3.

Farmacotoxicologia general

Farmacotoxicologia reprezint o parte a farmacologiei care studiaz reaciile

adverse i efectele nedorite ale medicamentelor.
Reaciile adverse sunt efecte nedorite cu caracter nociv pentru sntate, care apar la
dozele obinuit folosite n terapeutic. Ele trebuiesc deosebite att de efectele nedorite de
ordin farmacodinamic care nu sunt duntoare sntii, de ex. uscciunea gurii provocat
de atropin, ct i de fenomenele de intoxicaie acut, care sunt manifestri nocive care
apar la doze foarte mari, ce depesc pe cele utilizate n terapeutic. Intoxicaiile cu
substane chimice nu intr n studiul farmacologiei, ci al toxicologiei. Acestea pot surveni
n mod accidental (accidente de munc), n scop criminal, sau n cazuri de suicid (de ex.
coma barbituric).
Majoritatea reaciilor adverse la medicamente sunt puin importante i sunt
reversibile. Exist ns i reacii adverse grave, unele care pot duce la infirmiti iar altele
chiar la moarte, astfel nct astzi se vorbete de o ntreag patologie generat de
medicamente numit patologie iatrogen. n acord cu legislaia europeean o reacie
advers grav este o reacie advers care cauzeaz moartea, pune n pericol viaa, necesit
spitalizarea sau prelungirea spitalizrii, provoac un handicap sau o incapacitate durabil
sau important, ori provoac anomalii sau malformaii congenitale. Sub acest aspect s-a
difereniat o ramur a farmacologiei numit farmacoepidemiologie care studiaz influena
medicamentelor asupra bolilor n populaie. Cel mai frecvent medicamentele scad
frecvena i gravitatea bolilor, scad frecvena complicaiilor unor boli, produc chiar
modificri favorabile sub aspect semiologic, dar asistm de asemenea la apariia de boli noi
generate, din pacate, chiar de medicamente.
Reaciile adverse la medicamente sunt foarte variate n funcie de medicament, tipul
de reacie advers, nivelul de pregtire al doctorilor, posibilitatea de supraveghere a
bolnavului, .a. Frecvena reaciilor adverse depinde de grupa terapeutic a
medicamentului. Astfel, cele mai frecvente reacii adverse se nregistreaz la
medicamentele anticanceroase, iar medicamentele cardiovasculare pot produce reacii
adverse cu o frecven de peste 20%. Vitaminele produc extrem de rar reacii adverse. n
ceea ce privete tipul reaciilor adverse, sunt cunoscute ca frecvente reacii adverse cum
sunt, spre exemplu, cele dermatologice, neurologice sau digestive. Modul de supraveghere
a bolnavului poate i el influena frecvena reaciilor adverse. n general n mediul
spitalicesc reaciile adverse sunt mai frecvente dect n tratamentul ambulatoriu, probabil
datorit faptului c, bolnavul fiind mai atent supravegheat, sunt depistate cu mai mult
uurin. Calitatea pregtirii medicului este de asemenea important, reaciile adverse fiind
mai frecvente n cazul unei pregtiri necorespunztoare a medicului.
Autoritile de reglementare clasific reaciile adverse dup frecvena lor ca fiind
foarte frecvente (1/10), frecvente (<1/10 pn la 1/100), puin frecvente (<1/100 pn la
1/1000), rare (<1/1000 pn la 1/10 000) i foarte rare (< 1/10 000).
Practic nu se poate spune c exist vreo corelaie ntre frecvena i gravitatea
reaciilor adverse produse de medicamente. Exist reacii adverse grave i frecvente, cum

sunt cele produse de medicamentele anticanceroase, precum exist reacii adverse grave i
foarte rare. Spre exemplu, cloramfenicolul poate produce aplazie medular, o reacie
advers cu mortalitate de aprox. 80%, dar frecvena acestei reacii adverse este de 2 4
cazuri la 100 000 de bolnavi tratai. n principiu, se pot stabili toate combinaiile posibile
ntre gravitatea i frecvena reaciilor adverse.
Cercetarea reaciilor adverse produse de medicamente la om se face prin studii
clinice care evalueaz sigurana clinic a medicamentelor, nelegnd prin studii clinice de
siguran studiile clinice care evalueaz riscurile pe care le presupune expunerea unei
persoane la medicamentul de cercetat. Pe parcursul studiilor clinice efectuate nainte de
autorizarea medicamentului pot aprea reacii adverse previzibile din datele de
farmacologie non clinic sau din studiile clinice anterioare, numite reacii adverse
ateptate, dar pot s apar i reacii adverse neateptate. Datorit acestor aspecte n
aceste studii clinice se nregistreaz toate evenimentele adverse constatate, chiar dac,
aparent, nu exist nici un fel de legtur ntre evenimentul advers i medicamentul studiat.
