Sunteți pe pagina 1din 23

UNIVERSITATEA DE MEDICIN I FARMACIE CRAIOVA

FACULTATEA DE MEDICIN

Corelaii etiopatogenice i clinice


ntre hepatitele cronice i bolile
dermatologice asociate
-REZUMAT-

Conductor tiinific,
Prof. univ. dr. Tudorel Ciurea
Doctorand,
Thomas Vasilakos

CRAIOVA
2010
1

Cuprins

Stadiul cunoaterii ------------------------------------------------------------- 3


Material i metod ------------------------------------------------------------- 9
Rezultate i discuii ------------------------------------------------------------11
Concluzii -------------------------------------------------------------------------20
Bibliografie selectiv ----------------------------------------------------------23

Cuvinte cheie
Hepatite cronice; Hepatit cronic viral; Hepatit cronic
autoimun; Hepatit cronic medicamentoas; Lichen plan; Porfirie
cutanat tardiv; Sindrom pseudopelagroid; Alcoolism cronic

Stadiul cunoaterii
Hepatitele cronice reprezinta o una dintre principalele probleme
de sntate public ale lumii contemporane, iar Romnia este o ar
cu prevalen nalt. Evolu\ia spre cronicizare a afec\iunilor hepatice
se realizeaz[ prin persisten\a, agravarea ]i perpetuarea leziunilor
ini\iale declan]ate de diver]i factori etiologici. #n acest stadiu, rolul
factorului cauzal diminu[ sau predomin[, @n schimb reactivitatea
modificat[ a organismului este explicat[ @n mare parte de alterarea
sistemului imunitar ]i @n particular de suprimarea toleran\ei
imunologice.
#n dinamica sa, procesul de cronicizare, de evolu\ie a activit[\ii
bolii, se exprim[ prin curbe ascendente, ondulante sau descendente,
@n func\ie de prezen\a unor factori de risc sau a interven\iei
terapeutice. Totodat, multiple boli dermatologice se pot asocia
hepatitei cronice i crea co-morbiditi suplimentare.
Este important, ca @n evolu\ia bolilor hepatice, s[ se
urm[reasc[ periodic ]i s[ se compare parametrii definitorii clinici ]i
paraclinici ce vor permite un diagnostic de mare probabilitate ]i
utilitate practic[. Se vor putea astfel @ndep[rta unele discordan\e
legate de limitele oric[rei explor[ri ca ]i asincronismul @n gradul de
afectare a diferitelor func\ii hepatice.
Prezen\a markerilor virali sau imunologici @n ser are
importan\[ @n aprecierea etiologiei, gradului de activitate ]i conduitei
terapeutice. Datorit[ importan\ei practice, se deta]eaz[ formele de
hepatit[ cronic[ de etiologie viral[, cele autoimune ]i cele induse
toxic sau medicamentos. Printre factorii de risc ai croniciz[rii se
num[r[ ]i existen\a formelor anicterice ce r[m`n necunoscute ca
urmare a slabei capacit[\i antigenice a virusului, precum ]i a
insuficientei capacit[\i de ap[rare.
Evolu\ia infec\iei cu virus B se poate desf[]ura @n mod diferit,
dar pe l`ng[ aspectul histologic hepatic este important gradul
replic[rii virale. Studiul markerilor virali ne va da posibilitatea
s[ distingem faza replicativ[ de cea non replicativ[, ceea ce nu se
poate realiza pe criterii histologice. Este cunoscut c[ infec\ia cu virus
C este @n mod obi]nuit asimptomatic[ ]i poate prezenta o evolu\ie
progresiv[ a bolii dup[ o perioad[ lung[ de timp. Astfel, prognosticul
poate fi dependent de momentul @n care pacientul este investigat ]i
c`t timp este urm[rit din punct de vedere clinic ]i biologic.

Dat fiind implicarea proceselor imunopatologice @n explicarea


patogeniei hepatitei cronice ne-am propus investigarea unor markeri
ai imunit[\ii umorale ]i celulare cu scopul de a constata diversele
perturb[ri imunologice precum ]i semnifica\ia lor @n patogenia
hepatitelor cronice asociate cu boli dermatologice. Aceste modific[ri
le-am considerat importante @n hepatita cronic[, fiind responsabile de
procesul de generare, ini\iere, @ntre\inere ]i evolu\ie a croniciz[rii.
Determinarea autoanticorpilor are valoare prognostic[, fiind
considera\i un indicator de agresivitate, iar urm[rirea lor @n
dinamic[ permite aprecierea evolu\iei bolii.
Depistarea
precoce
a
efectelor
toxice
hepatice
medicamentoase are mare importan\[ pentru profilaxia leziunilor
ireversibile. #n astfel de condi\ii etiologice tabloul clinic variat ne
oblig[
@n
fa\a
oric[rei
suferin\e
hepatice
de
cauz[ neprecizat[ s[ avem @n vedere ]i factorul toxic medicamentos.
Acestea sunt motiva\iile pentru care am luat @n studiu
modific[rile biochimice ]i modific[rile imunit[\ii umorale ]i celulare @n
cadrul hepatitei cronice active.
Prin rezultatele ob\inute am adus argumente @n sprijinul
mecanismelor imunologice @n corela\ie cu etiologia hepatitelor
cronice asociate cu boli dermatologice. Rezultatele explor[rilor
biochimice ]i interpretarea lor @n contextul clinic constituie o
modalitate de apreciere a evolu\iei ]i prognosticului precum ]i a
rezervei func\ionale de care dispune ficatul.
Clasificarea leziunilor cutaneo-mucoase din afeciunile
hepatice cronice
Disfunciile ficatului sunt n concordan cu modificrile
ntlnite la nivel cutanat. Cnd recunoatem devreme aceste
modificri cutanate putem diagnostica i trata prompt bolile hepatice
subiacente.
n continuare vom prezenta manifestrile cutanate pe care le
ntlnim n bolile cronice hepatice.
Icterul
Este semnul cardinal al hiperbilirubinemiei observndu-se
cnd nivelurile bilirubinei serice depesc 2,5-3 mg/dl. Culoarea pielii
reflect nivelul de bilirubina. n cazul hiperbilirubinemiei uoare tinde
s fie galben, iar n cea sever devine nchis spre maro.

