Sunteți pe pagina 1din 10

DEPARTAMENTUL III - TIINE FUNCIONALE

Disciplina FIZIOPATOLOGIE
Spl. Tudor Vladimirescu, nr. 14
300173 Timioara

CURS 3
FIZIOPATOLOGIA REACIILOR DE APRARE (II)
Planul CURSULUI:
I. REACIILE DE HIPERSENSIBILITATE
RSPUNSUL IMUN PATOLOGIC cuprinde: rspunsul imun (RI) exagerat i RI deficitar.
Rspunsul imun exagerat produce leziuni tisulare prin:
creterea excesiv a intensitii i/sau duratei RI fa de antigenii strini cu producerea reaciilor de
hipersensibilitate.
orientarea RI mpotriva unor antigeni proprii (self) cu producerea bolilor autoimune (a se vedea LP).
Rspunsul imun deficitar este ntlnit n imunodeficienele primare (rare) i secundare (SIDA).

I. REACIILE DE HIPERSENSIBILITATE
DEFINIIE: rspunsuri imune exagerate ca intensitate i/sau durat
CLASIFICARE
Dup mecanismul de producere al leziunilor tisulare, Gell & Coombs (1963) au descris 4 tipuri clasice de
reacii de hipersensibilitate (HS):
Tipul I: HS de tip imediat sau reacia ANAFILACTIC
Tipul II: HS mediat de anticorpi sau reacia CITOTOXIC
Tipul III: HS mediat de COMPLEXE IMUNE
Tipul IV: HS de tip ntrziat sau reacia mediat CELULAR
Primele 3 tipuri aparin HS de tip imediat:
se declaneaz n minute-ore de la expunerea la antigenul sensibilizant
sunt mediate de imunitatea umoral
Cel de-al 4-lea tip este cunoscut sub numele de HS de tip ntrziat
se declaneaz dup o perioad de laten de 48-72 ore de la expunerea la antigenul sensibilizant
este mediat de imunitatea celular
Cele 4 mecanisme sunt interconectate i intervin simultan (2 sau chiar 3 mecanisme) sau se succed n
dinamic n numeroase afeciuni i n bolile autoimune, la baza crora stau.
DE REINUT!
Caracteristica comun: necesit sensibilizarea prealabil a organismului n cadrul RI primar iar
simptomatologia apare n cadrul RI secundar.

A) HS tip I - Reacia anafilactic


1) CARACTERISTICI GENERALE:
este declanat de antigeni diveri numii colectiv alergeni, capabili de a produce o varietate de
manifestri localizate cel mai frecvent la nivelul mucoaselor i denumite reacii alergice
este mediat de anticorpi din clasa IgE (numii i reagine) sintetizai de ctre plasmocite n cadrul RI
umoral care este amplificat de ctre limfocitele T helper tip 2 (Th2) via secreia de IL-4 i IL-13
apare la persoane atopice = care prezint predispoziia ereditar pentru manifestri alergice (dac
un printe este atopic incidena este de 40%, dac ambii sunt prini atopici, incidena crete la 80%)
persoanele atopice au nivel seric crescut de IgE, hipereozinofilie i teste cutanate pozitive la
numeroi alergeni
2) ETIOLOGIE:
Reaciile alergice sunt induse de alergeni introdui n organism pe urmtoarele ci:
inhalatorie polen, praf de cas (conine acarieni), mucegai, produse animale (pr, pene, saliv, urin),
tutun/fum de igar, substane chimice (clor, spray-uri de camer, beioare parfumate)
digestiv ou, lapte, alune/arahide, migdale, crustacee i fructe de mare, piersici, cpuni,
conservani alimentari, medicamente (antibiotice, analgezice),
injectabil nepturi de insecte, medicamente (antibiotice - penicilin, anestezice locale - lidocain),
vaccinuri, substane de contrast
dermic substane chimice (cosmetice), contactul cu produse animale
3) PATOGENEZ:
HS tip I se dezvolt n 2 etape:
a) Etapa de SENSIBILIZARE
b) Etapa de DECLANARE A SIMPTOMATOLOGIEI cu 2 faze: precoce i tardiv
a) Etapa de SENSIBILIZARE:
are loc la primul contact cu alergenul care este:
i) recunoscut de limfocitul B via receptorul specific BCR i/sau
ii) captat, prelucrat i prezentat de ctre CPA (macrofagele & celule dendritice de la nivelul ganglionilor
limfatici) limfocitelor T naive care se vor diferenia n limfocite Th2
limfocitele Th2 elibereaz citokine de tipul:
IL-4 i IL-13 care determin proliferarea clonei de limfocite B specifice alergenului care a declanat
rspunsul imun (selecia i expansiunea clonal) i transformarea acestora n plasmocite ce
sintetizeaz IgE
IL-5 care stimuleaz eliberarea eozinofilelor n snge cu hipereozinofilie, precum i activarea acestora
IgE sunt anticorpi citofili care se fixeaz pe receptorii pentru Fc ai IgE de pe suprafaa mastocitelor i
bazofilelor (ceea ce va crete durata de via a IgE de la cteva zile la cteva luni) - Fig.1
b) Etapa de DECLANARE A SIMPTOMATOLOGIEI
are loc la al doilea contact (i la cele ulterioare) cu alergenul
alergenul se leag de 2 molecule de IgE fixate pe membrana mastocitului iar reacia antigen LIBER
anticorp FIXAT induce degranularea mastocitar & eliberarea mediatorilor reaciei inflamatorii -Fig. 1:
1. Mediatori PRIMARI (preformai):
histamina
factorii chemotactici pentru eozinofile (ECF) i neutrofile (NCF)
proteazele lizozomale (triptaza)
2

