Las protenas morfogenticas seas en la inflamacin, la homeostasis de la

glucosa y el metabolismo energtico del tejido adiposo

Las protenas morfogenticas Bore (BMPs) son miembros de la superfamilia de factor de
crecimiento transformante -b (TGF), un grupo de protenas secretadas que regulan el
desarrollo embrionario. Esta revisin resume los efectos de las BMP en procesos
fisiolgicos no ligados exclusivamente al sistema msculo-esqueltico. Especficamente,
nos centramos en la participacin de las BMP en los trastornos inflamatorios, por
ejemplo, fibrosis, en la enfermedad inflamatoria intestinal fl, espondilitis anchylosing, la
artritis reumatoide. Por otra parte, se discute el papel de las BMP en el contexto de los
trastornos vasculares, y explorar el papel de estas protenas de sealizacin en la
homeostasis del hierro (anemia, hemocromatosis) y el dao oxidativo. Las partes
segunda y tercera de este enfoque de revisin del BMPs en el desarrollo de patologas
metablicas tales como tipo-2 diabetes mellitus y la obesidad. Las clulas beta del
pncreas son la nica fuente de la hormona insulina y BMPs han sido recientemente
implicado en el desarrollo del pncreas, as como el control de la homeostasis de
glucosa adulto. Por ltimo, se revisa el papel reconocido recientemente de las BMP en la
formacin del tejido adiposo marrn y sus consecuencias para el gasto de energa y la
adiposidad. En resumen, BMPs desempean un papel fundamental en el metabolismo
de ms all de su papel en la homeostasis del esqueleto. Sin embargo, el aumento de la
comprensin de estas funciones pleiotrpicos tambin pone de relieve la necesidad de
estrategias de tejido especfico cuando el aprovechamiento de la accin BMP como un
objetivo teraputico.
1. Introduccin
BMP son grandes protenas dimricas sintetizados y plegadas en el citoplasma y
escindidas por proteasas durante la secrecin. Ellos estn muy conservadas molculas
cuya pptido C-terminal biolgicamente activo se libera en el compartimiento
extracelular para unirse a receptores de membrana en las clulas diana. Ligando induce
la unin constitutivamente activas de tipo II receptores BMP para fosforilar trans
el tipo I del receptor de BMP que a su vez fosforila las protenas efectoras intracelulares
BMP Smad1 / 5/8 mientras que TGFb1 normalmente activa Smad2 y Smad3 [1-5]. Los
Smad activadas
trasladar desde el citosol a los complejos de ncleo y forma con otros factores de
transcripcin para unirse y activar la expresin de genes diana. la sealizacin de
"cannica" parece mediar los efectos principales de las BMP, aunque la activacin de
otras vas de sealizacin podra ser crucial en su papel en varias respuestas biolgicas
que incluyen la inflamacin, la regulacin de la glucosa y el metabolismo de la energa,
que ser cubierto en esta revisin.
2. Las protenas morfogenticas seas en la inflamacin
El papel de las BMP en los trastornos inflamatorios incluye la enfermedad crnica del
hgado, en la enfermedad inflamatoria intestinal, la carencia de hierro anemia,
enfermedades vasculares, aterosclerosis, artritis reumatoide, espondilitis anquilosante,
trastornos seos raros e implantacin de dispositivos de hueso disponibles en el
mercado que contienen BMP-2 y BMP-7 [6].
2.1. Papel en las BMP en los trastornos inflamatorios del sistema
gastrointestinal
El hgado proporciona un modelo genrico de la inflamacin y la reparacin, lo que
demuestra una interaccin intensa entre las clulas epiteliales, clulas inflamatorias y
fibroblastos mio fi [7], a raz de la intoxicacin y el dao de los hepatocitos.
Fibrognesis es uno de los ms prominentes procesos fisiopatolgicos en una serie de
enfermedades hepticas difusas crnicas, incluyendo hepatitis viral, hgado graso,
enfermedades autoinmunes y la enfermedad heptica alcohlica [8]. Numerosos
modelos animales y estudios humanos mostraron una correlacin entre la inflamacin y
fibrosis que conduce a la cirrosis que se caracteriza por una deposicin excesiva de la
matriz extracelular que conduce a la disfuncin heptica progresiva. En respuesta a
varios factores que pueden causar daos en el hgado, inflamacin promueve la fibrosis

a travs de una serie de mecanismos y mediadores celulares (en citocinas inflamatorias

y neurotransmisores qumicos) (Fig. 1). Un rasgo caracterstico de la inflamacin es la
activacin de las clulas estrelladas hepticas (HSC) a un fenotipo similar al
miofibrolastos que es proliferativa, brogenic fi y contrctil, la sntesis de una gran
cantidad de componentes de ECM.Existe una estrecha relacin topogrfica entre el sitio
de la inflamacin y el desarrollo de la fibrosis in vivo. Aunque hay un nmero
considerable de leucocitos en el hgado, descansando lesin resulta en una
acumulacin masiva y la activacin simultnea de residente y reclutados en las clulas
inflamatorias. Una variedad de las vas de transduccin de seales y citocinas tienen
efectos negativos en el desarrollo de hgado fibrosis como TGFb1, BMP-7 y Smads [9].
TGFb1 ha sido identificada como la citoquina pro fi brogenic principal, la promocin de
la transicin de NCE a un fenotipo de myo-fi broblastos como,
y la inhibicin de la degradacin de ECM por HSCs a travs de la expresin de inhibidor
de tejido de metaloproteinasas (TIMPs). factor de crecimiento derivado de plaquetas
(PDGF), factor de crecimiento de tejido conjuntivo (CTGF) y el factor de necrosis tumoral
(TNFa) han surgido como ms potentes citoquinas HSC proliferativas [10], mientras que,
BMPs son importantes en el desarrollo heptica y la regeneracin del hgado. BMP9 es
espec fi camente se expresa en el tejido del hgado y el hgado puede inducir fibrosis
travs de ALK1, endoglina, Id1, hepcidina y Caracol [11]. BMP7 se ha demostrado que
inhibe epitelial dependiente TGFb a la transicin mesenquimal (EMT) de los hepatocitos
y tambin tiene un antiapopttico y anti-efecto inflamatorio [10]. Por ejemplo, se
reduce la progresin de la fibrosis en ratones intoxicados con CCl4 y evita EMT de
hepatocitos aceleracin de la regeneracin heptica despus de hepatectoma parcial
que se reduce despus de la administracin de un anticuerpo anti-BMP7 [12]. La
expresin de BMP-7 en el hgado aumenta con el incremento en el grado heptica
inflamatoria y fibrosis. Anti-in fl am- Matory y anti-fi efectos brogenic de BMP-7 tambin
se han demostrado en pacientes con hepatitis B crnica [13]. Varias citoquinas
contribuyen al control de virus de la hepatitis C de replicacin (HCV). BMP7 inhibe la
replicacin intracelular del subgenome HCV de una manera dependiente de la dosis a
travs de una detencin del ciclo celular mediada en husped Las clulas Huh7 / RepFeo. adenovirus recombinantes que llevan BMP7 (AAV-BMP7) en un modelo
experimental de rata de la inducida por fibrosis heptica sugiere que BMP7 inhibe la
fibrosis heptica y promueve la regeneracin del hgado [14]. La expresin de BMP-7
tambin fue confirmada en las clulas madre mesenquimales (MSC) que tienen efectos
teraputicos en diversas enfermedades. MSC mitigar la cirrosis a travs de su
produccin de BMP-7 contra el efecto fi brogenic de TGFb1 en el hgado heridos [15].
Por el contrario, BMP2 inhibe la divisin de los hepatocitos, lo que reduce la
regeneracin del hgado despus de la hepatectoma [16].
Las BMP tambin estn involucrados en el proceso de fibrosis pancretica, que es una
caracterstica patolgica comn de la pancreatitis crnica (PC), una de las principales
causas de cncer de pncreas. Durante la progresin temprana de la fibrosis
pancretica, los niveles de fosforilados Smad1 (pSmad1) BMP2 y aumento, seguido por
un nivel de expresin disminuido lo que sugiere cambios dinmicos de expresin BMP
en correlacin con fibrosis. El efecto inhibidor sobre la formacin de BMP2 TGFb y ECM
se confirm en el ratn primario y las clulas estrelladas pancreticas humanas [17].
El anti-en efecto inflamatorio de las BMP tambin se ensay en un modelo de gstrico
inflamacin despus de la infeccin de ratones transgnicos (que expresan ya sea
noggin inhibidor de BMP o el gen b galactosidasa bajo el control de un elemento de
respuesta a BMP y ratones BMP4) con Helicobacter pylori o Helicobacter feolis [18]. la
sealizacin de BMP reduce la inflamacin en fl y la presencia de cambios displsicos
en la mucosa gstrica despus de la infeccin. La va de BMP es tambin crtica para la
morfognesis epitelial y la inflamacin del esfago. En el modelo de la esofagitis
eosinoflica (EOE), en el que las clulas progenitoras basales se convierten despus
hiperplsico la inflamacin y la estimulacin de las vas BMP / NRF2 sufrieron
perturbaciones [19]. La caracterstica clave de la enfermedad en inflamatoria intestinal
(EII) es una reparacin epitelial alterada. El patrn de expresin especfico de las BMP y
los componentes de la va de sealizacin de BMP se observaron en las tres capas
germinales que sugieren un papel esencial en el desarrollo del tracto gastrointestinal
(GI) [20]. A pesar de la indicacin geogrfica se caracteriza por una notable capacidad