Pruritul
Pruritul poate fi multifactorial sau se ntlnete n cazul unor
boli dermatologice specifice. Anamneza i examenul fizic sunt condiii
eseniale n diferenierea pruritului din afeciunile hepatice de cel din
cele sistemice. n cazul afectrii funciei hepetice datorit
imposibilitii ficatului de a neutraliza toxinele, ele se acumuleaz n
organism i determin leziuni cutanate i prurit. Dei gradul de
severitate al pruritului nu este direct asociat cu nivelul srurilor biliare
i a substanelor toxice, simptomele se pot atenua prin reducerea
nivelurilor srurilor biliare.
Prurigo nodular
Se caracterizeaz prin apariia de noduli fermi acoperii de
cruste ce se asociaz cu infecii virale (virusul hepatitic C, HIV),
infecii bacteriene i disfuncii renale. Leziunile sunt intens
pruriginoase i duc la excoriaii. Se poate controla cu
dermatocorticoizi i antihistaminice la pacienii cu afeciuni hepatice.
Semne vasculare superficiale
Angioame stelare
Denumite i nevi pianjen sunt colecii de vase dilatate
localizate aproape de suprafaa pielii. Apar ca mici pete de culoare
roie de la care pornesc linii fine radiare. Se ntlnesc la 10-15%
dintre copii i aduli (n special la femei n perioada sarcinii sau n
cazul tratamentului cu contraceptive) i la 33% din pacienii cirotici.
Sunt localizate la nivelul teritoriului vascular al venei cave superioare
(faa, partea superioar a trunchiului, membre superioare).
Angioamele stelare numeroase sunt parametri clinici predictivi ai
disfunciei hepatice severe la pacienii cu boli hepatice alcoolice i
ciroz. Angioamele pot fi manifestri cutanate ale circulaiei
hiperdinamice din ciroza hepatic. Vrsta tnr i nivelul plasmatic
crescut al factorului de cretere vascular i al factorului de cretere
fibroblastic sunt predictori independeni ai angioamelor stelare la
pacienii cu ciroz. Un studiu arat ca prezint o prevalen de 50% la
pacienii cu ciroz hepatic alcoolic i 27% la pacienii cu ciroz
nonalcoolic. Proprietile angiogenetice ale etanolului determin
prevalena crescut a angioamelor la pacienii cu ciroz hepatic
etanolic. Un alt studiu sugereaz rolul substanei P n patogeneza
angioamelor la pacienii cu ciroz hepatic fr etiologie alcoolic.
Prezena angioamelor stelare este nsoit de creterea n ser a
raportului estradiol/testosteron liber la brbaii cirotici.

Hemangioame arteriovenoase
n literatura de specialitate sunt citate 10 cazuri de
hemangioame arteriovenoase asociate cu boala hepatic cronic.
Sunt localizate cu precdere la nivelul feei. Cauza este necunoscut,
pare ns a fi implicat hipertensiunea portal.
Eritemul palmar
Eritemul palmar este reprezentat de coloraia roie purpurie a
palmelor i degetelor. Poate aprea oriunde la nivelul palmei dar este
mai frecvent localizat la nivelul eminenei hipotenare. Poate aprea n
diverse afeciuni hepatice dar cel mai frecvent apare n cazul cirozei
hepatice. Cnd funcia ficatului este compromis aa cum se
ntmpl n bolile hepatice de etiologie alcoolic, balana androgenic
este alterat cauznd vasodilataie local i eritem. De altfel,
mecanismul de producere rmne necunoscut, cercetrile sugereaz
ns faptul c prostaciclinele i oxidul nitric joac un rol important
ambele fiind crescute n bolile hepatice.
Xantelasma
Este o manifestare comun de hipercolesterolemie i este
reprezentat de un depozit de colesterol cu localizare subcutanat,
mai ales la nivelul pleoapelor. Este o plac glbuie, nedureroas,
moale, bine delimitat cu tendin la mrire. Diferite afeciuni hepatice
pot duce la diverse forme de dislipidemie. Hepatosteatoza se
nsoete de hipertrigliceridemie i de niveluri sczute de lipoproteine
cu densitate mare. Hipercolesterolemia este o trstur comun n
ciroza biliar primitiv. Sunt studii care evideniaz faptul c 50% din
pacienii cu funcie hepatic alterat au nivelul colesterolului total
crescut. Tratamentul const n medicaie hipocolesterolemiant i
excizia chirurgical prin tratament laser.
Sngerri i echimoze
Bolile hepatice pot cauza hipersplenism i trombocitopenie, n
plus fa de scderea factorilor de coagulare. La nivel cutanat pot
determina purpur, sngerarea gingiilor, echimoze i sngerri chiar
la traumatisme majore. Hiperpigmentarea pielii se ntlnete n
hemocromatoz, hepatita alcoolic i ciroza.
Afectarea prului i unghiilor
Pacienii cu disfuncie hepatocelular pot prezenta subierea
sau pierderea prului i unghiilor. Leuconichia i onicoliza afecteaz
unghiile de la mini i de la picioare.

Ciroza hepatic alcoolic i pielea


Modificrile cutanate asociate cirozei de etiologie alcoolic
sunt mult mai recunoscute n practica medical fa de cele din alte
disfuncii hepatice.
n Statele Unite aproximativ 3 milioane de oameni au ciroz
hepatic fiind a doua cauz ce duce la transplantul hepatic.
Caracteristic pentru ciroza hepatic este formarea de cicatrici
fibroase n esutul parenchimatos i formarea de noduli de
regenerare. Compromiterea funciei hepatice duce la defecte n
sinteza factorilor de coagulare.
Leziunile cutanate ce nsoesc ciroza hepatic alcoolic se
ntlnesc la 43% din persoanele ce sufer de alcoolism cronic.
Concomitena angioamelor stelare, a eritemului palmar i a
contracturii Dupuytren s-a ntlnit la 72% din persoanele cu ciroz
hepatic de etiologie alcoolic. Recunoaterea modificrilor la nivelul
pielii determin diagnosticarea i stadializarea cirozei hepatice.
Contractura Dupuytren
Este caracterizat prin fibroz i ngroarea progresiv a
tendoanelor la nivelul fasciei palmare, n timp fiind implicat ntreaga
fascie, aprnd rigiditatea articulaiilor, nemaiputndu-se efectua
flexia i extensia n totalitate a degetelor. Cauza acestei afeciuni este
necunoscut dar se coreleaz cu consumul cronic de alcool. Aceti
pacieni prezint adesea rigiditate nedureroasa a degetelor.
Porokeratoza superficial diseminat
Porokeratoza
este
o
tulburare
de
keratinizare
caracterizndu-se prin papule de aspect alb solzos cu distribuie
liniar ce pot fuziona n plci pe ntreaga suprafa corporal.
Persoanele cu ciroz alcoolic au o mai mare susceptibilitate fa de
restul populaiei.
Un studiu recent arat c atunci cnd funcia hepatic este
ameliorat leziunile se rezolv complet ceea ce arat relaia ntre cele
dou condiii. Aceste leziuni se pot transforma n carcinoame
spinocelulare.
Hepatitele cronice i pielea
Manifestrile extrahepatice au fost documentate n pn la
74% dintre persoanele cu hepatita cu virus C. n plus fa de
parestezii, artralgii i mialgii, hepatita C se asociaz cu porfiria
cutanat tardiv, lichen plan, vitiligo, urticaria vasculitis, ulcere
corneene, xeroz cutanat, prurit i prurigo nodular.

