Limfomul non-Hudgkin

Mihnea Pan
Master Biologie Medical, an I

Introducere

Limfoamele non-Hodgkin reprezint n jur de 2-4% din toate formele de

cancer nregistrate n Anglia i ara Galilor, unde nsumenaz 2-6% din toate
formele de cancer. Prevalena crete o dat cu naintarea n vrst, i este cu
50% mai mare la brbai dect la femei. Prevalena este mai ridicat n America
de Nord i Europa vestic, i mai sczut n Europa estic i Asia.
n ultimii 20 de ani incidena acestor limfoame a crescut n cadrul tuturor
grupelor de vrst i la ambele sexe, cu aproximativ 3-5% pe an. Motivele
aceste incidene sporite sunt nc neclare.
La cele mai multe cazuri de limfoame non-Hodgkin, cauza de apariie
este necunoscut. Unele subtipuri sunt asociate cu diverse infecii, de exemplu
virusul Epstein-Barr ntlnit n cele mai multe cazuri de Limfom Burkitt sau
virusul T limfotrofic m leucemia i limfoamelor celulelor T, altele se
localizeaz la pacieni cu deficiene imune constituionale (sindromul Purtilo)
sau urmnd unei deficiene imune cauzat de un transplant de organe.
Imunosupresia este cel mai bine definit factor de risc, ducnd la creterea
riscului de aproximativ 50-100 de ori.

Biologie
Cele mai multe boli maligne limfoide din lume deriv din limfocitele B
aflate n diverse stadii de difereniere celulare (fig. 1). Astfel, este necesar a se
nelege structura, compoziia celular, modificrile n expresia genic i
evenimentele moleculare implicate n diferenierea i i funcionarea
limfocitelor B normale.
Exist 2 tipuri de esut limfatic:
- central, localizat n mduva i n timus;
- periferic, localizat n snge, splin, loduli limfatici, i mucoasa
asociat acestor organe).

n esutul limfatic central, celulele se formeaz i se difereniaz n

limfocite mature, apoi migreaz n esutul limfatic periferic, de unde sunt
recirculate prin corp. Dac aceste celule ntlnesc un antigen strin, ele se
difereniaz n limfocite B de memorie i n limfocite B efectoare. Diferenierea
limfocitelor B n esuturile limfatice centrale sau periferice cuprinde modificri
ale mecanismelor citologice de evoluie celular, care la rndul lor sunt
determinate de evenimentele genetice i de modificarea expresiei genice.
Similar altor tipuri de cancer, leziunile genetice implicate n geneza
limfoamelor non-Hodgkin includ activarea unor proto-oncogene i dereglarea
activitii genelor responsabile pentru producerea factorilor de supresie
tumoral (Dalla-Favera i Gaidano, 2001). Prin contrast cu multe tipuri de
cancer epitelial ce sunt caracterizate prin sintabilitatea aleatorie generalizat a
genomului lor, genomul limfoamelor rmne relativ stabil (Mitelman, Mertens
i Johansson, 1997).
Mai mult, limfoamele nu prezint n general instabilitatea microsateliilor,
cauzat de defecte ale genelor reparatorii, cum se ntlnete n unele tipuri de
sindromuri canceroase cu predispoziie genetic sau n cteva cazuri de cancere
solide sporadice (Eshleman i Markowitz, 1995; Gamberi, Gaidano, Parsa i
colab., 1997). Istoric, detectarea anormalitilor cromozomiale recurente nonaleatorii prin analiz cariotipic a celulelor limfoamelor non-Hodgkin aflate n
metafaz a prezentat o importan deosebit pentru identificarea i clonarea
ulterioar a celor mai multe dintre defectele genetice din aceste limfoame.
Translocaiile cromozomiale reprezint principalul mecanism al activrii
proto-oncogenelor. Aceste translocaii sunt caracterizate prin recuren la o
categorie clinico-patologic specific de limfoame non-Hodgkin, i sunt
reprezentate clonal n fiecare tumor. Toate translocaiile cromozomiale n
aceste limfoame ce au fost clonate pn n prezent prezint o caracteristic
comun, i anume prezena activrii unei proto-oncogene n vecinta-tea
situsului de recombinare. Acest lucru duce la juxtapunerea proto-oncogenei
peste secvenele reglatoare heterologe derivate din cromozomul omolog. Aceste
secvene ar putea deriva din locii antigen-receptor i din ali loci care sunt
exprimai la numite concentraii n celulele normale, corespunznd diferitelor
stadii de difereniere ale limfoamelor.
Rezultatul tipic al translocaiei este dereglat de expresia unei protooncogene. Cele 2 excepii sunt t(2;5) din limfomul celulelor mari al
limfocitelor T anaplastice i limfomul mucoasei asociate esuturilor ( mucosaassociated lymphoma tissue MALT), care cauzeaz fuziunea genelor ce
3