Medicul investigator este solicitat prin protocolul studiului s i exprime punctul su de
vedere privind relaia dintre medicament i respectivul eveniment advers raportat. n acord
cu prevederile Organizaiei Mondiale a Sntii (OMS), aceast legtur trebuie precizat
de medicul investigator prin unul din urmtoarele calificative: sigur, probabil, posibil,
puin probabil, neevaluabil/neclasificabil sau fr legtur.
n primele studii clinice efectuate, numite studii clinice de faz I, se evalueaz
evenimentele adverse produse de medicamentul de cercetat la omul sntos, alturi de
evaluarea farmacocineticii medicamentului la om (farmacocinetica clinic). Aceste
evenimente se analizeaz din punct de vedere al frecvenei i gravitii lor, se identific
toxicitatea limitant a dozei i se stabilete doza optim care prezint riscuri acceptabile
pentru un medicament cu indicaia terapeutic prevzut. n studiile clinice ulterioare,
numite studii clinice de faz II, cnd medicamentul de cercetat se administreaz la loturi
mici de bolnavi care prezint o boal susceptibil a beneficia de pe urma tratamentului cu
medicamentul de cercetat, se face o evaluare preliminar a evenimentelor adverse care apar
la omul bolnav, alturi de evaluarea preliminar a eficacitii clinice a medicamentului. n
final, n studiile clinice numite studii clinice de faz III, cnd medicamentul de cercetat se
evalueaz pe loturi mari de bolnavi, are loc evaluarea certificaional a siguranei alturi de
eveluarea certificaional a eficacitii clinice. n general, n urma tuturor acestor studii, se
poate decide care evenimente adverse reprezint cu adevrat reacii adverse, ceea ce
permite stabilirea raportului beneficiu/risc numit eficien clinic a medicamentului.
Raportul beneficiu/risc acceptat depinde de indicaia terapeutic a medicametului.
Pentru medicamente indicate pentru tratamentul unor boli grave pot fi acceptate chiar i
reacii adverse relativ frecvente sau relativ grave, dar asemenea reacii adverse nu pot fi
acceptate pentru medicamente indicate pentru tratamentul unor boli uoare. n orice caz,
eficacitatea trebuie demonstrat convingtor din punct de vedete tiinific, iar riscurile
medicamentului nu pot depi riscurile bolii netratate.
Dup efectuarea tuturor acestor studii clinice, medicamentul poate fi autorizat dac
prezint un raport beneficiu/risc acceptabil pentru indicaia terapeutic pentru care se
propune autorizarea i, n acest fel, medicamentul este introdus n terapie.
Cnd frecvena reaciilor adverse este relativ mare, acestea sunt depistate naintea
introducerii medicamentului n terapie. Se apreciz ns c, n general, reaciile adverse cu
frecven mai mic de 1/1000 nu pot fi decelate dect ulterior, dup introducerea
medicamentelor n terapie. Spre exemplu aplazia medular produs de cloramfenicol, cu o
frecven de 2 4 cazuri la 100 000 de bolnavi tratai, nu putea fi depistat dect dup
intrarea medicamentului n terapie, cnd au ajuns s fie tratai suficieni bolnavi pentru a se
putea sesiza un astfel de eveniment rar. Din aceste considerente, dup introducerea
medicamentului n terapie, supravegherea sa continu, pe toat existena medicamentului,

printr-un sistem numit farmacovigilen. n cadrul su, fiecare medic are obligaia de a
semnala orice reacie advers constatat n practica sa medical.
n primii 5 ani dup autorizare, productorul medicamentului este obligat s
colecteze toate raportrile de reacii adverse i s ntocmeasc periodic cte un raport de
reevaluare a siguranei (numit n mod obinuit PSUR periodic saffety update report), n
cadrul aa-numitei farmacovigilene dirijate. Ulterior se continu supravegherea
medicamentului numai pe baz de raportri spontane, n cadrul aa-numitei
farmacovigilene spontane. Autoritatea naional de reglementare n domeniul
medicamentului (n Romnia Agenia Naional a Medicamentului) analizeaz n
permanen aceste raportri, iar atunci cnd constat c frevena unei anume patologii la
bolnavii tratai cu un anume medicament este mai mare dect frecvena respectivei
patologii n populaia general, reevalueaz medicamentul. Uneori pot fi necesare chiar
studii clinice de siguran efectuate dup autoritarea medicamentului, aa numitele studii
clinice de siguran postautorizare.