Porfiria cutanat tardiv


Este cea mai comun form de porfirie caracterizndu-se prin
deficiene sau defecte ntr-una sau mai multe dintre enzimele
responsabile pentru producia hepatic a hemului. Dei porfiria
cutanat tardiv este asociat n general cu boli hepatice, studii
recente confirm faptul c pacienii cu hepatit C prezint un risc
crescut de asociere cu aceast afeciune. Pacienii prezint adesea i
fotosensibilitate.
Deoarece muli pacieni cu porfirie cutanat tardiv au
suprancrcare cu fier, n schema terapeutic se limiteaz alimentele
bogate n fier i se evit consumul de alcool.
Lichenul plan
Lichenul plan este o boal cronic pruriginoas, papular ce
prezint punct de vedere clinic cele cinci P: papule, pruriginoase,
plane, poligonale, purpurice. Aceasta poate s apar n ntreg
organismul dar de obicei afecteaz articulaiile de la mini i glezne.
La aproximativ 50% din pacieni, leziunile se rezolv n termen de 6
luni, iar n 85% au disparut n termen de 18 luni.
Vitiligo indus de interferon
Vitiligo este o boal autoimun, n care melanocite n piele
sunt distruse, rezultnd zone diverse de depigmentare. Dei nu are
nici o asociere cu bolile de ficat, aceasta a fost legat de tratamente
pentru hepatita C, cum ar fi imferferonul. De cele mai multe ori
afeciunea este complet rezolvat n momentul n care se nterupe
interferonul.
Hemocromatoza
Este o afeciune multisistemic ce implic tulburri genetice
metabolice rezultnd depunerea de fier la nivelul esuturilor i
organelor de obicei la pacieni cu vrste cuprinse ntre 30-40 ani.
Surplusul de fier duce la modificri de culoare la nivel cutanat, pielea
cptnd aspect bronzat. De asemenea afeciunea se manifest prin
pierderea firelor de pr de pe corp, aspectul ichtioziform al
tegumentului i koilonichia. Tratamentele care reduc nivelul fierului
determin i ameliorarea leziunilor cutanate. Hiperpigmentarea este
una din afeciunile cutanate care nu se mbuntaete imediat dup
tratamentul bolii de fond.

Material i metod
Studiul s-a efectuat @n Clinica Medical[ I Gastroenterologie i
Clinica Dermatologie ale Universitii de Medicin i Farmacie
Craiova i Spitlaulului Clinic Judetean Craiova, @n perioada
2006-2010 pe un num[r de 95 pacien\i spitaliza\i cu hepatita cronica
si boli dermatologice associate - lichen plan, porfirie cutanat tardiv[,
sindrom pseudopelagroid si fotodermatoze.
Pacien\ii au fost selec\iona\i pe criterii clinice, de laborator ]i
imagistice c`t mai riguroase; examenul histopatologic a fost efectuat
la majoritatea pacientilor cu hepatite cronice virale prin analiza
fragmentului obtinut la biopsia hepatica.
Studiul circumstan\elor etiologice prin anamnez[, prin
determinarea markerilor infec\iei virale @n ser ]i a dezordinilor
imunologice a constituit modalitatea de diferen\iere a formelor
etiologice de hepatit[ cronic[.
Astfel, din cei 95 de pacien\i cu hepatit[ cronic[ si boli
dermatologice asociate:
- 28 de pacien\i au prezentat markeri serologici pentru
hepatit cronic viral B
- 43 de pacien\i au prezentat markeri serologici pentru
hepatit cronic viral C
- 18 pacien\i nu au prezentat argumente epidemiologice sau
serologice pentru afectarea viral[ ]i au prezentat markeri
imunologici specifici hepatitelor autoimune.
- 6 pacien\i cu hepatita cronica au prezentat etiologie
medicamentoas[ (dupa administrare prelungita de Metil
Dopa, Sulfasalazina sau Amiodarona)
Argumentele biochimice in favoarea hepatitei cronice au
cuprins asocieri intre:
- cre]terea ALAT/ASAT
- cre]terea lacticodehidrogenazei (LDH)
- cre]terea fosfatazei alcaline (FA)
- cre]terea leucinaminopetidazei (LAP)
- sc[derea protrombinei
- sc[derea albuminelor
- cre]terea -globulinelor
- cre]terea imunoglobulinelor

- cre]terea bilirubinei
- prezen\a complexelor imune circulante
- testul Coombs pozitiv
- factori reumatoizi prezen\i
- sc[derea complementului seric
- citopenia sanguin[
Corela\ia tuturor acestor modific[ri ne-a atras aten\ia asupra
interven\iei dominante a mecanismelor imunologie, umorale ]i
celulare @n @ntre\inerea procesului patologic hepatic.
Discu\ia rezultatelor ne-a permis s[ facem c`teva considera\ii
etiopatogenice diferen\iate @n func\ie de anumite aspecte marcante.
Pentru fiecare din cazurile luate n studiu, dup aprofundarea
bolii hepatice s-a ntocmit cte o fi individual de diagnostic
dermatologic complet menionnd pe lng datele personale i un
numr de alte observaii cu privire la:
Starea organului cutanat;
Existena unor afeciuni premergtoare sau concomitente,
putnd facilita dezvoltarea afeciunii;
Modul de debut al acesteia;
Evoluia n timp pn la examenul de specialitate;
Starea prezent;
Diagnosticul clinic;
Rezultatele explorrilor uzuale;
Tratamentul intraspitalicesc;

