Sunteți pe pagina 1din 22

11.

Sistemul adrenergic

Sistemul adrenergic cuprinde neurotransmitorii adrenalin i noradrenalin


mpreun cu totalitatea structurilor care sintetizeaz, utilizeaz i distrug aceti
neurotransmitori.
Adrenalina i noradrenalina sunt catecolamine, formate dintr-un nucleu catecolic
(ortodifenol) legat de o grupare aminic printr-o caten de 2 atomi de carbon, sintetizate la
nivelul terminaiilor nervoase simpatice neuroefectoare, n sistemul nervos central i n
glanda medulosuprarenal. Sinteza acestor catecolamine pornete n citoplasma celulelor
din glanda medulosuprarenal sau n terminaiile adrenergice de la aminoacidul tirozin.
Sub influena enzimei tirozinhidroxilaz, tirozina dobndete un nou oxidril la nucleul
fenolic transformndu-se astfel n dioxifenilalanin (dopa), aminoacid care, sub influena
enzimei dopadecarboxilaz, pierde gruparea carboxil, transformndu-se n dopamin.
Aproximativ 90% din dopamina astfel format este captat n granulele de depozit, restul
fiind metabolizat de enzima numit monoaminoxidaz (MAO). n granulele de depozit
dopamina poate suferi aciunea enzimei dopamin hidroxilaz (DBH sau DH)
transformndu-se n noradrenalin, numit i norepinefrin, substan care poate dobndi o
grupare metil la azotul aminic sub aciunea enzimei feniletanolamin-N-metiltransferaz,
transformndu-se n acest fel n adrenalin, numit i epinefrin. Sinteza se poate opri la
dopamin, adrenalin sau noradrenalin, n funcie de bagajul enzimatic al fiecrei celule
n parte.

Fig. nr. 11.1. Schema sintezei catecolaminelor

Tirozinhidroxilaza pare s fie o enzim limitant a capacitii de sintez a


catecolaminelor. Stimularea nervilor adrenergici crete activitatea acestei enzime astfel
nct, prin stimulare repetat, crete cantitatea de catecolamine coninute n terminaiile
acestor nervi. Pe de alt parte, acest enzim poate fi inhibat de unele medicamente cum
este metiltirozina (metirozina), substan utilizat, uneori, n tratamentul
feocromocitomului, tumor care secret i elibereaz necontrolat catecolamine. La nivelul
majoritii terminaiilor simpatice periferice neuroefectoare sinteza se oprete la
noradrenalin. La nivelul glandei medulosuprarenale, n foarte multe celule, sinteza poate
merge pn la adrenalin. n aceste celule, noradrenalina format n granulele de depozit
sub influena dopamin -hidroxilazei este eliberat n citoplasm, probabil prin difuziune
simpl, unde se transform n adrenalin care, ulterior, este captat n granulele de depozit.
Aceasta face s existe cantiti mici de adrenalin i n citoplasma acestor celule nu numai
n granulele de depozit. Se apreciaz c glanda medulosuprarenal sintetizeaz
catecolamine sub forma unui amestec care conine aproximativ 80% adrenalin i 20%
noradrenalin. n unele sinapse periferice i, mai ales, n sistemul nervos central, sinteza se
oprete la dopamin. n sistemul nervos central exist ns i sinapse care utilizeaz ca
neurotransmitori adrenalina sau noradrenalina. Toate sinapsele care utilizeaz ca
neurotransmitori adrenalina sau noradrenalina se numesc sinapse adrenergice pe cnd
sinapsele care utilizeaz ca neurotransmitor dopamina se numesc sinapse
dopaminergice. Exist autori care, n loc de un sistem adrenergic i un sistem
dopaminergic, vorbesc de un sistem catecolamineargic care cuprinde att sistemul
adrenergic ct i sistemul dopaminergic. Granulele care depoziteaz adrenalin sau
noradrenalin sunt numite granule cu miez dens i ele sunt, n general, de dimensiuni
relativ mici (450 ) la nivelul terminaiilor nervoase adrenergice i de dimensiuni mari
(1000-1500 ) la nivelul celulelor glandei medulosuprarenale. Adrenalina i noradrenalina
sunt depozitate n granulele de depozit mpreun cu DBH, ATP, acid ascorbic i unele
peptide, printre care enkefaline sau neuropeptida Y, i provin prin sintez sau prin captare a
noradrenalinei sau adrenalinei din citoplasm, aceasta din urm provenind din recaptarea
neurotransmitorului eliberat n fanta sinaptic. Captarea catecolaminelor n granulele de
depozit este realizat de un transportor numit transportorul vezicular de monoamine
(vezicular monoamine transporter, VMAT). Acest transportor este relativ puin specific
putnd s transporte adrenalin, noradrenalin, dopamin sau serotonin, iar activitatea sa
poate fi inhibat de unele substane precum rezerpina, care epuizeaz toate aceste depozite
(adrenergice, dopaminergice i serotoninergice). Activitatea VMAT este practic n
competiie cu activitatea MAO, enzim mitocondrial care, n terminaiile adrenergice,
metabolizeaz catecolaminele. Activitatea VMAT este mult mai intens dect activitatea
activitatea MAO, ceea ce face ca aproximativ 90% din catecolaminele din citoplasma
terminaiei catecolaminergice (dopamin, noradrenalin sau adrenalin), indiferent de
proveniena lor, prin sintez sau prin recaptare, s fie captate n granulele de depozit.
Catecolaminele sunt eliberate din granulele de depozit prin exocitoz. Procesul de
exocitoz este declanat de influxul ionilor de calciu prin canale de calciu de tip N din
membranele celulelor care conin granulele respective. Deschiderea acestor canale de
calciu este produs de depolarizarea membranei care le conine. La nivelul celulelor
glandei medulosuprarenale depolarizarea membranar este produs de acetilcolin prin
intermediul receptorilor colinergini de tip NN iar catecolaminele se elibereaz n circulaia
sistemic funcionnd ca hormoni. La nivelul sinapselor adrenergice impulsul electric
propagat de-a lungul terminaiilor adrenergice ajunge s depolarizeze membrana
presinaptic i astfel deschide canalele de calciu voltaj dependente presinaptice de tip N,

iar catecolaminele sunt eliberate n fanta sinaptic respectiv funcionnd ca


neurotransmitori. Odat ajunse n fanta sinaptic aceste catecolamine difuzeaz n spaiul
sinaptic i se fixeaz pe receptorii specifici, numii receptori adrenergici, situai pe
membranele postsinaptice, dar i pe membranele presinaptice, producnd n acest fel
rspunsul caracteristic.
Terminarea efectului catecolaminelor este datorat dispariiei acestor catecolamine
de la locul de aciune. La dispariia catecolaminelor particip procese de difuziune pasiv,
recaptare i metabolizare.
Difuziunea este probabil un proces important n terminarea efectului
catecolaminelor ca de altfel n terminarea efectului oricrui neurotransmitor.
Catecolaminele difuzate n afara spaiului sinaptic sunt captate de diverse structuri din
afara sistemului nervos prin intermediul unui transportor numit transportorul extraneuronal
de monoamine (extranonneuronal monoamine transporter, EMT) care a fost considerat un
transportor de cationi organici (organic cation transporter, OCT). EMT este considerat a fi
OCT3 dei catecolaminele pot fi captate n afara sistemului nervos i de OCT1 sau de
OCT2. OCT3 este puin specific pentru catecolaminele endogene.
Recaptarea este considerat una din cele mai importante modaliti de nlturare a
catecolaminelor de la locul de aciune. La nivelul terminaiilor nervilor adrenergici
noradrenalina este recaptat prin intermediul transportorului pentru noradrenalin
(norepifephrine transporter NET) care transport noradrenalina din fanta sinaptic n
citoplasma terminaiei adrenergice. NET are mare specificitate pentru noradrenalin i
adrenalin, dar poate transporta i dopamina. Catecolaminele ajunse n citoplasma
terminaiei adrenergice sunt recaptate de ctre VMAT n granula de depozit unde refac
depozitele de catecolamine. Catecolaminele care nu au fost recaptate din citoplasm n
granulele de depozit, cca. 10%, sunt metabolizate de MAO. La nivelul altor membrane
dect cele ale terminaiilor adrenergice, captarea catecolaminelor este realizat de EMT
care este foarte activ fa de izoprenalin dar mai puin activ fa de noradrenalin i
adrenalin. Acest transport nu este important pentru terminarea efectului catecolaminelor
eliberate n fantele sinaptice dar este probabil important n dispariia catecolaminelor
circulante, eliberate din glanda medulosuprarenal sau administrate ca medicamente.
Metabolizarea este, de asemenea, un mecanism important de limitare a persistenei
catecolaminelor eliberate n fanta sinaptic, eliberate de glanda medulosuprarenal n
circulaie sau recaptate n citoplasma diverselor celule. Catecolaminele pot fi metabolizate
prin intermediul a 2 enzime, una care oxideaz molecula, numit monoaminoxidaz
(MAO) i alta care transfer o grupare metil la oxidrilul fenolic din poziia 3 a nucleului
catecolic numit catecol-O-metiltransferaz (COMT). MAO este o enzim mitocondrial i
acioneaz primordial asupra catecolaminelor din citoplasma terminaiilor adrenergice
transformnd noradrenalina n acid dihidroximandelic, pe cnd COMT acioneaz n
primul rnd n alte celule dect cele neuronale transformnd noradrenalina n
normetanefrin. n final acidul dihidromandelic, format sub aciunea MAO, sufer aciunea
COMT iar normetanefrina, format sub aciunea COMT, sufer aciunea MAO, n ambele
cazuri formndu-se acidul dihidroximandelic numit i acid vanililmandelic. Acidul
vanililmandelic se elibereaz prin urin i poate fi dozat, valorile sale urinare reprezentnd
un marker al intensitii activitii adrenergice.

Fig. nr. 11.2. Principalele ci de metabolozare a actecolaminelor. MAO = monoaminoxidaza; COMT


= catecol-O-metil transferaza.