para resistir la fisiolgica inflamacin, cuando est daado mantener la homeostasis

intestinal se produce la enfermedad. IBD, describe un conjunto de enfermedades
crnicas gastrointestinales, incluyendo la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa
(UC), de etiologa multifactorial con complejas interacciones entre factores genticos y
ambientales que culminan en una activacin sostenida de la respuesta inmune y no
inmune de la mucosa, facilitado por defectos en la barrera de la mucosa y el sistema
inmunolgico del epitelio intestinal que conduce a un activo en la inflamacin y la
destruccin del tejido. En la expresin transcriptmica mucosa per fi les de biopsias de
pacientes con UC expresin de BMP / cido retinoico inducible neural especfico 3
(BRINP3) fue significativamente reducido regulado. Los bajos niveles de expresin
podran predisponer a las caractersticas de una inflamacin de la mucosa [21]. El cido
trinitrobenceno sulfnico (TNBS) modelo experimental de colitis permite una
comparacin entre la fase aguda y crnica de la colitis y la etapa "tarde" de la EII
humana en relacin con el dao del tejido y de los signos clnicos de la enfermedad,
pero falta la etapa de "temprano" en los seres humanos, que se produce en su mayora
sin sntomas [22]. BMP7, cuando se aplica de forma profilctica o teraputicamente en
ratas con TNBS colitis inducida, redujo el intestinal inflamacin debido a una
disminucin de PROIN inflamatoria de citoquinas interleucina (IL) -6 y aumento de la
expresin de sinrgica BMPs, receptor de tipo IB y BMP-especficos Smads receptor fi c
regulados (BR -Smads) y regulacin a la baja de BMP antagonistas nistas [23].
componentes de la va BMP y BMP son, sin embargo conservan en el colon de los
animales enfermos y alteraciones en su expresin en la EII son recuperados por la
terapia BMP7 [24].
Los interrupcin de la va de sealizacin TGFb / Smad en la EII se caracteriza por una
alta expresin de Smad7 y la reduccin de la fosforilacin de Smad3, que conduce a
una inadecuada en la respuesta celular inflamatoria a TGFb1, y una persistencia de la
inflamacin, mientras que la inhibicin de Smad7 conduce a su restauracin. En Smad3
knockoutmice hay isanincreased expresin de Smad7 TGFb1 y en el intestino con una
ausencia de macroscpica lesiones y una reduccin de la fibrosis [25]. Por el contrario,
BMP7 regula a la baja el nivel de expresin de Smads inhibidoras, el apoyo a la
observacin de que el bloqueo de Smad7 es un evento clave en la regulacin de la
inflamacin en la EII. En otro estudio despus de la administracin intracolonical de
virus adeno-asociado entrega de BMP7, el dao oxidativo y atenuada se evit la
proliferacin de clulas de la mucosa complementaria [26]. Recientemente, la
orientacin SMAD7 con mongersen (formulacin que contiene una base de 21oligonucletido fosforotioato de una sola hebra) que se hibrida con el ARN mensajero
SMAD7 humana y facilita mediada por RNasa H degradacin del ARN antisentido a
travs de un mecanismo clsico. Mongersenhaspreviously ha demostrado que regular a
la baja de Smad7 y prevenir y aliviar disease- de Crohn como la colitis en ratones [27].
En un estudio multicntrico, aleatorizado, controlado con placebo, doble ciego, de fase
2 de ensayos clnicos, los pacientes con moderada a severa enfermedad de Crohn
fueron asignados al azar para recibir una de tres dosis de mongersen que tenan
beneficio clnico para los participantes en el estudio, que fue apoyada tambin por la
normalizacin del pptido C-reactiva. Los datos de este estudio de fase 2 proporcionan
evidencia de la e fi cacia y de efecto adverso per fi l de mongersen en la enfermedad de
Crohn activa y tambin en la influencia de SMAD7 en la reaccin inflamatoria de la
enfermedad de Crohn [28]. EII puede ser complicado por el desarrollo de una carencia
de hierro anemia que se explica en parte por la prdida de sangre intestinal.
El reciente descubrimiento del mecanismo que regula el metabolismo del hierro se ha
revelado un papel importante para la hepcidina, una hormona reguladora de hierro
secretada por los hepatocitos [29,30]. La hepcidina se une y regula a la baja la
ferroportina exportador de hierro, que se expresa en los macrfagos y los enterocitos
duodenales, inhibiendo de esta manera, respectivamente, el reciclaje de hierro a partir
de eritrocitos y la absorcin del hierro de la dieta. Por lo tanto, elevado hepcidina
circulante conduce a la disminucin de hierro srico, por deterioro de restriccin de
hierro de la eritropoyesis y, en ltima instancia, anemia. Una molcula clave implicada
en el hierro srico de deteccin y regulacin de la expresin de hepcidina apropiada es
la protena hemocromatosis humana (HFE), una clase atpica I protena principal de
histocompatibilidad expresa en la superficie de los hepatocitos [31]. la expresin de

hepcidina en el hgado puede ser inducida a travs de dos vas principales: la

inflamatoria de la va a travs de la IL-6, y la va de hierro de deteccin por BMP6.
Tambin GATA protenas 6 est regulada positivamente durante la inflamacin en
concierto con la hepcidina [32]. La unin de las BMP a su receptor y de la hemojuvelina
co-receptor (HJV) expresado en los hepatocitos inicia una cascada de eventos,
incluyendo la fosforilacin de receptor Smad1 / 5/8, que culmina en la regulacin
positiva de la transcripcin del gen de la hepcidina. De los varios BMPs, BMP6 parece
ser el regulador ms funcionalmente correspondiente de hepcidina in vivo: su expresin
est modulada por los niveles circulantes de hierro y su ausencia en ratones conduce a
una sobrecarga de hierro marcada [33,34]. BMP6 juega un papel esencial en la colitis
dado que la neutralizacin de BMP6 reduce significativamente los niveles sricos de
hepcidina. Curiosamente, la inflamacin intestinal no se asoci con un aumento del
hgado BMP6 ARNm o actividad de sealizacin dependientes BMP6-. Se requiere BMP6
para la expresin normal de la hepcidina, pero el estmulo real para la colitis inducida
por la hepcidina sobre regulacin involucrado otro factor, tal como IL-6 que es
producida por el hgado y otros tejidos durante la colitis. IL-6 se ha demostrado que
aumenta la expresin de hepcidina in vitro e in vivo, y la hepcidina IL-6 inducida ha sido
propuesta la regulacin de jugar un papel importante en la patognesis de la anemia de
enfermedad crnica (ACD). Estos resultados sugieren un mecanismo en el que las
seales activa por el aumento de expresin de IL-6 interactuar con seales constitutivas
proporcionadas por los niveles basales de BMP6 para promover la transcripcin de
hepcidina. La combinacin de ambos conjuntos de seales determina la cantidad de
hepcidina expresado y el bloqueo de cualquiera de los dos conduce a la reduccin de la
produccin de hepcidina. Esta explicacin concuerda con la observacin anterior que
indica que se requiere una va de BMP-SMAD intacto para la hepcidina inducida por IL-6
de la regulacin y de que las seales activadas por BMPs y IL-6 probablemente
interactan a nivel del promotor de la hepcidina [30,35 ]. La reduccin de niveles
elevados de hepcidina tiene un efecto fi cial bene en el hierro en suero en varios
modelos de colitis, probablemente como resultado de aumento de la liberacin mediada
por ferroportina de hierro en la circulacin. Por lo tanto, la inhibicin de la expresin o
funcin de la hepcidina en en condiciones inflamatorias tales como la EII puede ayudar
a corregir la anemia de la EII y tambin puede atenuar la inflamacin intestinal en [30].
2.2. BMP en inflamatoria enfermedad esqueltica
Los estudios clnicos han sugerido una asociacin entre la va BMP y el proceso
inflamatorio en enfermedades del esqueleto. Tanto en la espondilitis anquilosante (AS) y
la artritis reumatoide (AR) de los pacientes las concentraciones sricas de BMP-2 y BMP7 fueron mayores cuando en comparacin con los individuos sanos [36,37]. En las
clulas de sangre perifrica, la expresin de BMP4 y BMP6 se redujo en los pacientes
con AR. BMP4 negativamente correlacionada positivamente en la AR y en la artritis
psorisica (APs) con la actividad de la enfermedad [38]. AR se caracteriza por una
inflamacin sinovial y la hiperplasia, dando lugar a cartlago y dao en los huesos. El
pro-citoquinas inflamatorias tales como el factor de necrosis tumoral-a (TNFa),
interleucina-1b (IL-1b), e IL-6 asociado con hasta regulada BMP2 y el nivel BMP6 y Smad
activacin de la va en la sinovial de la artritis [39-41] mientras que la expresin de
ARNm y BMP4 BPM5 se encontr que era significativamente disminuida [42]. Neutrfilos
la activacin de granulocitos en el fluido sinovial de pacientes con AR puede ser debido
a la celda de la exposicin a diferentes estmulos [43]. En el anlisis protemico de
plasma de pacientes con AR, APs y no en-inflamatoria de la artritis, se encontr alguna
diferencia en el patrn de expresin de protenas entre inflamatoria en las
enfermedades reumticas y no inflamatorio. En cuanto a las diferencias entre la AR y
PSA, cuatro protenas se redujeron reguladas en la artritis psorisica y hasta regulado
en la AR en comparacin con la no in fl artritis inflamacin (NIA) (serpina A11-Q86U17,
el factor del complemento protena relacionada con la H-5-Q9BXR6, protena cida del
cartlago 1-Q9NQ79 y el factor de coagulacin IX-P00749). Se necesita un estudio ms
amplio para refinar esos hallazgos con respecto al nivel de la inflamacin asociada con
la expresin de protenas espec fi cas [44]. Se ha informado de que la lactoferrina (LF)
puede representar un marcador de la activacin de neutrfilos granulocitos y tambin
podra activar la expresin gnica BMP7 travs de la va ERK mitgenos protena
quinasa activada en los condrocitos articulares. tratamientos antirreumticos no