codific pentru proteinele chimerice (Morris, Kirstein i Valentine, 1994;

Dierlamm, Baens, Wlodarska i colab., 1999).

Clasificarea histopatologic
S-au propus multe clasificri ale limfoamelor non-Hodgkin n ultimii 50
de ani, innd cont de originea limfomului, care este un un criteriu important n
managementul bolii. Diferitele tipuri de limfom au etiologii diferite. nsui
termenul de limfom non-Hodgkin este un termen nespecific care include mai
multe tipuri de boli maligne limfoproliferative, cu diferite aspecte clinice i
histologice. Caracterizarea cea mai acceptat se bazeaz pe caracteristicile
moleculare ale limfoamelor, pe biologia diverselor subtipuri de limfoame i pe
felul n care care gruparea factorilor de prognostic poate ajuta la managemntul
clinic. Limfoamele prezint multe ivariate aspecte i sunt dificil de clasificat.
Aproximativ un sfert din cazuri apar localizate extranodal i pot prezenta
probleme aparte n sistemul clasificrii. Dezvoltarea chimioterapie citotoxice a
dus la prospecte pozitive n supravieuirea pe termen lung n cazul limfoamelor
agresive; introducerea unor noi abordri terapeutice, incluznd terapia cu
anticorpi monoclonali, ofer promisiuni pentru tratarea limfoamelor indolente,
i ar trebui s mbunteasc prognosticul general al tumorilor agresive.

Stratagia de identificare i criteriile de selecie

n 1993, histopatologi americani, asiatici i europeni fcnd parte din
ILSG (International Lymphoma Study Group) au publicat o clasificare a
neoplasmelor limfoide (Harris, Jaffe, Stein i colab., 1994). Limfoamele au fost
identificate ca fiind entiti specifice pe baza aparenei morfologice i
caracteristicilor imunofenotipice i genetice.
Alte clasificri au fost efectuate n 2001 (Society for Haematopathology,
European Association of Haematopathology).
Pentru medicii care trateaz limfoame, diferenele clinice ntre bolile
limfoide cele mai comune (limfomul limfocitelor B mari, limfomul folicular,
leucemia limfocitic cronic, maladia Hodgkin) sunt uor de apreciat. Multe
4

boli limfatice recunoscute sunt de asemenea distinctive clinic: limfomul MALT

i limfomul celulelor manta difer foarte mult ntre ele, dar difer i fa de
altele boli precum leucemia limfocitic cronic i limfomul limfocitic mic, i de
aceea necesit abordri terapeutice diferite. Limfomul celulelor T periferice
prezint caracteristici foarte diferite de cele ale limfoamelor limfocitelor B.
Cele mai tipice limfoame sunt limfomul celulelor B mari difuze (33%) i
limfomul folicular al limfocitelor B (2%). Toate celelalte tipuri de limfoame au
o frecven mai mic de 10% (Jaffe, Harris, Vardiman, Stein, 2001).

