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DEFINIO ............................................... 1
CLASSIFICAO DOS FRMACOS ............ 1
Origem dos frmacos ........................... 1
Fontes de Frmacos ............................. 1
FASES CLNICAS ....................................... 1
Fase 1 ................................................... 1
Fase 2 ................................................... 1
Fase 3 ................................................... 1
Fase 4 ps-comercializao .................. 1
SUBSTNCIA PROTTIPO ......................... 2
Reconhecimento molecular .................. 2
Foras eletrostticas ...........................2
Foras de disperso ............................3
Interaes hidrofbicas ......................3
Ligaes de hidrognio .......................3
Ligaes covalentes ............................4
CLORAFENICOL...................................... 12
Etomidato ...........................................21
Relao de estrutura atividade .......... 12
ASSOCIAO ANESTESIA ..................21
TETRACICLINA ....................................... 12
HIPNOANALGSICO ............................... 22
Relao estrutura atividade ............... 12
MACROLDEOS ...................................... 13 HIPNOANALGSICO EXGENO...............22
Relao estrutura atividade ............... 13 HIPNOANALGSICO ENDGENO............22
Relao estrutura atividade ................22
SULFAS .................................................. 13
Relao estrutura atividade ............... 13 MORFINA ...............................................23
Relao estrutura atividade ................23
PENICILINA ......................................... 14
Relao estrutura atividade ............. 14
HERONA .......................................... 24
CEFALOSPORINA ................................ 14
Fenilpiperidinas ...................................24
Difenilpropilaminas .............................24
Antagonistas dos narcticos ...............24
HIPNTICOS E SEDATIVOS...................... 16
BENZODIAZEPINAS ................................ 16
Relao estrutura atividade ............... 16
BARBITRICOS ...................................... 16
Relao estrutura atividade ............... 16
Fatores estereoquimicos e
conformacionais ............................. 4 ANTIDEPRESSIVOS.................................. 17
Encaixe induzido .................................4
5 SEMESTRE 2013
INIBIDORES MAO................................ 17
INIBIDORES DA RECAPTAO
SEROTONINA ................................ 17
TRICCLICOS ........................................ 17
Relao estrutura atividade ............... 17
ANTI-INFLAMATRIO ............................ 25
RELAO ESTRUTURA ATIVIDADE
(REA) .................................................25
Salicilatos ............................................25
cido saliclico .................................. 25
Amidas ............................................... 19
Interferon ............................................27
Inibidores da neuraminidase ...............27
Rofecoxib ......................................... 26
Cocaina ............................................ 19
Procaina ........................................... 19 ANTIVIRAIS ............................................ 27
Tetracaina ........................................ 19
Mecanismo de ao ............................27
Benzocaina....................................... 19
Lindocaina........................................ 19
Uridina ............................................. 27
Bupivacaina ..................................... 19
Mepivacaina .................................... 19
METILXANTINA ...................................... 28
Ropivacana ..................................... 19
LATENCIAO ....................................... 10
Relao estrutura atividade ................28
Macromolculas transportadoras ...... 10 ANESTSICOS GERAIS (AGS) ................... 20
DIURTICOS ........................................... 29
RELAO ESTRUTURA ATIVIDADE
ANESTSICOS POR INALAO (AI) ......... 20
(REA) ................................................ 11
Diurticos osmticos ...........................29
xido nitroso ...................................... 20
Parmetros de Solubilidade ............... 11
Manitol ............................................ 29
ter ..................................................... 20
Parmetros Eletrnicos Empricos ...... 11
Diurticos
Tiazdicos ............................29
Halotano ............................................ 20
Parmetros Estricos .......................... 11
Tiazida .............................................. 29
Enflurano ............................................ 20
Efeitos gerais de grupamentos ........... 11
Diurticos
diversos ..............................29
Relao estrutura atividade (REA) ..... 20
Grupos cidos e Bsicos (COOH e
Espirolactona
................................... 29
ANESTSICOS INTRAVENOSOS .............. 20
NH2) ...............................................11
Diurticos de ala ................................29
Midazolam ......................................... 20
Grupos Hidroxila (OH) ......................11
cido etacrino .................................. 29
Propofol .............................................. 20
Grupos Tilico e Dissulfeto ...............11
Cetamina ............................................ 21
Grupo Nitro (NO2) .............................11
Flumazenil .......................................... 21
FRMACOS ANTIMICROBIANOS............. 12
DEFINIO
Cincia que engloba inovao, descoberta, sntese
ou modificao molecular, extrao, isolamento,
identificao de substncias bioativas, e suas
respectivas relaes entre estrutura qumica e
atividade biolgica. Desenvolvimento de novos
compostos, suas snteses e o estudo (no campo
molecular) da relao entre a estrutura qumica e
atividade biolgica, para que possamos entender os
diversos mecanismos do frmaco sejam eles
teraputicos ou colaterais, assim como entender
seu comportamento farmacocintico e fsicoqumico.