tuvieron ningn efecto sobre la activacin de BMP en la sinovial [45]. Los daos
estructurales en la EA se caracteriza por una extensa nuevo cartlago y la formacin
sea que conduce a una anquilosis progresiva de las articulaciones sacroilacas y
columna vertebral. Los datos recientes demuestran claramente que tanto persistente
inflamacin y la progresin hacia la anquilosis contribuyen a la prdida de la funcin y
la discapacidad [46]. En tales condiciones reumatoide prdida sea est relacionado
con in fl osteoporosis inflamacin asociada y la formacin de hueso nuevo, como se ha
visto a menudo en pacientes con AS. Esto se puede explicar por diferentes mecanismos
biolgicos de direccin, por una parte en el ciclo de remodelacin sea y, por el otro, a
la formacin de hueso nuevo procedente de la entesis [47]. Estos primeros pasos
resultan en una produccin local de diferentes BMPs por varios tipos de clulas,
incluyendo clulas inflamatorias como en las clulas mononucleares de sangre
perifrica [48], donde la regulacin positiva de la expresin de genes de BMP-2, -4 y -7
Est presente despus de la estimulacin con TNFa e IL-1b.
Estudios recientes han demostrado que la administracin local semanal de BMP7 inhibe
la progresin de la osteoartritis en vivo. BMP-7 tiene un potencial de inhibir la
inflamacin en la articulacin y la degeneracin del cartlago en la artritis inflamatoria
en un zymo-modelo de artritis (ZIA) san-inducida. El mecanismo por el que BMP7
contrarresta la sealizacin de IL-1b sugiere que BMP7 invierte la protena activada por
mitgenos sealizacin a travs de la inhibicin de IL-1B fosforilacin de p38 inducida
[49,50] quinasa.
Estos hallazgos apoyan una anti-in fl amatoria efecto de BMP-7 en varios modelos en
inflamatorias del hueso. la sealizacin de BMP se activa de forma dinmica en la
artritis inducida por colgeno, donde el bloqueo de TNFa aumento de la expresin de
BMP7 [48,51]. Entre los posibles biomarcadores de remodelado seo en el AS, BMP-7
junto DKK-1 (Dickkopf-1) que se muestra signi fi alteraciones de tiempo no puede
correlativos e interacciones durante un tratamiento anti-TNF [52]. En los pacientes con
EA IgG autoanticuerpos contra noggin se informaron en un nivel ms alto que en los
individuos sanos que podran contribuir al neo-Ossi fi cacin en aquellos pacientes [53].
La inhibicin de la sealizacin de BMP por los resultados noggin en la proteccin
contra la artritis y anquilosis, no slo en un entorno preventivo en el que la
transferencia de genes se realiz antes de la aparicin de la enfermedad, sino tambin
en una configuracin teraputica donde la transferencia de genes se realiz en el inicio
de los sntomas clnicos . Las BMP tambin estn relacionados con la rara hereditaria
del tejido conectivo trastorno fi brodysplasia Ossi latas fi progressiva (FOP) que provoca
la formacin de un esqueleto secundaria de hueso heterotpico en todo el cuerpo. La
histopatologa de las lesiones de FOP en destructiva en la etapa inflamatoria se
caracteriza por la acumulacin de clulas mononucleares y perivascular infiltrados. El
fenotipo de la FOP y progresiva osificacin heterotpica fi sugieren que la patologa
molecular primaria implica BMP. receptor mutante (ACVR1 / ALK2) causas aumentaron
va de sealizacin BMP, provocada por la lesin del tejido que inicia una cascada de
eventos que conducen a la formacin esqueleto secundario. Los resultados ms
recientes sugieren que esas mutaciones que causan FOP mediante la obtencin de la
capacidad de respuesta al ligando activina normalmente antagnica A, lo que
demuestra que este ligando es necesaria y su fi ciente para la conduccin heterotpico
osificacin [54,55].
BMP2 y BMP-7 se utilizan clnicamente para promover la formacin de hueso en los
casos de uniones de fracturas seas retrasadas y fusiones espinales [56,57]. La FDA ha
aprobado el uso de INFUSE BMP2 injerto de hueso para mejorar el crecimiento del
hueso en la artrodesis lumbar columna vertebral anterior y las fracturas abiertas de
tibia. Difusa inflamacin de partes blandas, presumiblemente inflamatoria en la
naturaleza, se observ en las estructuras del cuello y esfago cuando se usa fuera de
indicacin en pacientes con fusin de la columna cervical [58]. Las dosis altas de BMP2
inducen hueso estructuralmente anormal y la inflamacin in vivo [59]. Tambin
incidencia de complicaciones en la herida postoperatoria como el drenaje seroso
prolongado asociado con el uso de rhBMP2 en una gran serie de pacientes con trauma
agudo o reconstruccin postraumtica fue documentado [60]. Comparacin de BMP7 y
BMP2 Tambin se realiz e indic que BMP7 se asoci con edema de tejido blando ms
pequeo que BMP2 [61]. Las complicaciones observadas con el uso clnico de BMP2

(Infuse) y los dispositivos de hueso BMP7 (Osigraft) son una consecuencia de una
comprensin limitada de los mecanismos moleculares de BMP funcin mediada en la
remodelacin sea durante la formulacin de los dispositivos de hueso. La cantidad de
BMP-2 y -7 en los actuales dispositivos comerciales BMP significativamente excede su
necesidad biolgica, que contiene una dosis suprafisiolgicas, que durante el uso se
pierde desde el sitio de la lesin, lo que aumenta la biodisponibilidad en otro lugar, y,
finalmente, a las respuestas inmunolgicas no controlados, incluyendo la formacin de
anticuerpos , la formacin de hueso ectpico exuberante y otro de los efectos
secundarios indeseables mediadas por inflamacin [58,62]. Existe una necesidad
mdica obvio para el desarrollo de un nuevo dispositivo osteognico que ofrecer una
curacin segura y rentable. Para mejorar la seguridad del paciente y la e fi cacia hay
una necesidad de estrategias para suprimir los objetivos de sealizacin BMP-2 no
osteognicas [59]. Una novela OSTEOGROW dispositivo osteognico destinada a
acelerar la regeneracin sea se ha desarrollado [58]. Contiene soporte autlogo
biolgicamente compatible a partir de la sangre perifrica (sangre entera dispositivo
que contiene, WBCD), que limita de forma significativa en los procesos de la
inflamacin comunes con dispositivos seos comerciales. Pequeas cantidades de BMP6
se aaden a la WBCD portadora para acelerar y mejorar la formacin de hueso, como
se evidencia en modelos preclnicos de reparacin sea [58,63].
2.3. BMP en las enfermedades vasculares inflamatoria
La aterosclerosis es una enfermedad crnica en la enfermedad inflamatoria de la pared
arterial afecta de forma preferente en las zonas propensas a las lesiones y que conduce
a la isquemia regional y complicaciones isqumicas tales como ictus e infarto de
miocardio [64,65]. Los marcadores mensurables ms tempranas de aterognesis
incluyen la expresin de molculas de adhesin en inflamatorias, la prdida de
produccin biodisponible xido ntrico (NO), y un aumento en los niveles de especies
reactivas de oxgeno (ROS) de NADPH oxidasas. BMP modulan las clulas endoteliales
(CE) la inflamacin y la diferenciacin en respuesta a proaterognicos el estrs de
cizalla oscilatoria, el estrs oxidativo y PROIN inflamatoria citoquinas [66]. Una vez
hasta reguladas, BMP2 y BMP4 inducen un fenotipo inflamatorio PROIN endotelial que
resulta en una mayor adhesin de los leucocitos a la superficie endotelial in vitro [67].
la expresin de BMP-2 es, por ejemplo, aument la exposicin de clulas endoteliales
para Proin estmulos inflamatorios tales como fl TNFa y la produccin de micropartculas
endoteliales (EMP) que liberan BMP2 y calcio despus de dao de las clulas
endoteliales que causa la diferenciacin osteognica de las clulas del msculo liso
vascular (CMLV) [68]. En consecuencia, la infusin crnica de BMP4 en ratones conduce
a la disfuncin endotelial y la hipertensin arterial [69]. Se ha demostrado que BMP4 se
incrementa en respuesta a una dieta alta en grasa que entonces lleva a BMP2
upregulated y -4 expresin y un PROIN inflamatoria efecto en la superficie del endotelio
[70,71]. Inicialmente EC en reas de lesin propensa a experimentar condiciones de
fluencia inestables, tales como la baja tensin de cizallamiento y el esfuerzo cortante
oscilatorio (OS), que induce la expresin de BMP4 y estimula la produccin de ROS de
manera nox1- y p47phox-dependiente. ROS entonces estimula ICAM-1 y la expresin de
monocitos de unin, lo que lleva a la clula de espuma (FC) formacin y la
aterosclerosis. El descubrimiento de BMP4 como ing produccin de ROS un
mechanosensitive, PROIN fl citoquina inflamatoria stimulat- proporciona no slo una
mejor comprensin del papel de la tensin de corte en la biologa vascular y la
fisiopatologa, pero tambin una oportunidad para el desarrollo de enfoques
diagnsticos y teraputicos. BMP4 ejerce prooxidante, prohypertensive, y PROIN fl
efectos inflamatorios slo en la circulacin sistmica, mientras que las arterias
pulmonares estn protegidos de tales efectos adversos relacionados con BMP4. La
cama-espec fi cos efectos endoteliales vasculares de BMP4 es probable que
contribuyan a su papel fisiopatolgico en el diferencial sistmico vs circulacin
pulmonar. La mutacin del receptor de BMP tipo II (BMPRII) subyace en la mayora de
los casos de hipertensin arterial pulmonar hereditario (HAP). liso de la arteria
pulmonary clulas musculares de pacientes con la supresin del crecimiento PAH
exposicin atenuada por BMP y la respuesta anormal a mitgeno TGFb1 que se asocia
con la sealizacin de NF-kb inapropiadamente alterado y una mayor induccin de IL-6
y IL-8 [72]. desmontables de BMPRII en las clulas endoteliales inducidas adhesin de