Receptorii adrenergici fac parte din categoria receptorilor cuplai cu proteine G (a


se vedea 1.2. Tipurile morfofuncionale de receptori farmacologici) i au fost bine
caracterizai att din punct de vedere al paticularitilor chimice de fixare specific a unor
anumii agoniti i antagoniti specifici, ct i din punct de vedere al structurii lor
moleculare stabilit, n bun msur, prin clonare. Iniial au fost descrise dou tipuri de
receptori adrenergici notai cu i . Apoi s-a constatat c exist 2 tipuri de receptori
adrenergici, unii postsinaptici notai cu 1 i alii presinaptici notai cu 2. Cercetrile
ulterioare au demonstrat c receptorii 2 nu exist exclusiv presinaptic ci exist i receptori
2 postsinaptici i chiar extrasinaptici i c populaiile de receptori 1 i 2 adrenergici nu
sunt omogene existnd cel puin 3 tipuri de receptori 1 adrenergici, notai cu 1A, 1B i
1D, i cel puin 3 tipuri de receptori 2 adrenergici, notai cu 2A, 2B i 2C. La rndul lor
receptorii adrenergici sunt i ei de mai multe tipuri. Pn la ora actual au fost descrii
receptori 1, 2, 3 i s-a discutat, de asemenea, de existena unui al patrulea tip de
receptori adrenergici notat 4, dar nu a putut fi identificat o gen care s codifice
receptorul 4, motiv pentru care acest receptor nu este recunoscut de muli autori.
Cercetrile efectuate prin clonare au artat c, practic, diferena ntre receptorii 1 i 2
sunt la fel de mari ca i diferenele ntre receptorii i . Aceasta i face pe muli autori s
considere c, n realitate, exist 3 mari tipuri de receptori adrenergici, 1, 2 i , fiecare cu
cte 3 subtipuri (1A, 1B i 1D, prentru receptorii 1, 2A, 2B i 2C, pentru receptorii ,
i 1, 2 i 3, pentru receptorii ). Receptorii adrenergici sunt cuplai cu proteine Gs
acionnd prin creterea concentraiei intracelulare a AMPc pe cnd receptorii 2 sunt
cuplai cu proteine Gi acionnd prin scderea AMPc intracelular. Receptorii 1 sunt
cuplai cu proteine Gq acionnd, n principal, prin stimularea fosfolipazei C i creterea
produciei intracelulare de inozitol trifosfat i diacilglicerol cu mrirea consecutiv a
concentraiei intracelulare de calciu. Frecvent ns, proteine Gq cu care sunt cuplai

receptorii 1 stimuleaz fosfolipaza A2 activnd n acest fel formarea de derivai ai acidului


arahidonic (a se vedea 28. Influenarea sistemului eicosanoid).
Efectele stimulrii acestor receptori sunt foarte diferite, adesea contradictorii.
Stimularea receptorilor 1 produce n principal vasoconstricie, la care se adaug scderea
secreiei bronice, scderea motilitii digestive, contracia sfincterului vezical, creterea
motilitii uterine, contracia capsulei splinei, piloerecie, contracia muchiului radiar al
irisului, iar din punct de vedere metabolic crete glicogenoliza i gluconeogeneza i scade
secreia de insulin. Stimularea receptorilor 1 adrenergici crete activitatea inimii sub
toate aspectele (crete contractilitatea, conductibilitatea, excitabilitatea i frecvena
sinusal) i stimuleaz secreia de renin la nivelul zonei juxtaglomerulare a rinichiului. La
nivelul cordului se pare c exis ns i receptori 2 a cror stimulare are aceleai efecte cu
stimularea receptorilor 1. Stimularea receptorilor 2 adrenergici produce vasodilataie,
bronhodilataie, relaxeaz musculatura vezicii urinare i uterului, stimuleaz fora
musculaturii striate, promoveaz hipertrofia muscular i produce tremor, iar din punct de
vedere metabolic crete gluconeogeneza i glicogenoliza, crete secreia de insulin.
Receptorii 3 par s fie implicai n principal n procese metabolice de lipoliz i
glicogenoliz fiind inte terapeutice poteniale pentru viitoare medicamente utile n
tratamentul unor boli precum obezitatea i diabetul zaharat, n principal de tip II.
Receptorii 2 sunt situai, n principal, pe membrana presinaptic, iar stimularea lor scade
eliberarea de noradrenalin n fanta sinaptic, acesta fiind un important mecanism de feedback prin intermediul cruia catecolaminele i autolimiteaz eliberarea n fanta sinaptic.
Din aceste considerente receptorii 2 sunt considerai autoreceptori. Exist ns i
autoreceptori care sunt receptori 2 adrenergici. De asemenea, exist i receptori 2
postsinaptici, care produc, spre exemplu, vasoconstricie, i extrasinaptici, spre exemplu la
nivelul trombocitelor unde sunt implicai n procesul de agregare plachetar.
n afara sistemului de autoreglare constituit de receptorii 2 i 2 adrenergici
presinaptici, sinapsele adrenergice sunt supuse i altor importante mecanisme de
autoreglare. Dup cum se arta mai sus stimularea de durat a terminaiilor adrenergice
crete activitatea tirozinhidroxilazei crescnd n acest fel depozitele presinaptice de
catecolamine. Aceast cretere a activitii tirozinhidroxilazei pare s fie produs chiar de
proteinkinaza A (PKA) activat sub influena AMPc sintetizat sub influena subunitii a
proteinei G cu care este cuplat receptorul. Pe de alt parte, cel puin receptorii
adrenergici par s sufere importante procese de desensibilizare. Stimularea prelungit a
acestor receptori prin agoniti specifici determin scderea eficacitii acestor agoniti.
Aceast desensibilizare pare s se produc n 3 etape. Prima etap i care poate fi iniiat
chiar dup numai cteva ore, const ntr-o fosforilare a ansei 3 intracelulare a receptorului,
produs fie de ctre proteinkinaza A (PKA) stimulat chiar de ctre AMPc format sub
influena subunitii a proteinei Gs cu care este cuplat receptorul, fie de ctre o alt
kinaz numit kinaza recetorilor cuplai cu proteina G (G protein coupled receptor kinaze,
GRK), ceea ce mpiedic cuplarea acestuia cu proteina G specific. ntr-o etap ulterioar,
de receptorul fosforilat se cupleaz arestina i, ca urmare a acestui fapt, are loc un proces
de internalizare a receptorilor adrenergici astfel nct acetia nu mai expun pe suprafaa
extracelular a membranei celulare situsul receptor de care s se fixeze agonistul specific.
n fine, ntr-o a treia etap are loc o scdere a densitii acestor receptori (reglare down)
foarte probabil datorit faptului c veziculele intracitoplasmatice care conin receptorii
internalizai intr n contact cu lizozomi care distrug aceti receptori, dar posibil i prin
scderea sintezei receptorilor.

Efectele agonitilor endogeni, adrenalina i noradrenalina, asupra organismului


depind de selectivitatea lor fa de unii sau alii din aceti receptori i de densitatea
diferitelor tipuri de receptori adrenergici n fiecare organ n parte.
Astfel, spre exemplu, adrenalina este o substan care are efecte agoniste asupra
tuturor tipurilor de receptori adrenergici. Efectele acestei substane depind numai de
densitatea diferitelor tipuri de receptori n diferite aparate sau sisteme. La nivelul vaselor
sanguine din teritoriul cutanat, mucos i splanchnic, unde exist o densitate mare de
receptori 1 adrenergici, adrenalina determin vasoconstricie, pe cnd la nivelul vaselor
sanguine din muchii striai, de la nivelul rinichiului, vaselor coronare i cerebrale, unde
exist o densitate mai mare a receptorilor 2 adrenergici dect 1 adrenergici, adrenalina
produce vasodilataie. n acest fel adrenalina reorienteaz circulaia sngelui de la nivelul
pielii i organelor interne ctre musculatura striat, cord i creier, fenomene la care se
adaug creterea activitii inimii (efect 1 adrenergic) i creterea volemiei prin contracia
capsulei splinei (efect adrenergic), crend astfel condiii optime pentru a face fa unui
stress fizic. Tensiunea arterial maxim crete, n special prin creterea activitii inimii i
prin creterea volemiei, tensiunea arterial minim i rezistena periferic scad uor, ca
urmare a vasodilataiei, iar tensiunea arterial medie crete. Trebuie menionat, de
asemenea, c adrenalina, fiind n primul rnd un hormon eliberat n snge de glanda
medulosuprarenal i mai puin un neurotransmitor, cel puin n periferie, acioneaz
asupra tuturor receptorilor adrenergici att sinaptici ct i extrasinaptici, cum ar fi
receptorii 2 adrenergici de la nivelul bronhiilor care sunt foarte puin inervate simpatic. n
mare, efectele adrenalinei sunt tipice pregtirii pentru o lupt fizic, de natur s permit
unui animal s fac fa unui pericol. Aparatul cardio-vascular este stimulat n sensul
creterii activitii inimii, creterii tensiunii arteriale, creterii volemiei, toate de natur s
permit o mai bun irigare a esuturilor, sngele este reorientat dinspre esutul cutanat i
organele interne, a cror activitate nu este imperios necesar n astfel de condiii, ctre
muchii striai, inim i creier, n principiu solicitate n lupta fizic, bronhiile sunt dilatate
i respiraia este accelerat pentru o mai bun oxigenare a esuturilor, pupilele devin
midriatice pentru a face fa inclusiv n condiii de luminozitate sczut, pielea devine
palid, se instaleaz piloerecie, iar din punct de vedere nervos central, crete starea de
excitaie, crete reflexivitatea, uneori se instaleaz anxietate care, n anumite limite, este
mobilizatoare.
Noradrenalina, cea de-a doua catecolamin natural caracteristic sistemului
adrenergic, este practic lipsit de efecte 2 adrenergice iar efectele 1 sunt neglijabile,
substana prezentnd, n principal, efecte adrenergice. Efectele sale se manifest
corespunztor receptorilor pe care acioneaz. Noradrenalina prezint, n primul rnd,
efecte adrenergice, efectele 2 lipsesc iar efectele 1 sunt contracarate de sisteme de
contrareglare. Astfel noradrenalina nu produce niciodat vasodilataie, ci produce
vasoconstricie n toate teritoriile vasculare, intensitatea vasoconstriciei fiind mai mare n
teritoriile mai bogate n receptori adrenergici, i produce, de asemenea, creterea
volemiei prin contracia capsulei splinei. n aceste condiii, noradrenalina crete att
tensiunea arterial sistolic ct i pe cea diastolic iar rezistena vascular periferic crete
ca urmare a vasoconstriciei. Vasoconstricia declaneaz, de obicei, creterea reflex a
tonusului parasimpatic (vagal), astfel nct inima nu este, de obicei, stimulat, nu se
produce tahicardie, chiar dimpotriv, uneori poate s apar bradicardie.
Acest sistem poate fi influenat chimic la foarte multe niveluri. Sinteza de
catecolamine poate fi inhibat de ctre metirozin (metiltirozin), substan care inhib
tirozinhidroxilaza i poate fi crescut de ctre levodopa, un precursor al dopaminei.
Eliberarea catecolaminelor n fanta sinaptic poate fi crescut prin medicamente precum