10

Rezultate i discuii
Etiologia viral[ a fost prezent[ @n procent de 74,73 din totalul
cazurilor de hepatite cronice asociate cu boli dermatologice. Se
observ[ predominan\a etiologiei virale @n grupul hepatitelor cronice,
comparativ cu cea autoimun[ prezent[ @n propor\ie de 18,93%.
#n cadrul etiologiei virale, HVC a fost prezent[ @n procent 60,56
fa\[ de 39,47 c`t a reprezentat HVB. Hepatita medicamentoas[ a
fost reprezentat[ @n procent de 6,3, valoare crescut[ fa\[ de datele
din literatur[ care o estimeaz[ la 2-3% ceea ce dovede]te
c[ medicamentele pot constitui o cauz[ a hepatitei cronice asociata
cu hepatiele cronice pe care nu trebuie s-o neglij[m.
Se constat[ cre]terea inciden\ei HVC @n procent de 60,56, u]or
crescut fa\[ de cel estimat de literatur[, respectiv 50%.
Cunoa]terea factorilor etiologici este important[ pentru
prevenirea evolu\iei spre ciroz[ c`t ]i pentru tratament.
Reparti\ia dup[ sex a hepatitielor cronice a eviden\iat @n cadrul
celor virale predominen\a sexului masculin @n procent de 61,97
fa\[ de 38,02 femei, iar @n hepatita autoimun[ predominen\[ a fost
net feminin[ @n procent de 72,2 fa\[ de 27,77, Hepatita
medicamentoas[ a fost @nt`lnit[ @n procent de 83,33 la femei.
#n ceea ce prive]te reparti\ia pe grupe de v`rst[ inciden\a
maxim[ a hepatielor cronice virale a fost prezent[ la grupa de
v`rst[ 41-50 ani, @n cele autoimune reparti\ia pe v`rst[ a @nregistrat
un v`rf al inciden\ei maxime la v`rste tinere ]i dup[ menopauz[.
Inciden\a maxim[ a HC medicamentoase a fost @nt`lnit[ dup[ v`rsta
de 49 ani.
CORELA|II ICTER, PRURIT, ETIOLOGIE
Compar`nd prezen\a icterului @n formele etiologice de hepatite
cronice s-a constatat existen\a acestuia @n procent de 50 @n hepatita
autoimun[ fa\[ de 26,76 @n hepatitele virale. Prezent @n procent mai
crescut @n hepatita autoimun[ fa\[ de cea viral[, icterul a prezentat
intensitate moderat[ uneori cu aspect colestatic la 1/3 din cazuri.
#n formele etiologice virale de hepatit[ icterul a fost prezent la
19 bolnavi @n propor\ie aproximativ egal[ @n HVB @nt`lnit @n procent
de 28,57 ]i @n HVC @n procent de 30,23.
#n ce prive]te prezen\a pruritului acesta a @nso\it icterul @ntr-un
procent de 10,62 repectiv 5 cazuri numai @n HVC, fiind absent @n

11

HVB.
Pruritul a @nso\it icterul la un num[r de 4 pacien\i @n propor\ie de
16,16% @n hepatita autoimun[.
#n hepatita medicamentoas[ icterul a fost prezent @n procent de
66,66 fiind asociat pruritului @n 2 cazuri respectiv 33,33%, iar @n 2
cazuri pruritul a fost izolat.
BOLI IMUNE ASOCIATE HEPATITEI CRONICE VIRALE
Studiul inciden\ei bolilor imune asociate hepatitelor cronice
virale, este ilustrat @n tabelul urm[tor:
Inciden\a manifest[rilor imune asociate hepatitelor cronice.
Tiroidit[ Hashimoto
Purpur[
Anemie hemolitic[
Glomerulonefrit[
Sindrom Raynaud
Afectare
multisistemic[

H. autoimun[
3
2
2
1
2

HVB
1
2
-

HVC
2
3
3
1
1

Se observ[ prezen\a manifest[rilor extrahepatice @n toate


formele etiologice de hepatite cronice. S-a remarcat inciden\a mult
mai mare a manifest[rilor imune extrahepatice @n hepatita
autoimun[ @n propor\ie de 61,11% fa\[ de cele virale unde ele au fost
prezente @n propor\ie de 18,30%. Reiese astfel din studiul nostru
c[ astfel de manifest[ri pot exista ]i @n cadrul hepatitelor virale.
#n hepatita cronic[ de etiologie viral[ s-a observat inciden\a
mai mare a manifest[rilor extrahepatice imune @n HVC @n propor\ie
de 23,25% fa\[ de 10,71% reprezentate de HVB.
Natura manifest[rilor extrahepatice imune s-a constatat a fi
similar[ ]i a inclus @n ordinea frecven\ei tiroidita autoimun[ 20,68%,
purpura prezent[ @n procent de 17,24, anemia hemolitic[ 17,24,
glomerulonefrita 13,79, sindromul Raynaud 10,34.
Rezultatele studiului nostru sunt @n concordan\[ cu unele
datele din literatur[ confirm`nd existen\a manifest[rilor autoimune @n
cadrul hepatitelor virale.
Ceea ce am remarcat din grupa bolilor asociate, a fost
predominan\a afect[rii tiroidiene @n raport egal la HVC ]i hepatita