2. Mediatori SECUNDARI (nou-formai din fosfolipidele membranare sub aciunea fosfolipazei A2):
derivaii acidului arahidonic (prostaglandine, leucotriene)
factorul de activare plachetar (PAF)

Figura 1. Reacia de hipersensibilitate de tip I

(Modificat dup Huether McCance, Understanding Pathophysiology, 5th Ed, 2012)

are o evoluie bifazic:


1. Faza PRECOCE a unei alergii se caracterizeaz prin:
debut rapid: 15-30 minute de la a doua expunere la alergen & persist cteva ore
este consecina eliberrii mediatorilor primari, un rol major fiind atribuit HISTAMINEI, care via
receptorii H1 este responsabil de:
vasodilataie i creterea permeabilitii vasculare cu edem tisular
spasmul musculaturii netede broniolare i intestinale determin bronhoconstricie i hipermotilitate intestinal
hipersecreia de mucus
senzaia de prurit
infiltratul celular este moderat, cu predominana PMN neutrofile
2. Faza TARDIV a alergiilor se caracterizeaz prin:
debut tardiv: reapariia simptomelor la 4 - 6 ore de la expunere & poate persista 1-2 zile, iar dac
expunerea la alergen este frecvent sau continu conduce la inflamaie cronic
este consecina sintezei mediatorilor secundari cu efect bronhoconstrictor - leucotrienele C4, D4,
E4 (SRS-A) i chemotactic - leucotriena B4
se caracterizeaz prin eritem, induraie, senzaie de arsur i prurit local n alergiile cutanate
3

infiltratul celular este abundent, cu predominana eozinofilelor i mononuclearelor (monocite i


limfocite)
n formele cronice cu localizare la nivelul mucoasei bronice (astmul bronic alergic) se instaleaz
hiperreactivitatea bronic i remodelarea cilor respiratorii
4) FORME CLINICE de HS tip I:
n funcie de locul desfurrii reaciei antigen-anticorp (Ag-Ac) distingem 2 forme:
a) Forme LOCALE - reacie la nivel TISULAR:
Rinita alergic reacia Ag-Ac la nivelul mucoasei nazale conduce la hiperpermeabilizare vascular,
pierdere de lichid plasmatic la suprafaa mucoasei i congestie local, cu rinoree apoas, strnut,
senzaia de nas nfundat
Astmul bronic alergic sau extrinsec reacia Ag-Ac la nivelul mucoasei bronice produce
ngustarea broniilor prin triada: spasmul musculaturii bronice, edemul mucoasei i hipersecreia de
mucus vscos i aderent, cu dispnee expiratorie, respiraie uiertoare denumit wheezing, tuse i
expectoraie
Dermatita atopic (eczema)
Gastro-enterita alergic
b) Forme SISTEMICE - reacie la nivel INTRAVASCULAR:
Angioedem edem subcutanat (palpebral, la nivelul buzelor, genital etc.), dispnee, colici intestinale
Urticaria
ocul anafilactic vasodilataie intens cu colaps vascular, risc de deces prin edem glotic cu
asfixie (este o urgen medical!)