efedrina sau amfetaminele. Aceste substane sunt captate de NET, ajunse n citoplasm sunt
captate n granulele de depozit prin intermediul VMAT, acolo deplaseaz noradrenalina din
aceste granule n citoplasm, iar noradrenalina din citoplasm este transportat de NET
invers, din citoplasma terminaiei adrenergice n fanta sinaptic. n acest fel care crete
disponibilul de catecolamine n fanta sinaptic. Alte medicamente, precum guanetidina,
scad eliberarea catecolaminelor din terminaia adrenergic i astfel scade disponibilul
acestora n fanta sinaptic. Eliberarea noradrenalinei n fanta sinaptic poate fi modificat,
de asemenea, prin manipularea selectiv a receptorilor 2 presinaptici, agonitii selectivi ai
acestor receptori, cum este clonidina, putnd s scad eliberarea de catecolamine n fanta
sinaptic i s scad astfel disponibilul de catecolamine n fanta sinaptic. Recaptarea
catecolaminelor din fanta sinaptic n citoplasma terminaiei adrenergice poate fi i ea
inhibat prin medicamente cum ar fi cocaina sau medicamentele numite antidepresive
triciclice, substane care inhib activitatea NET. i aceste substane cresc disponibilul de
catecolamine n fanta sinaptic. La fel fac i medicamentele care inhib metabolizarea
catecolaminelor cum sunt antidepresivele inhibitoare de monoaminooxidaz (antidepresive
IMAO). La nivelul granulei de depozit exist posibilitatea inhibrii recaptrii
catecolaminelor din citoplasma terminaiei adrenergice n granula de depozit, de exemplu
prin rezerpin, substan care inhib activitatea VMAT. Dac nu mai este posibil acest
transport, se epuizeaz depozitele presinaptice de catecolamine, iar sinapsele adrenergice
i diminueaz funcionalitatea. n fine exist posibilitatea acionrii specifice asupra
receptorilor adrenergici cu medicamente agoniste sau cu medicamente antagoniste sau
blocante. Toate aceste medicamente pot stimula sau bloca una sau mai multe categorii de
receptori adrenergici fiind mai mult sau mai puin selective.

Fig.nr.11.3. Schema funcional a sinapsei adrenergice i principalele modaliti de influenare


farmacologic a sinapsei. Tyr = tirozin, DA = dopamin, NA = noradrenalin, Adr. = adrenalin, T
= neurotransmitor (adrenalin sau noradrenalin, dup caz), MAO = monoaminoxidaza, COMT =
catecol-O-metil transferaza, - = inhib, + = stimuleaz.

Medicamentele care acioneaz agonist asupra receptorilor adrenergici se apreciaz


c au efecte comparabile cu stimularea sistemului nervos vegetativ simpatic i, de aceea, se
mai numesc i simpatomimetice directe. Aceleai efecte asemntoare cu stimularea
sistemului nervos simpatic se obin i prin creterea disponibilului de catecolamine n fanta
sinaptic prin medicamente cum ar fi cele care cresc eliberarea de catecolamine sau
mpiedic recaptarea sau metabolizarea acestora. Aceste medicamente care acioneaz
simpatomimetic prin intermediul catecolaminelor endogene se numesc simpatomimetice
indirecte. Medicamentele care blocheaz receptorii adrenergici, avnd n vedere c exist
un tonus adrenergic n organism, au efecte asemntoare nlturrii controlului simpatic
asupra organismului, motiv pentru care se numesc medicamente simpatolitice sau blocante
adrenergice. Medicamentele care scad disponibilul de catecolamine n fanta sinaptic, cum
ar fi cele care mpiedic eliberarea neurotransmitorului n fanta sinaptic sau cele care
blocheaz recaptarea neurotransmitorului din citoplasma terminaiei adrenergice n
granula de depozit epuiznd depozitele de catecolamine, au efecte asemntoare
simpatoliticelor dar, acionnd prin intermediul catecolaminelor endogene, se numesc
simpatolitice indirecte (mai rar), neurosimpatolitice (frecvent) sau blocante ale
terminaiilor simpatice (mai agreat n ultima vreme). Unele din medicamentele care
influeneaz activitatea adrenergic se utilizeaz, n special, pentru efectele lor nervos
centrale, mediate, desigur, tot prin intermediul sistemului adrenergic, dar la nivel cerebral.
Astfel sunt, n primul rnd, medicamentele antidepresive triciclice care inhib recaptarea
neurotransmitorului din fanta sinaptic n citoplasma terminaiei adrenergice i
medicamentele antidepresive IMAO care inhib monoaminoxidaza. Aceste medicamente
se discut de obicei la capitolele corespunztoare efectelor lor nervos centrale i mai puin
ca medicamente aparinnd domeniului adrenergic.

11.1. Simpatomimeticele

Medicamentele simpatomimetice sunt substane chimice care stimuleaz, direct sau


indirect, toi, sau numai unii, din receptorii adrenergici reproducnd astfel, n oarecare
msur, efectele stimulrii sistemului nervos simpatic. n fapt ns, efectele acestor
medicamente se exercit asupra tuturor receptorilor pe care acioneaz, indiferent dac
acetia sunt receptori sinaptici sau extrasinaptici, dac aparin sistemului nervos simpatic,
sistemului endocrin sau sistemului nervos central, cu condiia ca substanele respective s
ptrund la locul unde sunt situai aceti receptori.
Simpatomimeticele directe, numite uneori i adrenomimetice, sunt substane care
au afinitate fa de receptorii adrenergici i prezint activitate intrinsec fa de acetia.
Efectul lor este antagonizat de medicamentele blocante ale receptorilor adrenergici dar
este, de regul, crescut de medicamentele care cresc disponibilul de catecolamine n fanta
sinaptic, cum ar fi medicamentele care mpiedic recaptarea sau metabolizarea
catecolaminelor (cocain, antidepresive triciclice, antidepresive IMAO) sau medicamentele
care favorizeaz eliberarea catecolaminelor n fanta sinaptic (efedrin, amfetamin). De

asemenea, efectul acestor medicamente este potenat de medicamentele care scad


disponibilul de catecolamine n fanta sinaptic cum ar fi medicamentele care inhib
eliberarea neurotransmitorilor adrenergici (guanetidina) sau medicamentele care
epuizeaz depozitele de catecolamine (rezerpina). Prin scderea disponibilului de
catecolamine n fanta sinaptic se produc modificri adaptative care cresc sensibilitatea
structurilor postsinaptice la catecolamine, ceea ce explic aceast potenare a efectului
simpatomimeticelor directe. Tot o astfel de potenare a efectului simpatomimeticelor
directe produc i medicamentele ganglioplegice prin acelai mecanism de cretere a
sensibilitii structurilor postsinaptice.
Simpatomimeticele indirecte, numite uneori i neurosimpatomimetice, sau
stimulante ale terminaiilor simpatice, acioneaz asupra receptorilor adrenergici prin
intermediul noradrenalinei endogene. Aceste medicamente cresc disponibilul de
catecolamine n fanta sinaptic, fie prin favorizarea eliberrii acestora n fanta sinaptic
(efedrina, amfetamina), fie prin mpiedicarea recaptrii catecolaminelor din fanta sinaptic
n citoplasma terminaiei adrenergice (cocain, antidepresive triciclice), fie prin
mpiedicarea metabolizrii lor (antidepresive IMAO). i efectul acestor medicamente este
antagonizat de medicamentele blocante ale receptorilor adrenergici. De asemenea, dup
cum se arta mai sus, efectul lor este crescut de medicamentele simpatomimetice directe.
Efectul simpatomimeticelor indirecte este ns antagonizat de medicamentele care scad
disponibilul de catecolamine n fanta sinaptic indiferent de mecanismul prin care se
produce scderea acestui disponibil.
Din punct de vedere chimic majoritatea simpatomimeticelor sunt derivai de
feniletanolamin, avnd n structura lor chimic un nucleu fenolic legat de o grupare
aminic printr-o caten de 2 atomi de carbon. n diverse poziii ale acestei structuri chimice
de baz pot exista diveri radicali substituii ceea ce influeneaz comportamentul
farmacodinamic i farmacocinetic al moleculei.