Se apreciaz c un medicament este relativ bine definit aproximativ dup 5 ani de
la introducerea sa n terapeutic.
n funcie de mecanismele de producere, exist 3 categorii de reacii adverse: reacii
adverse toxice, reacii adverse idiosincrazice i reacii adverse alergice. La acestea se
adaug toxicomania i dependena care este n fond un caz particular de reacie toxic (a se
vedea 27. Aspecte generale ale toxicomaniei i dependenei).
Reaciile adverse toxice sunt reacii dependente de doz. Ele sunt cu att mai
frecvente i cu att mai grave cu ct dozele sunt mai mari. Aceste reacii adverse pot fi
depistate nainte de introducerea medicamentelor n terapeutic, unele chiar din faza de
cercetare non clinic.
Cea mai sever reacie de tip toxic este moartea. Pe o populaie de animale se poate
decela o relaie doz mortalitate (efect), sensibilitatea animalelor distribuindu-se dup
curba lui Gauss. Pentru evaluarea toxicitii acute dup doz unic se determin doza
care omoar jumtate din animalele de laborator numit doz letal 50 DL50. DL50 este
considerat un parametru prin care se determin toxicitatea unei substane. Cu ct valoarea
DL50 a unei substane este mai mic, cu att substana respectiv este mai toxic. n fapt,
este foarte greu ns de apreciat ct de toxic este o substan n funcie de valoarea DL50,
valoare care poate s varieze, de la o substan la alta, n limite foarte largi, pe un interval
de multe ordine de mrime, de la fraciuni de miligram pe kilogram corp pn la grame pe
kilogram corp i chiar mai mult.
Mult mai important este compararea parametrului DL50 cu parametrul DE50,
doza care este eficace la 50% din subieci sau care produce jumtate din efectul maximal.
Valoarea DL50 trebuie s fie ntotdeauna mult mai mare dect valoarea DE50 pentru a fi
posibil utilizarea unui medicament n condiii de siguran terapeutic. Pornind de la cele
2 valori, se calculeaz un parametru numit indice terapeutic, care este raportul dintre
DL50 i DE50. Normele internaionale prevd ca indicele terapeutic s fie mai mare dect
10, adic doza letal s fie de cel puin de 10 ori mai mare dect doza eficace, ceea ce se
consider c asigur o siguran n utilizare, astfel nct medicamentele se pot folosi n
terapie n condiii de siguran. Pentru unele medicamente utilizate n boli grave pentru
care nu exist alternative, cum sunt medicamentele anticanceroase, se accept ns indici
terapeutici mai mici dect 10.
Uneori este util s se calculeze i ali parametrii, cum ar fi doza care omoar 1% din
animale numit DL1 sau doz minim letal, sau doza care omoar 99% din animalele de
laborator numit DL99 sau doz maxim letal. Se pot determina de asemenea limitele
mortalitii, prin diferena ntre DL99 i DL1 (DL99 DL1) care permit aprecierea pantei
curbei doz-mortalitate, astfel obinndu-se informaii suplimentare despre riscurile
medicamentelor. n cazuri speciale se poate ntampla ca panta curbei doz-efect s fie

foarte foarte lent, iar panta relaiei doz-mortalitate s fie abrupt ceea ce crete riscurile
toxice pentru dozele terapeutice mari.
Exist i situaii cnd DL50 nu se poate determina, substana fiind att de puin
toxic nct nu se poate administra o cantitate suficient de mare pentru a omor animalele
de laborator. n astfel de situaii se determin ali parametrii, n funcie de posibiliti, cum
ar fi doza minim letal (DL1) sau doza maxim tolerat (DMT), adic doza maxim care
a putut fi administrat i nu a omort nici un animal de laborator.
