Cardio-Vascular Pathology

Dropbox: orbis.institute@gmail.com
Password: orbisinstitut
Gatot S. Lawrence
Consultant, Cardiovascular Pathology
Kedokteran Keluarga
Kedokteran Forensik-Medikolegal
Vascular Research Unit
Department of Pathology
RSUP Dr. Wahidin Sudirohusodo
Faculty of Medicine Universitas Hasanuddin
Makassar - Indonesia

Kupang, 25 Februati 2015

Mengenal dan menjelaskan gambaran klinik

Mendapatkan informasi lebih lanjut
Menentukan Rujukan
Menindaklanjuti Setelah Rujukan Kembali

- Membuat diagnosis klinik penyakit

- Menentukan Rujukan
- Menindaklanjuti Setelah Rujukan Kembali

- Membuat diagnosis klinik penyakit

- Memberi terapi pendahuluan pd keadaan
bukan gawat darurat
- Menentukan Rujukan
- Menindaklanjuti Setelah Rujukan Kembali
- Membuat diagnosis klinik penyakit
- Memberi terapi pendahuluan pd keadaan
gawat darurat
- Menentukan Rujukan
- Menindaklanjuti Setelah Rujukan Kembali

- Membuat diagnosis klinik penyakit

- Melakukan penatalaksanaan penyakit
secara mandiri dan tuntas

Apakah kita harus menunggu hingga demikian?

Lahir

Genotype
Molecular - Microenviroment

G.Law 02: TRANSLATING PENDULUM THEORY

2005

MED

Genotype
Cellular - Microenvironment

Pre-Morbus

Genotype
Organs - Microenvironment

Morbus

Morbus + Complication

Endotel Vaskuler

Membran semipermeabel
Non-thrombogenic interface
Modulasi tonus vaskuler dan aliran darah
Metabolisme hormon
Regulasi reaksi imun dan radang
Modifikasi lipoprotein pada dinding arteri
Regulasi pertubuhan tipe sel lain : tu sel
otot polos

Vascular Endothelium

Continues
Single-cell-thick membrane
Virchow R (1856) Wien Med Wochenschr :
Ross R (1973) --- Nature
Modern cellular & molecular biology
Working concept
dramatic evolution

Lawrence GS

Anatomic and Functional Organization

Interface Location
Communicator
Sensory organs

Dinamic Surface Area

Bodys most extensive simple epithelium
Actively participate in biochemical
reactions

Regional Specialization
Lawrence GS

Vital Function of Endothelium

Selective Permeability Barrier
The Hemostatic and Thrombotic
Balance
The Vasocontrictor and Vasodilator
Balance
Cytokine and Growth Factors
Regulation
Transducer of Biomechanical Forces

Selective Permeability Barrier

Primary site for intravascular
macromolecular barrier
Distinct tight junctions
Cadherin ( Transmembrane glycoprotein )

Microvesicular system complex

Transcytotic route

Surface associated glycocalyx

Sulfated glycosaminoglycans
Charged species glycoprotein
Lawrence GS

PRO-THROMBOTIC

Von Willebrand Factor

Platelet Activating Factor
Tissue Factor
Binding factors IXa, Xa
Factor V
Other Coagulant Factors
Plasminogen Activator
Inhibitor-1

ANTI-THROMBOTIC

Prostacyclin
Nitric Oxide
Ecto-ADPase
Thrombomodulin
Heparin-like Molecule
Alpha2- macroglobulin
Tissue Plasminogen
Activator
Urokinase

CONSTRICTOR

Endothelin - 1
Angiotensin - II
Vasoconstrictor
Prostaglandins

DILATOR

Prostacyclin
Nitric Oxide
Other EDRF
Substances

Platelet

Lymphocytes

RBC

Monocytes

Leukocytes

Lawrence GS

Endothelial Stimulation
Rapid (within minutes)
Reversible responses
Independent of new protein
synthesis
Example: EC changes induced by
histamine, serotonin,
vasoactive mediators
Pober J, Contran RS: Cytokines and endothelial cell biology.
Physiol Rev 70:427,1990.

Endothelial Activation
Reflect alterations in gene
expression and protein
synthesis

Require hours or even days to

occur
Pober J, Contran RS: Cytokines and endothelial cell biology.
Physiol Rev 70:427,1990.

Sialyl-Lewis X

Selectin
ELAM- 1

Activated
Integrin
(LFA-1)
Integrin
ICAM-1

Robbins: Pathologic Basis of Disease; 1998

Endothelial Dysfunction

Lawrence GS

Endothelial Dysfunction
The term is often used to describe
several types of potentially
reversible changes in the
functional state of endothelial cells
that occur in response to
environmental stimuli.
Pober J, Contran RS: Cytokines and endothelial cell biology.
Physiol Rev 70:427,1990.