B) HS tip II: Reacia citotoxic


1) CARACTERISTIC GENERAL:
este un rspuns imun exagerat orientat fa de antigeni specifici celulari sau tisulari, endogeni
sau exogeni fixai pe celule (ex. medicamente fixate pe suprafaa eritrocitelor i/sau trombocitelor)
2) PATOGENEZ:
se caracterizeaz prin formarea de anticorpi din clasa IgG sau IgM orientai mpotriva unor antigene de
pe membrana celulelor int
reacia anticorp LIBER antigen FIXAT va determina distrugerea celulelor sau alterri funcionale ale
acestora prin 3 mecanisme:
a) CITOLIZ mediat de ACTIVAREA COMPLEMENTULUI
sistemul complementului este activat pe calea clasic (rapid) de ctre complexele Ag-Ac (din clasele IgG
sau IgM) - Fig.2A
scopul final al activrii complementului este formarea complexului de atac membranar C5b-C9, complex
care prin asamblarea pe membranele celulare formeaz pori transmembranari ce permit fluxul
bidirecional de ioni i micromolecule, intrarea apei i citoliz osmotic
b) FAGOCITOZA celulelor care au FIXAT ANTIGENUL (celulele SENSIBILIZATE)
n urma reaciei Ag Ac din clasa IgG, celulele int sunt captate de ctre macrofagele splenice i hepatice
(care au receptori pentru fragmentul Fc al IgG), procesul fiind favorizat de ctre opsonine (IgG, C3b) Fig.2B
4

c) Alterarea FUNCIONAL a celulelor care POART ANTIGENUL ( boli autoimune)


fixarea anticorpilor pe receptori de suprafa (devenii antigenici) ai celulelor int determin:
stimularea funciei celulare - ex, anticorpii anti-receptorii pentru TSH stimuleaz producia de
hormoni tiroidieni i induc hipertiroidism n boala Basedow-Graves - Fig.2C
blocarea funciei receptorilor - ex, anticorpii anti-receptorii pentru acetilcolin (ACh) blocheaz
transmiterea excitaiei la nivelul plcii motorii n miastenia gravis - Fig.2C

Figura 2. Mecanismele reaciei de hipersensibilitate de tip II.

(Modificat dup Huether SE McCance K.L. Understanding Pathophysiology, 5th Ed, 2012)

2) FORME CLINICE DE HS tip II:


Primele 2 mecanisme - activarea complementului i fagocitoza - sunt implicate n patogeneza urmtoarelor
afeciuni:
Accidentele transfuzionale (transfuzii incompatibile n sistemul ABO)
anticorpii din clasa IgM ai receptorului (aglutininele alfa sau beta) reacioneaz cu antigenii (aglutinogenii
A sau B) de pe suprafaa hematiilor donatorului i produc hemoliz rapid intravascular prin activarea
complementului

Purpura trombocitopenic imun (boala Werlhof)


