ANEMIA APLÁSICA

Un síndrome clínico en el cual hay anemia, neutropenia, plaquetopenia,

y la médula ósea muestra acentuada disminución de los precursores
eritropoyéticos, con reemplazo por tejido graso.

Desde la introducción de la Globulina antífinfocitica (GAL) y el

transplante de médula ósea (TMO), se ha experimentado un cambio
drástico en la supervivencia de los pacientes y además es posible
obtener la curación en un determinado grupo los mismos.

Posibles mecanismos patogénicos

Hay una serie de mecanismos patogénicos, a los cuales se pueden

atribuir la falla adquirida, de la médula ósea, se incluyen dentro de
estos: lesión del Stem-cell, lesión del estroma de la médula ósea, virus
capaces de producir agresión de las células hematopoyéticas, agentes
tóxicos, mielopatía monoclonal, mecanismos celulares y humorales
capaces de producir supresión de la hematopoyesis.

Lesión del Stem Cell

La recuperación de la hematopoyesis en el 50 %, de los pacientes con

anemia aplásica severa (AAS), transplantados con médula ósea
procedente de un gemelo homocigótico, sin acondicionamiento previo,
puede estar representando en forma clara, que estos pacientes no
tienen lesión del microambiente medular (MAM) ni alteración
inmunológica.

Lesión del microambiente de la médula ósea.

Los ratones de cepa S1/S1, caracterizados por lesión del micro ambiente
medular. (Está formado por losfibroblastos, mastocitos, adipocitos,
células endoteliales, macrófagos y células reticulares) MAM. Se ha
observado lo siguiente: la médula ósea, de estos ratones tienen
capacidad para restaurar la hematopoyesis en ratones de otra cepa,
irradiados letalmente. Sin embargo, la médula ósea de estos últimos no
es capaz de normalizar la hematopoyesis de los primeros, lo que sugiere
lesión del MAM. Las células del MAM, tienen un papel funndamental en el
estímulo de la hematopoyesis y por lo tanto su lesión podría desarrollar
una insuficiencia medular.

Agentes tóxicos

El benceno, fue la primera sustancia vinculada con la anemia aplásica,

en un estudio de los trabajadores de una factoría alrededor de los años
veinte. A pesar de sus conocidas propiedades como tóxico de la médula
ósea, el benceno es todavía usado ampliamente como solvente y es
empleado en la manufactura de químicos, drogas, colorantes y
explosivos. Además es un importante químico en la manufactura de
gomas y de zapatos. En la China donde el benceno es ampliamente
usado, la incidencia de anemia aplásíca fue seis veces mayor que en la
población general. Además otras anormalidades hematológicas han sido
relacionadas con el benceno, como anemias hemolíticas, metaplasia
mieloide y leucemia mielblástica.

Hay al parecer también una relación entre el uso de insecticidas y

anemia aplásica, se ha publicado en la literatura un buen número de
casos asociados con compuestos órganofosforados. El DDT
(clorofenotano) parece ser el más común.

Nosotros encontramos en una casuística de noventa pacientes, que el

33-5 %, fueron considerados como anemia aplásica secundaria y de los
cuales, 11 de ellos estuvieron relacionados con insecticidas.

Entre las drogas se han descrito un gran número de ellas asociadas con
anemia aplásica, pero cabe mencionar al cloranfenicol que posee un
compuesto de nitrobenceno, este antibiótico de amplio espectro, fue
introducido en 1948 y usado ampliamente, durante las décadas del 50 y
60, a menudo sin una indicación correcta. Dos años después de su
introducción en 1950, Rich comunica el primer caso atribuido a esta
droga. El riesgo de desarrollar anemia aplásica en pacientes tratados con
cloranfenicol, es de cerca de 1 en 20,000 ó de 10 a 50 veces más que en
la población general.

Otra droga, que está perfectamente establecida como productora de

lesión de la médula ósea, es la quinacrina, que se usó como
antimalárico, durante la segunda guerra mundial,en misiones selváticas
en el sudoeste asiático en los años de 1943 y 1944, encontrándose entre
7 a 28 casos por año por millón de personas, contra 1 a 2 por millón, en
los que no la recibían.