Prezentare clinic
Prezentarea clinic a limfoamelor depinde de situl de implicare, de istoria
natural a limfomului, de prezena sau absena simbtomelor B (scdere n
greutate sub 10%, transpiraii nocturne, febr).
Limfoamele indolente sunt deseori asociate cu limfadenopatie, care
oscileaz n timp i care deseori este asimptomatic, pn ce cauzeaz
compresia unor organe precum ureterul, globul oculare sau mduva osoas.
n cazul limfoamelor agresive, se observ o cretere rapid a tumorilor,
iar pacienii prezint foarte rapid simptomele maladiei.
Sistemul standard de clasificare a stadiilor limfomului non-Hodgkin din
prezent este cele propus de Ann Arbor n 1971. Rolul utilizrii acestor stadii este
delimitarea fazelor localizate 1 i 2 ale bolii, de fazele 3 i 4, care prezint
caracter diseminat. Pentru unele subtipuri, n special pentru limfoamele
indolente, maladia diseminat ofer un foarte slab prognostic. De asemenea,
stadiile nu iau n considerare anumii factori de prognostic sau situri de
implicare importante pentru stabilirea prognosticului, cum este cazul mduvei
centrale sau a sistemului nervos central.
Pacienii pot prezenta manifestri aproape n orice parte a corpului. Un
sfert din cazuri prezint febr asociat cu dureri n gt. Un sfert dintre pacieni
prezint boala ntr-un situs extranodal, de cele mai multe ori localizat la nivelul
tractului gastrointestinal, capului, gtului i pielii, dar teoretic orice esut sau
organ poate fi afectat (Dobson, Hancock, Bright i colab., 1998). De asemenea,
afeciunea poate fi multifocal. Ocazional, un pacient poapte prezenta
simptomele clasice (stare profud de oboseal, transpiraii nocturne, pierdere n
greutate), fr ns a prezenta o mas tumoral indentificabil la biopsie.
5

Toi pacienii care prezint real sau potenial limfom trebuie s discute
despre terapia acestei afeciuni cu o echip multidisciplinar (Birtwhistle,
Hancock, 2003).

Factorii de prognostic
Managementul pacienilor cu limfon non-Hodgkin este n principal
afectat de tipul i de extinderea tumorii, de condiia fizic i de statusuk
imunologic al persoanei, de antecedentele medicale etc. Indicatorii care s
determine prgnosticul au fost intens investigai. Caracteristicile prognosticului
clinic sunt un surogat pentru limfomale cu tumori masive. Factorii care au fost
general acceptai ca fiind asociai cu un prognostic slab sunt:
- vrsta peste 60 ani;
- condiie fizic redus;
- simptome B;
- stadiu diseminativ;
- mas abdominal de peste 10 cm n diametru;
- 3 sau mai multe situsuri de localizare extranodal a bolii;
- afectarea mduvei osoase;
- prezena n concentraie crescut n ser a lactat-dehidrogenazei.
Discrepanele diferitelor serii, i recunoaterea importanei factorilor de
prognostic, a dus la o analiz a peste 3.000 pacieni cu limfom al celulelor B
mari difuze, tratai prin chimioterapie convenional n perioada 1982-1987
(The International Non-Hodgkins Lymphoma Prognostic Factors Project,
1993). ntr-o analiz multivariat, 5 trsturi independente contribuie la
prognostic: vrsta, stadiul, numrul de situsuri extranodale, statusul general,
concentraia n ser a lactat-dehidrogenazei.
Pacienii pot fi divizai n 4 grupe cu rate de supravieuire reduse i rate
sczute rspuns complet la tratament. Acest model a fost numit IPI
(International Prognostic Index), i a fost validat de mai muli cercettori, la
pacienii tratai cu doxorubicin, ciclofosfamid, vindezin i bleomicin
(ACVB, Mounier N, Morel P, Haioun C, et al., 1998). Mai mult, acest sistem
este aplicabil la mai multe subtipuri variate histologic. Importana
prognosticului imunofenotiprii celulelor T s-a demonstrat pentru limfomul
celulelor mari non-anaplastic (Gisselbrecht, Gallard, Lepage i colab., 1998).

n limfomul folicular, aberaiile genomice ar putea contribui substanial la

factorii de risc pentru un prognostic slab (Viardot, Moller, Hogel i colab.,
2002), iar n limfomul cellulelor B mari i difuze este posibil s se identifice
expresia genic a subgrupurilor, cu rate diferite de supravieuire de pofiling
molecular (Rosenwald, Wright, Chan i colab., 2002).
Importana factorilor corelai cu tratamentul nu este foarte clar.
Rezultatul mai multor studii sugereaz o rat bun de vindecare la pacienii care
rspund rapid la tratamentul chimioterapeutic (Armitage i Cheson, 1988).