12

autoimun[. Deoarece se cunoa]te frecventa asociere a hepatitei


autoimune cu antigenele HLA-DR4 ]i av`nd @n vedere rezultatele
studiului nostru prin care am remarcat prezen\a predominant[ a
bolilor imune similare am putea sugera c[ hepatitele cronice virale ar
avea o predispozi\ie genetic[ ce poate fi asociat[ cu HLA DR4.
Totu]i @n hepatita autoimun[, bolile imune HLA dependente
sunt prevalente ]i existen\a lor cu hepatitele virale poate fi
@nt`mpl[toare ]i s[ exprime doar leg[tura lor independent[ ]i
individual[ cu HLA DR4 .
Asocierea bolilor imune HLA determinante la pacien\ii cu
hepatit[ viral[ poate sugera faptul c[ virusul este esen\ial @n
dezvoltarea bolii imune, dar pentru a defini mai bine aceast[ rela\ie
este necesar de un num[r mai mare de pacien\i cu
hepatit[ cronic[ viral[ ]i o compara\ie etnic[ a popula\iei normale de
control.
La fel este de adev[rat c[ nu toate bolile imune concomitente
hepatitei cronice virale ]i hepatitei autoimune au avut stabilite
asocieri HLA. Astfel, am putea admite alternativ, c[ ele pot rezulta
dintr-o imunoreactivitate nespecific[ dar accentuat[ la antigenele
intrinseci sau extrinseci (virale) asociate cu pozitivitatea HLA-DR4.
#n hepatitele cronice virale, agentul infec\ios poate contribui la
apari\ia acestor manifest[ri prin inducerea produc\iei de interferon ]i
astfel promovarea exprim[rii HLA-DR aberant, prezentarea
autoantigenelor ]i activarea limfocitului T [99].
Toate aceste constat[ri sugereaz[ posibilitatea ca infec\ia
viral[ cronic[ s[ faciliteze exprimarea bolilor imunologice. Prezen\a
bolilor imune concomitente hepatitiei cronice virale care s-a dovedit a
fi mai frecvent[ @n HVC are semnifica\ie mai mare @n eviden\ierea
inducerii procesului imunologic de virus dec`t @n prezen\a anticorpilor
specifici non-organ.
STUDIUL COMPARATIV AL SINDROMULUI DE CITOLIZ{
#n figurile 8.7, 8.8 sunt prezentate valorile medii ale activit[\ii
serice a enzimelor de citoliz[ hepatocitar[.
Compar`nd valorile medii ale activit[\ii serice ale AST ]i ALT
din bolile studiate se observ[ valorile cele mai mari @n grupul
hepatitelor autoimune la valori de aproximativ 6 ori fa\[ de normal
(media 154 1,15) ]i la valori de 3-5 ori @n hepatitele cronice virale,
ceea ce sugereaz[ aspectul de boal[ hepatic[ activ[.

13

#n hepatitele cronice virale activitatea seric[ a AST a fost de


aproximativ 5 ori mai mare fa\[ de normal pe c`nd activitatea
seric[ a ALT a fost de aproximativ 3 ori mai mare fa\[ de normal. #n
grupul hepatitelor virale nivelul seric al aminotransferazelor a
prezentat cre]teri mai mari @n HCV (AST cu valori de 152 4,5 ]i ALT
cu valori de 89,34 3,1) observ`ndu-se oscila\ii ale valorilor @n
concordan\[ cu perioadele evolutive, iar @n cea cu virus B @n cele cu
antigenemie HBe prezent[ (AST cu valori de 92,82 7,21 ]i ALT cu
valori de 70,05 4,97).
Valorile LDH-ului au prezentat cre]teri @n concordan\[ cu
valorile transaminazelor, f[r[ s[ existe deosebiri @n rela\ie cu
etiologia hepatitiei virale. #n grupul celor virale valoarea medie a fost
aproximativ egal[ (382 2,54 @n HVB ]i 364 5,3 @n HVC) ]i moderat
mai crescut[ @n grupul celor autoimune (443,5 3,2).
CORELA|II #NTRE SINDROMUL COLESTATIC }I
ETIOLOGIE
Se observ[ din graficele 8.9, 8.10 ]i 8.11 varia\iile valorilor BT,
BD, ]i a enzimelor de excre\ie biliar[ @n func\ie de etiologia hepatitei
cronice asociat[ cu boli dermatologice.
Astfel se observ[ c[ valorile cele mai mari ale BT s-au
@nregistrat @n hepatita autoimun[ unde media valorilor a fost de 3,94
mg%, iar @n grupul hepatitelor virale BT a @nregistrat cele mai mari
valori @n grupul HVC unde media valorilor a fost de 2,80 mg% fa\[ de
HVB unde media a fost de 2,20 mg%.
S-au @nregistrat cre]teri ale BD la valori medii de 2,80 0,4
mg% @n hepatita autoimun[ ]i 2,35 0,7 mg% @n HVC. Valorile cele
mai
mari
ale
BD
au
fost
@nregistrate
@n
hepatita
medicamentoas[ unde media valorilor a fost 3,55 mg% realiz`nd
formele colestatice
Valorile FA s-au situat @ntre limite normale sau u]or crescute @n
HVB f[r[ semnifica\ie @n formele comune de boal[.
Valori crescute ale FA s-au @nregistrat @n hepatita autoimun[ cu
media valorilor 160 2,3 U ]i @n HVC la valori medii de 148 3,1 UI.
#n ce prive]te valoarea seric[ a LAP, cu importan\[ ]i
sensibiilitate @n aprecierea componentei colestatice @n cazuistica
studiat[, valorile acesteia au fost concordante cu cre]terea BD ]i FA,
se confirm[ astfel sindromul biochimic de colestaz[ care a fost
evident @n hepatita autoimun[ ]i HVC. Intervalul valorilor LAP a fost

14

de 35-180 UI cu media valorilor 98 UI.