Fig.nr.11.4. Structura chimic comparativ a feniletilaminei i a ctorva simpatomimetice directe i


indirecte

Din punct de vedere al relaiei structur chimic proprieti


farmacodinamice, prezena a 2 radicali oxidril (OH) n poziiile 3 i 4 ale nucleului
benzenic, care transform nucleul benzenic n nucleu catecolic, este esenial pentru
afinitatea i activitatea intrinsec a medicamentelor respective fa de receptorii
adrenergici. Lipsa a cel puin unuia din aceti oxidrili diminueaz pn la anulare efectele
simpatomimetice. Spre exemplu, efedrina prezint efecte simpatomimetice directe practic
neglijabile. Prezena sau nu a unui radical la azotul aminic i volumul acestui radical este
de natur s diferenieze ntre subtipurile de receptori adrenergici. Practic prezena unui
radical la azotul aminic crete efectele adrenergice, iar cu ct acest radical este mai
voluminos, cu att sunt intensificate efectele i n special efectele 2. Astfel, spre
exemplu, noradrenalina care nu are nici un substituent la azotul aminic este practic lipsit
de efecte 2 iar efectele 1 sunt slabe, adrenalina care are un substituent metil, prezint
activitate practic egal fa de toi receptorii adrenergici, izoprenalina care are un
substituent izopropil, deci mai voluminos, prezint efecte att de intense nct efectele
sunt neglijabile, iar simpatomimeticele selective fa de receptorii 2 prezint un radical i
mai voluminos dect radicalul izoprenalinei. Prezena unui oxidril la carbonul din poziia
a lanului etil accentueaz efectele moleculei asupra tuturor receptorilor. n fine, prezena
unui metil la carbonul din poziia a lanului etil confer proprietatea de a crete
eliberarea catecolaminelor din depozite n fanta sinaptic.
Din punct de vedere al relaiei structur chimic proprieti farmacocinetice,
oxidrilul din poziia 3 a nucleului catecolic este locul unde acioneaz COMT, enzima care
metabolizeaz catecolaminele. De asemenea oxidrilii fenolici sunt atacai i de alte enzime
cum ar fi unele sulfataze intestinale. Aceasta face ca medicamentele cu structur
catecolaminic s aib o persisten de foarte scurt durat n organism i s fie inactive
dac se administreaz pe cale oral. O parte din cantitatea administrat este metabolizat n
interiorul tubului digestiv de ctre sulfataze intestinale, iar o alt parte este metabolizat
dup absorbie la nivelul ficatului, organ foarte bogat n COMT. Pe de alt parte oxidrilii
fenolici confer polaritate moleculei, ceea ce mpiedic moleculele respective s traverseze
membrane biologice. Aceasta contribuie suplimentar la lipsa de eficacitate a acestor
medicamente dac se administreaz pe cale oral (nu se absorb) i face ca aceste
medicamente s prezinte foarte puine efecte nervos centrale, deoarece nu strbat bariera
hematoencefalic. Medicamentele lipsite de oxidrilii fenolici se absorb digestiv, au o
persisten de mai lung durat n organism i prezint efecte nervos centrale. Acelai efect
de cretere a polaritii moleculei l are i oxidrilul din poziia a lanului etil al moleculei.
Gruparea aminic prezint, de asemnea, importan farmacocinetic deoarece aceast
grupare este locul de aciune al MAO astfel nct medicamentele respective au o durat
scurt de aciune. Prezena unui radical metil la carbonul din poziia protejaz ns
molecula de aciunea MAO i, de aceea, medicamentele care prezint un astfel de
substituent au o persisten de mai lung durat n organism.
Existena unor astfel de relaii ntre structura chimic i proprietile farmacologice
a permis sinteza unei game relativ largi de medicamente simpatomimetice cu proprieti
relativ diferite i cu particulariti farmacologice. n funcie de proprietile lor
farmacologice se pot distinge simpatomimetice cu spectru larg de aciune, care acioneaz

practic asupra tuturor receptorilor adrenergici, i simpatomimetice selective care


acioneaz numai asupra anumitor subpopulaii ale acestor receptori.
Adrenalina prezint 2 oxidrili fenolici, o grupare metil la azotul aminic i o
grupare oxidril la carbonul din poziia . Aceasta face ca aceast substan s acioneze
asupra tuturor receptorilor adrenergici, avnd deci un spectru larg de aciune. Efectele
medicamentului asupra diverselor teritorii se manifest n funcie de densitatea diferitelor
tipuri de receptori adrenergici. Asupra teritoriilor vasculare bogate n receptori
adrenergici adrenalina prezint predominant efecte adrenergice, pe cnd asupra
teritoriilor bogate n receptori adrenergici adrenalina prezint predominent efecte
adrenergice. Asupra sistemului nervos central efectele adrenalinei sunt slab exprimate
deoarece, fiind polar, substana ptrunde foarte puin prin bariera hematoencefalic n
sistemul nervos central. Asupra aparatului cardio-vascular adrenalina prezint
vasoconstricie n teritoriile subcutanat, splanchnic i renal i vasodilataie n teritoriile
muscular, cardiac i cerebral, volumul sanguin crete prin contracia capsulei splenice i
mobilizarea rezervelor sanguine, cordul este stimulat, cu creterea forei de contracie a
miocardului, tahicardie, creterea vitezei de conducere a impulsului la nivelul cordului i
creterea excitabilitii fibrei miocardice, toate acestea antrennd o cretere a consumului
de oxigen al miocardului. Tensiunea arterial medie crete, n special pe baza creterii
tensiunii arteriale sistolice, tensiunea arterial diastolic i rezistena vascular periferic
nregistrnd o uoar scdere. La nivelul aparatului respirator adrenalina produce
bronhodilataie. La nivelul sistemului nervos central se produce o cretere moderat a
excitabilitii, uneori cu stare de anxietate.
Din punct de vedere farmacocinetic medicamentul nu este eficace pe cale oral
deoarece nu se absoarbe din tubul digestiv datorit polaritii moleculei care mpiedic
absorbia i faptului c oxidrilii fenolici sunt susceptibili aciunii sulfatazelor intestinale
dar i deoarece este inactivat de COMT hepatic. Dup administrarea injectabil
medicamentul este repede epurat din snge, n special prin captare la nivelul terminaiilor
nervoase adrenergice, dar i la nivelul altor celule, i metabolizrii sale rapide n special de
ctre COMT, dar i de ctre MAO dup captarea sa n interiorul diverselor celule. Dup
administrarea subcutanat efectul este ceva mai prelungit, pn la aproximativ o jumtate
de or, datorit vasoconstriciei care ncetinete absorbia de la locul administrrii.
Utilizarea terapeutic a adrenalinei este limitat datorit spectrului larg de aciune,
efectelor brutale i duratei scurte de aciune. Principala indicaie a medicamentului o
constituie ocul anafilactic n care adrenalina contracareaz principalele manifestri ale
acestei condiii patologice: redreseaz tensiunea arterial, nltur bronhospasmul i
descongestioneaz prin vasoconstricie mucoasa laringo-traheo-bronic. n acest fel,
adrenalina prezint, practic, efecte inverse histaminei, substana endogen esenial n
patogenia producerii ocului anafilactic, dei mecanismul de aciune al adrenalinei este
absolut altul dect mecanismul de aciune al histaminei. O alt indicaie a adrenalinei o
constituie criza de astm bronic n care medicamentul se administreaz prin injecie
subcutanat. n aceast boal adrenalina acioneaz prin bronhodilataia 2 adrenergic la
care se adaug descongestionarea mucoasei bronice, ca urmare a vasoconstriciei
adrenergice. De asemenea, medicamentul mai poate fi util n administrarea local ca
antihemoragic, cnd poate limita sngerarea n plag ca urmare a vasoconstriciei, dac se
aplic topic la locul sngerrii. Tot pentru efectul su vasoconstrictor local, adrenalina se
utilizeaz, relativ frecvent, pentru limitarea absorbiei unor medicamente de la locul
injectrii. Cel mai adesea n acest scop adrenalina se asociaz la anestezice locale crora,
limitndu-le absorbia de la locul injectrii, le prelungete durata de aciune.

Reaciile adverse ale adrenalinei sunt numeroase i mai ales frecvente i grave.
Cele mai grave reacii adverse sunt cele cardio-vasculare. Creterea tensiunii arteriale
poate determina accidente vasculare cerebrale, creterea excitabilitii cordului poate fi
cauz de artitmii cardiace severe, inclusiv fibrilaie ventricular, creterea consumului de
oxigen al miocardului poate determina agravarea unei cardiopatii ischemice, inclusiv
declanarea unui infarct miocardic. Alte reacii adverse care pot s apar sunt mai puin
severe (comparativ cu cele precedente) i constau n paloare, tremor al extremitilor,
durere n hipocondrul stng, ca urmare a contraciei capsulei splinei, tremor al
extremitilor, anxietate, agitaie psihomotorie.
Noradrenalina prezint de asemenea 2 oxidrili fenolici i un oxidril n poziia a
lanului etil, dar nu prezint substituent la azotul aminic. Aceasta face ca noradrenalina s
fie practic lipsit de efecte 2 adrenergice, efectele 1 adrenergice s fie slabe, principalele
efecte ale acestei substane fiind efectele adrenergice.
Asupra aparatului cardio-vascular noradrenalina produce vasoconstricie n toate
teritoriile, efectul fiind mai intens n teritoriile mai bogate n receptori adrenergici dect
n cele n care densitatea acestor receptori este mai mic, dar fr s produc vasodilataie.
Determin, de asemenea, contracia capsulei splinei i creterea volemiei. Efectele asupra
cordului sunt fie neglijabile, ca urmare a contracarrii efectelor 1 adrenergice slabe de
creterea reflex a tonusului vagal, fie, dac exist contrareglare vagal excesiv, efectele
asupra cordului sunt predominant de natur vagal i se poate produce chiar bradicardie.
Tensiunea arterial crete att cea sistolic ct i cea diastolic, dar crete mai puin
consumul de oxigen al miocardului. n mod evident, noradrenalina, lipsit de efecte 2
adrenergice, nu prezint efecte bronhodilatatoare.
Din punct de vedere farmacocinetic, prezena oxidrililor fenolici, a oxidrilului din
poziia i a gruprii aminice, face ca medicamentul s fie inactiv n administrare oral i
s nu strbat bariera hematoencefalic dac se administreaz injectabil.
Medicamentul se utilizeaz, n principal, pentru tratamentul strilor de hipotensiune
arterial acut i oc, cnd se administreaz n perfuzie intravenoas.
Dopamina este, de asemenea, o catecolamin, dar lipsit de gruparea oxidril din
poziia a lanului etil. Aceasta face ca substana s aib foarte slabe efecte asupra
receptorilor adrenergici. La doze mici medicamentul acioneaz n principal asupra unor
receptori specifici, numii receptori dopaminergici, care sunt diferii de receptorii
adrenergici, sunt prezeni la nivel splanchnic i renal i mai ales n sistemul nervos central
(a se vedea 16. Antipsihoticele i 23. Antiparkinsonienele). n periferie, prin intermediul
receptorilor dopaminergici, dopamina produce vasodilataie n teritoriul splanchnic i renal.
n doze mai mari medicamentul poate stimula, de asemenea, receptorii 1 adrenergici
crescnd activitatea cordului. Iar n doze i mai mari stimuleaz i receptorii adrenergici
crescnd foarte mult tensiunea arterial. Medicamentul se utilizeaz n cazuri selecionate
de oc cnd se administreaz n perfuzie intravenoas, de obicei n doze mai mici dect
cele care stimuleaz receptorii adrenergici.
Izoprenalina este o catecolamin de sintez care la gruparea aminic are un
substituent izopropil. Prezena unui radical voluminos la gruparea aminic crete att de
mult efectele adrenergice nct efectele adrenergice devin neglijabile astfel nct
izoprenalina este, practic, un agonist selectiv al receptorilor adrenergici, att 1 ct i 2.
Efectele medicamentului se manifest asupra acelor organe care prezint o
densitate remarcabil a receptorilor adrenergici. Asupra bronhiilor izoprenalina prezint
un intens efect bronhodilatator. Asupra cordului izoprenalina are efecte stimulante
producnd creterea forei de contracie a miocardului, a vitezei de conducere atrio-