WHY VASCULAR ENDOTHELIUM IS

IMPORTANT IN HYPERTENSIVE
PATIENTS ?

The Renin-Angiotensin System

Alternate Pathway

Circulating
*kiren
eg: Alleskiren

Renin inhibitors
*pril
eg: Captopril; enalapril;
Peridonpril; ramipril

ACE inhibitor
*pril
eg: Captopril; enalapril;
Peridonpril; ramipril

AII receptor blockers

*tan
eg: irbesartan, candesartan, telmisartan,

Tissue
Angiotensinogen
Renin

Non Renin pathways

- t-PA
- Cathepsin G
- Tonin

Angiotensin I
Converting enzyme
Angiotensin II

Angiotensin
receptors

Non-ACE pathways
- Chymase
- CAGE
- Cathepsin G

Effects of Angiotensin II on Vasculature

Remodeling
Stimulation of matrix glycoproteins and
matrix metalloproteinase production
Stimulation of VSMC hypertrophy,
migration, and proliferation
Increased expression of growth factors
Increase fibrosis

Effects of Angiotensin II on Vasculature

Inflammation
Increased expression of MCP-1, TNF-,
IL-6, VCAM and ICAM
Activation of NADH/ NADPH oxidase
Production of superoxide anions
Activation of monocyte and
macrophage cytokine production

Effects of Angiotensin II on Vasculature

Thrombosis
Increased platelet activation,
aggregation, and adhesion
Stimulation of PAI-1 synthesis
Reduced Plasminogen Activator
Alteration of the tPA/ PAI-1 ratio
Increased inflammation

Effects of Angiotensin II on Vasculature

Vasoconstriction
Stimulation of AT1 receptors
Increase destruction of NO
Enhanced release of norepinephrine
and endothelin
Decreased baroreceptor sensitivity
Reduced vasodilatory prostaglandins

Oxidized Lipids / Free Radicals

Viral Infection

Thrombin

Shear Stress

Homocysteine

Altered Permeability

Hypoxia

Cytokines

Vasoactive Substances

Leukocytes Adhesion

Growth Factors
Chemoattractans

Procoagulant Activity
DiCorleto PE, Soyombo AA.: Curr Opin Lipiddol 1993;4:364-372

GSL Lao

Unifying Model : Endothelial Dysfunction in CVD

Dyslipidemia

Hypertension

Hypoxia/ischemia/
reperfusion

Smoking

Diabetes
Oxidative stress

Endothelial dysfunction

NO

PAI-1
Thrombosis

Local mediators

VCAM,
ICAM
Inflammation

Tissue ACE

PAI-1

Vasoconstriction

Angiotensin II

Growth Factor
matrix

Proteolysis

Vascular lesion

Plaque rupture

Gibbons GH, Dzau VJ, NEJM 1994; 330

Monocytes
Platelet

Lymphocytes

Leukocytes

RBC

Lawrence GS

MCP-1

GS Lawrence 2005

Sub-endothelium

Endothelial shear stress (ESS)

Endothelial shear stress is the tangential
stress derived from the friction of the
flowing blood on the endothelial surface
of the arterial wall and is expressed in
units of force / unit area (N/m2 or Pascal
[Pa] or dyne/cm2; 1 N/m2 = 1 Pa = 10
dyne/cm2).
(Endothelial shear stress is proportional to the product of the
blood viscosity () and the spatial gradient of blood velocity at
the wall (ESS = x dv/dy)

1. Nichols WW, ORourke MF. McDonalds Blood Flow in Arteries: Theoretical, Experimental and Clincal Principles. 5th edition.
London: A Hodder Arnold Publication; 2005.
2. Slager CJ, Wentzel JJ, Gijsen FJ, et al. The role of shear stress in the generation of rupture-prone vulnerable plaques Nat Clin Pract
Cardiovasc Med 2005;2:401-407
3. Chatzizisis YS et al: J Am Coll Cardiol 2007;49:237993

Ku DN, Giddens DP, Zarins CK, Glagov S: Pulsatile flow and

atherosclerosis in the human carotid bifurcation: Positive
correlation between plaque location and low oscillating shear
stress. Arteriosclerosis 1985;5:293-302

Chatzizisis YS et al: J Am Coll Cardiol 2007;49:237993

Cornelia Hahn, Martin A. Schwartz : The Role of Cellular

Adaptation to Mechanical Forces in Atherosclerosis Arterioscler
Thromb Vasc Biol. 2008;28:2101-2107