De o mare importan pentru cercetarea siguranei unui medicament este, de
asemenea, determinarea toxicitii cronice dup doze repetate. Pentru aceasta se studiaz
efectele toxice ale substanei de cercetat n cazul administrrii cronice la animale de
laborator. n practic se administreaz zilnic substana de cercetat pe o anumit perioad de
timp care, n general, trebuie s fie mai lung dect durata prevzut pentru tratamentul cu
acea substan la om. Dac se prevede c tratamentul la om este pentru o perioad de timp
nedefinit, se va studia toxicitatea acelei substane pe o perioad de cel puin doi ani (104
sptmni). Experimentele se realizeaz pe cel puin 2 specii de animale, dintre care una
trebuie s fie neroztoare, pentru a se scoate n eviden eventualele diferene de
reactivitate dependent de specie. Animalele se examineaz periodic, se evalueaz
consumul de ap, consumul de hran, curba ponderal, mortalitatea, etc. i se studiaz
funcionarea diverselor aparate i sisteme. Se efectueaz periodic diverse teste funcionale
(de exemplu electrocardiogram) i se recolteaz probe biologice variate pentru examene
biochimice sau de alt natur. La sfritul experimentului animalele se sacrific i
examineaz organele din punct de vedere anatomopatologic i histopatologic. Aceste
evaluri pot pune n eviden variate fenomene toxice pe care le poate produce substana de
cercetat i care ar putea fi regsite i la om. Rezultatele obinute trebuiesc ns confirmate
i la om, deoarece pot exista diferene ntre specii. Se pot ntlni efecte toxice la animale de
laborator care nu se confirm la om precum i invers, persoanele tratate pot prezenta reacii
adverse toxice care nu au fost decelate la animalele de experien.
Exist mai multe mecanisme prin care se pot produce aceste reacii adverse toxice.
Uneori este vorba de o exagerare a efectului terapeutic, n urma aciunii
medicamentului, prin acelai mecanism i asupra acelorai receptori ca n cazul efectului
terapeutic, receptori situai chiar n organul a crui boal este tratat. Spre exemplu,
medicamentele care scad frecvena cardiac, pot fi utile pentru tratamentul tahicardiei, dar
la doze mari pot produce o bradicardie excesiv ca reacie advers. Un alt exemplu l pot
constitui medicamentele care scad tensiunea arterial, utile pentru tratamentul
hipertensiunii arteriale, dar care, n doze mari i n anumite condiii, pot produce
hipotensiune arterial ca reacie advers.
Alteori reaciile adverse se produc prin acionarea acelorai receptori farmacologici
ca i n cazul efectului terapeutic, dar este vorba de receptori situai n alte organe dect
cele a cror afeciune se trateaz. Spre exemplu, medicamentele care stimuleaz receptorii
adrenergici produc bronhodilataie prin stimularea unor receptori adrenergici la nivelul
bronhiilor i sunt utile n tratamentul astmului bronic, dar acestea pot aciona i asupra
receptorilor adrenergici de la nivelul cordului, crescnd activitatea inimii i consumul de
oxigen al miocardului i pot astfel s agraveze o cardiopatie ischemic. Un alt exemplu l
pot constitui medicamentele blocante ale receptorilor colinergici de tip muscarinic, cum
este atropina, care prin blocarea receptorilor muscarinici de la nivelul stomacului pot s
scad secreia gastric i s fie utile ca antiulceroase, prin blocarea aceluiai tip de
receptori de la nivelul glandelor salivare pot s scad secreia salivar i s produc
uscciunea gurii ca efect nedorit, prin blocarea aceluiai tip de receptori de la nivelul
nodului sino-atrial pot s creasc frecvena cardiac i s produc tahicardie i palpitaii,
.a.m.d..

n fine, exist situaii de medicamente care produc reacii adverse printr-un alt
mecanism dect cel prin care se produce efectul terapeutic. Spre exemplu,
aminoglicozidele, medicamente al cror efect terapeutic const n distrugerea specific a
anumitor microbi, pot fi toxice pentru rinichi i pentru aparatul acustico-vestibular printrun mecanism diferit de cel prin care omoar cu specificitate microbii sensibili la aceste
antibiotice.
Exist mai multe situaii care pot explica apariia de reacii adverse de tip toxic,
chiar dac medicamentele se administreaz la doze terapeutice.
Uneori este vorba de persoane mai sensibile la medicamente, care prezint
fenomene toxice la dozele terapeutice mari. Alteori este vorba de o sensibilitate crescut a
anumitor organe. n general fiecare medicament are anumite organe int ale toxicitii lui.
Spre exemplu, antibioticele aminoglicozidice sunt toxice pentru rinichi i pentru sistemul
acustico-vestibular (sunt ototoxice i nefrotoxice), cloramfenicolul este toxic pentru
mduva oaselor, tetraciclinele sunt toxice pentru ficat, carbamazepina este toxic pentru
nervii periferici, antiinflamatoarele nesteroidiene sunt toxice pentru stomac, etc.