ventriculare, a excitabilitii fibrei miocardice i a frecvenei sinusale. Creterea forei de


contracie i a frecvenei cordului se nsoesc de creterea consumului de oxigen al
miocardului. Asupra vaselor, izoprenalina produce vasodilataie n teritoriile bogate n
receptori 2 adrenergici. n ceea ce privete tensiunea arterial, scade mult tensiunea
arterial diastolic i rezistena periferic, crete puin tensiunea arterial sistolic, dar
tensiunea arterial medie crete.
Din punct de vedere farmacocinetic, prezena oxidrililor fenolici, a oxidrilului din
poziia a lanului etil i a gruprii aminice face ca medicamentul s fie inactiv pe cale
oral, s ptrund puin prin bariera hematoencefalic i s aib o persisten scurt n
organism. Exist totui unele diferene de ordin farmacocinetic ntre adrenalin i
noradrenalin, pe de o parte, i izoprenalin, pe de alt parte. Dac adrenalina i
noradrenalina sunt eliminate din organism n principal prin captare n terminaiile
adrenergice de ctre NET i mai puin n alte celule, izoprenalina este eliminat din
organism n principal prin captare n alte celule dect terminaiile adrenergice, prin
intermediul EMT (OCT3), ceea ce face ca persistena n organism a izoprenalinei s fie de
durat ceva mai lung dect n cazul catecolaminelor naturale.
Izoprenalina se utiliza n principal ca antiastmatic cnd se prefera administrarea sa
pe cale inhalatorie sau pe cale sublingual pentru a se administra direct la locul de aciune
sau, respectiv, pentru a se scurtcircuita tubul digestiv i ficatul. n ultima vreme este ns
din ce n ce mai puin utilizat fiind depit terapeutic de simpatomimeticele 2 selective
mai bine suportate. O alt posibil utilizare a izoprenalinei este pentru tratamentul
tulburrilor de conducere atrio-ventriculare (pentru creterea vitezei de conducere atrioventriculare) i n strile de oc, cnd medicamentul se administreaz pe cale intravenoas.
Principalele reacii adverse ale izoprenalizei sunt cele legate de stimularea excesiv
a cordului. Creterea frecvenei cordului i a forei de contracie a miocardului se nsoete
de o marcat cretere a consumului de oxigen al miocardului care poate agrava o
cardiopatie ischemic pn la declanarea unui infarct miocardic acut. Creterea
excitabilitii miocardului poate fi cauz de aritmii care pot merge pn la fibrilaie
ventricular. Alte reacii adverse sunt tahicardie, palpitaii, tremor al extremitilor, agitaie
psihomotorie, anxietate.
Simpatomimeticele 2 selective sunt un grup de medicamente care prezint un
radical la gruparea aminic mai voluminos dect radicalul izopropil, ceea ce crete
intensitatea efectelor 2 adrenergice att de mult nct celelalte efecte devin neglijabile,
aceste medicamente acionnd n principal asupra receptorilor 2 adrenergici. Astfel sunt
medicamente precum salbutamolul (albuterol), fenoterolul, orciprenalina, terbutalina, etc.
Simpatomimeticele 2 selective au ca principal efect farmacodinamic
bronhodilataia, ceea ce permite utilizarea lor pentru tratamentul astmului bronic. Produc,
de asemenea, vasodilataie prin stimularea receptorilor 2 adrenergici de la nivelul vaselor
sanguine.
Din punct de vedere farmacocinetic nu toate aceste medicamente prezint oxidrili
fenolici astfel nct unele din ele sunt active i n administrare oral (a se vedea 50.1.
Simpatomimeticele bronhodilatatoare).
Principala utilizare a acestor medicamente o reprezint tratamentul astmului
bronic fiind utile n aceast boal datorit bronhodilataiei 2 adrenergice. Unele dintre ele
cum sunt salbutamolul, fenoterolul, orciprenalina, terbutalina, au efect de scurt durat i
se utilizeaz pentru tratamentul crizei de astm bronic, iar altele, cum sunt salmeterolul sau
formoterolul, au efect de lung durat i se utilizeaz pentru profilaxia crizelor de astm
bronic. Spre deosebire de adrenalin, care are i efecte adrenergice, aceste medicamente
nu descongestioneaz ns mucoasa bronic. Mai mult dect att, n cazurile severe de

astm bronic n care bronhodilataia nu este suficient de operant, vasodilataia 2


adrenergic poate s fie mult mai important dect bronhodilataia, ceea ce poate declana
un fenomen de dezechilibru ntre ventilaie i perfuzie la nivel pulmonar de natur s
agraveze hipoxia i hipercapnia. De asemenea, unele din aceste medicamente, cu precdere
cele care se administreaz pe cale oral, pot fi utile pentru tratamentul contraciilor uterine
dureroase la femeia gravid, prin scderea contractilitii uterine, fenomen de asemenea 2
adrenergic.
Medicamentele 2 adrenergice selective sunt mult mai bine suportate dect
simpatomimeticele neselective. Reaciile adverse cardiace sunt de foarte mic intensitate,
aceste medicamente neacionnd asupra receptorilor 1 adrenergici de la nivelul cordului.
Totui, un grad de stimulare a cordului se ntlnete i n cazul acestor medicamente,
deorece, urmare a vasodilataiei sistemice 2 adrenergice, este stimulat tonusul simpatic
prin intermediul cruia este crescut activitatea cardiac, dar posibil i deoarece la nivelul
cordului exist i receptori 2 adrenergici a cror stimulare are aceleai efecte cu stimularea
receptorilor 1 adrenergici. Alte reacii adverse care pot fi ntlnite n cursul administrrii
acestor medicamente sunt tremorul extremitilor, creterea excitabilitii sistemului nervos
central, eventual anxietate. Pentru limitarea ct mai mult a reaciilor adverse sistemice, dar
i pentru creterea eficacitii lor, n tratamentul astmului bronic se prefer administrarea
acestor medicamente pe cale inhalatorie.
Simpatomimeticele 1 selective au puini reprezentani. Cel mai important este
dobutamina, substan care, administrat n perfuzie intravenoas, stimuleaz inima sub
toate aspectele, fr s produc alte efecte adrenergice de tip sau 2. n fapt efectele
dobutaminei sunt mai comlexe. Medicamentul are doi izomeri optici, unul cu proprieti
agoniste iar cellat cu proprieti blocante, ambii izomeri avnd proprieti agoniste
(unul 1 iar cellat 2 agonist, efectele 1 fiind mai intense dect efectele 2). n aceste
condiii, dobutamina este un agonist selectiv al receptorilor adrenergici numai dac se
utilizeaz n forma racemic, situaie n care efectele agoniste ale unui izomer sunt
antagonizate de efectele blocante ale celuilalt izomer. Medicamentul crete mult fora de
contracie a miocardului, i mai puin frecvena cardiac, ceea ce determin o cretere
important a debitului cardiac nsoit, de obicei, de o cretere remarcabil a fluxului
sanguin coronarian. Probabil datorit acestei creteri semnificative a fluxului sanguin
coronarian creterea necesarului de oxigen al miocardului este mai mic dect n cazul
altor simpatomimetice. Medicamentul se utilizeaz terapeutic n diverse stri de oc, n
special oc cardiogen, cnd se administreaz n perfuzie intravenoas.
Simpatomimeticele 2 selective sunt oarecum diferite de celelalte
simpatomimetice. Prin stimularea receptorilor 2 postsinaptici aceste medicamente ar
trebui s produc vasoconstricie pe cnd prin stimularea receptorilor 2 presinaptici ar
trebui s scad eliberarea catecolaminelor n fanta sinaptic i s aib n fapt efecte
simpatolitice indirecte sau neurosimpatolitice. Cel mai important medicament agonist
selectiv al receptorilor 2 adrenergici este clonidina care a fost dezvoltat iniial ca
vasoconstrictor n aplicare local la nivelul mucoasei nazale. Administrat pe cale
intravenoas determin o cretere a tensiunii arteriale de scurt durat urmat de o scdere
a tensiunii arteriale de lung durat. Administrat pe cale oral determin de la nceput o
scdere de lung durat a tensiunii arteriale. n scderea tensiunii arteriale produs de
clonidin intervine, de asemenea, o scdere a tonusului simpaticului periferic, ca urmare a
stimulrii unor receptori 2 adrenergici din sistemul nervos central (a se vedea 46.1.
Medicamentele care scad controloul simpatic). Clonidina se utilizeaz n tratamentul
hipertensiunii arteriale.

