Buletin de Farmacovigilen

Nr. 3/An 3 (2012)/ Trimestrul 3

Interaciunile medicamentoase ale inhibitorilor pompei de protoni

Sigurana asocierii ghimbirului (Zingiber officinale) cu terapia medicamentoas
Utilizarea ndelungat a inhibitorilor pompei de protoni i riscul de hipomagneziemie i fracturi
Efectele adverse ale atomoxetinei asupra frecvenei cardiace i presiunii arteriale
Recomandri pentru utilizarea adecvat a Protopic (Tacrolimus unguent 0,03% i 0,1%)
Noi atenionri i contraindicaii pentru produsele Osseor i Protelos
Prezentri de cazuri de reacii adverse detectate n practica clinic

2
Informaii privind sigurana medicamentelor
Interaciuni medicamentoase
Interaciunile medicamentoase ale inhibitorilor pompei de protoni.............................................................................................................................. 3
Sigurana asocierii ghimbirului (Zingiber officinale)
cu terapia medicamentoas........................................................................................................................................................................................................... 5

Atenionri
Utilizarea ndelungat a inhibitorilor pompei de protoni i riscul de
hipomagneziemie i fracturi........................................................................................................................................................................................................... 6
Efectele adverse ale atomoxetinei asupra frecvenei cardiace
i presiunii arteriale........................................................................................................................................................................................................................... 6
Recomandri pentru utilizarea adecvat a Protopic
(Tacrolimus unguent 0,03% i 0,1%)........................................................................................................................................................................................ 8
Noi atenionri i contraindicaii pentru produsele Osseor i Protelos...................................................................................................................... 8

Educaional
Prezentri de cazuri de reacii adverse detectate n practica clinic:
Afeciunile cutanate induse de medicamente..........................................................................................................................................................................9

Manifestri tiinifice viitoare.............................................................................................................................................................................................12

Link-uri utile.....................................................................................................................................................................................................................................12

Buletinul de Farmacovigilen apare trimestrial i

constituie un material informativ i educaional n
domeniul farmacovigilenei. Prin aceasta dorim
s venim n sprijinul profesionitilor din domeniul
sntii, avnd ca scop final utilizarea raional a
medicamentelor n interesul sntii pacienilor.

Centrul de Cercetri privind Informarea

asupra Medicamentului are ca obiectiv principal
promovarea utilizrii raionale a medicamentelor
prin furnizarea informaiei despre medicament,
informaie tiinific, obiectiv, actualizat, procesat i evaluat corect.

Buletinul de Farmacovigilen poate fi accesat

on-line la www.cim.umfcluj.ro

Acest obiectiv este realizat prin:

Publicarea i diseminarea de informaii din domeniul medicamentului n rndul profesionitilor
din domeniul sntii i/sau a consumatorilor;
Elaborarea de rspunsuri la ntrebrile legate de
medicamente, adresate de ctre profesionitii din
domeniul sntii, folosind o baz de date i o
surs de referin de nalt calitate;
Iniierea i desfurarea de programe
educaionale i de cercetare n domeniul
farmacovigilenei.

n perioada 29-31 mai 2012 s-a desfurat la Universitatea de Medicin i Farmacie Iuliu Haieganu din Cluj-Napoca activitatea de
formare a formatorilor din cadrul proiectului Dveloppement et mise en uvre dun programme ducationnel de pharmacovigilance
dans la pratique clinique dans les pays francophones de lEurope de lEst finanat de Agence Universitaire de la Francophonie (AUF).
Au fost instruii 12 medici i farmaciti din Romania i Republica Moldova de formatori de la Centre de Farmacovigilen din Bordeaux
i Rouen. Persoanele formate n cadrul acestor cursuri vor forma la rndul lor, n 2013, medici i farmaciti din Romania i Republica
Moldova n domeniul Farmacovigilenei, n cadrul aceluiai proiect.
Director proiect, Conf. dr. Mogoan Cristina

Informaii privind
sigurana medicamentelor
Interaciuni medicamentoase
Interaciunile medicamentoase ale
inhibitorilor pompei de protoni (IPP)
Inhibitorii pompei de protoni sunt inhibitori specifici
ai secreiei acide gastrice prin blocarea ireversibil a
pompei de protoni (H+/K+ATPaz). Sunt cei mai poteni
inhibitori ai secreiei acide gastrice deoarece acioneaz
n faza terminal de producere a secreiei acide (bazale i stimulate) ntr-o manier susinut i doz-dependent. IPP sunt pro-medicamente i au nevoie de
mediu acid pentru conversia n substana activ. Se
absorb n intestinul subire (protejai de mediul acid din
stomac prin nveliul enteric) i pe cale sanguin ajung
n canaliculele secretoare unde se transform n forma
activ. Toi membrii clasei sunt metabolizai la nivelul
citocromului P450, de izoenzimele CYP2C19 i CYP3A4.
Omeprazolul i esomeprazolul au proprieti inhibitoare
asupra CYP2C19, determinnd astfel scderea clearance-ului medicamentelor metabolizate pe aceast cale

[1]. Efectele adverse cele mai des ntlnite ale IPP sunt la
nivel gastro-intestinal (grea, diaree, dureri abdominale), la nivelul sistemului nervos central (cefalee, ameeli)
i mai rar rash cutanat sau creterea enzimelor hepatice. Reacii adverse mai grave care pot s apar dup
utilizarea ndelungat a IPP sunt hiperplazia celulelor
endocrine de la nivelul mucoasei stomacale i riscul
crescut de infecii la nivel pulmonar i la nivelul tractului
digestiv (posibil datorit abilitii microorganismelor de
a supravieui ntr-un mediu mai puin acid) [1-3].
Inhibitorii pompei de protoni afecteaz n general
aciunea altor medicamente determinnd scderea sau
intensificarea aciunii terapeutice i/sau toxice a acestora, atunci cnd sunt administrai mpreun.
Antifungicele de tip azoli, unele antivirale, precum i
Gingko biloba pot influena activitatea IPP [4].
Din clasa inhibitorilor pompei de protoni sunt autorizai
la noi n ar omeprazolul, rabeprazolul, pantoprazolul,
esomeprazolul i lansoprazolul. n tabelul I sunt prezentate principalele interaciuni medicamentoase ale
IPP-urilor.