Un organ bolnav este, de regul, mai sensibil la medicamente dect un organ
sntos. Din aceste considerente, nu este bine s se administreze medicamente care pot fi
toxice pentru un organ care deja este bolnav la pacientul respectiv. Spre exemplu, nu este
bine s se administreze antibiotice aminoglicozide, care sunt toxice pentru rinichi, unui
bolnav care prezint o patologie renal asociat infeciei pentru care se administreaz
aminoglicozidele, sau nu este bine s se administreze medicamente care pot fi toxice
pentru ficat unui bolnav cu suferin hepatic, etc.
Alteori se pot ntlni situaii n care se apeleaz la mrirea dozei pentru a obine un
efect mai intens.
Pot aprea i probleme de ordin farmacocinetic care s creasc nivelul plasmatic al
medicamentului. Uneori putem ntlni fenomene care conduc la mpiedicarea eliminrii
unui medicament din organism. Astfel administrarea unui medicament la un bolnav cruia
i este afectat organul implicat n eliminarea medicamentului respectiv, poate conduce la
creterea nivelului seric al medicamentului i implicit a toxicitii. Medicamentele care se
elimin prin excreie urinar pot fi toxice n doze terapeutice la bolnavii cu insuficien
renal, iar medicamentele care se elimin prin metabolizare hepatic pot fi toxice n doze
terapeutice la bolnavii cu insuficien hepatic. Asemenea scderi ale eliminrii
medicamentului din organism se pot ntlni i n situaii n care scade fluxul plasmatic al
organului implicat n eliminarea medicamentului, cum ar fi scderea metabolizrii unor
medicamente n ficat n condiii de insuficien cardiac sau n asociere cu medicamente
care scad contractilitatea miocardului cum sunt blocantele adrenergice. Pot interveni, de
asemenea, fenomene de inhibiie enzimatic care determin scderea metabolizrii i
creterea implicit a nivelului seric al medicamentului a crui metabolizare este inhibat.
n alte situaii se ntlnete o cretere a concentraiei formei libere a
medicamentului, nelegat de proteinele plasmatice. Astfel scderea proteinelor plasmatice,
cum se poate ntlni n sindromul nefrotic sau n insuficiena hepatic, poate crete forma
liber a medicamentelor care se leag de aceste proteine, crescndu-le astfel toxicitatea.
Pot aprea, de asemenea, fenomene de deplasare a unui medicament de pe proteinele
plasmatice de ctre un alt medicament crescnd astfel concentraia formei libere a
medicamentului deplasat de pe proteinele plasmatice i implicit toxicitatea.
O reacie de tip toxic se trateaz, iar tratamentul este acelai cu tratamentul
intoxicaiei cu medicamentul respectiv. Prima msur la care se apeleaz n orice
intoxicaie const n oprirea tratamentului i nlturarea toxicului. De cele mai multe ori
este suficient oprirea tratamentului, fenomenele fiind complet reversibile. n intoxicaiile
severe, care apar dup administrarea unor doze foarte mari de medicament, msurile sunt
multiple i adaptate la fiecare caz n parte. Se poate impune, uneori, eliminarea toxicului

din organism. Dac substana este ingerat i ingestia s-a realizat la mai puin de 8 ore
nainte de prezentare, se pot provoca vrsturi sau se fac splturi gastrice. Acestea nu se
aplic ns pentru ingerarea de substane caustice. Se poate apela i la administrarea de
crbune medicinal care adsoarbe medicamentul. Administrarea de crbune medicinal
precede spltura gastric. Uneori este util administrarea de purgative pentru eliminarea
mai rapid prin scaun. Grbirea eliminrii toxicului din organism se poate realiza uneori
prin creterea diurezei (se administreaz diuretice), dac toxicul se elimin prin excreie
urinar. Se poate, de asemenea, modifica pH-ul urinei pentru grbirea eliminrii: pentru
medicamentele care sunt baze slabe, cum sunt amfetaminele, se acidific urina, pe cnd
pentru medicamente slab acide, cum sunt barbituricele, se alcalinizeaz urina. Astfel de
msuri cresc polaritatea moleculelor respective n urin, ceea ce scade reabsorbia lor
tubular i le grbete eliminarea urinar. Exist i posibilitatea modificrii metabolizrii
toxicului. Spre exemplu, n intoxicaia cu metanol se administreaz cantiti crescute de
etanol. Etanolul, avnd afinitate mai mare pentru alcooldehidrogenaz dect metanolul,
scade activitatea acestei enzime n ceea ce privete transformarea metanolului n
formaldehid, formaldehida fiind n fapt toxic pentru organism. Pentru medicamentele
care se leag puin de proteinele plasmatice se poate apela la dializ extrarenal.