Colestaza anicteric[ a fost prezent[ @n 9,30% din cazuri @n
HVC ]i 16,16% @n hepatita autoimun[.
Dac[ @n HVB BT a fost normal[ sau moderat crescut[, @n HVC
s-au eviden\iat cre]teri ale BT cu predominan\a BD care a fost
concordan\[ cu valorile FA ]i LAP @n procent de 25,58 realiz`nd
tabloul biochimic al colestazei icterice. #n cadrul HVC am constatat @n
procent de 34,65 modific[ri biochimice de colestaz[ asem[n[toare
celor din ciroza biliar[ primitiv[ constituindu-se @ntr-un veritabil
"overlap syndrome". Valorile cele mai mari ale BT au fost de 3,40
mg% cu predominen\a BD iar ale FA 210 U ]i LAP 154 U.
Datele de literatur[ atest[ existen\a autoanticorpilor anti-M2 la
90% din cirozele biliare primitive ]i la 80% din HCA viral[ C cu
"overlap syndrome" de colestaz[ cronic[. Ace]ti anticorpi apar la un
titru sc[zut ]i la 15 % din HVC f[r[ sindrom colestatic.
Acest sindrom al colestazei asem[n[tor cirozei biliare primitive
observat @n HVC ar putea constitui un veritabil "overlap syndrome".
Aceast[ observa\ie ar putea fi mai bine sus\inut[ de determinarea
autoanticorpilor anti M2 care se coreleaz[ cu sindromul de
colestaz[. #n condi\iile acestei supozi\ii am putea explica prezen\a
colestazei @n HVC prin existen\a unui epitop asem[n[tor antigenelor
reprezentate de dihidro-lipoamidacetyl-transferaza (E2) ]i a
subunit[\ilor proteice X ale piruvat-dehidrogenazei @mpotriv[ c[rora
sunt @ndrepta\i anticorpi Anti M2.
Icterul corelat cu cre]terea valorilor enzimelor de colestaz[ a
fost cel mai bine exprimat @n hepatita autoimun[ ]i HVC.
STUDIUL COMPARATIV AL SINDROMULUI DE ACTIVARE
MEZENCHIMAL{
Nivelul seric al globulinelor s-a situat @n ordine
descresc[toare la valori mari @n hepatita autoimun[ de aproximativ
2-3 ori fa\[ de normal, media valorilor fiind de 2,91 mg%. #n cadrul
hepatitelor virale nivelul globulinelor serice a fost reprezentat la
valoare de aproximativ 2 ori fa\[ de normal uneori chiar mai mari @n
grupul hepatitelor virale, valorile medii fiind cuprinse @ntre 1,8 0,41
@n HVB ]i 1,94 0,6 @n HVC.
Cre]terea globulinelor a prezentat un caracter policlonal ]i
s-a corelat cu cre]terea imunoglobulinelor reflect`nd perturbarea
echilibrului balan\ei imune ]i constituind un criteriu de

15

autoimunitate ]i evolutivitate imunologic[.


Concentra\iile serice ale IgG au fost @n general crescute la
valori mai mari @n grupul hepatitelor autoimune de aproximativ 2 ori
valoarea normal[, media fiind 387 14. #n HVB valorile medii ale IgG
au fost 271,33 183, iar @n HVC 288,1 15 .
IgA sensibil crescut cu excep\ia grupului HVC @n care Ig A a
@nregistrat cele mai mari valori, explicate prin asocierea consumului
de alcool.
#n bolile studiate IgM a fost la valori sub valorile IgG, cu media
218 14.
Prezen\a acestor modific[ri dovede]te o exagerare a
r[spunsului imun umoral, fiind expresia activit[\ii crescute a
limfocitelor B anticorpoformatoare.
STUDIUL COMPARATIV AL BOLILOR DERMATOLOGICE
ASOCIATE CU HEPATITE CRONICE
Studiind clinico-statistic i investigativ cele 43 cazuri de lichen
ruber plan asociat cu hepatite cronice, ne ngduim sa facem unele
comentarii n legtur cu etiopatogenia, aspectele clinico-evolutive,
precum i asocierii acestei afeciuni cu o una din bolile hepatice
cronice.
n ceea ce privete etiopatogenia, am remarcat c n lotul
nostru de studiu 34,88% (15 cazuri) erau consumatori cronici de
alcool dei aveau o afeciune hepatic cronic. Dintre afeciunile
hepatice asociate am ntlnit hepatita cronic viral la 35 pacieni
(81,39% din cazuri), restul fiind diagnosticai cu alte forme de hepatite
cronice. Un numr de 10 bolnavi au avut n antecedente intervenii
chirurgicale care au necesitat transfuzii sangvine.
Corelaia lichen plan i infecia cu virusurile hepatice a fost
semnalat prima dat de Rebora n 1978, de atunci au fost realizate
numeroase studii pe aceast tem.
Rezultatele obinute n ncercarea asocierii leziunilor de lichen
plan i prezena markerilor virali ai infeciei cu virusuri hepatice au fost
contradictorii, de la 1-2%, pn la 70-80%, fiind n bun parte
dependente de zona geografic n care s-au efectuat.
Se pare c exist o pondere crescut a acestei asocieri n
Europa Meridional i Orientul Mijlociu, n timp ce n Marea Britanie i
la populaia nord-american, corelaia este mai degrab cu ciroza
biliar primitiv.
16

Studiile au relatat existena la bolnavi a modificrilor funciei


hepatice chiar n lipsa unei hepatopatii manifeste, aceast asociere
fiind ulterior ncadrat n sindromul lichen plan-hepatit.
Rolul hepatitei virale B n apariia acestui sindrom este susinut
de urmtoarele:
> prezena markerilor infeciei cu virus B la 21% din pacienii cu
lichen plan
> cercetrile realizate de un grup de cercettori n 1990 au relevat
un risc statistic dublu de apariie a lichenului plan la purttorii de
Ag HBs,
> apariia anticorpilor anti-celule bazale ale epiteliilor
nekeratinizate n bolile hepatice induse de virusul hepatic B,
> semnalarea unor erupii lichen plan-like dup vaccinarea
antihepatic, sau dup administrarea de imunoglobuline umane
anti-HBV
Dac n ceea ce privete corelaia ntre leziunile cutanate de
lichen i prezena afectrii hepatice, prerile sunt diferite, majoritatea
autorilor sunt de acord asupra asocierii dintre lichenul plan al
mucoasei orale i infecia cu virusurile hepatice, mai ales cu HVC.
Aceast interrelaie a fost demonstrat n special pentru forma
eroziv a lichenului plan al mucoasei orale (LPMO), care de altfel se
poate asocia i cu gastrite cu hipoclorhidrie, tiroidite cronice, pelad.
n urma studiului efectuat pe cele 36 cazuri de fotodermatoze,
vom face unele comentarii n legtur cu etiopatogeneza, aspectele
clinico-evolutive i rezultatele terapeutice pentru lotul de bolnavi
studiat.
Acestea sunt agravate de expunerea la soare, au un caracter
net sezonier, aprnd de regul primvara, se ntlnesc la pacienii
consumatori cronici de alcool, cu o evoluie ce se ntinde pe mai muli
ani, cu recidive. Intoxicaia etanolic i exercit efectele nocive
asupra parenchimului hepatic, SNC i asupra fondului genetic.
Efectele dismetabolice generate de alcool, precum i caracterul
integrativ corelaional al fiziologiei pielii, pot demonstra influenele
nocive ale consumului exagerat de alcool asupra pielii.
Unii autori au sintetizat dereglrile metabolice cauzate de
consumul cronic de alcool, sub denumirea de "sindromul celor 4 D":
- depleie nutriional;
- depresie imunologic;
- dereglri ale metabolismului de oxido-reducere;
- dereglarea microcirculatiei intestinale.
n continuare vom enumera cteva influene negative ale
17