boal autoimun caracterizat prin prezena n plasm de auto-Ac antitrombocitari din clasa IgG care
fixeaz complementul
trombocitele sensibilizate prin fixarea IgG i C3 (cu rol de opsonin) sunt fagocitate de ctre
macrofagele splenice i hepatice
Sindromul Goodpasture: glomerulonefrit (GN) determinat de formarea de autoAc din clasa IgG orientai
mpotriva unor Ag intrinseci din MB glomerular
activarea local a sistemului complementului i a fagocitozei este responsabil de distrucia enzimatic
a MB i eliberarea de noi Ag n circulaie cu apariia unui cerc vicios de amplificare a formrii de
autoAc
autoAc formai pot reaciona ncruciat cu Ag similari structural din MB a vaselor pulmonare
determinnd vasculit pulmonar la unii pacieni cu GN
Anemii imunohemolitice
constau n producia de Ac antieritrocitari din clasa IgG (n anemiile imunohemolitice cu Ac 'la cald') i
IgM (n anemiile imunohemolitice cu Ac 'la rece') care reacioneaz cu Ag din membrana eritrocitar
eritrocitele sensibilizate prin fixarea Ac sunt fagocitate de ctre macrofagele splenice i hepatice i lizate
via activarea complementului
Anemii hemolitice induse medicamentos
fixarea penicilinei (rol de hapten) pe membrana eritrocitelor determin inducerea sintezei de IgG
mpotriva complexului eritrocit-medicament
eritrocitele sensibilizate prin fixarea IgG sufer eritrofagocitoz splenic (i citoliz mediat de
activarea complementului)
Eritroblastoza fetal (boala hemolitic a noului nscut)
apare n cazul incompatibilitii Rh, cu mama Rh (-) i ftul Rh (+)
la prima sarcin, n cursul naterii, hematiile ftului ce prezint pe suprafa antigenul Rh intr n contact
cu sistemul imun al mamei Rh (-) ceea ce va induce sensibilizarea organismului matern (rspuns imun
primar cu sinteza de Ac anti-Rh din clasa IgM)
la sarcinile ulterioare cu persistena incompatibilitii, declanarea rspunsului imun secundar la mam
este responsabil de sinteza de Ac anti-Rh din clasa IgG care trec n circulaia fetal, inducnd liza
hematiilor fetale. Ftul se nate cu anemie hemolitic i prezint riscul apariiei icterului nuclear dac
valorile bilirubinei indirecte depesc 20 mg% (depozitarea acestui compus toxic n ganglionii bazali cu
sechele nervoase).
Cel de-al 3-lea mecanism - alterarea funcional a celulelor - se ntlnete n:
Boala Basedow-Graves
producerea de autoAc cu efect stimulator care acioneaz prin fixare pe receptorii pentru TSH de la
nivelul esutului tiroidian hipertiroidism
Miastenia gravis
producerea de autoAc mpotriva receptorilor pentru acetilcolin de la nivelul membranei postsinaptice a
plcii neuromotorii accese de hipotonie i oboseal muscular sever

Anemia pernicioas
boal autoimun caracterizat prin deficitul absorbiei vitaminei B12 datorit lipsei factorului intrinsec
determinat de sinteza de autoAc anti-celule parietale gastrice (care produc att HCl ct i factor
intrinsec) i anti-factor intrinsec
n patogeneza bolii intervine i HS tip IV responsabil de infiltratul cronic cu limfocite T citotoxice n
lamina propria a mucoasei gastrice

C) HS tip III: Reacia mediat prin complexe imune


1) CARACTERISTICI GENERALE:
leziunile tisulare se produc ca urmare a formrii i depozitrii complexelor imune (CI)
sediul de elecie al depozitrii complexelor imune l reprezint membranele bazale (MB) din ntreg
organismul: MB vascular, glomerular, sinovial
antigenii ce intra in componena complexelor imune pot fi externi i interni
a) Antigeni EXTERNI:
microbieni si virali: GN poststreptococic, GN din endocardita bacterian, din boli infecioase (febra
tifoida, sifilis, mononucleoz infecioas), GN i artrita din hepatita B
medicamente (ex., chinina, chinidina, fenacetina) sau hormoni anemie i trombocitopenie prin
mecanism imun
seruri antitoxice (antitetanic, antidifteric) boala serului
b) Antigeni INTERNI:
antigeni intrinseci implicai n producerea bolilor autoimune: lupusul eritematos sistemic, artrita
reumatoid i tiroidita autoimun
antigeni tumorali: GN din cancerul de colon, bronhogen, renal
2) PATOGENEZ:
anticorpii din componena CI aparin claselor IgG, IgM i mai rar IgA
Etapele producerii leziunilor n cadrul HS de tip III (Fig.3) constau n:
a) Formarea i depozitarea complexelor imune la nivelul esuturilor din organism
b) Activarea complementului cu eliberarea anafilatoxinelor i a factorilor chemotactici
c) Declanarea unei reacii inflamatorii cu exudat i infiltrat celular inflamator bogat n microfage
d) Activarea fagocitelor cu eliberare proteazelor lizozomale i radicalilor liberi de oxigen care
determin lezarea MB glomerulare, capilare i sinoviale cu glomerulonefrit, vasculit i artrit

Figura 3. Reacia de hipersensibilitate de tip III.