Medicamentele care se leag mult de proteinele plasmatice nu dializeaz ns. n anumite
situaii se pot administra anticorpi specifici care fixeaz medicamentul. Un astfel de
exemplu l reprezint digitalicele pentru care sunt disponibili astfel de anticorpi.
Un alt set de msuri la care se poate apela l reprezint administrarea de antidoturi,
cel mai adesea medicamente care acioneaz invers dect toxicul, prin mecanism
antagonist competitiv. Legarea antidotului, fiind competitiv, nltur toxicul de pe
receptori. n intoxicaia cu agoniti se administreaz antagoniti competitivi i invers, n
intoxicaia cu antagoniti se administreaz agoniti. Spre exemplu, n supradozarea
morfinei sau heroinei se admnistreaz naloxon sau nalorfin, sau n intoxicaia cu atropin
se administreaz pilocarpin, etc. Uneori exist posibilitatea administrrii de substane care
inactiveaz chimic toxicul. Astfel, n supradozarea heparinei se administreaz protamin
care inactiveaz chimic heparina.
n funcie de gravitatea intoxicaiei, de mare importan pot fi msurile de susinere
general a funciilor vitale (respiraie artificial, meninerea tensiunii arteriale, etc.) i
tratamentul specific al manifestrilor intoxicaiei respective (de exemplu dac apar
convulsii se administreaz medicamente anticonvulsivante).
Aceste msuri se aplic n general n intoxicaiile propriu-zise. Reaciile adverse de
tip toxic de obicei sunt mult mai puin grave dect intoxicaiile propriu-zise, iar msurile
aplicate sunt n funcie de gravitatea manifestrilor. n imensa majoritate a cazurilor aceste
msuri se limiteaz la oprirea administrrii medicamentului, fenomenele clinice fiind
reversibile.
Tot n categoria reaciilor adverse de tip toxic sunt incluse unele reacii adverse
particulare cum sunt dismorfogenitatea i teratogenitatea, mutagenitatea i
cancerogenitatea.
Reaciile adverse dismorfogene i teratogene constau n apariia de anomalii sau
malformaii congenitale la copilul nscut dintr-o mam care, pe parcursul sarcinii, a urmat
un tratament cu un medicament capabil s produc astfel de reacii adverse. Termenul de
teratogen este rezervat anomaliilor severe. Este o reacie advers care poate fi decelat n
cercetarea de farmacologie experimental. Cercetarea teratogenitii este obligatorie i se
efectueaz prin administrarea substanei de cercetat la animale femele gestante urmrinduse calitatea puilor nscui n aceste condiii. Din pcate, exist uneori importante diferene
ntre specii astfel nct pot exista situaii de medicamente teratogene la animale de
laborator care s nu fie teratogene la om i invers. n principiu, un medicament teratogen la
animale de laborator nu este admis a se utiliza la om. Datorit variabilitii care exist ntre

specii, medicamentele nou intrate n terapie nu trebuiesc utilizate la femeia gravid, chiar
dac nu s-au dovedit teratogene la animale. De altfel, ca o regul general, este
recomandabil ca femeia gravid s utilizeze ct mai puine medicamente cu putin, mai
ales n perioada de organogenez fetal. Totui, exist situaii de boli grave la care
mijloacele terapeutice sunt insuficiente i pentru care se accept n terapia uman
medicamente teratogene. Astfel, spre exemplu, medicamentele anticanceroase sunt sigur
teratogene. Pentru astfel de situaii se recomand aplicarea de msuri anticoncepionale cel
puin pe perioada tratamentului.
Reaciile adverse mutagene constau n producerea de mutaii genetice n urma
administrrii medicamentelor. Expresia fenotipic a unei mutaii genetice produse de un
medicament se poate uneori manifesta dup mai multe generaii de la administrarea
medicamentului, ceea ce face adesea foarte dificil cercetarea epidemiologic a acestui tip
de reacii adverse. Reglementrile actuale impun cercetarea obligatorie a efectului mutagen
prin studii experimentale efectuate, de obicei, pe culturi celulare. n principiu, nu este
permis administrarea de medicamente mutagene la om. Totui, n anumite situaii
speciale, se accept n terapia uman medicamente mutagene. Spre exemplu,
medicamentele anticanceroase i unele medicamente imunosupresive sunt sigur mutagene.