Peran Perubahan Plak yang Akut

Merupakan kelainan yang hampir selalu
mendahului kejadian iskemia miokard
Terjadi pada plak yang sebelumnya hanya
menyebabkan stenosis partial (50-75%)
Keadaan yang sering ditemukan:
Hemorrhage ke dalam atheroma
Rupture atau fissuring, sehingga memaparkan
komponen plak yang sangat thrombogenik
Erosion atau ulceration, sehingga memaparkan
lapisan subendotel yang sangat thrombogenik
dengan komponen darah

Plak Atherom yang Berbahaya

Mempunyai konfigurasi yang eksentrik
Core plak yang besar, mengandung
banyak lipid, nekrotik debri, makrofag
Mempunyai fibrous cap yang sangat tipis
Fissure biasanya terjadi pada perbatasan
fibrous cap dengan daerah bebas plak
(akibat stress mekanik yang paling tinggi)

Early Plaques

Advance Plaques

Lawrence GS

Unstable Plaque

stable Plaque

Lawrence GS

Cytokines , Proteases
Coagulation factor
MMP-1, MMP-3, MMP-9
MMP-2 + MMP-9

PDGF

IL-1
TNF-
TGF-

Lawrence GS

Jantung Normal

Berat jantung tergantung TB & BB tubuh

Rerata: 250-300 g (wanita); 300-350 g (pria)
Tebal ddg ventrikel kanan : 0,3-0,5 cm
Tebal ddg ventrikel kiri : 1,3-1,5 cm
Berat jantung atau tebal ventrikel yang lebih
disebut sebagai : hipertrofi jantung
Pembesaran ruang : dilatasi jantung
Peningkatan berat atau ukuran: cardiomegali

ANGINA PECTORIS
Suatu symptom dari IHD yang ditandai
dengan paroxysmal dan biasanya
serangan berulang substernal atau
precordial yang tidak enak (constricting,
squeezing, choking, atau knifelike) yang
disebabkan oleh ischemia miokard
transient (15 detik-15 menit), sehingga
terjadi nekrosis selluler.

STABLE ANGINA
Paling sering ditemukan
Disebabkan oleh penurunan perfusi koroner
hingga stenosis coroner kronis
Sehingga jantung rentan terhadap iskemia
yang berikutnya, yang dapat dicetuskan oleh:
Aktivitas fisik yang meningkat
Rangsangan emosional
Atau keadaan apa saja yang meningkatkan
beban jantung

PRINZMETAL ANGINA
Variant dari angina
Bentuk yang tidak umum
Angina episodik yang terjadi pada
waktu istirahat
Dilaporkan sebagai akibat vasospasm
arteri koroner
Biasanya terdapat elevasi ST (EKG),
yang merupakan tanda iskemia
transmural

PRINZMETAL ANGINA (2)

Biasanya penderita atherosklerosis
koroner yang sangat bermakna
Serangan angina biasanya TIDAK
berhubungan dengan aktivitas fisik,
heart rate atau tekanan darah
Angina bentuk ini biasanya responsif
terhadap pemberian nitroglycerine dan
calcium channel blockers

UNSTABLE ANGINA
Unstable atau crescendo angina
Peningkatan serangan nyeri biasanya
lebih sering dan sangat progresif
Biasanya terjadi pada waktu istirahat
Serangan nyeri lebih lama
Disebabkan oleh kerusakan plak
atherosklerotik yang disertai dengan
thrombosis mural partial dan mungkin
embolisasi atau vasospasm (atau
keduanya)

MYOCARDIAL INFARCTION
Dikenal sebagai Serangan Jantung
Paling sedikit 250.000 pasien mati
sebelum sempat tiba di RS
Bentuk Infarck :
Transmural infarction : Nekrosis iskemia
pada ketebalan penuh dinding ventrikel
Subendocardial infarction: Nekrosis
iskemia 1/3-1/2 lapisan dalam dari ventrikel

Infarction

Komplikasi Myocardial Infarction

Dysfungsi kontraktil
Arrhytmia
Ruptur miokardium
Perikarditis
Thrombus mural
Aneurysma Ventrikuler
Disfungsi Muskulus Papiler
Gagal Jantung Progresif

Healed Infarct

Infarction

Thrombus

Rupture

Infarction
Cardiac Tamponade

Principles of Cardiac Dysfunction

1.
2.
3.
4.
5.