Simpatomimeticele 1 selective au ca principal efect vasoconstricia. Astfel este


spre exemplu fenilefrina, substan a crei structur chimic difer de structura chimic a
adrenalinei numai prin lipsa radicalului oxidril din poziia 4 a nucleului fenolic. Are practic
toate proprietile noradrenalinei i se utilizeaz uneori n tratamentul unor stri particulare
de oc sau, n aplicaii locale, ca decongestionat al mucoaselor nazal sau conjunctival.
Simpatomimeticele indirecte acioneaz prin creterea disponibilului de
catecolamine n fantele sinaptice, avnd n acest fel efecte practic asupra tuturor
receptorilor adrenergici, aa cum au i catecolaminele endogene.
Efedrina este un alcaloid dintr-o serie de plante printre care Ephedra vulgaris,
cunoscut din antichitate. Din punct de vedere chimic se aseamn cu adrenalina cu
deosebirea c nu prezint oxidrili catecolici i are un substituent metil la carbonul din
poziia a lanului etil. Lipsa oxidrililor catecolici face ca substana s nu prezinte practic
efecte simpatomimetice directe, iar prezena gruprii metil la carbonul din poziia face ca
efedrina s elibereze catecolaminele din depozite. Substana este recunoscut de NET care
o transport n interiorul terminaiei adrenergice, n citoplasm este recunoscut de
asemenea de VMAT care o transport n interiorul granulelor de depozit unde deplaseaz
catecolaminele fiziologice din interiorul geanulelor de depozit n citoplasm,
Catecolaminele astfel ajunse n citoplasm sunt transportate invers de ctre NET, din
citoplasm n fanta sinaptic. Din punct de vedere farmacocinetic, polaritatea moleculei
este mic, conferit numai de oxidrilul din poziia a lanului etil, lipsa oxidrililor fenolici
o face rezistent la sulfataze i la COMT iar prezena metilului n poziia o face
rezistent la aciunea MAO. Acestea fac ca efedrina s fie eficace n administrare oral i
s strbat bariera hematoencefalic. Administrat pe cale oral sau injectabil efedrina
prezint practic toate efectele adrenalinei, dar de mai mic intensitate i de durat mai
lung, la care se adaug efecte nervos centrale, n special o stare de cretere a
excitabilitii, nlturarea oboselii, insomnie, anxietate. Medicamentul este puin utilizat
astzi. Principala utilizare medical o constituie probabil ca decongestiv al mucoasei
nazale n administrare local. Efectul este rapid i intens dar administrarea repetat la
intervale scurte de timp determin o anulare a eficacitii, fenomen cunoscut sub numele de
tahifilaxie i datorat probabil epuizrii depozitelor de catecolamine. n trecut efedrina se
mai utiliza de asemenea n tratamentul astmului bronic, boal n care avea avantajul
administrrii orale. Dilatarea bronhiilor este produs de efedrin prin aciune direct asupra
receptorilor 2 adrenergici de la acest nivel, nu prin eliberare de noradrenalin endogen
(bronhiile sunt puin inervate adrenergic, iar noradrenalina practic nu are efecte 2
adrenergice), ceea ce necesit doze relativ mari, relativ greu suportate de bolnav. Astzi n
tratamentul astmului bronic se prefer simpatomimeticele 2 selective administrate pe cale
inhalatorie.
Nafazolina este un alt simpatomimetic indirect al crui mecanism de aciune este
practic identic cu al efedrinei. Medicamentul se utilizeaz exclusiv ca decongestiv al
mucoasei nazale sau conjunctivale cnd se admnistreaz n aplicaii locale sub form de
picturi pentru nas sau pentru ochi (colir). La fel cu efedrina, nafazolina poate induce
fenomene de tahifilaxie, ceea ce impune utilizarea ei cu pruden, n administrri la
intervale mari de timp, numai la absolut nevoie.
Amfetamina este un alt simpatomimetic indirect a crui structur chimic este
foarte asemntoare cu cea a noradrenalinei cu deosebirea c lipsesc att oxidrilii fenolici
ct i oxidrilul din poziia a lanului etil, dar prezint o grupare metil n poziia a
acestui lan. Lipsa tuturor oxidrililor face ca amfetamina s fie complet lipsit de efecte
simpatomimetice directe iar prezena gruprii metil n poziia i confer proprietatea de a
elibera catecolaminele din depozite. Din punct de vedere farmacocinetic medicamentul

este rezistent la sulfatazele intestinale i la aciunea COMT, deoarece nu prezint oxidrili


fenolici, este rezistent la aciunea MAO, deoarece prezint un substituent metil n poziia
i are molecula nepolar neprezentnd practic nici un oxidril. Aceasta face ca
amfetamina s se absoarb bine din tubul digestiv, s persiste o durat lung de timp n
organism i s strbat cu uurin bariera hematoencefalic. n aceste condiii amfetamina
are practic toate efectele efedrinei cu deosebirea c efectele asupra sistemului nervos
central sunt mult mai intense dect n cazul efedrinei.
Asupra sistemului nervos central amfetamina determin creterea excitabilitii cu
nlturarea senzaiei de oboseal i de somn i scderea apetitului. Asupra activitii
musculaturii striate determin creterea forei de contracie i a duratei efortului fizic, cu
nlturarea senzaiei de oboseal fizic, dar cu tremor. Amfetamina poate crete
performanele unor activiti intelectuale prin creterea excitabilitii, meninerea strii de
veghe i nlturarea strii de oboseal, dar crete frecvena erorilor. Din punct de vedere al
efortului fizic, de obicei, amfetamina crete performanele n ceea ce privete efortul de
lung durat, n principal prin nlturarea senzaiei de oboseal, dar scade semnificativ
performanele n cazul n care efortul fizic presupune o oarecare finee a micrilor,
probabil ca urmare a tremorului. n tratament de lung durat medicamentul poate produce
scdere ponderal, foarte probabil n primul rnd prin scderea ingestiei de alimente ca
urmare a diminurii apetitului, i mai puin prin creterea intensitii proceselor
metabolice, dei crete i intensitatea acestor procese. Administrat pe termen lung efectul
stimulant este nlocuit de o stare de epuizare fizic i psihic. La doze mari amfetamina
produce importante efecte psihotoxice cum ar fi stri de anxietate, stri euforice
pseudomaniacale cu bun dispoziie exagerat i idei delirante de autoapreciere care pot
merge pn la fenomene psihotice, uneori chiar nsoite de halucinaii. Produce de
asemenea toxicomanie i dependen. La acestea se adaug reaciile adverse adrenergice
periferice, asemntoare celor produse de adrenalin, caracteristice tuturor
simpatomimeticelor neselective. Medicamentul este puin folosit terapeutic. n ultima
vreme exist rezultate interesante privind utilizarea amfetaminei i a unor derivai de
amfetamin, cum sunt dextroamfetamina sau metilfenidatul, n tratamentul tulburrilor
caracterizate prin hiperactivitate i deficit de atenie la copii (Attention-deficit/hyperactivity
disorder ADHD). Se utilizeaz ns ilegal fie n scop de dopaj la sportivi, fie ca
toxicomanie de strad.
Alte medicamente care cresc disponibilul de catecolamine n fanta sinaptic
sunt cocaina i unele antidepresive (antidepresivele triciclice, antidepresivele inhibitoare
ale recaptrii serotoninei i noradrenalinei, antidepresivele inhibitoare specifice ale
recaptrii noradrenalinei i antidepresivele IMAO). Cocaina este un anestezic local (a se
vedea 13. Anestezicele locale) care mpiedic recaptarea catecolaminelor din fanta
sinaptic n terminaia adrenergic. Are o molecul nepolar i strbate cu uurin
membranele biologice, ceea ce face s se absoarb bine indiferent de calea de administrare
i s strbat cu uurin bariera hematoencefalic. n periferie produce reacii adverse tipic
adrenergice, iar asupra sistemului nervos central produce fenomene asemntoare celor
produse de amfetamin. Reaciile adverse sistemice i nervos centrale au limitat foarte
mult utilizarea cocainei ca anestezic local. Efectele nervos centrale au fcut din cocain un
drog utilizat n toxicomania de strad. ntruct ca drog n toxicomania de strad cocaina
adesea se prizeaz precum tabacul, frecvent cocainomania se asociaz cu perforaie de sept
nazal datorit vasoconstriciei i ischemiei cu necroz consecutiv care, datorit efectului
anestezic local, este n general nedureroas. Antidepresivele cresc disponibilul de
catecolamine n fanta sinaptic prin mpiedicarea recaptrii axestora din fanta sinaptic n
terminaia adrenergic (antidepresivele triciclice, antidepresivele inhibitoare ale recaptrii
serotoninei i noradrenalinei, antidepresivele inhibitoare specifice ale recaptrii

noradrenalinei), sau prin mpiedicarea metabolizrii catecolaminelor (antidepresivele


IMAO). Ele se utilizeaz pentru tratamentul depresiei (a se vedea 19. Antidepresivele).

11.2. Simpatoliticele

Simpatoliticele sunt substane care mpiedic efectele stimulrii simpatoadrenergice. Unele din aceste medicamente blocheaz receptorii adrenergici i sunt numite
simpatolitice directe sau blocante adrenergice, altele mpiedic eliberarea
neurotransmitorului adrenergic n fanta sinaptic i sunt numite simpatolitice indirecte,
neurosimpatolitice sau blocante ale terminaiilor simpatice. Avnd n vedere c, n mod
normal, exist un tonus adrenergic n organism, aceste medicamente produc, n principiu,
efecte inverse simpatomimeticelor, efectele lor fiind mai intense asupra organelor,
aparatelor i sistemelor asupra crora tonusul adrenergic este mai intens.
Simpatoliticele directe sau blocantele adrenergice au afinitate fa de receptorii
adrenergici fr s prezinte activitate intrinsec. Ele se fixeaz de aceti receptori pe care i
blocheaz mpiedicnd n acest fel efectul att al simpatomimeticelor directe, ct i al
simpatomimeticelor indirecte. Diversele simpatolitice blocheaz selectiv unii sau alii
dintre receptorii adrenergici i, n funcie de aceasta, efectul lor se manifest corespunztor.
Simpatoliticele indirecte numite uneori i neurosimpatolitice, sau blocante ale
terminaiilor simpatice, mpiedic acumularea de catecolamine n fanta sinaptic. Ele
acioneaz fie prin scderea eliberrii neurotransmitorului n fanta sinaptic, cum este
spre exemplu guanetidina, fie prin epuizarea depozitelor de catecolamine, cum este
rezerpina. Efectele lor sunt, n oarecare msur, asemntoare cu cele ale simpatoliticelor
directe, cu deosebirea c simpatoliticele indirecte antagonizeaz numai efectul
simpatomimeticelor indirecte, efectul simpatomimeticelor directe fiind potenat de aceste
medicamente.
Blocantele receptorilor adrenergici sunt substane care au selectivitate fa de
receptorii adrenergici pe care i blocheaz fr s blocheze i receptorii adrenergici.
Unele din aceste medicamente blocheaz neselectiv att receptorii 1 ct i receptorii 2.
Astfel sunt tolazolina, fentolamina i fenoxibenzamina. Efectul lor se manifest cu
precdere asupra vaselor sanguine, care prezint un important tonus adrenergic exercitat
prin intermediul receptorilor adrenergici, i const, n principiu, n manifestri inverse
dect cele produse de noradrenalin. Blocarea acestor receptori de la nivelul vaselor
determin vasodilataie. Aceast vasodilataie tinde s scad tensiunea arterial, ceea ce
declaneaz o cretere reflex a tonusului simpato-adrenergic care, prin intermediul
receptorilor adrenergici, determin tahicardie i secreie de renin care contracareaz
tendina de scdere a tensiunii arteriale. Aceast cretere reflex a tonusului adrenergic
este favorizat de blocarea2 presinaptic care anuleaz feed-back-ul negativ exercitat de
catecolamine asupra propriei eliberri. Practic, tensiunea arterial nu se modific, cu
excepia hipertensiunii arteriale din feocromocitom, tumor secretant de catecolamine, n
care tolazolina i fentolamina scad ntotdeauna tensiunea arterial. Medicamentele se
utilizeaz n primul rnd n feocromocitom, fie pentru diagnosticul bolii, fie pentru
tratamentul hipertensiunii arteriale din aceast boal la bolnavii inoperabili, fie pentru