Tabelul I. Principalele interaciuni medicamentoase ale inhibitorilor pompei de protoni [4]

Medicament/Clas terapeutic

Efect

Observaii

Rilpivirin

Scade concentraia plasmatic i

efectul terapeutic al rilpivirinului

Contraindicaie de administrare
mpreun cu orice IPP

Clopidogrel

Scade concentraia plasmatic i

efectul terapeutic al clopidogrelului crete riscul de tromboz

Interaciune medicamentoas major

n cazul asocierii cu omeprazol, esomeprazol i rabeprazol

Scade concentraia plasmatic i

efectul terapeutic al antiretroviralului

Interaciune medicamentoas major

n cazul asocierii cu orice IPP

Scade expunerea la acid micofenolic,

metabolitul activ al micofenolatului
mofetil

Interaciune medicamentoas major

n cazul asocierii cu orice IPP

Inhibitorii proteazei HIV

(atazanavir, nelfinavir, indinavir)

Micofenolat mofetil

Antineoplazice inhibitori de proteinkinaz (dasatinib, erlotinib, nilotinib)

Scade absorbia antineoplazicului

Interaciune medicamentoas major

n cazul asocierii cu orice IPP

Metotrexat

Crete concentraia sanguin a metotrexatului i a metabolitului su activ

i implicit a toxicitii acestuia

Interaciune medicamentoas major

n cazul asocierii cu orice IPP cu
excepia lansoprazolului

Clorazepat

Crete riscul de toxicitate a

clorazepatului

Interaciune medicamentoas major

n cazul asocierii cu omeprazolul

Medicament/Clas terapeutic

Efect

Observaii

Bendamustin

Scade nivelul seric de bendamustin

Interaciune medicamentoas major

n cazul asocierii cu omeprazolul

Antiepileptice (carbamazepin,
fenitoin, fosfenitoin)

Crete toxicitatea antiepilepticului

Interaciune medicamentoas
moderat n cazul asocierii cu omeprazolul

Digoxin

Crete toxicitatea digoxinului (grea,

vrsturi, aritmii)

Interaciune medicamentoas
moderat n cazul asocierii cu omeprazolul sau
rabeprazolul

Disulfiram

Crete toxicitatea disulfiramului

(confuzie, dezorientare, tulburri
psihotice)

Interaciune medicamentoas
moderat n cazul asocierii cu omeprazolul

Antifungice azoli (fluconazol, itraconazol, ketoconazol, posaconazol,

voriconazol)

Scade eficacitatea antifungicelor sau

crete concentraia plasmatic de IPP

Interaciune medicamentoas
moderat n cazul asocierii cu
IPP (exist compui care nu
interacioneaz: rabeprazol +fluconazol/ voriconazol, itraconazol/ ketoconazol/ fluconazol+pantoprazol,
esomeprazol cu oricare dintre azolii
antifungici, etc.)

Ginkgo biloba

Scade eficacitatea omeprazolului

Interaciune medicamentoas
moderat

Fier

Omeprazolul scade biodisponibilitatea fierului non-heminic

Interaciune medicamentoas
moderat

Antivirale (raltegravir, saquinavir,

tipranavir)

Crete semnificativ concentraia

sanguin de antiviral sau scade
concentraia de IPP

Interaciune medicamentoas
moderat n cazul asocierii cu omeprazolul

Benzodiazepine

Accentueaz i prelungete efectele

benzodiazepinelor

Interaciune medicamentoas minor

Ciancobalamin

Scade absorbia ciancobalaminei

Interaciune medicamentoas minor

Teofilin

Lansoprazolul scade uor

concentraia seric de teofilin

Interaciune medicamentoas minor

Referine bibliografice:
1. Fugit VR, Berardi RR. Upper Gastrointestinal Disorders. In: Koda-Kimble MA, Young YL, Alldredge BK, Corelli RL, Guglielmo JB, Kradjan WA et al. Editors. Applied Therapeutics:
The Clinical Use of Drugs. 9th ed. Baltimore USA. Lippincott Williams&Wilkins;2009.
2. Reilly JP. Safety of proton-pomp inhibitors. Am J Health Syst Pharm 1999; 56:S11.
3. Ramakrishnan A, Katz PO. Overview of therapy for gastroesophageal refluz disease. Gastrointest Clin North Am 2003; 13:57.
4. Micromedex 2.0, (electronic version). Thomson Reuters (Healthcare), Greenwood Village, Colorado, USA. Available at: http://www.thomsonhc.com (cited: 14/06/2012).