Tratament
Tratamentul principal pentru limfoamele non-Hodgkin a constat n
chemoterapie sau n radioterapie. Totui, dezvoltarea terapiilor moderne, cu
anticorpi moniclonali, terapie genic, terapie prin celule stem etc., produce o
revoluie n tratamentul acestei maladii.

Limfoamele indolente
Limfomul folicular
Doar o mic parte din pacienii cu limfom folicular prezint potenial de
vindecare a bolii prin radioterapie, cu remisie complet n 98% i 47% anse de
supravieuire pe o perioad de 10 ani (Vaughan Hudson B, Vaughan Hudson G,
i colab., 1994). Cea mai mare parte a pacienilor sunt diagnostigai deja n faza
de diseminare. Boala tinde s fie recurent-remisiv cronic, iar chimioterapia
standard nu poate vindeca remisiile. Tratamentul include clorambucil cu
administrare oral, ciclofosfamid, vincristin, prednisolon, fludarabin,
antraciclin. Toxicitatea acestor medicamente difer, dar nici unul nu afecteaz
rata de supravieuire. Pentru un pacient ce nu prezint simptome majore sau
disfuncii ale organelor, se aplic o perioad de 2-3 ani de observaie, nainte de
nceperea tratamentului chimioterapeutic. Totui, pentru cei mai muli dintre
pacieni aceast maladie este incurabil, iar noi tratamente trebuie gsite.
7

O nou abordare terapeutic implic utilizarea anticorpilor monoclonali

chimerici prelevai de la murine, de tipul rituximab IgG1, care se leag specific
de antigenul CD20 de pe suprafaa celulelor B. O protein glicozilat care
conine regiunile constante ale IgG umane combinate curegiunile variabile ale
IgG de la murine, este produse de celulele ovariente de hamster chinezesc, n
suspensie de cultur (Reff, Carner, Chambers i colab., 1994). Anticorpul
induce efectele citotoxice mediate de complemente i dependente de anticorp, la
nivelul celulelor CD20 pozitive. S-a raportat de asemenea c acest tratament
induce apoptoza n liniile celulare ale limfoamelor umane chimiorezistente,
supuse chimioterapiei citotoxice (Reff, Carner, Chambers i colab., 1994,
Demidem i colab, 1997; Ghetie MA, Bright H, Vitetta, 2001). Anticorpul este
bine tolerat, iar efectele sale toxice sunt fie hematologice (trombocitopenie i
neutropeni), sau relaionate cu infuzia.