También han sido asociadas con la producción de anemia aplásica, los

anticonvulsivantes, particularmente la carbamezepina, las sulfonamidas
y sus derivados que incluyen a los diuréticos y agentes hipoglicemiantes.

Las radiaciones ionizantes también están consideradas como agentes

tóxicos sobre la médula ósea, como las exposiciones crónicas a bajas
dosis de radiación localizadas, para el tratamiento de la espondilítis
esclerosante. Los accidentes nucleares como el de Chernobyl y las
explosiones atómicas de Nagasaki e Hiroshima son los ejemplos más
claros de su acción nociva.

Los virus

Los virus, también son capaces de producir lesión en las células

precursoras de hematopoyesis, asociadas con el desarrollo de anemia
aplásica, este hecho ha sido comunicado por Young y Mortimer en 1984.
Los virus pueden tener una capacidad directa para lesionar las células
germinales, pero su acción no está establecida, como es el caso de la
hepatitis (no A, no B) el virus de Epstein-Barr y los parvos virus, dentro
de los cuales se le asigna una mayor importancia al B19.

La otra posibilidad es que pueden integrarse al genoma celular, alterando

su contenido nuclear, creando una distorsión en la hematopoyesis.
También es posible que estimulen una respuesta humoral anormal, ya
que desde el punto de vista inmunológico, se ha descrito numerosas
alteraciones, en pacientes con anemia aplásica asociada con virus, tales
como la presencia de poblaciones celulares con carácter supresor,
inversión del cociente CD4/CD8 y niveles elevados de IL-2, (interleukina-
2), INF-gamma (interferón-gamma), y TNF, (factor de necrosis tumoral),
sin embargo estos datos no son definitivos, pero si se ha logrado
identificar el virus dentro de la célula.

Mielopatía monoclonal

La posibilidad de una mielopatía monoclonal selectiva para la célula

germinativa, puede ser considerada desde que hay relación entre
anemia aplásica y hemoglobinuria paróxística nocturna (HPN), en
muchos casos de HPN, a lo largo de su evolución se convierten en
anemia aplásica y otros casos de anemia aplásica desarrolla HPN.
También está perfectamente establecido que a lo largo de su evolución la
anemia aplásica, pueden desarrollar leucemia aguda mieloblástica o
mielodisplasica.

Trastornos de la regulación de la hematopoyesis

La alteración de la capacidad funcional de las células del compartimiento

accesorio (comprenden diferentes sobpoblaciones de linfocitos T,
linfocitos B, células NK y monocitos) por un probable mecanismo
inmunológico, corresponde a uno de los aspectos de la anemia aplásica;
donde más se ha investigado. El desarrollo de un mecanismo inmune
capaz de producir este tipo de lesión de la hematopoyesis, puede
considerarse como el más probable.

Desde el punto de vista biológico, se han estudiado los posibles

mecanismos celulares y humorales capaces de desarrollar la supresión
de la hematopoyesis, por ejemplo los linfocitos de pacientes
transfundidos y de algunos no transfundidos puedes tener capacidad
para inhibir el crecimiento de células germinativas.

Se ha descrito una población celular con actividad supresora y con

capacidad de sintetizar IFN-gamma (interferón gamma) en la producción
de anemia aplásica, también se ha detallado un incremento del número
de linfocitos activados (Tac +, HLA-DR +, CDS +) con niveles elevados
de IIFN-gamma, en el suero de 10 de 24 pacientes con anemia aplásica,
la producción espontánea de IFN-gamma, por parte de las células
mononucleares de la sangre periférica, se encontraba elevado en estos
pacientes y el número de colonias mieloides en el cultivo de médula
ósea, se elevaba en estos pacientes y el número de colonias mieloides
en el cultivo de médula ósea, se elevaba en estos pacientes tras la
adicción de anti-IFN-gamma.

Algunos autores opinan que las alteraciones descritas en las

subpoblaciones linfocitarias. son consecuencia de la sensibilización
producida por las transfusiones previas y no que correspondan a un
mecanismo primario implicado en la producción de anemia aplásica.

Otros trabajos han estudiado un posible compromiso de otras linfoquinas

en la anemia aplásica, por que los niveles de IL-l se hallan disminuidos,
mientras que los de IL-2 y el Factor de necrosis tumoral (TNF), se
encuentran elevados.