los monocitos a travs de la expresin de ICAM-1 y VCAM-1 (Fig. 2). La prdida de

BMPRII indujo la inflamacin endotelial y la aterosclerosis, mientras que la expresin
BMPRII se perdi gradualmente en la progresin de la aterosclerosis de la arteria
coronaria humana [73].
la sealizacin de BMP es modulada por antagonistas de ligando extracelular y un gran
nmero de protenas reguladoras tales como regulador derivado de clulas BMP
precursor endotelial (BMPER) y Matrix GLA (MGP).
BMPER es una glicoprotena secretada que se une directamente a BMPs y modula su
funcin de una manera dependiente de la dosis. BMPER tiene anti-in fl propiedades y
efectos protectores contra la sealizacin de BMP inflamatoria, que controla en
respuesta celular inflamatoria por NFkB [67]. MGP antagoniza la actividad de BMP a
travs de una protena-protena directa Interaccin. MGP se une e inhibe BMP-2 y -4
efectos. la sobreexpresin de pop limita la actividad de BMP, endotelial in fl ammacin, formacin de la lesin aterosclertica y calci fi cacin de la lesin en un modelo de
ratn de la aterosclerosis. Adems, el aumento de MGP limita la expresin de ALK1 y
VEGF en las lesiones aterosclerticas. La prdida de MGP se traduce en un aumento de
la actividad BMP. MGP deficiencia conduce a la transdiferenciacin condrognica y la
calcificacin de las clulas del msculo liso vascular (SMC) [66,70,71]. Recientemente,
se ha demostrado que la inhibicin de BMP de sealizacin en ApoE - / - ratones
mediante la expresin transgnica de MGP result en una disminucin de la
sealizacin de Smad1 / 5/8, as como reduce la inflamacin, formacin de la lesin, y
calcificacin despus de grasa alimentacin [66 ]. Por otro lado, MGP de fi ciente ApoE / - ratones muestran reforzada Smad1 / 5/8 de sealizacin y extensa calci fi cacin de
los medios de comunicacin [70].
TGFb1, pero no BMPs, activa Smad1 / 5 en los macrfagos, donde Smad1 / 5 es
responsable de los efectos pro-aterognicas. El equilibrio entre Smad1 / 5 y Smad2 / 3
de sealizacin de define el resultado del efecto de TGFb sobre la aterosclerosis [74].
Tambin tiene Se ha demostrado que el tratamiento con BMP-7 caus una disminucin
significativa en los niveles de citoquinas pro inflamatorias en la IL-6, TNFa y la protena
quimiotctica de monocitos-1 (MCP-1) [75]. BMP7 tiene una potencial para polarizar
monocitos en macrfagos M2 que son necesarios para la respuesta del tejido y el
tratamiento potencial de la aterosclerosis. Se evalu el efecto de la angiotensina
bloqueo del receptor por valsartan y la inhibicin BMP por noggin para demostrar que
noggin significativamente reduce los niveles de glucosa en sangre, la produccin de
especies reactivas del oxgeno en la aorta, y la transcripcin de genes y la expresin de
protenas de molculas inflamatorias en la pared vascular [76]. Por lo tanto, la va de
BMP puede ser un objetivo potencialmente teraputico en la diabetes en la enfermedad
vascular inflamatoria.
3. El papel de la sealizacin de BMP en el desarrollo del pncreas, la funcin
de las clulas beta y la homeostasis de la glucosa
El estilo de vida sedentario occidental ha llevado a una explosin del nmero de
individuos obesos y la prevalencia de la diabetes tipo 2 [77]. En las personas obesas e
inactivas, las mayores cantidades de cidos grasos libres circulantes y en las citoquinas
inflamatorias conducen a la disminucin de la sensibilidad a la insulina en los tejidos
Periferal (revisado en [78,79]). Esto pone presin sobre las clulas beta del pncreas
para secretar ms insulina para mantener la homeostasis de la glucosa. En las personas
sanas, las clulas beta adoptarn por el aumento de la proliferacin y la secrecin de
insulina. Mientras las clulas beta son capaces de mantenerse al da con las
necesidades crecientes de la insulina, los niveles de glucosa en sangre se mantienen
normales. Slo cuando las clulas beta ya no son capaces de producir cantidades SUF fi
ciente de insulina, hiperglucemia y diabetes desarrollar [80]. Concordantemente, se
observ una reduccin significativa tanto en la masa de clulas beta y la funcin en
personas con diabetes tipo 2 en comparacin con los individuos normoglycemic con la
misma sensibilidad a la insulina [81]. No ha sido signi fi enfoque de peralte en la
comprensin de la naturaleza de los defectos de las clulas beta que conducen al
desarrollo de la diabetes. En esta parte nos centraremos en el papel de las BMP en las
clulas beta del pncreas durante el desarrollo del pncreas y en la progresin hacia la
diabetes tipo 2.