Prevalena anticorpilor umani-anti anticorpi monoclonali este mai mic

de 10% (Liu, Robinson, Murray i colab., 1987; LoBuglio, Wheeler, Trang i

colab., 1989; Mueller, Romerdahl, Gillies i colab., 1990). Este eficient ca agent
unic, avnd rate de emisie de 40-50% n tratamentul limfomului indolent
(Maloney, Grillo-Lopez, White, 1197; McLaughlin, Grillo-Lopez, Link, 1998;
Feuring-Buske, Kneba, Unterhalt, 2000), i a primit aprobarea din partea
Institutului Naional pentru Excelen clinic din UK pentru tratamentul
pacienilor care nu au rspuns la tratamentul standard de chimioterapie.
Rituximab acioneaz prin mai multe mecanisme efectorii, care sunt
distincte de mecanismele de aciunile ale medicamentelor chimioterapeutice.
Activeaz citotoxicitatea mediat de complement i cea dependent de anticorp
(Maloney, Smith, Applebaum, 1996). Ca rezultat, s-a testat clinic un tratament
combinat de rituximab, ciclofosfamid, doxorubicin, vincristin i prednisolon
la pacienii cu limfom indolent (Czuczman, Grillo-Lopez, White, 1999). Rata de
rspuns la tratament a fost de 95% (40 pacieni studiai), cu 55% cazuri de
atingere complet a unui rspuns. n prezent, durata medie a acestui rspunsu i
timp de rspuns la tratament pentru aceti pacieni nu a fost atins nici dup 50
luni cu tratamentul clasic.
Rituximab a fost de asemenea folosit n combinaie cu fludarabin
(Czuczman MS, Jonas C, Stephan, 1999; Czuczman MS, Fallon A, Scarpace,
2000), rezultatul studiului fiind c n 49 pacieni tratai pentru prima dat cu
fludarabin pentru limfomul folicular s-a observat o rat de rspuns de 65%, cu
un rspuns complet de 37%, i cu rat de supravieuire de 16 luni (Solal-Ceigny
P, Brice P, Brousse, 1996).

Limfomul indolent transformat

Limfoamele indolente de diferite tipuri se pot transforma n boli maligne
de grad nalt. Aceast schimbare se poate petrece la 40% din pacieni, i duce de
obicei la moarte (Lennert K i Feller, 1992). Tratamentul trebuie s fie acelai
ca pentru limfoamele acute, dac pacientul are o stare general corespunztoare.
Totui, rezultatele la tratament i rata de supravieuire sunt mult mai reduse.

Leucemia limfocitic cronic i limfomul limfocitic mic

9

Aceast form progresiv lent de limfom apaere de obicei la pacieni cu

vrst de peste 60 ani, la care se observ limfadenopatie generalizat i
implicri ale mduvei osoase, ficat, splin i sngele periferic. O abordare
terapeutic similar cu cea utilizat n limfomul folicular este folosit n
tratamentul acestei maladii, dar tumorile acestui limfom rspund mai bine la
tratamentul cu analogi purinici ai arabinozidelor adenozinei (fluradabin sau
claribidin).

Limfomul celulelor manta

Cu tratamentul standard, rata de supravieuire a acestor pacieni este de 3
ani, mult mai mic dect cea a limfoamelor indolente; din acest motiv, acest tip
de limfom trebuie considerat agresiv (Vandenberghe, Wolf-Peeters, Vaughan
Hudson, 1997). ncercri de a mbunti tratamentul au abordat metode noi
precum utilizarea dozelor crescute de autologi ai celulelor stem, transplantul
alogenic, terapia cu anticorpi monoclonali marcai radiologic (Press, 2000),
doza crescut de tratament mixt citarabid-metrotexat-rituximab (Khouri I,
Romaguera J, Kantarjian, 1998).

Concluzii
Pentru limfoamele agresive, tratamentul clasic const n chimioterapie i
radioterapie. Pentru limfoamele indolente ns, sunt necesare alte abordri
terapeutice pentru ca pacienii s poate avea o ans la vindecare. Progresele
tiinei medicale ofer noi perspective pentru tratamentul acestor afeciuni cu
efecte att de dezastruase asupra vieii persoanelor afectate, i este necesar
studierea i aprofundarea cunotinelor despre aceste boli, pentru a implementa
abordri terapeutice de succes.