profilaxia creterilor tensionale din cursul interveniilor chirurgicale pentru feocromocitom


datorate creterii necontrolate a catecolaminelor n organism ca urmare a manipulrii
mecanice intraoperatorii a tumorii. Dup administrarea de blocante, n tratamentul
hipertensiunii arteriale din feocromocitom s-ar putea s fie necesar asocierea de
blocante adrenergice pentru a combate efectele 1 cardiace ale catecolaminelor produse n
exces de tumora secretant. Administrarea de blocante naintea blocantelor poate fi
ns periculoas, deoarece blocarea receptorilor 2 adrenergici de la nivelul vaselor poate
agrava hipertensiunea arterial n aceast boal. Se mai pot utiliza, de asemenea, ca
vasodilatatoare n tratamentul sindroamelor de ischemie periferic n care au avantajul c
vasodilataia nu este nsoit de scderea valorilor tensionale, dar aceast utilizare este din
ce n ce mai rar. Principalele reacii adverse sunt cele datorate stimulrii simpatice reflexe
cu tahicardie i palpitaii, uneori creterea consumului de oxigen al miocardului, care pot
genera aritmii sau agravarea unei cardiopatii ischemice. Fentolamina este, de asemenea, un
blocant al unor receptori serotoninergici i un agonist al receptorilor histaminergici, ceea ce
poate determina apariia unor reacii adverse produse prin aceste mecanisme cum ar fi
agravarea ulcerului gastroduodenal sau diareea. Tolazolina este mai puin activ ca blocant
adrenergic, dar este mai bine absorbit din tubul digestiv. Spre deosebire de tolazolin i
fentolamin, care se leag reversibil de receptorii adrenergici, fenoxibenzamina se leag
ireversibil de aceti receptori altfel nct efectul su este de durat mai lung, nedepinznd
de persistena medicamentului n organism, ci de capacitatea organismului de a sintetiza
noi receptori adrenergici. Aceasta face pe unii autori s prefere fenoxibenzamina n
tratamentul feocromocitomului. Uneori n tratamentul feocromocitomului se utilizeaz, de
asemenea, metirozin (metiltirozin), medicament care inhib tirozinhidroxilaza, scznd
n acest fel sinteza de catecolamine, att n celulele care produc n mod normal
catecolamine ct i n celulele tumorale ale feocromocitomului.
Blocantele selective ale receptorilor 1 adrenergici sunt medicamente a cror
structur chimic este capabil s diferenieze receptorii 1 de ali receptori adrenergici
astfel nct prezint selectivitate pentru aceti receptori pe care i blocheaz. Medicamentul
prototip din aceast grup este prazosinul, substan care blocheaz n egal msur toate
cele 3 subtipuri de receptori 1 adrenergici, respectiv, 1A, 1B i 1D. Blocarea receptorilor
1 adrenergici determin vasodilataie la fel ca n cazul tolazolinei i fentolaminei, numai
c, n situaia prazosinului, receptorii 2 adrenergici presinaptici rmn funcionali
(neblocai). Aceasta face ca noradrenalina, prin intermediul receptorilor 2, s i blocheze
propria eliberare, ceea ce micoreaz intensitatea creterii reflexe a tonusului simpatic. n
consecin prazosinul, spre deosebire de tolazolin i fentolamin, determin mult mai
puin tahicardie i creterea secreiei de renin, iar tensiunea arterial scade sub efectul
prazosinului practic n toate situaiile, att n feocromocitom ct i n hipertensiunea
arterial de alte cauze. Medicamentul se utilizeaz n principal ca antihipertensiv. Se poate
utiliza de asemenea pentru tratamentul bolilor vasculo-spastice periferice, dar cu riscul
producerii hipotensiunii arteriale ca reacie advers. Prazosinul produce mult mai puine
reacii adverse cardiace dect blocantele neselective ale receptorilor adrenergici, dar
hipotensiunea arterial produs de medicament poate avea caracter ortostatic, n special la
primele administrri. Ulterior fenomenele de hipotensiune arterial ortostatic diminueaz
foarte mult. De aceea, de obicei, tratamentul se ncepe cu doze mici (0,5-1 mg pentru o
dat) care se cresc ulterior n funcie de rspunsul bolnavului (putndu-se ajunge pn la 20
mg pe zi repartizat n mai multe prize). Tamsulosinul este un alt 1 blocant care, spre
deosebire de prazosin, blocheaz cu mult mai mare selectivitate receptorii 1A i 1D dect
receptorii 1B. Aceasta face ca acest medicament s fie eficace n tratamentul hipertrofiei

benigne de prostat, fr s scad foarte mult tensiunea arterial. Faptul se datoreaz,


foarte probabil, particularitii c, la nivelul fibrelor musculare netede ale prostatei, exist
receptori 1A adrenergici a cror blocare relaxeaz respectivii muchi netezi prostatici ceea
ce scade rezistena la fluxul urinar, manifestare caracteristic hipertrofiei benigne de
prostat. Medicamentul nu afecteaz mult tensiunea arterial deoarece, la nivelul vaselor
de snge, predomin receptorii 1B, receptorii 1A fiind foarte puin prezeni. Teoretic, i
prazosinul ar trebui s fie eficace n tratamentul hipertrofiei benigne de prostat, dar
scderea tensiunii arteriale este foarte probabil un efect limitant al dozei. n schimb, alte
medicamente, precum terazosinul i doxazosinul, dei blocheaz n egal msur toate
cele 3 subtipuri de receptori 1 adrenergici la fel ca i prazosinul, se utilizeaz att n
tratamentul hipertensiunii arteriale ct i n tratamentul hipertrofiei benigne de prostat,
deoarece, spre deosebire de prazosin, terazosinul i doxazosinul, produc un efect apoptotic
asupra fibrelor musculare netede ale prostatei hipertrofiate, efect independent de blocarea
1 adrenergic.
Blocantele receptorilor adrenergici au selectivitate fa de aceti receptori pe
care i blocheaz antagoniznd n acest fel efectele exercitate prin aceti receptori att de
catecolaminele endogene ct i de alte simpatomimetice. Efectul lor asupra diverselor
organe, aparate i sisteme depinde de intensitatea tonusului adrenergic exercitat asupra
acelor organe, aparate sau sisteme. La nivelul cordului, asupra cruia catecolaminele
endogene exercit un important tonus, n principal, prin intermediul receptorilor 1
adrenergici, blocantele adrenergice au efecte deprimante, scznd frecvena sinusal,
viteza de conducere atrio-ventricular, contractilitatea i excitabilitatea. Intensitatea acestor
efecte depinde de intensitatea tonusului simpatic al cordului, efectele fiind mai intense n
condiii de stimulare adrenergic a inimii produs de efortul fizic sau de stress. n
principiu, la nivelul vaselor periferice aceste medicamente ar trebui s produc
vasoconstricie. Acest fenomen este ns de obicei vizibil numai n cazuri de boli
vasculospastice pe care aceste medicamente le agraveaz. La nivelul zonei
juxtaglomerulare a rinichiului determin scderea secreiei de renin. Asupra bronhiilor,
blocantele ar trebui s produc bronhoconstricie. n mod obinuit nu se ntlnete ns
acest fenomen, probabil datorit faptului c bronhiile, dei bogate n receptori 2
adrenergici, nu sunt practic inervate simpatic. Totui, prin blocarea receptorilor 2
adrenergici de la nivelul bronhiilor, aceste medicamente agraveaz astmul bronic i, n
general, toate bolile care se manifest prin bronhospasm. Asupra sistemului nervos central,
cele care strbat bariera hematoencefalic, pot prezenta efecte anxiolitice. Asupra ochiului
scad tensiunea intraocular. Asupra muchilor striai, blocantele scad intensitatea
tremorului. Asupra altor aparate i sisteme efectul acestor medicamente este minim, fie
datorit densitii mici a receptorilor adrenergici fie datorit existenei unui tonus
adrenergic sczut.
Principalele utilizri ale acestor medicamente sunt pentru tratamentul hipertensiunii
arteriale, anginei pectorale i unor aritmii cardiace. n hipertensiunea arterial, probabil c
acioneaz n principal prin scderea debitului cardiac, ca urmare a scderii forei de
contracie i frecvenei cordului, i prin scderea secreiei de renin. Este posibil ca, cel
puin pentru unele din ele, s intervin, de asemenea, o scdere a tonusului simpatic
periferic, ca urmare a blocrii unor receptori adrenergici din creier. n angorul de efort,
efectul lor se datoreaz protejrii cordului fa de creterea excesiv a catecolaminelor n
caz de efort sau emoii astfel nct, n prezena acestor medicamente, efortul fizic i
emoiile nu mai declaneaz criza de angor pectoris (a se vedea 40. Antianginoasele). Ca
antiaritmice, acioneaz, n principal, prin scderea excitabilitii iar, uneori, n cazuri