CLASSIFICAO DOS FRMACOS
Os frmacos podem ser classificados de diversas
formas: de acordo com a estrutura qumica, a ao
farmacolgica, e a ao sobre os sistemas
fisiolgicos e como frmacos ou pr-frmacos.
Origem dos frmacos
Inicialmente os frmacos eram obtidos de fontes
naturais, principalmente de plantas; hoje h uma
prevalncia de medicamentos de origem sinttica,
isolamento e identificao de molculas que
exercem efeitos biolgicos variados.
Fontes de Frmacos
Essencialmente h trs tipos de fontes:
1. Naturais: Inorgnicos: enxofre, iodo, fosfato,
clcio, sdio, magnsio, ferro, sais de bismuto.
Organicos: hormnios como a insulina, leos de
fgado de peixe, vitaminas A e ,E, sais biliares
como precursores para sntese de esteroides,
corticoides e hormnios sexuais.
2. Vegetais: Alcaloides, glicosdicos cardiotnicos,
algumas drogas anticancergenas, taxol.
3. Via sinttica: Fornece anlogos sintticos, cuja
produo no depende de fornecimento botnico.
4. Origem intermediria: Produtos de fermentao:
vitaminas, antibiticos, aminocidos e resultantes
de engenharia gentica: insulina recombinante.
Fontes antigas de medicamentos: Antigamente
acreditava-se que as doenas eram causadas por
espritos maus, ou demnios, e que o nico meio de
elimin-los era submeter habitao do demnio, o
corpo do paciente, a muito desconforto e
sofrimento; o demnio, no suportando os maus
tratos, abandonaria o corpo do doente por causa da
aparncia repugnante, tais como urina, fezes e
plantas mal cheirosas. A base da maioria dos
tratamentos consistia em drogas de origem vegetal
e animal.
Fontes modernas de medicamentos: Aps a
descoberta
acidental
da
penicilina,
os
pesquisadores, comearam uma busca intensiva de
novos antibiticos. Graas ao grande progresso da
qumica orgnica a partir do fim do sculo passado,
no arsenal teraputico predominam os frmacos de
origem sinttica.
FASES CLNICAS
A agncia europeia de frmacos estabelece a
seguinte definio para os estudos clnicos:
Qualquer investigao em seres humanos,
objetivando descobrir ou verificar efeitos
farmacodinmicos, farmacolgicos, clnicos e
outros efeitos de produtos ou identificar as
reaes adversas ao produto em investigao,
com objetivo de averiguar sua presena e
eficincia.
Os estudos clnicos so divididos em quatro fases,
para se avaliar diversos parmetros frmaco
teraputicos em humanos. As trs primeiras fases
so efetuadas previamente aprovao do frmaco
e demandam em mdia, nove anos. O estudo
quatro feito aps aprovao do frmaco para
comercializao.