Bibliografie

10

Dalla-Favera R, Gaidano G. Molecular biology of lymphomas. In: DeVita VTJ,

Hellman S, Rosenberg SA, eds. Cancer: principles and practice of oncology.
Philidelphia: Lippincott Williams, and Wilkins; 2001: 221535.
Mitelman F, Mertens F, Johansson B. A breakpoint map of recurrent
chromosomal rearrangements in human neoplasia. Nat Genet 1997; 15: 41774.
Eshleman JR, Markowitz SD. Micro satellite instability in inherited and
sporadic neoplasms. Curr Opin Oncol 1995; 7: 8389.
Gamberi B, Gaidano G, Parsa N, et al. micro satellite instability is rare in B-cell
non-Hodgkins lymphomas. Blood 1997; 89: 97579.
Morris SW, Kirstein MN, Valentine MB, et al. fusion of a kinase gene, ALK, to
a nucleolar protein gene, NPM, in NHL. Science 1994; 263:128184.
Dierlamm J, Baens M, Wlodarska I, et al. The apoptosis inhibitor gene AP12
and a novel 18q gene, MLT, are recurrently rearranged in the t(11;18)(q21;21)
associated with MALT lymphomas. Blood 1999; 93:360109.
Harris NL, Jaffe ES, Stein H, et al. A revised European-American classification
of lymphoid neoplasms: a proposal from the International Lymphoma Study
Group. Blood 1994; 84: 136192.
Anonymous. A clinical evaluation of the International Lymphoma Study Group
classification of non-Hodgkins lymphoma. Blood 1997; 89:390918.
Jaffe ES, Harris NL, Vardiman JW, Stein H. Pathology and genetics: neoplasms
of the haematopoietic and lymphoid tissues. In: Kleihaus P, Sobin L, eds. World
Health Organization classification of tumours. Lyon: IARC Press, 2001.
Harris NL, Stein H, Coupland SE, et al. New approaches to lymphoma
diagnosis. Haematology 2001; 1: 194231.
Carbone PP, Kaplan HS, Mushoff K, et al. Report of the committee on
Hodgkins Disease Staging Classification. Cancer Res 1971; 31: 186061.
Dobson LS, Hancock H, Bright N, et al. Localised non-Hodgkins lymphoma:
The Sheffield Lymphoma Group experience (19701995). Int J Oncol 1998; 13:
131318.
Anonymous. Referral guidelines for suspected cancer. London: Department of
Health, London, 2000.
11

Birtwhistle MB, Hancock BW. Common clinical errors, and service deficiencies
and their classification in the investigation and management of NHL: key
advances in the effective management of NHL symposium. In Marcus R,
Cunningham D, Miles A, eds. The effective management of non-Hodgkins
lymphoma, 2nd edn. London: Aesculapius Medical Press, 2003.
Hancock BW. Management of patients with lymphoma: the way forward. Clin
Oncol 2001; 13: 242.
The International Non-Hodgkins Lymphoma Prognostic Factors Project. A
predictive model for aggressive NHL. N Engl J Med 1993; 329: 98794.
Mounier N, Morel P, Haioun C, et al. A multivariate analysis of the survival of
patients with aggressive lymphoma. Cancer 1998; 82: 195262.
Gisselbrecht C, Gallard P, Lepage E, et al. Prognostic significance of T-cell
phenotype in aggressive non-Hodgkins lymphoma. Blood 1998; 92: 7682.
Viardot A, Moller P, Hogel J, et al. Correlations of genomic gains and losses in
follicular lymphoma. J Clin Oncol 2002; 20: 452330.
Rosenwald A, Wright G, Chan WC, et al. The use of molecular profiling to
predict survival after chemotherapy for diffuse large B cell lymphoma. N Engl J
Med 2002; 346: 193747.
Armitage JO, Cheson BD. Interpretation of clinical trials in diffuse largecell
lymphoma. J Clin Oncol 1988; 6: 133547.
Vaughan Hudson B, Vaughan Hudson G, MacLennan KA, et al. Clinical stage 1
non-Hodgkins lymphoma: long term follow-up in patients treated by the British
National Lympohma Investigation with radiotherapy alone as initial therapy. Br
J Cancer 1994; 69: 108893.
Reff ME, Carner K, Chambers KS, et al. Depletion of B cells in vivo by a
chimeric mouse human monoclonal antibody to CD20. Blood 1994; 83: 43545.
Demidem A, Lam T, Alas S, et al. Chimeric anti-CD20 (IDEC-C2B8)
monoclonal antibody sensitizes a B cell lymphoma cell line to cell killing by
cytotoxic drugs. Cancer Biother Radiopharm 1997; 12: 17786.
Ghetie MA, Bright H, Vitetta ES. Homodimers but not monomers of rituximab
(chimeric anti-CD20) induce apoptosis in human Blymphoma cells and
12

synergize with a chemotherapeutic agent and an immunotoxin. Blood 2001; 97:

139298.
Liu AY, Robinson RR, Murray ED, et al. Production of a mouse-human
chimeric monoclonal antibody to CD20 with potent Fc-dependent biologic
activity. J Immunol 1987; 139: 352126.
LoBuglio AF, Wheeler RH, Trang J, et al. Mouse/human chimeric monoclonal
antibody in man: kinetics and immune response. Proc Natl Acad Sci USA 1989;
86: 422024.
Mueller BM, Romerdahl CA, Gillies SD, et al. Enhancement of antibodydependent cytotoxicity with a chimeric anti GD2 antibody. J Immunol 1990;
144: 138286.
Maloney DG, Grillo-Lopez AJ, White CA, et al. IDEC-C2B8 (rituximab) antiCD20 monoclonal antibody therapy in patients with relapsed low-grade nonHodgkins lymphoma. Blood 1997; 90: 218895.
McLaughlin P, Grillo-Lopez J, Link BK, et al. Rituximab chimeric anti-CD20
monoclonal antibody therapy for relapsed indolent lymphoma: half of patients
respond to a four-dose treatment program. J Clin Oncol 1998; 16: 282533.
Feuring-Buske M, Kneba M, Unterhalt M, et al. IDEC-C2BB (rituximab) antiCD20 antibody treatment in relapsed advanced stage follicular lymphomas:
results of a phase-II study of the German Low-Grade Lymphoma Study Group.
Ann Haematol 2000; 79: 493500.
Maloney DG, Smith B, Applebaum FR. The anti-tumor effect of monoclonal
anti-CD20 antibody (mAb) therapy includes direct antiproliferative activity and
induction of apoptosis in CD20 positive non- Hodgkins lymphoma (NHL) cell
lines. Blood 1996; 88: 637a.
Czuczman MS, Grillo-Lopez AJ, White CA, et al. Treatment of patients with
low grade B-cell lymphoma with the combination of chimeric anti-CD20
monoclonal antibody and CHOP chemotherapy. J Clin Oncol 1999; 17: 26876.
Czuczman MS, Jonas C, Stephan M, et al. Pilot study of rituxan in combination
with fludarabine chemotherapy in patients with low-grade or follicular nonHodgkins lymphoma. Proc Am Soc Clin Oncol 1999; 18: 61.
http://www.asco.org.

13

Czuczman MS, Fallon A, Scarpace A, et al. Phase II study of rituximab in

combination with fludarabine in patients with low-grade or follicular B-cell
lymphoma. Blood 2000; 96: 729a.
Solal-Ceigny P, Brice P, Brousse N, et al. Phase II trial of fludarabine
monophosphate as first-line treatment in patients with advanced follicular
lymphoma: a multicentre study by the Groupe dEtude des Lymphomes de
lAdulte. J Clin Oncol 1996; 14: 51419.
Lennert K, Feller AC. Histopathology of non-Hodgkins lymphomas. Berlin:
Springer, 1992.
Vandenberghe E, Wolf-Peeters C De, Vaughan Hudson G. The clinical outcome
of 65 cases of mantle cell lymphoma initially treated with nonintensive therapy
by the British National Lymphoma Investigation Group. Br J Haematol 1997;
99: 84247.
Press OW. Treatment of mantle cell lymphoma: stem cell transplantation, radioimmunoassay, and management of mantle cell lymphoma subsetseducational
book. Alexandria, VA: American Society of Clinical Oncology, 2002: 40715.
Khouri I, Romaguera J, Kantarjian H, et al. Hyper CVAD and high dose
methotrexate /cytarabine followed by stem cell transplantation: an active
regimen for aggressive mantle cell lymphoma. J Clin Oncol 1998; 16: 380309.

14