3.1. la sealizacin de BMP en el desarrollo de pncreas

Emergente punto de datos a las funciones esenciales de las BMP en la disfuncin de las
clulas beta pancreticas asociadas con la diabetes tipo 2. lecciones importantes sobre
el efecto de la sealizacin de BMP en clulas endocrinas pancreticas se pueden
aprender de la caracterizacin del papel de las BMP en desarrollo del pncreas. Junto
con una gran cantidad de factores de crecimiento, incluyendo Notch, Hedgehog, FGF y
las protenas de la familia TGF-b, programado correctamente la sealizacin de BMP es
muy central en el pncreas temprana organognesis y endocrino diferenciacin celular
[82-85]. BMP2, 4, 5 y 7 se expresan en y secretados a partir del mesnquima, que
rodea el pncreas en desarrollo [82,83,85]. factores de transcripcin directivos
centrales desarrollo del pncreas se homeodominio factores de transcripcin y los
miembros de la familia de protenas hlice-bucle-hlice (bHLH). Todos los tejidos
pancreticos surgen a partir de progenitores que se caracterizan por su expresin del
factor de transcripcin del homeodominio Pdx1 [86]. Despus de que el origen del tubo
intestinal temprano desde el endodermo, el pncreas se origina en primera como un
brote dorsal y despus, un brote ventral, que despus de la rotacin del fusible
intestino para un rgano [87,88]. La inhibicin de la sealizacin de BMP por receptores
mutantes o eliminacin Smad4 afecta consecuencia pncreas ventral pero tiene menos
efecto sobre el desarrollo del pncreas dorsal [83,84]. Ms tarde eliminacin Pdx1-Cre
impulsado de Smad4 no tiene ningn efecto en el desarrollo del pncreas [89]. Del
mismo modo, a principios de la inhibicin de la sealizacin de BMP por noggin slo en
el mesnquima adyacente restringe severamente el pncreas ramificacin epitelial y la
generacin de tejido pancretico exocrino [82,83]. Por lo tanto, parece que el tiempo de
la inhibicin de BMP determina el resultado. En general, la inhibicin de la sealizacin
de BMP promueve el desarrollo de clulas endocrinas, mientras que la induccin de la
sealizacin de BMP en una etapa posterior inhibe tanto el desarrollo de clulas
endocrinas ventral y dorsal [82,83]. En un estudio de desarrollo del pncreas pollo,
Smad1 / 5/8 fosforilacin se observa principalmente en el mesnquima que rodea el
pncreas ses en desarrollo, lo que indica que la sealizacin de BMP en el mesnquima
puede dirigir el desarrollo pncreas a travs de un efecto indirecto [82]. Parece que una
onda corta de la sealizacin de BMP es esencial en el desarrollo del pncreas
temprano, para asegurar el desarrollo adecuado de pncreas, espec fi camente del
epitelio y el tejido exocrino. Bmp4 y BMPRIA expresin se redujo en el da embrionario
13-14 en ratones, justo cuando las clulas endocrinas comienzan a diferenciarse, y
sigue siendo baja durante toda la gestacin [85]. En combinacin con la secrecin de
ligandos de Hedgehog y los inhibidores de Bmp desde el organizador dorsal y las
clulas adyacentes esto permite correctamente la induccin de Pdx1 y el desarrollo de
clulas endocrinas [83].
Adems de la funcin como regulador de Pdx1, la sealizacin de BMP induce la
expresin de las cuatro protenas inhibidoras de la unin de ADN (Id1-4) [90], que
funcionan como inhibidores de la de las clulas beta central de factores de Neurogenin3
(Ngn3) y NeuroD [ 91]. Ngn3 expresin restringida y por tiempo es esencial para dirigir
las clulas en el linaje endocrino [86], mientras que la expresin NeuroD es esencial
para finales de la etapa de maduracin de las clulas beta [92]. Por lo tanto, la
sealizacin de BMP se reduce cuando la maduracin de clulas endocrinas avanza y
pone de relieve la necesidad de expresin espacial y estrictamente cronometrado de
las BMP y sus inhibitiors durante la consecuencia de pncreas y el tipo celular
especfico de cationes. Curiosamente, esta eficacia se ha imitado en los protocolos
publicados recientemente de clulas madre embrionarias a las clulas beta-acin
diferenciacin [93-95], que la inhibicin de la sealizacin de BMP en la diferenciacin
etapa tarda es esencial para promover la maduracin de las clulas beta.
En varios estudios diseados para investigar el papel de la sealizacin de BMP en fase
de desarrollo de pncreas, la inhibicin de la sealizacin de Bmp result en el
desarrollo de pncreas perturbado [82,85]. Por el contrario, la insulina-cre impulsado
supresin de BMPRIA en las clulas beta o la expresin del transgen de Pdx1-cre la
conduccin de un plomo BMPRIA dominante negativo a cerca de desarrollo
macroscpico normal del pncreas. Estos ratones mostraron una expresin menos
diferenciadas de clulas de islote gen per fi l y las clulas beta de respuesta de menos
de glucosa [96]. Al igual que en otros estudios, que investiga el desarrollo de pncreas,

con insulina o Pdx1 impulsados inhibicin de la sealizacin BMP no puede afectar

negativamente el desarrollo del pncreas [89], probablemente debido al retraso en la
induccin de la inhibicin. Por otra parte, la sobreexpresin Pdx1 impulsado de BMP6
dio lugar a graves agenesia pncreas [85]. En modelos animales gentica futuras es
esencial para ser capaz de separar los efectos sobre beta- el desarrollo de clulas y la
funcin de adultos de las clulas beta. Por lo tanto, sera informativo si modelos
animales futuras estn diseados para permitir el desarrollo del pncreas inalteradas
seguido por knockout condicional de Bmps y o sus receptores en la edad adulta.
3.2. Expresin y regulacin de la sealizacin de BMP en la edad adulta el
desarrollo / la diabetes
Como aprendido de los estudios de desarrollo, la etapa tarda endocrina desarrollo de
las clulas espec fi ca de la red factor de transcripcin necesario para mantener la
madurez funcional de las clulas endocrinas pancreticas. Dado que los factores
centrales Pdx1 y NeuroD son inhibidas por la sealizacin de BMP se puede considerar
la expresin de BMP / sealizacin que ser anulado en la diferenciacin etapa tarda y
clulas endocrinas terminales diferenciadas.
En islotes de ratn adulto el BMPRIA, as como BMPRII se expresan en tanto alfa y betaclulas [96,97]. Adems, BMPRIB y los ligandos BMP2, 3, 4, 6 y 7 se expresan, aunque a
niveles bajos, lo que sugiere que las fuentes externas de BMPs son activadores
pertinentes de BMP de sealizacin en el pncreas. Del mismo modo, las protenas
Smad y metas como el ID de protenas se expresan [97-99]. Por lo tanto, toda la
maquinaria de sealizacin BMP est presente en los islotes pancreticos.
Curiosamente, parece que todas las protenas mencionadas anteriormente se expresan
a niveles similares o ms altas en las clulas alfa pancreticas en comparacin con las
clulas beta [97]. Sin embargo, nada se sabe sobre el efecto de la BMP de sealizacin
y efectos funcionales en las clulas alfa pancreticas. expresin BMP2 se ha encontrado
para ser upregulated por en citoquinas inflamatorias en diversos tejidos [40,100,101].
Durante el desarrollo de la diabetes tipo 1 y tipo 2, los islotes pancreticos estn
expuestos a alto o bajo grado de inflamacin [102-104]. las clulas beta pancreticas
son muy sensibles a las citoquinas inflamatorias debido a la alta expresin de la IL-1R
[105]. La exposicin de los dos islotes pancreticos humanos y roedores en citoquinas
inflamatorias induce la expresin de BMP2 [90,106,107]. In vitro, la exposicin de
citoquinas de islotes primarias inducidas regulacin al alza y la secrecin de BMP-2
conduce a la regulacin positiva de la expresin Id1-4, indicando efectos autocrinos de
la BMP-2 en libertad [107]. Adems Bmp2 y Id1 expresin tambin se incrementa en los
cidos grasos libres [107,108]. Estas observaciones tambin son reflejadas en una
mayor expresin de BMP-2/4 y ID1 en los islotes de tipo 2 ratones diabticos
[90,99,109]. Por otra parte la expresin de BMP-2 en los islotes se correlaciona
positivamente con los niveles de HbA1c en los seres humanos [110].
En las clulas beta clonales que expresan una mutacin de desplazamiento de marco
HNF1a sabe que causan la aparicin de diabetes de madurez de los jvenes (MODY), la
expresin BMP3 disminuye. Esto se asocia con una disminucin de la expresin de
insulina [111]. Asimismo, el tratamiento prolongado de islotes primarios de Langerhans
con Bmp4 disminuye la expresin de BMP3, que se asocia con la disfuncin de las
clulas beta, pero sin efecto sobre el gen de la insulina o expresin de la protena [112].
3.3. Efecto de las BMP en la homeostasis de la glucosa y la funcin de los
islotes de pncreas
Sistmica, la expresin y la secrecin de BMP pueden surgir de varios tejidos, que
responden a la inflamatorio ambiente diabetognico. BMP2 / 4 expresin se ha
informado de que se upregulated en las arterias, los riones, retina, y los islotes en el
medio ambiente diabtica [76,90,113-115]. la inhibicin sistmica de BMP-2/4 por
noggin mejora la homeostasis de la glucosa en el tipo 2 ratones diabticos. Si esto se
debe a un efecto directo sobre la funcin de las clulas beta sigue siendo difcil de
alcanzar hasta ms investigacin [76]. La insulina de las clulas beta impulsado
especfico supresin de BMPRIA, BMPRI, as como todo el cuerpo, heterocigotos alelo
nulo BMPRIA atena la homeostasis de la glucosa, lo que indica un papel positivo para
la sealizacin de BMP en la regulacin de la homeostasis de la glucosa [96116].
Adems, la expresin transgnica de BMP4 en las clulas beta, y la administracin