(Modificat dup Huether McCance, Understanding Pathophysiology, 5th Ed, 2012)

e) Fixarea complexelor imune pe receptorii pentru Fc de pe membrana trombocitelor determin


declanarea aderrii i agregrii plachetare cu formarea local de microtrombi ce agraveaz leziunile
prin ischemia secundar obstrurii vaselor.
3) FORME CLINICE ale HS tip III:
n funcie de locul desfurrii reaciei antigen-anticorp, distingem 2 forme:
a) Forme SISTEMICE (cnd prezena n circulaie i depozitarea complexelor imune afecteaz unul sau
mai multe esuturi sau organe) - exemple de afeciuni:
Boala serului
Glomerulonefrita poststreptococic
Purpura anafilactoid Schonlein-Henoch
Bolile autoimune: LES, artrita reumatoid
Vasculitele induse medicamentos (antibiotice, diuretice tiazidice)
b) Forme LOCALE (cnd complexele imune se formeaz la locul de ptrundere al antigenului n
condiiile expunerii cronice) i st la baza producerii:
Reaciei Arthus - r. de HS tip III experimental
Alveolitei alergice extrinseci
Boala serului
a fost descris ca o complicaie aprut dup administrarea la om n scop terapeutic de ser antitoxic de
animal (ex, ser antitetanic preparat pe cal) care va induce sinteza de Ac specifici orientai mpotriva
proteinei animale (Ig de cal care sunt antigenice pentru om)
la nceput excesul relativ de antigeni determin leziuni generalizate (vasculit, artrit, glomerulonefrit)
care ating un maxim la cca. 10 - 14 zile, dup care se reduc deoarece concentraia de anticorpi o va
depi pe cea de antigeni, iar complexele imune vor fi fagocitate i eliminate din circulaie
actual, reaciile de HS de tip boala serului sunt consecina administrrii repetate i.v. a unor ali
antigeni, cel mai frecvent medicamentoi - mai ales antibiotice i stau la baza producerii bolilor
autoimune
O form particular de boala serului este fenomenul Raynaud caracterizat prin formarea de complexe
imune la nivelul capilarelor circulaiei periferice, care precipit la temperaturi sczute (crioglobuline) la
extremiti (degetele minilor, picioarelor, vrful nasului, urechilor) i determin alternana paloarecianoz-hiperemie pn la complicaii de tipul gangrenei n formele severe (n absena revasculrii).
Glomerulonefrita poststreptococic:
apare n urma unei faringite streptococice i este determinat de depozitarea complexelor imune la
nivelul membranei bazale glomerulare cu activarea local a complementului i leziuni responsabile de
proteinurie, hematurie i oligurie
Purpura anafilactoid Schonlein-Henoch
este o vasculit imun alergic - adic o reacie inflamatorie acut la nivelul capilarelor ce este
declanat la 2-3 sptmni dup o infecie cu streptococ -hemolitic la copii/tineri
clinic apare triada simptomatic caracteristic: purpur cutanat, artrit (artralgii tranzitorii ale
articulaiilor mari) i hemoragii digestive (hematemez/melen + colici abdominale)
se poate complica renal cu o glomerulonefrit acut care poate duce la insuficien renal