consumului cronic de alcool asupra organismului uman i n special


asupra pielii:
- la nivelul SNC poate determina halucinaii, demen
alcoolic, com, deliram tremens, encefalopatie, neuropatie
periferic;
- la nivelul tubului digestiv poate determina hepatit acut,
ciroz hepatic, degenerescent gras a ficatului, tulburri
ale absorbiei intestinale, pancreatite, gastrit cronic,
reducerea aciditii gastrice care influeneaz negativ
absorbia vitaminelor nicotinice. Se consider c acest toxic
acioneaz asupra enzimelor enterocitare, care favorizeaz
absorbia triptofanului i acidului nicotinic.
- alte influene ale alcoolului: infecii respiratorii, pneumotorax,
cardiomegalie,
infertilitate,
impoten
sexual,
hipogonadism, tulburri imunitare, anemii hipocrome,
aciune teratogen ;
- la nivelul organului cutanat: eritroza palmar la 90% din
cazuri, atrofii cutanate "n foi de igar", unghii albe, limba
lucioas, lcuit, "limba hepatic", pilozitate pubian de tip
feminin,
acnee
rozacee,
tendin
la
echimoze,
hemocromatoz pentru prile descoperite, dermatita
perioral, ridarea exagerat, manifestri de tip atopic, prin
creterea titrului IgE serice, favorizeaz apariia cancerului i
agravarea unor dermatoze preexistente .
Terminologia strilor de fotosensibilizare este de multe ori
confuz. Foarte frecvent se utilizeaz termenul de fototoxicitate i
fotosensibilizare ca doua noiuni distincte. De fapt cei doi termeni sunt
sinonimi, alterrile celulare induse de lumin prin compuii
fotosensibilizani constituie fototoxicitatea.
Privind reaciile de fotosensibilizare, s-au fcut o serie de
observaii, primele fiind cele referitoare la clorpromazin, din anul
1950, urmate de un numr mare de lucrri experimentale, care au
clarificat mecanismele acestei reacii.
Pentru ca o reacie de fotosensibilizare sau fototoxic s aib
loc, este necesar ca energia radiant s fie absorbit de molecule
nainte ca o schimbare fotochimic s aib loc.
Un rol patogen, n cazul reaciilor de fotosensibilizare, s-a
atribuit multor mediatori chimici, care intervin n reaciile inflamatorii:
prostaglandinele, histamina, acetilcolina. Aceti mediatori sunt
eliberai pe cale direct, ca urmare a aciunii radiaiilor i substanelor
fototoxice asupra substratului biologic, ca n cazul urticariei solare,

18

sau eliberarea lor se face printr-un mecanism imun.


Considerm c este important s aducem n discuie i ali
factori etiopatogenici care pot interveni n declanarea unei
fotodermatoze aparinnd terenului.
Astfel, putem vorbi de modificrile de teren ctigate, datorate
unor carene sau leziuni organice, ntre care i cele provocate de
alcoolism, sau de modificrile prin deficite enzimatice, ca n cazul
xerodermei pigmentosum.
Cunoaterea caracterului complex al mecanismelor implicate n
patogenia sindromului pseudopelagroid permite un diagnostic precis
i o conduit terapeutic corect.
Dintre diversele tipuri de porfirii hepatice, porfiria cutanat
tardiv se asociaz cu manifestri cutanate. Porfiria cutanat tardiv
cuprinde un grup de deficiene n activitatea de sintez a hemului n
acest caz fiind deficitar enzima uroporfirinogen decarboxilaza.
Poate fi familial (20%) sau dobndit (80%). Expresia clinic a
acestei afeciuni este determinat de expunerea la diveri factori
dintre care: abuzul de alcool, estrogeni, hepatita i virusul
imunodeficienei umane, hemocromatoza.
Pacienii cu afeciuni cronice hepatice prezint manifestri
cutanate al cror mecanism de producere rmne nc neelucidat.
Aceste manifestri ntlnite la nivel cutanat pot fi specifice unei boli
hepatice sau chiar pot evidenia severitatea bolii hepatice.
Recunoaterea precoce a acestor modificri ntlnite la nivelul pielii
sunt utile n diagnosticul afeciunilor hepatice i/sau monitorizarea
rspunsului la tratament.

19

Concluzii

Din nsumarea datelor generale expuse i a celor obinute din


studiul ntreprins pe lotul selecionat, se pot formula cteva concluzii
cu importan att teoretic, ct i practic:
Rezultatele studiului evideniaz modificrile biochimice i
imunologice precum i semnificaia lor n patogenia hepatitei
cronice la pacienii cu boli dermatologice asociate. Prin
observaiile fcute am adus argumente n sprijinul
mecanismelor imunologice corelate cu etiologia hepatitelor
cronice. Studiul imunoreactivitii l-am considerat important
pentru diagnostic diferenial, prognostic i tratamentul hepatitei
cronice.
Circumstanele etiologice evideniate prin anamnez, prin
determinarea markerilor infeciei virale n ser si a dezordinii
imunologice sunt necesare pentru diferenierea formelor
etiologice de hepatit cronic, pentru prevenirea evoluiei spre
ciroz i tratament adecvat. S-a observat prezena
manifesarilor extrahepatice n toate formele etiologice de
hepatit cronic asociat cu boal dermatologic, incidena fiind
crescut n hepatita autoimun fa de cea de etiologie viral.
Lichenul plan este o dermatoz cronic cutaneo-mucoas a
vrstei adulte, de cauz necunoscut, manifestat clinic printr-o
erupie monomorf tipic i cu localizare caracteristic.
Cunoscut nc de pe vremea lui Hipocrate, lichenul plan a
rmas permanent n actualitate datorit etiopatogeniei sale nc
neelucidate, dei au fost emise numeroase teorii
etiopatogenice.
Cercetnd un numr de 43 cazuri de lichen plan asociat cu
hepatia cronic s-a observat c boala afecteaz ambele sexe,
dar cu o inciden mai mare la femei (69,8%), comparativ cu
brbaii (30,2%). Distribuia pe grupe de vrst arat un nivel
ridicat al morbiditii care se menine n platou la grupele de
vrst 40-49 i 50-59 de ani, majoritatea pacienilor provenind
din mediul urban.