Fase 1
So os primeiros estudos em humanos, com
durao de 12 a 18 meses e so realizados num
pequeno grupo de voluntrios sadios. Observam-se
os parmetros iniciais para estabelecer a tolerncia,
dose efetiva, relao dose/efeito e durao do
efeito, alm de efeitos colaterais.
Fase 2
Um grupo de pacientes voluntrios, portadores da
patologia em estudo, estruturado para que se
observe a eficcia do medicamento, segurana,
biodisponibilidade e bioequivalncia. Este estudopiloto, com durao mdia de dois anos, analisa os
aspectos teraputicos e toxicolgicos relacionados
ao medicamento num curto intervalo de tempo.
Fase 3
Nesta fase estudado um nmero maior de
pacientes em vrios centros de pesquisas, em
diversos pases, para se conhecer mais
detalhadamente o perfil teraputico: indicaes,
dose e via de administrao, efeitos adversos,
contra indicaes e vantagens teraputicas a outros
produtos existentes.
Fase 4 ps-comercializao
Ocorre aps a liberao do produto para
comercializao. estabelecido para determinar
outras reaes adversas mais conhecidas,
proporcionar novas aplicaes para este frmaco,
observar o uso de terapias conjugadas, estudo
toxicolgicos crnicos no observados nas fases
anteriores, outros estudos adicionais relativo aos
perfis teraputicos.
SUBSTNCIA PROTTIPO
O composto prottipo o primeiro derivado puro,
identificados numa srie congneres de novas
substancias bioensaiadas em modelos animais
padronizados relacionados patologia a ser tratada.
Corresponde aquele composto promissor que exibe
uma atividade farmacolgica til, mas ainda
portador de efeitos secundrios indesejveis que no
pode ser negligenciados. O prottipo representa um
ponto de partida de onde incidir futuros estudos, e
experimentos para refinamento da resposta biolgica,
com ao teraputica desejada.
Figura 3: modelo chave-fechadura e reconhecimento ligantereceptor. (A) a chave original, que se encaixa adequadamente
com a fechadura permitindo a abertura da porta, corresponderia
ao antagonista natural ou substrato natural de uma enzima, que
interage com stio receptor e uma resposta biolgica
quimicamente similar quela do agonista natural; (B) chave
modificada, que tem propriedades estruturais que a tornam
semelhante chave original e permite seu acesso fechadura e
abertura da porta, sinttico ou de origem natural, capaz de
reconhecer complementarmente o stio receptor, causando uma
resposta biolgica qualitativamente similar aquela do agonista
natural; (C) chave falsa, apresenta estruturas mnimas que
permitem seu acesso fechadura, no permitindo sua abertura,
corresponderia ao antagonista.
Interaes hidrofbicas
So individualmente fracas e ocorrem em funo da
interao entre cadeias ou subunidades apolares.
As cadeias, as subunidades hidrofbicas, presentes
no stio receptor como no ligante, se encontram
organizadamente solvatadas por camadas de
molculas de gua. A aproximao das superfcies
hidrofbicos promove o colapso da estrutura
organizadas da gua, permitindo a interao
ligante-receptor. em vista do grande nmero de
subunidade hidrofbicas presentes nas estruturas
de peptdeos e frmacos, essa interao pode ser
considerada importante para o reconhecimento de
ativao plaquetrio com o seu receptor, atravs do
reconhecimento da cadeia alquilica 6C-16 por uma
bolsa lipolifico presente na estrutura da protena
receptora.
Figura 3: interao on-dipolo e reconhecimento frmacoreceptor. (a) interao on-dipolo; (b) interao dipolo-dipolo.
Foras de disperso
Caracterizam-se pela aproximao de molculas
apolares apresentando dipolos induzidos. Estes
dipolos so resultados de uma flutuao local
transiente de densidade eletrnica onde grupos
apolares adjacentes, que no apresentam
momento de dipolo permanente. Geralmente,
essas interaes so fracas, ocorrem em funo
da polarizao de ligaes C-H ou C-C.