Reacia Arthus:
este forma tipic local a HS de tip III experimental
cauza: imunizarea animalelor de experien (iepuri) prin administrarea intradermic repetat a dozelor
mici de Ag va conduce la creterea titrului IgG circulante
efecte: administrarea ulterioar local a unei doze mari de Ag va determina activarea local a
complementului cu infiltrat inflamator bogat n neutrofile la locul injectrii i declanarea unei vasculite
necrozante prin distrugerea MB vasculare i chiar gangren local
Alveolita alergic extrinsec (pneumonia de hipersensibilizare):
cauze: inhalarea cronic de antigene organice ce conduce la inflamaia acut hemoragic a alveolelor
pulmonare i la declanarea unor leziuni interstiiale granulomatoase, n producerea crora intervin
reaciile de HS de tip III i IV
forme clinice: plmnul de fermier (Ag din mucegaiul de fn - actinomicete termofile), plmnul
cresctorilor de psri (Ag din dejeciile psrilor, ex, porumbei)

D) HS tip IV: Hipersensibilitatea mediat celular


1) PATOGENEZ:
este r. de HS de tip ntrziat care:
se realizeaz cu participarea a 2 tipuri de celule efectoare: limfocitele T citotoxice (responsabile de
distrugerea celulelor int) i macrofagele (responsabile de declanarea reaciei inflamatorii cronice
frecvent granulomatoase)
NU implic anticorpi
HS tip IV se dezvolt n 2 etape: sensibilizarea i declanarea simptomatologiei (Fig. 4A)
a) Etapa de SENSIBILIZARE:
antigenul este captat, prelucrat i prezentat de ctre CPA (macrofagele/celulele dendritice de la nivelul
gangionilor limfatici) limfocitelor T naive care se vor diferenia n limfocite Th1 care astfel devin
sensibilizate i/sau
antigenul este recunoscut de ctre limfocitele T citotoxice CD8+ (LTc) n asociere cu moleculele
CMH clasa I
b) Etapa DE DECLANARE A SIMPTOMATOLOGIEI:
este declanat la 48-72 ore (i poate dura pn la 14 zile) de la un nou contact cu antigenul prezentat
limfocitelor Th1 sensibilizate care vor secreta:
citokine cu rol de activare al LTc IL-2
citokine cu efect chemotactic (IL-8) i cu rol de activare a macrofagelor: IFN-, MIF
(Macrophage Inhibiting Factor), MFF (Macrophage Fusion Factor)
limfocitele T citotoxic-efectoare sensibilizate vor aciona direct asupra celulelor int prin
eliberarea de proteine citotoxice ex., perforina, similar structural i funcional complexului de atac
membranar al complementului (adic n urma inseriei n membrana celulei int determin formarea
unor pori transmembranari care conduc la pierderea de electrolii, intrarea apei, umflarea i liza
celulelor)

Figura 4. Reacia de hipersensibilitate de tip IV.

(Modificat dup Huether SE McCance K.L. Understanding Pathophysiology, 5th Ed, 2012)

2) FORME CLINICE ALE HS tip IV:


Forme SISTEMICE
Reacia de tip ntrziat este implicat n producerea leziunilor din:
infeciile bacteriene cronice intracelulare: tuberculoza, lepra i bruceloza
infeciile fungice: histoplasmoza i blastomicoza
infeciile virale: herpes, parotidita epidemic, hepatitele virale
bolilor autoimune cu afectare multiorgan (LES, AR) sau cu specificitate de organ (diabetul zaharat
tip I, tiroidita Hashimoto, anemia pernicioas, hepatita cronic autoimun, etc.)
Forme LOCALE
intradermoreacia (IDR) la tuberculin este prototipul de HS de tip IV local (administrarea derivatului
proteic purificat - PPD la un individ sensibilizat anterior la b. Koch determin apariia unei papule
indurate la 48-72 ore de la injectare ca urmare a constituirii infiltratului celular inflamator cu limfocite
Th1 i macrofage)
dermatita de contact este cea mai frecvent form de HS tip IV ce are loc la nivelul epidermului la
48-72 de la a doua expunere la un antigen sensibilizant (cosmetice, colorani, substane chimice, metale,
uleiurile unor plante toxice ca feriga, stejarul). O form particular de dermatit de contact este cea
indus de expunerea cronic la latexul din mnuile chirurgicale n cazul medicilor i asistentelor
din slile de operaie
alveolita alergic extrinsec (sau pneumonia de hipersensibilizare) - n asociere cu HS tip III

10