selecionate de tahiaritmii supraventriculare, se pot utiliza pentru controlul frecvenei


ventriculare (a se vedea 45. Antiaritmicele). Se mai pot utiliza, de asemenea, pentru
prevenirea crizelor de migren (propranolol), pentru tratamentul tremorului extremitilor,
pentru tratamentul anxietii (propranolol), etc. Principalele reacii adverse sunt scderea
excesiv a tensiunii arteriale, bradicardia excesiv, blocul atrio-ventricular sau agravarea
unui bloc atrio-ventricular preexistent, la care se adaug agravarea unor boli preexistente
cum ar fi astmul bronic sau boli vasculo-spastice periferice. Unele din blocante se
utilizeaz pentru tratamentul glaucomului (exemplu timolol) cnd se administreaz local,
n instilaii conjunctivale, fiind practic lipsite de reacii adverse sistemice.
Din punct de vedere farmacocinetic unele din aceste medicamente sunt
liposolubile, cum sunt, spre exemplu, propranololul i metoprololul, altele sunt
hidrosolubile, cum sunt, spre exemplu, atenololul i nadololul. Cele liposolubile se
metabolizeaz intens la primul pasaj hepatic, ceea ce face ca doza terapeutic s varieze
foarte mult de la un bolnav la altul i s impun pruden la bolnavii hepatici. De
asemenea, cele liposolubile strbat cu uurin bariera hematoencefalic. Cele
hidrosolubile se elimin din organism prin excreie urinar, nu prezint diferene mari de
doz de la un bolnav la altul i nu necesit pruden la bolnavii hepatici, n schimb nu
strbat bariera hematoencefalic i necesit pruden la bolnavii renali.
Unele din medicamentele blocante sunt, n fapt, agoniti pariali (a se vedea 1.
Farmacodinamia general) i sunt numite, de obicei, blocante cu activitate
simpatomimetic intrinsec. Astfel sunt medicamente precum pindololul i acebutololul.
i aceste medicamente protejeaz cordul fa de catecolaminele endogene crescute excesiv,
dar bradicardia produs de aceste medicamente este de mai mic intensitate dect n cazul
blocantelor lipsite de activitate simpatomimetic intrinsec, deoarece ele i stimuleaz
receptorii adrenergici pe care i ocup. Au, n principiu, aceleai indicaii, dar sunt de
preferat la bolnavii bradicardici. Exist, de asemenea, unele blocante selective pentru
receptorii 1 adrenergici numite uneori i blocante cardioselective, deoarece
acioneaz numai asupra cordului i asupra zonei juxtaglomerulare de la nivelul rinichiului.
Astfel sunt medicamente precum atenololul, metoprololul, acebutololul . a. n general, se
apreciaz c au aceleai indicaii i aceeai eficacitate cu blocantele adrenergice
neselective dar pot fi utilizate i la bolnavii cu astm bronic i alte forme de bronhospasm,
precum i la bolnavii cu sindroame de ischemie periferic. Totui, n aceste condiii
patologice, administrarea trebuie s se fac cu pruden deoarece la doze terapeutice mari
selectivitatea dispare, la aceste doze mari medicamentele putnd s blocheze i receptorii
2 adrenergici i s agraveze bolile respective. n fine, unora din aceste medicamente li se
atribuie, n plus de proprietile blocante, un efect aa-numit chinidinic de membran,
care const, n principiu, n scderea vitezei depolarizrii sistolice a fibrei miocardice. Cel
mai cunoscut blocant care prezint astfel de proprieti este propranololul, iar efectul
chinidinic de membran este datorat fie deschiderii unor canale de poatasiu, fie blocrii
unor canale de sodiu, dar n orice caz independent de efectul blocant. Un alt blocant cu
efecte chinidinice de membran, dar mai slabe dect ale propranololului, este acebutololul.
Teoretic un astfel de efect chinidinic de membran ar putea aduce o contribuie
suplimentar la efectul antiaritmic, dar acest lucru nu a fost demonstrat.
Medicamentul blocant prototip rmne propranololul, care este i cel mai vechi
medicament din grup. Propranololul este un blocant neselectiv, liposolubil, fr
activitate simpatomimetic intrinsec, cu efect chinidinic de membran. Dozele difer n
funcie de bolnav i boala tratat putnd s varieze, de regul, ntre 80 mg pe zi i 320 mg
pe zi, repartizate n mai multe prize, dar aceste valori pot fi depite dac rspunsul

terapeutic nu este satisfctor, iar medicamentul este tolerat de bolnav. Un alt medicament
relativ larg utilizat n toat lumea este atenololul. Este un 1 blocant selectiv, hidrosolubil,
care are n principal avantajul c dozele nu variaz dect foarte puin de la un bolnav la
altul. Se utilizeaz, n general, n doze de 50-100 mg pe zi, dar aceste doze pot fi crescute
n funcie de rspunsul terapeutic.
n ultima vreme au aprut mai multe blocante care, pe lng efectul blocant
posed i un efect vasodilatator, produs prin diverse mecanisme adiionale cum ar fi
blocarea receptorilor adrenergici (labetalol, carvedilol, bucindolol, bevantolol,
nipradilol), stimularea receptorilor 2 adrenergici (celiprolol, carteolol, bopindolol),
producerea de monoxid de azot (celiprolol, nebivolol, carteolol, bopindolol, nipradilol),
blocarea unor canale de calciu (carvedilol, betaxolol, bevantolol) sau blocarea unor canale
de potasiu (tilisolol). Aceste blocante cu aciune vasodilatatoare sunt numite de unii
autori blocante de generaia a III-a. n viziunea acestor autori, blocantele care
blocheaz att receptorii 1 ct i receptorii 2, dar fr s aib aciune vasodilatatoare, sunt
blocante de generaia I, iar blocantele care blocheaz numai receptorii 1 sunt
blocante de generaia a II-a. Spre deosebire de blocantele fr aciune vasodilatatoare,
care la nceputul tratamentului produc, n general, o cretere a rezistenei vasculare
periferice care, ulterior, pe parcursul tratamentului, revine la normal, blocantele cu
aciune vasodilatatoare determin de la nceput o scdere a rezistenei vasculare periferice.
Acesta poate fi un avantaj n tratamentul hipertensiunii arteriale sau la bolnavii cu
insuficien cardiac. Teoretic, vasodilataia poate fi util i n tratamentul cardiopatiei
ischemice, cu att mai mult cu ct, vasodilataia produs de aceste medicamente nu se
nsoete de tahicardie reflex, datorit faptului c medicamentul blocheaz receptorii 1
adrenergici.

11.3. Derivaii de secar cornut

Derivaii de secar cornut sunt primele substane despre care se tie c blocheaz
receptorii adrenergici, ele fiind studiate n acest sens nc din primul deceniu al secolului
al XX-lea, i din aceste considerente, prin tradiie, aceste substane se studiaz la capitolul
antagoniti ai receptorilor adrenergici sau adrenolitice. n fapt, secara cornut, sau mai bine
spus, cornul secarei, care se mai numete i ergot, este o plant parazit (o ciuperc) a
secarei, care conine o serie de alcaloizi derivai ai unui compus tetraciclic numit 6metilergolin. Aceti compui combin n diverse grade proprieti farmacologice variate,
cum ar fi efecte simpatolitice - i mai ales se comport ca agoniti pariali ai receptorilor
adrenergici - cu proprieti serotoninergice i proprieti dopaminergice. n mod clar unele
din aceste proprieti sunt contrare, spre exemplu stimularea unor receptori dopaminergici
tinde s produc vasodilataie, pe cnd stimularea unor receptori serotoninergici tinde s
produc vasoconstricie. n plus de aceasta, pentru substanele care au efect agonist parial
asupra receptorilor adrenergici, valoarea activitii intrinseci difer foarte probabil mult
de la o substan la alta. Aceasta face ca, n ciuda asemnrii lor din punct de vedere al
structurii chimice, efectele acestor alcaloizi s fie destul de diferite.

Din punct de vedere al structurii lor chimice se descriu alcaloizi cu structur


peptidic cum ar fi ergotamina, ergotoxina (un amestec de ergocristin, ergocriptin i
ergocornin) i bromocriptina, care este un derivat de sintez, i amide ale acidului lisergic,
cum ar fi ergometrina, metisergida i lisergida sau LSD.
Alcaloizii care au cu siguran efecte adrenolitice sunt componentele
ergotoxinei, respectiv ergocristina, ergocriptina i ergocornina, care au proprieti
vasodilatatoare. Se apreciaz c hidrogenarea crete intensitatea proprietilor
vasodilatatoare i, de aceea, cel mai adesea aceti compui se utilizeaz n form
dihidrogenat, cunoscui sub numele de dihidroergotoxin. Datorit proprietilor
vasodilatatoare adrenolitice dihidroergotoxina se utilizeaz ca vasodilatator n
tratamentul bolilor vasculo-spastice periferice sau n tratamentul sindroamelor de ischemie
cerebral. Efectul su este uneori pus la ndoial. Ergotamina i dihidroergotamina au un
intens efect vasoconstrictor, n special n teritoriul carotidian. Aceasta face ca aceste
medicamente s fie utilizate, n principal, pentru tratamentul crizei de migren. Printr-un
mecanism necunoscut cafeina crete absorbia ergotaminei din tubul digestiv i, n plus de
aceasta, cafeina are i ea un efect vasoconstrictor n teritoriul carotidian. Aceasta face ca
uneori ergotamina s se asocieze cu cafeina n compoziia unor preparate antimigrenoase
cu diverse denumiri comerciale cum ar fi cofedol, cafergot, etc. Bromocriptina este un
agonist al receptorilor dopaminergici din creier, ceea ce face s fie util n tratamentul bolii
Parkinson i sindroamelor parkinsoniene sau n tratamentul sindroamelor de
hiperprolactinemie (a se vedea 23. Antiparkinsonienele). Ergometrina i
metilergometrina stimuleaz contractilitatea uterin i se folosesc ca ocitocice pentru
combaterea metroragiilor. Metisergida provoac i ea vasoconstricie n teritoriul
carotidian fiind utilizat pentru tratamentul crizelor de migren. Lisergida sau LSD este
un cunoscut drog halucinogen utilizat n toxicomania de strad.