sistmica de protena BMP4 a ratones adultos fue mostrado para estimular la secrecin
de insulina [96]. Un estudio de los ratones que carecen de la BMP inhibidor Sosdc1
inform de manera similar funcin de las clulas beta mejorada in vivo [117]. Sin
embargo, esto se asoci con disminucin de expresin de genes de respuesta BMP
[117]. Por lo tanto, aunque la eliminacin de Sostdc1 debera aumentar la sealizacin
de BMP que parezca que la funcin de las clulas beta aumento estaba asociado con la
sealizacin de BMP reducida. Una pantalla de alto rendimiento tiene identi BMP9 fi ed
como un factor con el potencial para regular la homeostasis de la glucosa de la sangre
a travs de la inhibicin de la produccin de glucosa heptica y la activacin de las
enzimas clave del metabolismo de lpidos en ratones normales y diabticos. Por otra
parte, las inyecciones de BMP9 secrecin de insulina estimulada in vivo pero no tuvo
efecto sobre la secrecin de insulina a partir de lneas de clulas beta [118].
Las conclusiones conflictivas de estos estudios pueden deberse a diferencias de
desarrollo o de los efectos indirectos de las BMP mediadas a travs de otros tejidos. La
aportacin de las BMP secretada en el pncreas localmente frente a las BMP circulantes
derivadas de otros tejidos es difcil de determinar in vivo y, por tanto, exige ex vivo
investigacin de tejido primario. El papel funcional de la sealizacin de BMP en las
clulas beta pancreticas ha sido recientemente investigado in vitro [90112]. La
estimulacin de los islotes pancreticos primarios y una lnea celular de insulinoma de
roedores con BMP4 inhibe la secrecin de insulina estimulada por glucosa y BMP2 y 4
de forma concomitante inhibir la proliferacin de roedores de las clulas beta [90].
Adems, la inhibicin de la liberacin endgena de BMP2 y 4 por el soluble BMPRIA-Fc
mejora tanto la secrecin de insulina y el factor de crecimiento basal y la proliferacin
inducida por [90]. En los islotes pancreticos maduros, la expresin de BMP2 y 4 es
baja, pero aumenta en respuesta a citoquinas inflamatorias en, cidos grasos libres, as
como en el medio ambiente diabtica [90107]. En citoquinas inflamatorias y BMP2 / 4
estimulacin de los islotes pancreticos primarios inducir la expresin de Id1-4 [90107].
expresin Id1 tambin se incrementa en los islotes de tipo 2 ratones diabticos [99].
Los ID de protenas se ha demostrado que se unen a la protena NeuroD bHLH, que es
esencial para el mantenimiento de la madurez de las clulas beta y la funcin [92].
Curiosamente, la supresin de Id1 hace que los ratones resistentes a la hiperglucemia
inducida por la dieta [119], lo que indica que la sealizacin BMP conduce a la
expresin Id1 se aumenta en el ajuste diabtica y promueve el desarrollo de diabetes.
Estos ratones tambin muestran un aumento en el gasto de energa y la reduccin de la
resistencia a la insulina en respuesta a la alimentacin rica en grasas [120]. Esto puede
apuntar a un efecto de sealizacin de BMP y la expresin de Id1 en la regulacin de la
resistencia a la insulina. Por el contrario, en un modelo de ratn heterocigoto para la
BMPRIA, los ratones mostraron homeostasis de la glucosa alterada y signos de
resistencia a la insulina [116]. As, en vivo, es difcil de determinar si los efectos sobre la
homeostasis de la glucosa estn relacionados con efectos sobre la resistencia a la
insulina o los efectos directos sobre la proliferacin y funcin de las clulas beta. Dado
que el tratamiento sistmico noggin mejora la homeostasis de la glucosa en ratones
diabticos de tipo 2, puede haber varios objetivos aadiendo a este efecto [114].
Adems, recientemente se ha demostrado que la estimulacin transitoria de tejido
exocrino de pncreas humano con BMP4 o 7 resultados en la diferenciacin de las
clulas exocrinas en clulas productoras de insulina despus de la extraccin del
estmulo BMP [121]. Si esto es cierto que puede explicar algunas de las divergencias
entre in vitro e in vivo en los hallazgos.
Futuro en experimentos in vivo que permiten su eliminacin condicional de la
sealizacin de BMP en modelos animales revelar el papel de las BMP en los tejidos
espec fi cos en fase de desarrollo de la diabetes. Adems, la evaluacin de la inhibicin
de BMP sistmica en un modelo de animal diabtico debera permitir ms especfico de
evaluacin c de efectos sobre la funcin de las clulas beta frente a resistencia a la
insulina.
4. El papel de las protenas morfogenticas del hueso en la biologa del
adipocito marrn y el metabolismo energtico
El aumento mundial de la obesidad y sus comorbilidades, en particular la diabetes y las
complicaciones cardiovasculares, ha hecho el desarrollo de la teraputica se aproxima a
una necesidad urgente. La obesidad se desarrolla como consecuencia de la ingesta

excesiva de nutrientes y almacenamiento de lpidos en el tejido adiposo blanco (WAT)

[122]. Tejido adiposo marrn (BAT) es un tipo especializado de grasa que controla la
homeostasis energtica sistmica a travs de la regulacin de la temperatura corporal
[123]. Este proceso, tambin conocido como la termognesis, se ha propuesto como un
objetivo para tratar la enfermedad metablica. El propsito de esta seccin es resumir
los descubrimientos recientes sobre el papel de la sealizacin de BMP en la formacin
de adipocitos marrones y funcin, y para analizar su potencial para el desarrollo de
terapias contra la obesidad.adipocitos marrones, a diferencia de su contraparte blanca,
estn equipadas de forma nica con la disociacin de protenas (UCP) -1, una protena
que se disocia el gradiente de protones mitocondrial de la ATP produccin, la
generacin de calor en lugar [124,125]. Dado que el reciente descubrimiento de re- BAT
metablicamente activa en los seres humanos adultos [126-131], se ha sugerido que la
grasa marrn tambin est involucrado en el control de la obesidad humana [132133].
Debido a su notable capacidad de absorcin de nutrientes y la combustin, BAT
tambin parece regular el metabolismo de la glucosa y la sensibilidad a la insulina [134136], as como la homeostasis de los lpidos [137].
Entre los desarrollos recientes ms intrigantes de la biologa de grasa marrn ha sido el
reconocimiento de que existen dos poblaciones distintas de adipocitos marrones: Los
adipocitos marrones clsicos que se caracterizan morfolgica y funcionalmente por su
abundancia de mitocondrias, las gotas de lpidos multiloculares, y la expresin de UCP1
en todo el tiempo. BAT clsica se encuentra en el escapular y subescapular, as como
en las regiones del cuello ms profundas de roedores y seres humanos [123,138,139].
El segundo tipo de BAT, Brite alternativamente denominado grasa (marrn-en-blanco) o
beige, emerge dentro del tejido adiposo blanco en respuesta a la estimulacin inducida
por el fro de b-adrenrgicos de sealizacin y la estimulacin endocrina
potencialmente por otros factores secretados [140-142]. Este proceso tambin se ha
denominado pardeamiento de WAT. Actualmente se asume que los adipocitos Brite /
amarillento pueden ya sea desde transdifferentiate preexistentes adipocitos blancos
[143] y / o surgir de novo diferenciacin de los progenitores residentes Watson despus
de la exposicin al fro [144,145]. Poco se sabe sobre la heterogeneidad de las clulas
progenitoras adipognicos en el tejido adiposo blanco, pero estudios recientes sugieren
que slo un subconjunto de progenitores puede poseer potencial adipognico marrn.
En respuesta al fro, esta poblacin de clulas podra diferenciar bien directamente en
las clulas de color beige BRITE / o dar lugar a una sub-poblacin de los adipocitos
blancos con el potencial de convertirse en BRITE / citos de color beige adipo[142,146,147]. En lnea con su distincin funcional, linaje de desarrollo rastreo de
estudios han establecido que BAT clsica de la ubicacin interescapular surge a partir
de progenitores que tambin dan lugar a msculo esqueltico y dermis [148,149]. Su
linaje es por lo tanto el desarrollo diferente de las clulas progenitoras que dan lugar a
muchos, pero no todos los depsitos de WAT [150].
Por ltimo, ya pesar de la diferencia de sus orgenes de desarrollo, biologa del
adipocito marrn y blanco se puede dividir en tres etapas distintas: (1) El compromiso
de un progenitor mesenquimales multipotentes hacia el linaje adipognico; (2) clonal de
expansin / diferenciacin de los progenitores comprometidos (los pre-adipocitos); y (3)
la funcin metablica de terminales diferenciadas, es decir, maduros, adipocitos
[122151]. En base a este progreso secuencial, este resumen abordar el papel de las
BMP en las etapas de compromiso adipogenic linaje, la diferenciacin y la funcin de los
adipocitos maduros especializado principalmente en el marrn clsica, as como las
BRITE / adipocitos beige (resumido en la Fig. 3).
4.1. El papel de las BMP en el compromiso de linaje embrionario de los
progenitores adipognicos marrones
Todas las grandes vas de desarrollo, por ejemplo, BMP, FGF, Hedgehog-, Notch y Wntsealizacin han sido implicados en el desarrollo de los adipocitos marrones en los
ltimos aos (revisado en [152]).
El papel de las BMP en el desarrollo de los adipocitos marrones se reconoci
inicialmente tras la observacin de que los ratones fi cientes BMP7-de mostrar una
prdida importante en la formacin de BAT durante la embriognesis [153]. Cabe
sealar que la prdida de los resultados de BMP7 en la mortalidad perinatal debido a
una variedad de defectos no relacionados con el BAT, algo que complica la