AC Drd. Camelia Buca

5
Sigurana asocierii ghimbirului
(Zingiber officinale)
cu terapia medicamentoas
Originar din Asia, ghimbirul (Zingiber officinale
Roscoe, Zingiberacae) este valorificat prin rizomii si ca i
condiment la prepararea unor mncruri, deserturi (turt dulce) i buturi nealcoolice (Ginger Ale sau bere de
ghimbir). Rizomii conin gingeroli (zingiron, zingiberol)
i shogaoli (derivai din gingeroli n urma proceselor
termice i chimice de uscare), care le confer gustul iute
caracteristic [1].
n medicina alternativ, ghimbirul este utilizat pentru
potenialele efecte terapeutice sub form de capsule
coninnd pulbere de rizomi de ghimbir (350-575 mg/
capsul), dar i sub form de ceaiuri, siropuri i tincturi. Efectul prokinetic l recomand ca antiemetic cu
spectru larg, fiind permis administrarea oral a peste
2 grame de pulbere de ghimbir zilnic, pe o perioad
nelimitat. Cu toate acestea, dovezi clinice arat c
ghimbirul este eficient doar n simptomele de grea
i vrsturi asociate sarcinii, nu i n greaa i vrsturile asociate altor etiologii. Studii in vitro, respectiv
studii pe animale au demonstrat c ghimbirul posed
efecte antioxidante, antitumorale, imunomodulatoare
i antimicrobiene, dar i efecte antidiabetice, normolipemiante i antihipertensive. Astfel, extractul apos de
ghimbir administrat unor obolani diabetici n doze de
500 mg/kg a produs o scdere semnificativ a nivelului
glicemiei, colesterolului i al trigliceridelor. ntr-un alt
experiment pe obolani, extractul de ghimbir a produs
o scdere a presiunii arteriale dependent de doz (0.33mg/kg). Avnd la baz acest tip de studii, medicina
alternativ recomand ghimbirul ca adjuvant n terapia
unor afeciuni precum cancerul, diabetul, hipertensiunea arterial i dislipidemia [2,3].
Referitor la proprietile prokinetice ale ghimbirului,
o serie de cercetri au ncercat s elucideze mecanismul
de aciune care st la baza acestora, cunoscut fiind faptul c medicamente avnd aceleai proprieti prokinetice pot afecta biodisponibilitatea altor medicamente.
ntr-un experiment efectuat pe animale de laborator s-a
evaluat aciunea ghimbirului asupra tractului gastrointestinal i s-a evideniat c acesta posed activitate
spasmogen (agonist al receptorilor colinergici) i
spasmolitic (antagonist al calciului) [4]. Totodat, un
studiu clinic pe pacieni cu dispepsie funcional a demonstrat c ghimbirul stimuleaz golirea stomacului i
contraciile antrale [5]. Toate aceste aspecte sugereaz
c rizomii de ghimbir ar putea afecta absorbia medicamentelor, dar pn n prezent nici un experiment nu
aduce dovezi clare n acest sens.
Un studiu in vitro realizat recent a confirmat
faptul c extractul de ghimbir i compusul su bioactiv 6-gingerol exercit efect inhibitor asupra activitii
enzimatice a CYP450 uman.

Autorii studiului afirm ns c potenialul de interaciune al ghimbirului este prea redus pentru a determina
interaciuni medicamentoase cu relevan clinic [6].
Aspecte negative asociate aportului de ghimbir pot
aprea ca urmare a activitii sale antiagregante plachetare. n cadrul unui experiment in vitro, extractul apos
de ghimbir i compuii acestuia care i imprim gustul
iute au demonstrat potenialul de a inhiba agregarea
plachetar indus de acidul arahidonic, ADP, epinefrin
i colagen [2]. Un studiu randomizat, open-label, tripluncruciat, efectuat pe 12 voluntari sntoi a evideniat
ns c acest efect al ghimbirului nu are semnificaie
clinic. O doz de 400 mg ghimbir s-a administrat
oral, de trei ori pe zi, timp de o sptmn, nainte de
administrarea oral a unei doze unice de 25 mg warfarin, urmnd ca apoi ghimbirul s fie administrat nc
o sptmn. Ghimbirul nu a dovedit un efect semnificativ asupra farmacocineticii warfarinei i a valorii INR
(raportul normalizat internaional) [1].
Dei pn n prezent nu exist date sigure privind
aciunea anticoagulant a ghimbirului, literatura de
specialitate afirm c pacienii care urmeaz o terapie
cu anticoagulante sau cu alte medicamente care cresc
riscul de hemoragii, trebuie s evite aportul de ghimbir.
Ghimbirul reduce glicemia i hipertensiunea arterial,
astfel nct se indic ca aportul su n rndul pacienilor
aflai sub tratament antidiabetic sau antihipertensiv
s se realizeze cu precauie. De asemenea, ntr-o serie
de ri europene se recomand la ora actual evitarea
administrrii suplimentelor alimentare cu ghimbir ca
remediu pentru greaa i vrsturile asociate sarcinii,
conform unor studii aceste suplimente putnd afecta
dezvoltarea ftului [7].
Referine bibliografice:
1. Colalto C. Herbal interactions on absorption of drugs: Mechanisms of action and clinical risk assessment. Pharmacol Res 2010; 62:207-227.
2.Chrubasik S, Pittler MH, Roufogalis BD. Zingiberis rhizoma: A comprehensive review on the ginger effect and efficacy profiles. Phytomedicine 2005;
12:684-701.
3. Badreldin HA, Gerald B, Musbah OT, Abderrahim N. Some phytochemical,
pharmacological and toxicological properties of ginger (Zingiber officinale
Roscoe): A review of recent research. Food Chem Toxicol 2008; 46:409-420.
4. Ghayur MN, Gilani AH. Pharmacological basis for the medicinal use of
ginger in gastrointestinal disorders. Digest Dis Sci 2005; 50(10):1889-1897.
5. Hu M-L, Rayner CK, Wu K-L, Chuah S-K, Tai W-C, Chou Y-P, Chiu Y-C, Chiu
K-W, Hu T-H. Effect of ginger on gastric motility and symptoms of functional
dyspepsia. World J Gastroenterol 2011; 17(1):105-110.
6. Pandit S, Mukherjee PK, Mukherjee K, Gajbhiye R, Venkatesh M, Ponnusankar S, Bhadra S. Cytochrome P450 inhibitory potential of selected Indian
spices - possible food drug interaction. Food Res Int 2012; 45:69-74.
7. Tiran D. Ginger to reduce nausea and vomiting during pregnancy: Evidence of effectiveness is not the same as proof of safety. Complement Ther Clin
Pract 2012; 18:22-25.