Apesar de envolverem energias fracas de
interaes. As foras de disperso so
importantes para o reconhecimento molecular do
frmaco pelo stio receptor, uma vez que
caracteriza interaes multiplas que, acarretam
contribuies energticas.
Ligaes de hidrognio
So as mais importantes interaes no-covalentes
existentes nos sistemas biolgicos, sendo
responsveis pela manuteno das conformao
bioativas de macromolculas nobres, essenciais
vida -helice da protenas e das bases purinaspirimidinas dos cidos nuclicos. Essas interaes
so formadas entre heterotomos eletronegativos,
como oxignio, nitrognio, fluor, e o tomo de 1H de
ligaes O-H, N-H e F-H como resultado de sua
polarizao. Vrios exemplos de frmacos que so
reconhecidos molecularmente atravs de ligaes
de hidrognio podem ser citados: como exemplo, a
interao do antiviral Sanquinovir com o stio ativo
da protease do vrus HIV. O reconhecimento desse
inibidor enzimtico envolve a participao de
ligaes de 1H com resduos de aminocidos do
stio alvo, diretamente ou intermediada por
molculas de gua.
Ligaes covalentes
So ligaes de alta energia. Os complexos
farmacos-receptor envolvendo ligaes covalentes
raramente so desfeitas, culminando em inibio
enzimtica irreversvel ou inativao do stio
receptor. Eventualmente ocorre com frmacos que
possuem grupamentos com carter eletrfilico ou
bionucleofilos organicos. O AAS e a Benzilpnicilina
so dois exemplos de frmacos que atuam como
inibidores enzimticos, cujo reconhecimento
molecular envolve a formao de ligaes
covalentes.
Fatores estereoquimicos e conformacionais
Interaes entre a biomacromolecula (receptor) e a
micromolecula (frmaco) apresentam caracteristicas
tridimensionais dinmicas. Dessa forma, o volume
molecular do ligante, as distncias interatmicas e o
arranjo
espacial
entre
os
grupamentos
farmacofricos so aspectos fundamentais na
compreenso das diferenas nas interao
farmaco-receptor.
Encaixe induzido
O acomodamento conformacional recproco no stio
de interao constitui aspecto fundamental na
compreenso de diferena na interao frmacoreceptor. Isso pode ser ilustrado usando os modos
de interao da AchE, planejados molecularmente
como anlogo estruturais da tacrina, primeiro
frmaco aprovado para o tratamento da doena de
Alzheimer. Apesar da presena da subunidade
farmacoforica tetraidro-4-amino-quinolina, comum
aos
trs
inibidores,
suas
orientaes e
consequentemente seus modos de reconhecimento
molecular pelo stio alvo da enzima so diferentes.
Propriedades fsico-qumicas
As principais propriedades fsico-qumicas de uma
micromolcula capazes de alterar seu perfil
farmcoteraputico so o coeficiente de partio, que
expressa a lipofilicidade relativa da molcula, e o
coeficiente de ionizao pelo pKa.
Pka
A maioria dos frmacos so cidos ou bases
fracas. Na biofase, frmaco de natureza cido (HA)
pode perder o prton, levando formao da
espcie aninica correspondente (A-), enquanto
frmacos de natureza bsica (B) podem ser
protonados, levando formao da espcie
catinica (BH+).
A constante de ionizao de um frmaco capaz
de expressar, dependendo de sua natureza qumica
e do pH do meio a contribuio percentual relativa
das espcie ionizadas (A- ou BH+) e no-ionizadas
correspondentes (HA ou B).
3 + [ ]
[]
distribudo
complexado
com
protenas
plasmticas, como a albumina.
Lipofilicidade
definida pelo coeficiente de partio de uma
substncia entre uma fase aquosa e uma fase
orgnica. Os frmacos que apresentam maior
coeficiente de partio, ou seja, tem maior afinidade
pela fase orgnica, tendem a ultrapassar com maior
facilidade
as
biomembranas
hidrofbicas,
apresentando melhor perfil de biodisponibilidade. A
introduo da OH altera o coeficiente de partio e,
a
absoro
gastrointestinal
dos
frmacos
cardiotnicos digitoxina e digoxina.