interpretacin de estas observaciones. Sin embargo, tambin se determin que el

tratamiento previo de una lnea de clulas progenitoras potente multi-, C3H10T1 / 2,
con BMP7 antes de la diferenciacin adipognica comprometido estas clulas hacia un
destino adipogenic marrn [153]. Se obtuvieron resultados similares en las clulas
progenitoras adipognicos primarias aisladas de BAT, WAT y el msculo esqueltico
[154]. Estos datos indican que BMP7 juega un papel crtico en los pasos de compromiso
iniciales hacia la adipognesis marrn. Es de destacar que varios estudios hasta ahora
han confirmado que la BMP-7, y tambin BMP4, promover la adipognesis marrn en
pre-adipocitos humanos,por completo lo que sugiere que la sealizacin de BMP en
general, puede actuar a travs de diferentes ligandos BMP para dirigir este proceso
[155156].
Anlisis de la cascada de sealizacin aguas abajo revel que dos de tipo 1 receptores
de BMP, se requieren receptor de activina A tipo 1 (ACVR1), y BMPRIA, pero no BMPRIB
para el desarrollo embrionario normal de BAT [157]. En este estudio, los dos receptores
se eliminaron por separado en el msculo esqueltico en desarrollo y BAT de ratones
por cruzamiento animales portadores de alelos fl oxed para los respectivos receptores
con la Cre-controlador bajo el control del promotor del gen de myf5 (Myf5-Cre). Fue
demostrado previamente que Cre-conductores que estn activas durante la primera
gnesis de miocardio embrionario, como Myf5-Cre y Pax7-Cre, concomitantemente
causan la recombinacin en las clulas madre mio-adipogenic comunes local- Ized en el
dermomiotoma.
Estas clulas dan lugar a los linajes miognico y adipognicos marrones clsicos
durante la embriognesis [148,149]. Los animales muestran una marcada reduccin de
tamao de BAT en el nacimiento y durante toda la vida. BAT tamao reducido se
confirm durante el desarrollo embrionario de ratones con Myf5-Cre eliminacin de
BMPRIA impulsada. Por otra parte, se pudo determinar que la prdida de BMPRIA
conduce a la proliferacin reducida de la almohadilla de grasa marrn desarrollo
embrionario en da 16.5 (E16.5). La apoptosis, por otra parte, se mantuvo sin cambios
en las reas dermomyotomal de donde deriva BAT durante todo el segundo medio de
embriognesis, es decir, desde E9.5 a da postnatal 1 (P1). Estos hallazgos tomados en
conjunto indican que se requiere la sealizacin de BMP para las etapas de expansin
de la BAT en desarrollo durante la embriognesis [157]. Curiosamente, la ablacin de
BMPRIA o ACVR1 en cultivos de pre-adipocitos marrones redujo la capacidad de
diferenciacin solo y despus del tratamiento previo con BMP-7, y la diferenciacin fue
completamente abolida en las clulas que carecen de ambos receptores de apoyo,
adems, que se requiere para la sealizacin de BMP intacta marrn diferenciacin preadipocitos [157].
Del mismo modo, pre-tratamiento de cuerpos embrioides (EB) genera a partir de clulas
madre embrionarias de ratn con BMP4 promueve la formacin de adipocitos cuando
EBs se sembraron en placas de cultivo de tejidos recubiertos gelatin- [158]. Estos
hallazgos indican que las BMP estn involucrados en las primeras etapas de la
determinacin de pre-adipocitos. Teniendo en cuenta que en muchos casos no se
determin directamente potencial adipognico marrn, los mecanismos subyacentes y
la identidad de los diferentes ligandos BMP que desempean un papel en la
configuracin en vivo justifican investigaciones adicionales.
Dos factores de transcripcin, PR dominio que contiene (PRDM) -16 y el factor temprana
de clulas B (FBE) -2, recientemente han sido implicados en los procesos de
determinacin de linaje de la BAT en desarrollo [146,149]. Curiosamente, algunas
pruebas experimentales proporciona apoyo a la idea de que estos factores de
transcripcin pueden interactuar con la sealizacin BMP [153159160]. Esto a su vez
sugiere que estas seales pueden actuar en concierto con las BMP para dirigir los pasos
iniciales de compromiso de los progenitores myo-adipognica hacia el linaje BAT
embrionario. En esta lnea, la protena de zinc dedo factor de transcripcin (ZFP) -423
est involucrado en las etapas de compromiso de los primeros progenitores de tejido
adiposo en BAT y WAT [161,162]. Por otra parte, la protena ZFP423 posee un dominio
de interaccin para la protena SMAD4, un objetivo BMP cannica, y su expresin,
adems, puede ser inducida por el tratamiento con BMP4. Los autores pasan a mostrar
que mientras que la participacin en el compromiso de linaje adipognico de Zfp423
parece ser independiente de la SMAD4-interaccin, su capacidad para promover la

diferenciacin adipognica absolutamente depende de esta interaccin [161].

4.2. El papel de las BMP en la regulacin molecular de (marrn) prediferenciacin de los adipocitos
El papel de las BMP y otros miembros del factor de crecimiento transformante (TGF) -b
superfamilia en la regulacin molecular de(Blanco) la diferenciacin de adipocitos ha
sido un foco de recientes revisiones [163,164]. Con respecto a la formacin de
adipocitos blanco, se ha demostrado repetidamente que las BMP, BMP-2 y -4 y -7 entre
ellos, son reguladores crticos de la decisin destino de desarrollo entre osteognico y
linajes adipognicos [151, 165-167]. La biologa de sealizacin subyacente estos
procesos es muy complejo y el doble papel de algunos BMPs en la promocin de la
adipognesis y / o osteognesis se basa en las diferencias en las concentraciones
locales de BMPs y la expresin diferencial de los receptores de BMP individuales
[151,166,168].
En relacin con una posible regulacin de la adipognesis marrn, la interpretacin de
muchos de los primeros estudios es algo impedido debido a la utilizacin de la lnea de
clulas 3T3L1 que posee muy poco o ningn potencial adipognico marrn. En segundo
lugar, y con la excepcin de los estudios ms recientes, la expresin de marcadores de
adipocitos marrones como UCP1 fue simplemente no evala cuando otros modelos
celulares, tales como C3H10T1 / 2 clulas, se utilizaron. Aqu, BMP4 se describi
inicialmente como un factor que impulsa el compromiso adipognica y la diferenciacin
en adipocitos blancos [151,169,170], una conclusin que tambin es apoyado por la
demostracin de que BMP4 suprime UCP1 expresin en pre-adipocitos marrones [153].
Mientras que estos estudios fueron todos a cabo en clulas murinas, la situacin parece
ser ms complicado en pre-adipocitos humanos donde tanto BMP4 y -7 pueden
promover la adipognesis marrn [155156].
La diferenciacin de los preadipocitos en adipocitos marrones o blancas maduras
requiere induccin de dos importantes factores de transcripcin pro-adipognicos,
peroxisoma proliferador activado del receptor
(PPAR) -g y CCAAT / protena de unin a potenciador (C / EBP) -a [151]. Como se discuti
anteriormente, la interaccin fsica de la ZFP423 con la induccin de protenas SMAD4
BMP4 inducida fi cador es de PPARg, proporcionando as un mecanismo por el cual
podra afectar directamente a BMPs la diferenciacin adipognica [161]. Si bien muchos
aspectos del control de la transcripcin de estos primeros eventos adipognicos son
similares en la adipognesis marrn y blanco, varios factores han sido identi fi cado que
espec fi camente a promover un fenotipo adipognico marron tipo. Entre estos,
PRDM16, y, adems, PPARg-coactivador (PGC) -1 bis, han demostrado ser reguladores
maestros del programa marrn diferenciacin adipognica: estos factores activan la
biognesis mitocondrial y la expresin de las protenas espec fi cas de los adipocitos
marrones, como UCP1 [122149171]. Curiosamente, BMP-7 puede inducir la expresin
de todos los factores de transcripcin mencionados en pre-adipocitos [153,154].
BMP sealizacin cannica se transmite a travs de la Smad y p38 quinasa activada por
mitgenos protena (p38 MAPK) cascadas de sealizacin [172]. Desde MAPK p38 es un
regulador aguas arriba de PGC1a, la vnculo directo entre las BMP y esta cascada es
sencillo [173,174]. En consecuencia, la inhibicin de p38 MAPK bloquea los efectos
adipognicos marrones de BMP-7 [153]. La situacin es ms compleja con la
sealizacin Smad: protenas Smad-R pueden ser sub-dividida en Smad1 / 5/8 que
retransmiten los antiproliferativos, efectos pro-adipognicos de las BMP, y SMAD2 / 3,
que median el pro-proliferacin ative, efectos anti-adipognicos de Activinas y de
crecimiento transformante factor de (TGF) -b, respectivamente (revisado en [164172]).
Mientras que la mayora de estas observaciones se han hecho en los adipocitos
blancos, Nuevas pruebas indican que esto tambin es cierto para las MTD. Por ejemplo,
los efectos adipognicos marrones de BMP7 son, al menos en parte, mediada por
Smad1 / 5/8 [153,157,175]. Curiosamente, el neuropptido orexina, presumiblemente a
travs de la activacin de la G-protena de una subunidad Gq, parece estimular la
adipognesis marron a travs de una activacin BMPRIA dependiente de Smad1 5 de
sealizacin / [176]. Los efectos negativos de TGFb sobre la adipognesis marrn son
mediada por SMAD3: Prdida de este factor de transcripcin promueve la adipognesis