Asist. Univ. Drd. Anamaria Cozma

Atenionri
Utilizarea ndelungat a inhibitorilor
pompei de protoni i riscul de
hipomagneziemie i fracturi
Inhibitorii pompei de protoni (IPP) sunt o clas
terapeutic indicat n tratamentul ulcerului gastric
i duodenal; de asemenea n asociere cu antibioticele fac parte din schema de tratament pentru eradicarea infeciei cu Helicobacter pylori. Alte indicaii
ale acestei clase sunt: gastroesofagita de reflux,
dispepsia, sindromul Zolligner-Ellison precum i
profilaxia ulcerelor asociate cu utilizarea de antiinflamatoare nesteroidiene. Reprezentanii acestei
clase terapeutice sunt: esomeprazolul, lansoprazolul, omeprazolul, pantoprazolul i rabeprazolul.

Riscul de hipomagneziemie
Au fost raportate o serie de cazuri severe de hipomagneziemie, dar incidena exact nu a fost foarte
bine stabilit. Unele cazuri au aprut dup utilizarea
timp de 3 luni, dar majoritatea au fost semnalate de
ctre pacieni care au urmat un tratament cu durat
mai mare de 1 an. Simptomele hipomagneziemiei
severe pot include: oboseal, ameeli, delir, convulsii, tetanie, aritmie ventricular. n majoritatea
cazurilor ntreruperea terapiei cu IPP nsoit de
corectarea carenei de magneziu au dus la dispariia
simptomelor.
Astfel, se recomand determinarea nivelelor serice de magneziu nainte de iniierea tratamentului
cu IPP, precum i periodic pe durata tratamentelor
care depesc 4 sptmni. Monitorizarea magneziemiei este obligatorie n cazul pacienilor care
asociaz i alte medicamente hipomagneziemiante
(digoxina, unele diuretice, etc.). Pacienii trebuie s
fie atenionai asupra acestui risc i de asemenea
trebuie informai care sunt manifestrile clinice ale
hipomagneziemiei.

Riscul de fracturi osoase

Studiile observaionale au evideniat o uoar
cretere a riscului de fracturi de old, fracturi ale
articulaiei minii, precum i fracturi de coloana
vertebral, corelat cu utilizarea de IPP n doze mari
i pe perioad ndelungat de timp. Dou studii
de tip meta-analiz au artat o cretere cu 10-40%

a riscului de fracturi, n special la vrstnici, fiind astfel

posibil existena unor factori de risc asociai. Pacienii
care prezint risc de osteoporoz pot fi tratai cu IPP
doar dac le sunt administrate vitamina D i calciu, la
dozele recomandate de ghidurile terapeutice.
O importan major n combaterea ambelor reacii
adverse o reprezint administrarea IPP pe o perioad
ct mai scurt de timp.
Din acest motiv pacienii trebuie s fie informai s
nu utilizeze IPP pe o perioad mai mare de 4 sptmni,
fr o recomandare medical n acest sens.
Preluat din Drug Safety Update vol 5, Nr. 9, Aprilie 2012: http://www.mhra.
gov.uk/home/groups/dsu/documents/publication/con149785.pdf

Asist. univ. Drd. Ctlin Araniciu

Efectele adverse ale atomoxetinei asupra

frecvenei cardiace i presiunii arteriale
Studiile publicate n ultimii ani n reviste medicale
arat c anumii pacieni aflai sub terapie cu atomoxetin prezint creteri ale frecvenei cardiace i/ sau
ale presiunii arteriale asociate terapiei cu acest medicament. n cazul celor mai muli dintre acetia, creterile
sunt mici i de scurt durat ns n cazul a aproximativ
10% dintre pacieni efectele sunt mai importante i pot
avea implicaii clinice.
Atomoxetina este un inhibitor al recaptrii noradrenalinei la nivel central utilizat n tratamentul deficitului
de atenie i hiperactivitii la copii mai mari de 6 ani,
adolesceni i aduli.
n cadrul unui studiu publicat n revista Drug Safety,
atomoxetina a fost asociat cu o cretere a tensiunii
arteriale la administrare pe termen lung [1].
Efectele atomoxetinei asupra intervalului QT nu au
fost clare, ns atomoxetina nu a fost asociat cu moartea subit [1]. Cu toate acestea, un studiu publicat n
revista Cardiology in the young a artat c atomoxetina
nu produce modificri clinic semnificative la nivelul dispersiei intrevalului QT, nu modific presiunea arterial,
sau frecvena cardiac pe parcursul unui tratament de
scurt durat n cazul copiilor tratai pentru deficit de
atenie i hiperactivitate [2]. Concluziile acestui studiu
sunt susinute i de rezultatele unui alt studiu publicat
n JAMA. Studiul retrospectiv, populaional, de cohort,
a inclus datele medicale a 150.359 pacieni cu vrsta
ntre 25 i 64 de ani, aflai sub terapie pentru deficit de
atenie i hiperactivitate [3]. De asemenea, n cadrul studiului a existat i un grup control de 443.198 pacieni.
Pe durata studiului nu a putut fi detectat o cretere
statistic semnificativ a riscului de evenimente cardiovasculare grave n rndul populaiei analizate [3].

7
Conform unui review al literaturii realizat de MHRA
(Medicines and Healthcare products Regulatory Agency
UK), ntre 6 i 12% dintre copiii i adulii aflai sub tratament cu atomoxetin prezint creteri importante ale
presiunii arteriale ( 15-20 mmHg) i/sau ale frecvenei
cardiace ( 20 bti pe minut). MHRA a modificat recomandrile referitoare la tratamentul cu atomoxetin,
n aa fel nct potenialele riscuri asociate terapiei cu
acest medicament s fie minimizate sau evitate [4].
Recomandrile sunt prezentate n tabelul de mai jos.
Recomandrile sunt dup cum urmeaz:

Contraindicaii

Screening pre-tratament

Atomoxetina nu ar trebui prescris pacienilor care sufer de

afeciuni cardiovasculare sau cerebrovasculare grave.
Pacienii care urmeaz s fie tratai cu atomoxetin ar trebui supui
unui screening pre-tratament care include evaluarea istoricului
medical i examen fizic pentru a verifica prezena bolilor cardiovasculare.
n cazul confirmrii prezenei bolilor cardiovasculare, pacienii ar
trebui supui unui consult de specialitate.