Reaciile adverse cancerigene constau n producerea de cancere sub efectul
medicamentelor. Este, de asemenea, obligatorie cercetarea cancerogenitii la animale de
laborator iar medicamentele dovedite cancerigene nu sunt permise n terapia uman. La fel
ca n situaiile precedente ns, exist cazuri de medicamente cancerigene admise n terapia
uman, cum este situaia medicamentelor anticanceroase care sunt sigur cancerigene.
Uneori se poate ntlni situaia n care un bolnav vindecat de un cancer prin tratament
anticanceros s dezvolte un al doilea cancer, posibil datorat medicamentelor anticanceroase
cu care a fost tratat primul cancer.
Reaciile adverse idiosincrazice apar de obicei la doze mici, dar numai la anumite
persoane care prezint o sensibilitate (responsivitate) crescut la anumite substane. De
regul, aceast sensibilitate este determinat genetic. n funcie de deficitul genetic aceste
reacii adverse se pot manifesta ca i o intoxicaie cu medicamente, dei s-au administrat
doze mici, sau se pot manifesta complet diferit fa de efectele obinuite ale
medicamentului.
Cele care se manifest ca o intoxicaie se datoreaz, de obicei, unui deficit genetic
n enzima care intervine n metabolismul medicamentului. Spre exemplu, suxametoniul
este metabolizat n snge de pseudocolinesteraz, iar deficitul n aceast enzim mpiedic
metabolizarea medicamentului i pot aprea astfel fenomene toxice grave, inclusiv
paralizia musculaturii respiratorii cu apnee toxic. Unele medicamente se metabolizeaz
prin acetilare. n funcie de viteza de acetilare (metabolizare) a medicamentului indivizii se
mpart n acetilatori leni i acetilatori rapizi. La acetilatorii leni pot s apar reacii
adverse toxice la doze terapeutice. Exist i situaii cnd n urma acetilrii rezult substane
(produi de metabolism) capabile s produc reacii adverse, reacii care apar n acest caz
mai frecvent la acetilatorii rapizi.
Alteori exist anume defecte enzimatice responsabile de reacii adverse cu
manifestri complet neobinuite comparativ cu efectele obinuite ale medicamentului.
Astfel exist persoane care prezint deficit de glucozo-6-fosfat dehidrogenaz, enzim
implicat n meninerea formei hematiei. La astfel de persoane multe medicamente pot
produce anemii hemolitice.
Reaciile adverse alergice sunt efecte nocive datorate interveniei unor mecanisme
imune. Ele se produc la doze foarte mici de medicament, dac persoana a fost sensibilizat
n prealabil la medicamentul respectiv. Aceste reacii implic un mecanism imun antigen
anticorp.

De regul medicamentele nu sunt antigenice ca atare. Cel mai adesea ele

funcioneaz ca haptene, cuplndu-se cu proteinele organismului i modificndu-le
structura astfel nct nu mai sunt recunoscute ca self, devin antigene. Aceste proteine
modificate determin sinteza de anticorpi specifici. Ca haptene pot funciona i unii
metabolii ai medicamentelor.
Reacia alergic nu apare la primul contact cu medicamentul, dar la acest prim
contact se produce o sensibilizare generatoare de anticorpi. La un nou contact, de obicei
dup o laten de 7-14 zile, dac anticorpii sunt n exces, se produce o reacie alergic.
Alergia se menine perioade lungi de timp, cel mai adesea toat viaa persoanei respective.
Alergia la medicamente este ncruciat pe grupe chimice de medicamente, o
persoan alergic la un medicament fiind adesea alergic la mai muli produi nrudii
structural cu medicamentul respectiv. Astfel o persoan alergic la o penicilin poate s fie
alergic la toate penicilinele, iar o persoan alergic la o sulfamid poate s fie alergic la
toate sulfamidele, nu numai la sulfamidele antibacteriene dar i la sulfamidele antidiabetice
sau la unele diuretice cu structur sulfamidic.
n producerea reaciilor alergice pot interveni toate cele 4 mecanisme imunologice
de producere a unei alergii.
Adesea alergiile la medicamente se produc prin mecanism de tip I, sau anafilactic,
care presupune formarea de anticorpi de tip imunoglobuline E, numite i reagine, care se
gsesc pe suprafaa mastocitelor i bazofilelor. Cnd antigenul (medicamentul) se cupleaz
cu anticorpii respectivi, aceste celule elibereaz o serie de substane tisulare active cum
sunt histamina, leucotrienele, prostglandinele etc., care provoac simptome caracteristice.