marrn por de-reprimir PGC1a, al igual que la inactivacin mediada por anticuerpos de
TGFb1 [177]. La inhibicin farmacolgica del receptor de activina IIB (ActRIIB), el
principal receptor para el crecimiento y factor de diferenciacin-8 (GDF8, tambin
conocida como la miostatina), tambin aument la masa MTD y el gasto energtico a
travs de la inhibicin de la SMAD3, un proceso que no se observ en el TAB [178].
Aunque este enfoque tambin result en un aumento de la masa muscular, adems de
cultivo de clulas anlisis estableci un mecanismo autnomo de la clula, donde la
inhibicin de ActRIIB indujo la expresin de UCP1 en adipocitos marrones. De acuerdo
con ello, la exposicin de los progenitores a GDF8 inhibi la expresin de marcadores
adipocito pardo. Curiosamente, BMP-7 (tambin: BMP -2 y -4) y GDF8 contrarrestado los
efectos de activacin de cada uno de los reporteros de Smad1 / 5/8 y SMAD2 / 3,
respectivamente, lo que sugiere que estas vas para interactuar estrechamente para
controlar la maduracin de los adipocitos marrones [178] . Asimismo, el tratamiento
con TGFb1 y activina A adipogenic marrn marcadamente inhibida expresin de genes
[179]. Cabe sealar que no se observaron efectos de BMP7 en la adipognesis marrn
en este estudio. Mientras tanto, desde una lnea celular de fi ciente para el supresor de
tumors se utiliz p53, un factor que parece ser necesario para la adipognesis marrn
[180], los mecanismos por los que BMP7 induce la adipognesis marrn tambin podra
ser perturbado.
4.3. El papel de las BMP en el pardeamiento de WAT
Los mecanismos descritos anteriormente espec fi camente se refieren al papel de la
sealizacin de BMP en los adipocitos marrones clsicos. A pesar de las diferencias en
el desarrollo de mejores tcnicas disponibles y Brite / grasa de color beige, estos
procesos a menudo se reflejan en efectos similares sobre los mecanismos de
pardeamiento de WAT. De acuerdo con ello, se demostr recientemente que BMP7 acta
a travs de una va que implica la inhibicin de la Rho quinasa asociada a la protena
-Actividad (ROCK) y modificados dinmica G- sobre F- actina [181]. Esto a su vez
condujo a la inhibicin de la diana en el sentido de este proceso, relacionados
miocardina factor de transcripcin A (MRTFA). Curiosamente, la prdida de MRTFA
tambin result en una induccin fi no puede altamente signi de pardeamiento de WAT
y mayor gasto de energa y la resistencia a la obesidad inducida por la dieta [181].
Otros BMP tambin se han implicado en el pardeamiento. Sorprendentemente, la
sobreexpresin de BMP4 bajo el control del adipocito protena-2 (aP2) promotor aument notablemente pardeamiento de WAT apuntando PGC1a. Por otro
lado, adiposo fi co eliminacin de tejido especfico de BMP4 disminuy la adipognesis
marrn en WAT y BAT [182]. Estas hallazgos demuestran de manera impresionante que
la composicin del microambiente local juega un papel crtico en los efectos espec fi
cos de las BMP individuales y queda por determinar si BMP4 acta directamente sobre
las clulas progenitoras adipognicos o convierte blanca madura en BRITE / adipocitos
de color beige.
Otros miembros de la superfamilia TGFb tambin han sido implicado en este proceso.
Por ejemplo, recientemente se ha demostrado que un BMP9-derivado recombinante,
MB109, promueve la expresin de genes cyte adipo- marrn en pre-adipocitos
humanos, mejora ING marrn- de WAT y mejora la homeostasis de la glucosa despus
de la administracin sistmica [183]. GDF5 no slo la termognesis inducida en la MTD
clsica, sino tambin promovido pardeamiento de WAT subcutnea. Esto a su vez
aumenta el gasto de energa sistmica y dio lugar a un fenotipo delgado durante la
dieta alta en grasas alimentacin de ratones [184,185]. Del mismo modo, y como se
discuti anteriormente para BAT clsica, la prdida de GDF8 result en el pardeamiento
de WAT [186]. El regulador negativo de las MTD, el eje TGFb / SMAD3, tambin parece
inhibir el pardeamiento. Por lo tanto, La ablacin gentica de SMAD3 tambin confiri
beneficio caractersticas metablicas ciales a WAT, como el aumento de la expresin de
UCP1, mayores tasas de oxidacin de cidos grasos y el aumento de la resistencia al
fro [177]. Estas hallazgos en conjunto sugieren que la modulacin de BMP / TGFb de
sealizacin podra ser un enfoque viable para convertir en energa blanco gastar
adipocitos BRITE / de color beige, mejorando de este modo la patologa metablica de
la obesidad y sus enfermedades asociadas. UN nmero de BMPs y otros miembros de la
superfamilia de TGFb-tiene ha vinculado a dorar. Sin embargo, se ha sealado
recientemente que muchos de los factores de pardeamiento identi fi cado con orden de

fecha posterior evaluacin detallada [127]. Especficamente, todos los factores que
requieren un anlisis de su capacidad de dorado bajo diferentes regmenes de
temperatura, es decir, fro y termoneutralidad, para determinar si pueden actuar en
concierto con o independiente del motor principal de la termognesis adipocito pardo,
el sistema nervioso simptico y la activacin de los receptores b-adrenrgicos [127].
4.4. El papel de las BMP en la termognesis y el control de la homeostasis
energtica
Por ltimo, un tema que merece especial atencin es el papel de las BMP administrados
centralmente en el balance energtico. Un elegante estudio por Whittle et al. estableci
que BMP8B acta localmente en las MTD y centralizada para inducir la termognesis
[187]. En la periferia, la expresin de BMP8B es inducida por regmenes termognicos
fro y otras en el MTD clsica. BMP8B ratones nulos muestra una marcada propensin a
la obesidad inducida por la dieta y su MTD mostr liplisis defectuoso. Los autores
continan para demostrar que BMP8B sensibilizado adipocitos marrones para introducir
simptica a travs de los receptores adrenrgicos. Si se inyecta en el hipotlamo,
BMP8B inhibe la protena quinasa activada por AMP (AMPK) de sealizacin en el
hipotlamo ventromedial lo que resulta en un aumento del tono simptica y el gasto
energtico BAT mediada [187]. Estos hallazgos en conjunto demuestran el papel de las
BMP para la regulacin de la termognesis localmente en la MTD, as como los
mecanismos de forma centralizada a travs del hipotlamo. Es de destacar que las
inyecciones intracerebroventricular de BMP-7 inhibi notablemente el consumo de
alimentos a travs de mamferos objetivo de rapamicina (mTOR) de sealizacin e
independiente de la accin leptina, destacando an otro papel de las BMP en la energa
homeosta- sis [188]. En los adipocitos maduros, BMP-7 parece jugar un papel similar al
de BM8b: Tratamiento de los adipocitos marrones maduras con este BMP aumenta la
absorcin de cidos grasos y la actividad mitocondrial [189]. La administracin
sistmica de BMP-7 dio lugar a un aumento de la expression de UCP1 en los depsitos
de WAT. Es importante destacar que este efecto slo se observ cuando BMP7 se
inyect en combinacin con el agonista b3-adrenrgicos receptor, CL316,243, [154].
Esto fue corroborado por un interesante estudio que muestra que los efectos positivos
del BMP7 sobre la termognesis, la actividad BAT, la liplisis, y oscurecimiento de WAT,
solamente fueron evidentes en el sub-termoneutralidad [190]. Termoneutralidad se
define como la temperatura a la que homeotermos ya no estn obligados a gastar
energa para mantener su temperatura corporal. Los resultados en BMP8B y BMP7 en
conjunto sugieren que la sealizacin de BMP podra actuar como un sensibilizador de
la sealizacin adrenrgica en marrn maduro y adipocitos de color beige BRITE /, lo
que aumenta la respuesta a la estimulacin simptica. Este principio puede en el futuro
potencial de retencin para el desarrollo de estrategias de tratamiento que se dirigen a
la entrada simptico a nivel local, es decir, en el nivel del adipocito.
5. Perspectivas
La participacin de las BMP en diversas funciones metablicas plantea la cuestin de la
necesidad de estrategias de fi rgano-especfica para la modulacin teraputica de la
sealizacin de BMP. Por ejemplo, la inhibicin de la accin de BMP en varios sistemas
de rganos puede ayudar a reducir los procesos fibrtico y en pro-inflamatoria pro. Por
otra parte, los componentes de sealizacin BMP individuales muestran efectos muy
distintos en el desarrollo de pncreas, la funcin y la homeostasis de la glucosa adulto.
Esto sugiere que en conjunto BMP acto en un tipo celular especfico y no a nivel de
tejido fi co-especfica en el pncreas y probablemente tambin en otros rganos.
Adems, las BMP parece ser necesaria para la formacin de adipocitos marrones y
pardeamiento de WAT, y los beneficios relacionados con la salud metablica, aadiendo
otra capa de complejidad fisiolgica. Futuros estudios son necesarios para abordar el
papel de las BMP fuera del sistema msculo-esqueltico clsico de alcanzar (i) la
resolucin fi co tipo especfico de una clula de los mecanismos de activacin /
inhibicin de esta cascada de sealizacin; y (ii) una mejor comprensin de potencial
por los efectos en los tejidos no objetivo durante las intervenciones teraputicas que
implican BMPs.