Pe parcursul tratamentului

Statusul cardiovascular al pacienilor ar trebui monitorizat.

Tensiunea arterial i frecvena cardiac ar trebui msurate de fiecare dat cnd dozele de atomoxetin sunt ajustate i o dat la cel putin ase luni, pentru a detecta creteri ale valorilor acestor parametri.
Pacienii care resimt simptome care sugereaz afectare cardiovascular trebuie trimii la un consult de specialitate.
Pacienii care prezint factori de risc pentru boli cerebrovasculare
ar trebui monitorizai pentru identificarea semnelor i simptomelor
neurologice

Tratamentul cu atomoxetin
pe termen lung

Pacienii care urmeaz tratament cu atomoxetin pe termen lung

(mai mult de un an), ar trebui evaluai de ctre un specialist cel puin
o dat pe an pentru a stabili necesitatea continurii tratamentului.

n practica medical din Romnia, reaciile adverse

suspectate pot fi raportate Ageniei Naionale a Medicamentului i a Dispozitivelor Medicale prin completarea
formularului disponibil pe pagina web a ageniei i de
asemenea prin completarea online a formularului de
raportare a Centrului de Cercetri privind Informarea
asupra Medicamentului [5, 6].
Referine bibliografice:
1. Stiefel G, Besag FM. Cardiovascular effects of methylphenidate, amphetamines and atomoxetine in the treatment of attention-deficit hyperactivity
disorder. Drug Saf 2010;33(10):821-42
2. Sert A, Gokcen C, Aypar E, Odabas D. Effects of atomoxetine on cardiovascular functions and on QT dispersion in children with attention deficit
hyperactivity disorder. Cardiol Young 2012;22(2):158-61
3. Habel LA, Cooper WO, Sox CM, Chan KA, Fireman BH, Arbogast PG et al.
ADHD medications and risk of serious cardiovascular events in young and

middle aged adults. JAMA 2011;306(24):2673-83

4. Medicines and Healthcare products Regulatory Agency (MHRA) UK Public
Assessment Report of the Atomoxetine effects on heart rate and blood pressure. Available for download on MHRA web page http://www.mhra.gov.
uk/Safetyinformation/Safetywarningsalertsandrecalls/Safetywarningsandmessagesformedicines/CON152776
5. Formularul de raportare a reaciilor adverse la medicamente. Pagina web a
ANMDM, disponibil pentru download la adresa http://www.anm.ro/anmdm/
med.html
6. Formularul de raportare a reaciilor adverse la medicamente. Pagina web a
CCIM http://www.cim.umfcluj.ro/IntroFormularRA.aspx

Asis. univ. Drd. Cristina Pop

8
Recomandri pentru utilizarea adecvat
a Protopic
(Tacrolimus unguent 0,03% i 0,1%)
Expunerea sistemic la o imunosupresie intens,
urmat de administrarea sistemic de inhibitori de
calcineurin (alturi de alte imunosupresoare sistemice)
a fost asociat cu un risc crescut de dezvoltare a limfoamelor i de apariie a bolilor maligne ale pielii. Studii
epidemiologice recent publicate au sugerat o
potenial cretere a riscului de apariie a limfomului
cutanat cu celule T la pacienii tratai topic cu inhibitori
de calcineurin, inclusiv unguente cu tacrolimus.
La pacienii care utilizeaz Protopic (tacrolimus unguent
0,03% sau 0,1%) au fost raportate cazuri de apariie a
bolilor maligne, inclusiv limfoame i cancere cutanate.
n acest context au fost emise urmtoarele recomandri pentru profesionitii din domeniul sntii:
Utilizat pentru tratarea erupiilor active (de 2 ori/
zi), tratamentul nu ar trebui s fie continuat pe termen
lung; dac dup 2 sptmni nu se observ mbuntiri, se caut alternative terapeutice.
n timpul administrrii regulate (de 2 ori pe sptmn), rspunsul la terapie al pacienilor ar trebui
monitorizat i necesitatea continurii tratamentului
evaluat; dup 12 luni de tratament, este recomandat
reevaluarea strii pacientului, decizia continurii sau ntreruperii terapiei bazndu-se pe o evaluare individual
a raportului beneficiu/risc .
Terapia cu Protopic la copiii cu vrste ntre 2 i 16
ani ar trebui ntrerupt dup 12 luni i evaluat necesitatea continurii tratamentului i evoluia bolii.
Prezena limfadenopatiei la iniierea tratamentului
trebuie investigat i inut sub observaie. Pacienii
care se afl sub tratament cu Protopic i dezvolt limfadenopatii ar trebui monitorizai pentru a se asigura un
rspuns adecvat la tratamentul limfadenopatiei. n cazul
persistenei limfadenopatiei se investigheaz etiologia
acesteia.
n absena unei etiologii bine definite a limfadenopatiei sau n prezena mononucleozei infecioase acute,
ntreruperea tratamentului cu Protopic ar trebui luat n
considerare.
Protopic nu ar trebui utilizat la pacienii cu imunodeficiene congenitale sau dobndite sau la pacienii a
cror terapie produce imunosupresie.
Expunere la razele solare ar trebui minimalizat, iar
utilizarea razelor UV ar trebui evitat; pacienii ar trebui
s foloseasc metode adecvate de protecie solar n
timpul tratamentului cu Protopic.
Referine bibliografice:
http://www.mhra.gov.uk/home/groups/comms-ic/documents/websiteresources/con152834.pdf