Como es conocido las células NK (matador natural), son las principales

productoras. De estas linfoquinas en los pacientes con anemia aplásica,
el número de células NK no es elevado, pero si el de la células pre-NK.

Anemia aplásica hereditaria

Esta anemia se hereda como una condición autonómica recesiva, a

menudo ocho mutaciones genéticas han sido asociadas con la anemia de
Fanconi.

Los recuentos celulares y la celularidad de la médula ósea, es a menudo

normal hasta la edad de 5 a 10 años, esta enfermedad es asociada con
pigmentación anormal de la piel, retardo del crecimiento, displasia de la
tibia y el pulgar.

Microcefalia y retardo mental pueden existir.

La otra forma hereditaria es la Diskeratosis Congénita y el Síndrome de

Schwachman Diamond, caracterizado por insuficiencia pancreática,
pudiendo comprometerse con anemia aplásica. La Diskeratosis es
usualmente heredada como recesiva ligada al cromosoma X teniendo un
progresivo riesgo de transformarse en leucemia mieloblástica.

Epidemíología

La incidencia de anemia aplásica, es estimada en 2 a 5 casos por

/millón/año de habitantes Por ejemplo la incidencia en Suecia es de
13/millón/año, Israel 6/millón/año, USA es de 5 a 12 /millón/año,
sugiriendo que el grado de incidencia es en los países industrializados es
de cerca de 5 a 10/millón/año.

El grado de incidencia de la anemia aplásica, fue establecido en

2/millón/año, por el estudio internacional de anemia aplásica y
agranulocitosis (IAAAS). Estudio que fue conducido en Europa e Israel
pero señalando diferencias geográficas. Los grados de anemia aplásica,
fueron inversamente proporcionales a los de la agranulocitosis. El IAAAS,
también cuantificó el riesgo absoluto y relativo para un gran número de
drogas de uso médico, encontrándose la fracción etiológica para la
anemia aplásica, del 25% y 65% para la agranulocitosis.

Cuadro clínico

El inicio puede ser insidioso, con descenso gradual de los niveles de

hemoglobina, palidez debilidad y fatiga, en otros se suman procesos
infecciosos como resultante de la neutropenia y hemorragias como
consecuencia de la trombocitopenia.

Se pueden considerar dos tipos clínicos: una de anemia aplásica de

evolución más lenta (AA) y otra la anemia aplásica severa (AAS), el
segundo está caracterizado por una acentuada disminución de los
neutrófilos < 0,5x10/9/ L, lo que le concede el peor pronóstico, en
cambio el primero con mejores niveles de leucocitos le da una evolución
clínica más larvada. Al examen clínico nos encontramos con un paciente
que presenta palidez, sangrado, fiebre y sin esplenomegalia.

Hallazgos de laboratorio

En los hallazgos de laboratorio, los grados de pancitopenia varían, pero

el nivel de reticulocitos generalmente es menor del 1%. Puede
encontrarse macrocitosis, como resultado de los altos niveles de
eritropoyetina presentes en el plasma de estos pacientes, lo que
estimula a los eritroblastos residuales a madurar más rápidamente.
Cuando los leucocitos son < 0.5x10/9/L; las plaquetas < 20x10/9/L; y
los reticulocitos < del 1%, estos hallazgos le conceden peor pronóstico y
cataloga como anemia aplásica severa (ASS).

Hallazgos de médula ósea

El aspirado de médula ósea, demuestra espículas con celularidad muy

disminuida e incremento del tejido graso. Los linfocitos y células
plasmáticas pueden observarse incrementados, en otras ocasiones
algunas espículas conservan su celularidad o aun pueden aparecer
hipercelulares, pero los megacariocitos invariablemente están
disminuídos.

La AAS ha sido definida por International Aplastic Anemia Study Group

en las siguientes categorías en relación a la MO; de menos del 25 % de
celularidad, con menos del 30 % de células hematopoyéticas; o menos
del 50 % de celularidad con menos del 30 % de células
hematopoyéticas; con al menos dos de los siguientes hallazgos:
granulocitos menos de 500 xmm3, plaquetas menos de 20,000 xmm3 y
reticulocitos, menos del 1% (corregidos por hematocrito).
Tratamiento

La sobrevida y las posibilidades de curación de los pacientes con AA, han

mejorado en forma ostensible en las últimas décadas, coincidiendo con
los avances terapéuticos con drogas inmunoestimuladoras y transplante
de médula ósea.