20

Topografia leziunilor i aspectul clinic al acestora sunt n


msur s obiectiveze fenomenul patologic cutanat i s ofere
date pentru urmrirea evoluiei bolii. Forma clinic cea mai
frecvent ntlnit, n 56,8% din cazuri a constat dintr-o erupie
cutanat tipic format din papule roii-violacee, poligonale,
strlucitoare n lumin indirect, acoperite de o scuam discret,
localizate pe faa anterioar a antebraelor, pe gambe,
presacrat i paravertebral, nsoit de un prurit chinuitor. Boala
are evoluie cronic cu perioade mai lungi sau mai scurte de
acalmie, n funcie de tratamentul aplicat, statusul
psihoemoional al bolnavului i de eventualele entiti morbide
asociate.
Porfiria cutanat tardiv este apanajul vrstei adultului trecut de
50 de ani, de regul de sex masculin. Vrsta medie de apariie
a bolii a fost de 50,4 ani, iar raportul brbai/femei de 6,72.
Porfiria cutanat tardiv a adultului are o evoluie cronic, cu
perioade de acalmie (asimptomatice) i recderi cu erupie
cutanat major, n lunile nsorite (iulie - septembrie). Factorii
de risc suplimentari intervenind n declanarea bolii, identificai
pe lotul de bolnavi studiat de noi sunt, n ordinea frecvenei:
consumul cronic de alcool, expunerea ndelungat la lumina
solar prin natura profesiei pacienilor i toxicele industriale.
Prin studiul manifestrilor clinice i prin corelarea acestora cu
unii parametri clinici i biologici, am constatat c gravitatea
manifestrilor clinice este dependent linear de consumul de
alcool, de valoarea sideremiei i de cantitatea total de porfirine
eliminate urinar, iar prezena hepatomegaliei palpabile
reprezint un semn clinic de gravitate a bolii.
Fotodermatozele asociate hepatitelor autoimune sunt afeciuni
cutanate declanate sau agravate de radiaiile solare, care
acioneaz singure sau competitiv cu unele substane
fotoreactive
de
origine
exogen
sau
endogen.
Fotodermatozele apar frecvent la persoanele care i exercit
profesiunea n aer liber n (agricultori, mecanizatori, pescari).
Afeciunea are un caracter sezonier, aprnd n lunile de
primvar (martie-iunie). n aceeai perioad apar i recidivele.

21

Factorul determinant n apariia sindromului pseudopelagroid


este expunerea repetat la soare a suprafeelor cutanate
descoperite. Pe grupe de vrst s-a observat un nivel ridicat al
morbiditii care se menine n platou la grupele de vrst 41-50
de am i 51-60 de ani, pentru ambele sexe. Cea mai frecvent
form
clinic
ntlnit
a
fost
cea
de
placarde
entemato-edemato-flictenulare, bine delimitate, acoperite de
scuame i cruste hematice, urmate de hiperpigmentare
postlezional .
Din datele din literatur i din cele obinute de noi,
fotodermatozele pot fi considerate adevrate "maladii
iatrogene", unele avnd un caracter profesional, altele un
incontestabil potenial cancerigen. Implicaiile medicale,
economice i sociale ce decurg din creterea n ultimii ani a
numrului de bolnavi cu sindrom pseudopelagroid, constituie
premizele care trebuie s stea la baza unor msuri medicale i
educaionale de prevenire a acestui sindrom.

22

Bibliografie selectiv

Morioka D, Togo S, Kumamoto T, et al. Six consecutive cases of


successful adult ABO-incompatible living donor liver transplantation: a
proposal for grading the severity of antibody-mediated rejection.
Transplantation 2008; 85:171178.
Bertini G, Rubaltelli FF. Non-invasive bilirubinometry in neonatal
jaundice. Semin Neonatol 2002; 7:129133.
Polat M, Oztas P, Ilhan MN, Yalin B, Alli N. Generalized pruritus: a
prospective study concerning etiology. Am J Clin Dermatol 2008; 9:3944.
G aspari R, Avolio AW, Zileri Dal Verme L, et al. Molecular adsorbent
recirculating system in liver transplantation: safety and efficacy.
Transplant Proc 2006; 38:35443551.
Dasgupta R, Saha I, Pal S, et al. Immunosuppression, hepatotoxicity and
depression of antioxidant status by arecoline in albino mice. Toxicology
2006; 227:94104.
Neri S, Raciti C, DAngelo G, Ierna D, Bruno CM. Hydes prurigo
nodularis and chronic HCV hepatitis. J Hepatol 1998; 28:161164.
Brown MA, George CR, Dunstan CR, Kalowski S, Corrigan AB.
Prurigo nodularis and aluminium overload in maintenance haemodialysis.
Lancet 1992; 340:48.
Stander S, Luger T, Metze D. Treatment of prurigo nodularis with topical
capsaicin. J Am Acad Dermatol 2001; 44:471478.
Requena L, Sangueza OP. Cutaneous vascular anomalies. Part I.
Hamartomas, malformations, and dilation of preexisting vessels. J Am
Acad Dermatol 1997; 37:523549.
Khasnis A, Gokula RM. Spider nevus. J Postgrad Med 2002;48:307-9.
Sood A, Midha V. Spider angiomas in the gastrointestinal tract. Trop
Gastroenterol 2000;21:77.
Jaqueti G, Gonzalez-Lopez P, Ballesteros N. Cutaneous hepatic
porphyria and associated skin calcinosis. Actas Dermosifiliogr 1964;
55:513-20.
Li CP, Lee FY, Hwang SJ, et al. Spider angiomas in patients with liver
cirrhosis: role of vascular endothelial growth factor and basic fibroblast
growth factor. World J Gastroenterolfs 2003;9:2832-5.
Gu JW, Elam J, Sartin A, Li W, Roach R, Adair TH. Moderate levels of
ethanol induce expression of vascular endothelial growth factor and
stimulate angiogenesis. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 2001;
281:R365-72.
Li CP, Lee FY, Hwang SJ, et al. Role of substance P in the pathogenesis
of spider angiomas in patients with nonalcoholic liver cirrhosis. Am J
Gastroenterol 1999;94:502-7.
Pirovino M, Linder R, Boss C, Kochli HP, Mahler F. Cutaneous spider
nevi in liver cirrhosis: capillary microscopical and hormonal investigations.
Klin Wochenschr 1988;66:298-302.

23