Asist.Univ.Drd. Snziana Cetean

Noi atenionri i contraindicaii pentru

produsele Osseor i Protelos
Comitetul pentru Medicamente de Uz Uman (CHMP=
Committee for Medicinal Products for Human Use) din
cadrul Ageniei Europene a Medicamentului a finalizat
evaluarea produselor Protelos i Osseor (ranelat de
stroniu) ce aparin Laboratoarelor Servier. Comitetul
a concluzionat c aceste medicamente reprezint n
continuare un tratament important pentru pacientele
cu osteoporoz, dar este necesar atenie sporit la
prescriere pentru un management adecvat al riscurilor
asociate.
Produsele Protelos i Osseor au fost autorizate n
Uniunea European nc din septembrie 2004 i sunt
indicate pentru tratamentul osteoporozei la femeile
aflate n postmenopauz pentru a reduce riscul de
fracturi vertebrale i de old. Substana activ, ranelatul
de stroniu, odat ajuns n intestin, elibereaz stroniul
care este absorbit la nivel osos. Mecanismele exacte de
aciune ale stroniului n osteoporoz sunt neelucidate,
dar este cunoscut faptul c stimuleaz formarea osoas
i reduce riscul de fracturi osoase.
Evaluarea produselor a fost iniiat dup publicarea
unui studiu n Frana n cadrul cruia au fost raportate
199 reacii adverse grave asociate cu aceste medicamente n perioada ianuarie 2006 martie 2009.
Aproape jumtate dintre aceste evenimente au fost
evenimente tromboembolice i aproximativ un sfert
reacii cutanate. Aceste evenimente sunt cunoscute i
sunt menionate n rezumatele caracteristicilor produselor.
Datele evaluate privind sigurana acestor medicamente indic faptul c riscul de tromboembolism venos
(TEV) este mai crescut att la pacienii cu istoric de TEV
ct i la pacienii care sunt temporar sau permanent
imobilizai. Numrul de cazuri de TEV la vrstnici este de
asemenea cunoscut a fi mai ridicat la asocierea acestor
medicamente dect la administrarea unui medicament
placebo. n ceea ce privete reaciile adverse cutanate
grave (sindrom DRESS - rash cu eozinofilie i simptome
sistemice, sindrom Stevens-Johnson, necroliz toxic
epidermic) rata incidenei este sczut i nu au fost
identificate nc mecanismele exacte de apariie a acestor evenimente.
Recomandrile pentru profesionitii din domeniul
sntii i pentru pacieni includ:
- Medicii nu ar trebui s prescrie medicamentele
Protelos i Osseor pacienilor cu TEV, cu antecedente
de TEV sau pacienilor temporar sau permanent imobilizai. Aceti pacieni sunt sftuii s discute cu medicul la
urmtorul control despre acest tratament.

9
- Pentru tratamentul pacienilor cu vrst peste 80 de
ani cu risc de TEV, medicii trebuie s reevalueze balana
beneficiu/risc privind continuarea terapiei cu aceste
medicamente.
- Profesionitii din domeniul sntii trebuie s avertizeze pacienii privind timpul de apariie i simptomele
reaciilor adverse cutanate grave. Cel mai mare risc pentru apariia sindromului Stevens-Johnson este n prima
sptmn de tratament, iar pentru sindromul DRESS
n primele 3-6 sptmni. Simptomele sau semnele
pentru sindromul Stevens-Johnson sau necroliz toxic
epidermic includ rash cutanat, adesea cu vezicule sau
leziuni cutanate; simptomele DRESS includ rash, febr,
eozinofilie i afectare sistemic (adenopatie, hepatit,
nefropatie interstiial, boal pulmonar interstiial).
- Pacienii trebuie s opreasc imediat tratamentul
dac manifest reacii alergice grave. Tratamentul nu
trebuie readministrat acestor pacieni.
- Profesionitii din domeniul sntii i pacienii sunt
ncurajai s raporteze orice reacie advers suspectat
relaionat cu administrarea medicamentelor Protelos
i Osseor.
Referine bibliografice:
1.European Medicines Agency. Press release. European Medicines Agency
confirms positive benefit-risk balance of Protelos/Osseor, but recommends
new contraindications and revised warnings. 16 Martie 2012.
Disponibil la adresa:
http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Press_release/2012/03/WC500124206.pdf

Farm. Rezident Irina Cazacu

Prezentri de cazuri de reacii

adverse detectate n practica
clinic
Afeciunile cutanate induse de
medicamente
Afeciunile cutanate induse de medicamente sunt
printre cele mai frecvente reacii adverse, ce apar cu
o inciden de 2-3% n rndul pacienilor spitalizai.

Aproape orice medicament poate induce reacii adverse la nivel cutanat, iar anumite clase de medicamente,
precum antiinflamatoarele nesteroidiene, antibioticele i antiepilepticele pot induce reacii cutanate cu o
frecven de 1-5%. Dei cele mai multe reacii cutanate
relaionate cu medicamentele nu sunt grave, cteva
reacii alergice din aceast categorie pot fi ns grave,
cu potenial de a pune n pericol viaa pacientului.
Reaciile alergice grave includ angioedemul, sindromul
Stevens-Johnson, necroliza toxic epidermic. Totodat,
erupiile cutanate pot fi parte a unui spectru mai larg de
afectare multiorganic [1].
La fel ca i pentru alte reacii adverse, patogeneza
reaciilor cutanate poate fi, fie imunologic, fie nonimunologic. Termenii reacie alergic i reacie de
hipersensibilitate la medicament sunt deseori utilizai
ca fiind sinonimi, pentru descrierea reaciilor adverse
mediate imunologic. Dintre aceti doi termeni, hipersensibilitatea la medicamente este un termen mai
descriptiv, sugernd faptul c reacia advers apare
n urma unui rspuns exagerat a sistemului imun, ce
duce la afectarea esuturilor gazd. ntr-o reacie de
hipersensibilitate, medicamentul sau metabolitul su
activ reprezint antigenul recunoscut de sistemul imun.
Reacia antigen-anticorp, cu eliberarea anticorpilor
specifici sau a limfocitelor T, poate avea ca int diferite
celule sau esuturi, ducnd la efecte adverse localizate sau generalizate. Caracteristicile unei reacii de
hipersensibilitate sunt (1) dezvoltarea sensibilizrii n
5 - 21 de zile de la expunerea iniial la medicament, (2)
asocierea cu doze terapeutice ale unui medicament, (3)
prezena semnelor sau a simptomelor asociate eliberrii
de histamin, nsoite de eozinofilie, (4) reversibilitatea
simptomelor dup retragerea agentului cauzativ, (5)
reapariia brusc (de la ore la cteva zile) a simptomelor
reaciei la reexpunerea ulterioar cu medicamentul
incriminat[2]. O problem n cazul pacienilor ce prezint hipersensibilitate la medicamente o reprezint reactivitatea ncruciat, adic reacia pacienilor alergici la
un anume medicament, la medicamente ce farmacologic au o activitate asemntoare sau diferit dect cea
a medicamentului incriminat, ns care aparin aceluiai
grup structural chimic (de exemplu reactivitatea
ncruciat n clasa antibioticelor betalactamice).
Clasificarea Gell-Combs a fost utilizat din 1968
pentru diferenierea reaciilor de hipersensibilitate, n
funcie de mecanismul de producere i caracteristicile
clinice. Reaciile de hipersensibilitate sunt de 4 tipuri, cu
precizarea c nu toate reaciile de hipersensibilitate pot
fi ncadrate n una din aceste 4 categorii, de multe ori
mai mult dect unul din cele patru mecanisme putnd
fi implicat. Tabelul de mai jos prezint o descriere a
reaciilor de hipersensibilitate de tip I-IV [1, 2, 4].