Failure of the pump itself

Obstruction to flow
Regurgitation
Disorder of cardiac conduction
Disruption of the continuity of the
circulatory system

Gagal Jantung
Sering disebut sebagai : gagal jantung
kongestif (congestive heart failure)
Kejadian yang sering ditemukan
Prognosis jelek
Sistem kardiovaskuler berfungsi
mempertahankan tekanan arterial dan
perfusi organ vital

LEFT HEART FAILURE

Pulmonary edema
Dyspnea
Orthopnea
No elevation of venous pressure

RIGHT HEART FAILURE

Cyanosis
Engorgement of jugular vein
Enlargment of the liver

Ascites
Edema

Elevated venous pressure

Bilamana Kebutuhan Bertambah :

The Frank-Starling Mechanism: meningkatkan
kontraktilitas miokard
Myocardial hypertrophy with or without cardiac
chamber dilatation: meningkatkan jaringan
kontraktil
Activation of neurohumoral systems:
Pelepasan neurotransmitter norepinephrine
oleh adrenergic cardiac nerves
(meningkatkan heart rate dan kontraktilitas)
Aktivasi Sistem Renin-Angiotensin-Aldosteron
(RAA)
Pelepasan atrial natriuretic peptide

Systolic Dysfunction

Gangguan kontraktilitas miokardial

Sering sebagai akibat dari :
Ischemic injury (Ischemic Heart Disease)
Pressure or volume overload (Hipertensi)
Dilated cardiomyopathy

Diastolic Dysfunction
Akibat ketidakmampuan ruang jantung
untuk relaksasi, ekspansi, mengisi
volume darah ventrikel yang cukup
Dapat sebagai akibat dari :
Massive left ventricular hypertrphy
Myocardial fibrosis
Deposition of amyloid
Constrictive pericarditis

 Whatever its basis,

congestive heart failure is
characterized by diminished
cardiac output (=forward
failure) or damming back of
blood in the venous system
(=backward failure), or both.

Hypertension
Pressure overload

Valvular disease
Pressure and/or
volume overload

Myocardial Infarction
Regional dysfunction
With volume overload

Increase Cardiac work

Increase Wall Stress
Hypertrophy and/or dilatation
Increase heart size and mass
increase protein synthesis
induction immediate early genes
induction of fetal gene program
abnormal protens
fibrosis
inadequate vasculature

CARDIAC DYSFUNCTION
Heart failure
(systolic / diastolic)
arrhythmias
neurohumoral stimulation

TIPE PENYAKIT JANTUNG

1.
2.
3.
4.

Ischemic Heart Disease (IHD)

Hypertensive Heart Disease (HHD)
Valvular Heart Disease
Nonischemic (primary) Myocardial
Disease
5. Congenital Heart Disease

Ischemic Heart Disease (IHD)

90% kasus disebabkan oleh miokardial
iskemia sebagai konsekuensi dari
atherosclerotic coronary arteial
obstructions
Sering disebut sebagai: coronary artery
disease atau coronary heart disease
Perkembangan penyakit lambat
The syndrome of IHD are only the late
manifestations of coronary
atherosclerosis that probably began
during childhood or adolescence

Keadaan yang percepat IHD

Peningkatan kebutuhan energi kardial
(hipertrofi)
Tekanan sistemik yang rendah (syok)
Hipoxemia

Risiko dampak klinis IHD yang

dapat dideteksi tergantung pada :
Jumlah, distribusi dan derajat
penyumbatan yang disebabkan
oleh plak atheromatous
Kualitas obstruksi mendapat
perhatian yang sangat besar
sekarang ini

Manifestasi Klinis IHD dibagi

dalam 4 sindroma
1. Myocardial Infarction (MI)
2. Angina pectoris, dengan 3 variant :
a. Stable angina
b. Prinzmetal ngina
c. Unstable angina

3. Chronic ischemic heart disease with

heart failure
4. Sudden cardiac death

Epidemiologi IHD
Penyebab utama kematian
500.000 kematian /thn di AS
Sejak 1980 angka tersebut menurun, sbg jasa:
Pencegahan / modifikasi gaya hidup: merokok,
hipertensi, kolesterol tinggi, kerja kantor
(sedentary life style)
Kemajuan bidang terapi: obat baru, thrombolisis
untuk MJ, percutaneous transluminal coronary
angio[lasty (PTCA), intravascular stents,
coronary by pass, pengontrolan diabetes, HRT,
obat penurun lemak

Patogenesis IHD
Kekurangan perfusi koroner
Interaksi kompleks antara:
Penyempitan o/k fixed atherosclerosis dari
arteri epikardial
Intramural thrombosis pada plak
atherosklerosis yang rusak
Aggregasi platelet
vasospasm

Reference
Robin-Contran: Pathologic Basis of Diseases. 2005
Deepak L Bhatt & Marcus D Flather : Handbook of Acute Coronary
Syndrome. 2004
Morteza Naghavi. Asymptomatic Atherosclerosis. Pathophysiology,
Detection and Treatment. 2010
Peter P. Toth, Christopher P. Cannon. Comprehensive Cardiovascular
Medicine in the Primary Care Setting. 2010