Manifestrile clinice sunt variate. Pot s apar leziuni urticariene, febr medicamentoas,
bronhospasm. Cea mai sever reacie anafilactic este ocul anafilactic care se manifest
prin scderea tensiunii arteriale, pn la colaps, bronhospasm sever, edem
laringotraheobronic, cianoz, dispnee. Evoluia este letal dac nu se face n timp util
tratamentul adecvat. ocul anafilactic impune administrarea de adrenalin i hidrocortizon.
Penicilinele, spre exemplu, pot produce reacii alergice anafilactice.
Alteori alergiile se pot produce printr-un mecanism de tip II sau citotoxic, situaie
n care medicamentul se cupleaz de anumite proteine de pe suprafaa celulelor, le
modific structural i le transform n antigene. Acest fapt determin sinteza de anticorpi
de tip imunoglobulin G ndreptai mpotriva celulelor respective. Astfel se produc anemii
autoimune, leucopenii autoimune, lupus eritematos difuz, poliartrit reumatoid. Spre
exemplu hidralazina care poate produce uneori un sindrom lupoid sau alfametildopa care
poate produce anemie hemolitic autoimun.
Exist i situaii n care reaciile alergice se produc printr-un mecanism de tip III
care presupune formarea de complexe imune circulante antigen (medicament)-anticorp,
care se depun la nivelul vaselor de dimensiuni mici de la nivelul rinichilor, articulaiilor,
.a. Urmare a acestor depuneri se activeaz complementul care determin fenomene
inflamatorii. Aceste complexe imune produc vasculite, afectri articulare, glomerulonefrite,
boala serului, urticarie, edem Quinke.
n fine, poate interveni un mecanism de tip IV care const n sensibilizarea
limfocitelor de tip T, producndu-se reacii adverse de tip ntrziat. Manifestrile sunt de
obicei cutanate, cea mai caracteristic fiind dermatita de contact, provocat de exemplu de
antibiotice cu aplicare local cum sunt neomicina, gentamicina i altele.
Nu toate persoanele dezvolt alergii, ci exist persoane susceptibile numite
persoane atopice. Nu toate medicamentele sunt la fel de alergizante. Printre cele mai
alergizante medicamente sunt penicilinele i sulfamidele. Alergia se poate dezvolta dup
oricare cale de administrare, dar cea mai sensibilizant este calea cutaneo-mucoas. Din
aceste considerente nu se recomand administrarea de medicamente alergizante pe cale
cutaneo-mucoas.

Cel mai eficace mijloc de prevenire a alergiilor la medicamente l reprezint o

anamnez minuioas care s deceleze dac persoana creia urmeaz s i se administreze
un medicament alergizant a mai venit n contact cu medicamentul respectiv, sau cu o
substan nrudit chimic cu medicamentul, i cum l-a suportat, dac a prezentat sau nu
fenomene alergice. n principiu, o astfel de anamnez poate decela patru situaii. Uneori,
persona a venit n contact de mai multe ori cu medicamentul i l-a suportat bine. Se poate
considera c persoana respectiv nu este alergic la acel medicament i nu sunt riscuri din
acest punct de vedere. Alteori se poate constata c persoana a mai venit n contact cu
medicamentul respectiv, dar a dezvoltat o alergie. Se consider c este o persoan alergic
i medicamentul va fi considerat contraindicat. O a treia situaie este aceea n care persoana
a venit n contact o singur dat cu medicamentul i l-a suportat bine. Situaia trebuie
considerat nesigur, deoarece este posibil ca acela s fi fost primul contact, sensibilizant,
iar orice nou administrare s dezvolte alergie. n fine, exist cazuri n care persoana nu a
urmat niciodat un tratament cu medicamentul respectiv. Situaia trebuie considerat, de
asemenea, incert deoarece este posibil ca persoana s fi venit n contact cu un alt
medicament din aceeai grup chimic i nu face legatura cu medicamentul investigat, sau
putea s vin n contact cu un medicament prin contaminarea unor alimente provenite de la
animale tratate cu medicamentul respectiv (de exemplu, penicilina poate exista n laptele
provenit de la vaci tratate cu acest medicament). n aceste ultime 2 situaii incerte se
impune pruden, iar prima administrare a medicamentului n cauz este bine s se fac n
prezena medicului care are la dispoziie mijloacele necesare pentru a putea interveni n caz
de urgen.