10
Clasificare

Momentul apariiei

Tipul I (imediate)

De la minute la 2 ore;
de obicei apar la a doua
expunere la medicament; apariia poate fi
ntrziat pn la 48 de
ore post-expunere

Ig E

7-21 de zile de la introducerea medicamentului n terapie

Ig G, Ig M

Tipul II
(citotoxice)

Tipul III
(reacii prin complexe
imune)

Tipul IV
(reacii ntrziate sau
mediate celular)

5-21 de zile de la introducerea medicamentului n terapie

Variabil; de obicei la
24-48 de ore dup
expunere

Anticorpi

Mastocitele
Bazofile

Ig G, Ig M

Limfocite T
sensibilizate
CD4 i CD8

Reaciile pseudoalergice sunt reacii ce mimeaz

perfect reaciile alergice, n mod special reaciile de
hipersensibilitate de tip I, fr a avea ns mecanism
imunologic, deci fr implicarea unei reacii
antigen-anticorp.
Reaciile pseudoalergice variaz ca simptomatologie de la rash localizat sau generalizat, la reacii mult
mai severe ce includ bronhospasmul, angioedemul,
hipotensiunea. Reaciile pseudoalergice sunt adesea
denumite reacii anafilactoide sau reacii de intoleran,
reaciile anafilactoide implicnd doar acele reacii
pseudoalergice care mimeaz anafilaxia (bronhospasm,
angioedem, urticarie, hipotensiune) ns nu sunt mediate de ctre IgE [2, 3].

Mai jos sunt prezentate 3 cazuri de

afectare cutanat indus medicamentos.
Cazul 1
Pacient n vrst de 55 de ani cunoscut cu hipertensiune, diabet zaharat tip II, dislipidemie mixt,
arteriopatie cronic obliterant a membrelor inferioare
(ACOMI) i hernie de disc se interneaz pentru dureri la
nivelul coloanei dorso-lombare i inapeten. Urmeaz
tratament prescris de medicul de familie cu metformin,
tolperison, indapamid, simvastatin, fenofibrat, verapamil/trandolapril i triflusal. n prima zi a spitalizrii i se

Celule/organe
int

Manifestri clinice
Anafilaxie, urticarie localizat, angioedem, bronhospasm, stop respirator,
colaps cardiovascular, aritmii, eozinofilie

Hematii,
trombocite,
neutrofile

Citopenii (anemie hemolitic, trombocitopenie, neutropenii)

Vasculite

Pielea,
articulaiile,
rinichi, ficat

Sindrom tip boala serului

Vasculit
Rash maculopapular
Urticarie (debut ntrziat)
Glomerulonefrit
Nefrit interstiial
Artrite
Eritem multiform
Sindrom Stevens-Johnson

Piele, ficat,
rinichi,
plmni

Dermatit de contact
Exantem
Erupii pustulare
Sindrom Stevens-Johnson
Necroliz toxic epidermic
Pneumonie interstiial
Hepatit granulomatoas

administreaz o fiol de piafen (metamizol/pitofenon/

fenpipramid). Pacientul dezvolt angioedem la mai
puin de 24 de ore de la administrarea piafenului (edem
laringian, edem al limbii, senzaie de sufocare). Se
administreaz hemisuccinat de hidrocortizon cu remisia treptat a simptomatologiei. La o anamnez mai
amnunit reiese faptul c pacientul a mai prezentat n
antecedente edem periorbital i peribucal dup administrare de aspirin sau antinevralgic (aspirin/paracetamol/cafein).

Discuii
Angioedemul este una dintre reaciile adverse grave
i rare ce pot s apar dup utilizarea metamizolului.
Este o reacie advers de tip B, impredictibil. Se consider a fi o reacie de hipersensibilitate de tip I (conform
clasificrii Gell-Coombs); aceste reacii apar de obicei
brusc, n general la o a doua expunere, n cteva minute
pn la maxim 48 de ore de la administrare. Au fost raportate cazuri de reactivitate ncruciat a metamizolului cu aspirina i alte antiinflamatoare nesteroidiene [5].
Metamizolul este contraindicat pacienilor care prezint
hipersensibilitate la aspirin i antiinflamatoare nesteroidiene (tocmai datorit reactivitii ncruciate). Reacia
advers a pus n pericol viaa pacientului, fiind o reacie
advers grav, ns evoluia a fost favorabil.