Aquellos pacientes con enfermedad menos severa, con neutrófilos

encima de 1,000 xmm3, que no tienen grandes requerimientos de
sangre o plaquetas, pueden ser tratados conservadoramente con
medidas de soporte, pudiendo emplearse derivados androgénicos y
glucocorticoides, que tienen alguna capacidad para estimular la MO.
Inclusive pueden encontrarse casos de curación espontánea.

Transplante de médula ósea

El TMO, es una terapia agresiva, que está indicada en la mayoría de

pacientes con (AAS), obteniéndose los mejores resultados con
transplantes alogénicos. La intención es hacer el reemplazo de la
hematopoyesis alterada, con células de MO normal de donante HLA
idéntico.

El TMO es el único tratamiento que ha demostrado poder curar a largo

plazo la AAS, pero también hay que considerar que hay una serie de
complicaciones severas como consecuencia del tratamiento.
Considerándose dentro de ellas, como las más importantes. El rechazo
del injerto, la enfermedad del injerto contra el huésped (EICH) y las
complicaciones infecciosas.

En el TMO, de gemelos hemocigóticos es posible en 50%, transfundir MO

sin condicionamiento previo, pero el 50% restante, es necesario el
condicionamiento.

Los primeros resultados obtenidos en los años de la década del setenta,

tenían un promedio de rechazo del 30% al 40%, en pacientes con AAS,
condicionados exclusivamente con ciclofosfamida.

Existe una serie de variables, que inciden directamente en el rechazo,

por ejemplo el número de transfusiones recibidas, una cantidad de
células nucleadas inferior a 3x10/8/L. Se ha utilizado la administración,
en la fase post transplante, de la capa leucocitaria y plaquetería del
donante, en el intento de facilitar el injerto con las células del donante,
pero se incrementó el EICH crónico.

En pacientes no transfundidos y condicionados previamente con

ciclofosfamida y utilizando profilaxis del EICH, con metrotexato y
ciclosporina, el rechazo aparece en menos del 5% (25). Otros grupos
han asociado radioterapia, obteniendo una incidencia de rechazo entre 5
a 15%.
Los pacientes con AAS, trasplantados, los resultados varían entre 40 a
80% (26), donde es posible demostrar la gran influencia de la menor
edad, así los pacientes entre 10 y 20 años, la sobrevida puede superar el
80%, en los casos mayores de 20 años varían entre 40 y 60%. Por tal
razón los pacientes con ASS, son considerados desde el diagnóstico
candidatos al TMO.

Tratamiento inmunoestimulador

Las complicaciones más frecuentes del tratamiento con GAT, son fiebre,
rash cutáneo, trombocitopenia y enfermedad del suero. Después de la
administración de GAT, la respuesta cuando la hay, no se observa antes
de los dos a tres primeros meses. Se obtiene respuesta completa
alrededor del 20 % de casos y una respuesta parcial con disminución o
desaparición de los requerimientos transfusionales, pero sin
normalización de los recuentos periféricos en un 30 a 40 %. Alrededor
del 15 a 20 % de los pacientes pueden recaer, pasado uno o dos años,
pero tienen opción a un nuevo tratamiento, pero no hay ningún dato que
pueda predecir la buena respuesta.

Parece ser qué, aquellos pacientes con un intervalo de tiempo menor

entre el diagnóstico y el tratamiento, responden mejor que los que
presentan una evolución más prolongada. La respuesta no está
influenciada por la edad, como lo está es el caso del TMO.

Existen varios trabajos que han comparado los resultados del TMO y el
GAT. El estudio más amplio es el del Grupo Europeo de transplante de
MO, publicado por Bacigalupo. De los análisis de sus resultados se puede
se deducir, que en pacientes por debajo de los 20 años y con
granulocitos inferiores a 200 xmm3, el TMO se presenta como el más
eficaz que la GAT (64% versus 38%). Sin embargo si la cifra de
granulocitos es superior a 200 xmm3, los resultados son similares (62.5
versus 58%).