n
13081-970 Campinas, SP
E-mail: centrodediabetes@uol.com.br
215