11
Cazul 2
Pacient n vrst de 59 de ani cu insuficien ventricular stng, boal pulmonar obstructiv cronic,
cardiopatie ischemic, hipertensiune arterial, diabet
zaharat insulinodependent, adenom hipofizar i hernie
de disc i ombilical se interneaz cu astm bronic n
criz i rash generalizat (la nivelul membrelor inferioare
i superioare, torace, abdomen). Pacienta se afl sub tratament cu teofilin, salmeterol/fluticazon, acetilcistein, isosorbid dinitrat, fosinopril, metoprolol, amiodaron, indapamid, alprazolam; cu 4 zile naintea internrii
i s-a prescris cefaclor pentru bronit. Pacienta este
cunoscut ca fiind polialergic medicamentos (aspirin,
antiinflamatoare nesteroidiene, metamizol, peniciline,
chinolone). Se consider reacie advers la cefaclor, se
ntrerupe administrarea, se administreaz hemisuccinat
de hidrocortizon i clorfeniramin cu dispariia treptat
a rash-ului generalizat.

Discuii
Reaciile adverse la nivel dermatologic, inclusiv rash,
pot s apar dup administrarea de cefaclor. n cazul
acestei paciente, cunoscut ca fiind polialergic medicamentos, cu hipersensibilitate la peniciline, administrarea cefaclorului trebuie privit cu precauie, deoarece
studiile relev c pn la 20% din pacienii alergici
la peniciline pot fi alergici i la cefalosporine [5]. Este
vorba deci despre o reacie advers moderat, de tip B,
impredictibil, ce apare brusc, i necesit tratament.

Cazul 3
Pacient n vrst de 63 de ani cunoscut cu hepatit cronic viral C, hipertensiune arterial esenial
stadiul II i poliartrit reumatoid se interneaz pentru
colecistectomie laparoscopic. Dup intervenie se
administreaz ampicilin injectabil 2g/zi, ketoprofen,
i enalapril. Dup administrarea ampicilinei pacienta
prezint brusc rash maculopapular extins pe torace i
antebrae. Se ntrerupe administrarea ampicilinei cu
remisia treptat a rash-ului.

Discuii
Ampicilina este mai frecvent responsabil de apariia
rash-ului (nsoit de urticarie sau erupii maculare) dect
alte peniciline. Exist controverse n ceea ce privete
etiologia rash-ului cutanat (reacie toxic, alergie la
peniciline, prezena impuritilor n formularea farmaceutic). De obicei, dac rash-ul este pruritic i/sau
maculopapular, tratament ulterior cu ampicilin nu este

contraindicat deoarece nu se consider a fi o reacie

alergic. Rash-ul poate fi indus de administrarea unor
doze mari. Uricaria ns este o reacie de hipersensibilitate mediat de IgE i administrarea ulterioar de
ampicilin sau alte peniciline este contraindicat. Calea
de adminsitrare nu afecteaz incidena rash-ului, ns
studiile au demonstrat c acesta este mai frecvent n
rndul femeilor [5]. n acest caz rash-ul maculopapular
la ampicilin este o reacie advers uoar ca severitate,
inevitabil.
Toate reaciile alergice la medicamente trebuie atent
evaluate de ctre personalul medical. Medicamentele
implicate trebuie corect identificate ntruct expunerea
ulterioar a pacientului la acelai medicament poate
cauza o reacie advers mult mai sever. Pacienii cu
un istoric de alergie medicamentoas trebuie atent
monitorizai atunci cnd li se prescrie un nou medicament, ntruct 10% din pacienii cu hipersensibilitate
medicamentoas reacioneaz la mai mult dect un
singur compus structural.
Calea de administrare este de asemenea un factor
de care trebuie s se in cont n evaluarea unei alergii
medicamentoase: n general, aplicaiile topice au probabilitate mai mare de a induce reacii alergice, urmate
de administrarea parenteral i de cea oral [1]. Dac
reaciile alergice sunt corect identificate i documentate
n fia medical a pacientului, reaparaia acestora poate
fi evitat.
Referine bibliografice:
1. Lee A. Adverse Drug Reactions. Second edition. London: Pharmaceutical
Press; 2006. p 125-156
2. Tisdale JE, Miller DA. Drug-Induced Diseases. Prevention, Detection and
Management, American Society of Health-System Pharmacists, Maryland
(USA), 2005, 25-108
3. Talbot J, Waller P. Stephens Detection of New Adverse Drug Reactions 5th
Ed. Chichester (UK), John Wiley & Sons, 2004
4. Descotes J. Immunotoxicology. Role in the Safety Assessment of Drugs.
Drug Saf 2005; 28 (2): 127-136
5. Micromedex Healthcare Series [Internet database]. Greenwood Village,
Colo: Thomson Reuters (Healthcare) Inc. Updated periodically.

CS Dr. Andreea Farca

Centrul de Cercetri privind Informarea asupra Medicamentului

V st la dispoziie cu informaii obiective despre medicamente pe adresa de e-mail cim@umfcluj.ro sau la
rubrica Adreseaz o ntrebare de pe site-ul CCIM www.cim.umfcluj.ro
ncurajeaz raportarea de reacii adverse la rubrica Raporteaz un efect advers pe site-ul CCIM
www.cim.umfcluj.ro

Echipa de redacie
Redactor ef
Prof. Dr. Marius Boji
Consiliul redacional/tiinific
Conf. Dr. Cristina Mogoan
Conf. Dr. Mariana Palage
ef lucrri Dr. Oliviu Votinaru
Echipa redacional
CS Dr. Andreea Farca
AC Drd. Camelia Buca
Asist.Univ. Drd. Cristina Pop
Asist.Univ. Drd. Anamaria Cozma
Asist.Univ. Drd. Ctlin Araniciu
Asist.Univ. Drd. Snziana Cetean
Farm. Rezident Irina Cazacu

Editura Medical UMF Iuliu Haieganu Cluj-Napoca

Buletin de Farmacovigilen ISSN 2069 1270

CENTRUL DE CERCETRI
PRIVIND INFORMAREA ASUPRA
MEDICAMENTULUI
Str. Louis Pasteur Nr.6 / 400349 /
Cluj-Napoca, Tel/fax: 0264 430368
e-mail: cim@umfcluj.ro,
www.cim.umfcluj.ro