Grupo farmacofrico
a primeira etapa do processo de otimizao da
substncia prottipo. Essa identificao efetuada
atravs de procedimentos sintticos, usando dados
espectromtricos e computacionais. Seguindo
identificao e a preservao do farmacofrico,
pe-se em prtica um processo de modificao
molecular nas substncias prottipos, para valorizar
as propriedades farmacocintico-farmacodinmicas
consideradas importantes para o alcance da
resposta biolgica desejada.
METABOLISMO
Compreende o processo enzimtico capaz de
alterar a estrutura de um frmaco.
A fase 1 compreende o metabolismo de um
frmaco na biofase, engloba reaes de
oxidao, reduo e hidrlise.
A fase 2 do metabolismo a etapa de
conjugao
,
envolvendo
reaes
de
glicuronidao, sulfatao, conjugao com
glicina, acilao, metilao e a formao de
aductos com glutatio.
O conhecimento prvio das provveis mudanas
estruturais que um determinado frmaco pode sofre
na biofase permite que se antecipem dados sobre a
sua provvel estabilidade antes do mtodo de
isolamento escolhido, garantindo sua eficincia em
termos quantitativos.
As transformaes enzimticas causadas na
estrutura qumica dos frmacos podem acarretar
alteraes na resposta biolgica, uma vez que
modificaes moleculares, podem alterar o
farmacofro, dificultando sua interao com o
receptor original, favorecer novas interaes com
outras biomacromoleculas correspondendo a novos
efeitos biolgicos. Se antecipa e introduz,
determinadas modificaes estruturais de forma a
aprimorar sua biodisponibilidade ou eficcia.
Fase 1
Compreende a converso do frmaco lipofilico num
metabolito mais polar. Compreende a insero de
um tomo de oxignio, originrio de uma molcula
de O2 em sua estrutura. A maior polaridade desse
metablito de fase 1 no suficiente para
assegurar sua eliminao pela via renal. Eles
sofrero reaes enzimaticas subsequentes.
MODIFICAO MOLECULAR
o mtodo mais usado, constitui e um meio
natural da qumica orgnica. Torna uma substncia
qumica bem determinada e de ao biolgica
conhecida, como modelo ou prottipo e da
sintetizar e ensaios novos compostos que sejam
congneres homlogos ou anlogos estruturais dos
frmacos matrizes. So dois os objetivos deste
mtodo:
Descobrir o grupamento farmacofrico;
Obter frmacos que apresentam propriedades
mais desejadas que o prottipo em potncia,
especificidade, durao de ao, facilidade de
aplicao,
administrao
ou
manejo,
estabilidade e custo de produo.
Efetuada na molcula prottipo, atravs da sntese
apropriada de anlogos, dependem dos objetivos
das pesquisas, tais objetivos podem querer atingir,
no apenas melhoria da resposta biolgica, mas
tambm modificaes na farmacocintica, ou ento
minimizao dos efeitos colaterais indesejados, que
esto presentes nas molculas prottipos, uma vez
que a resposta biolgica depende, no somente da
forma como os ligantes interagem com seu
receptor, mas tambm da totalidade das
propriedades fsico-qumicas, como basicidade,
lipofilixidade, distribuio eletrnicas e tamanho
moleculares, entre outras.
Fatores conformacionais: As interaes entre
a biomolcula e a micromolcula apresentam
caractersticas tridimensionais dinmicas. Dessa
forma, o volume molecular do ligante, as
distncias Inter-atmicas e o arranjo espacial
entre os grupamentos farmacofrico compem
aspectos fundamentais na compreenso das
diferenas na interao frmaco-receptor.
Conformao e atividade biolgica: As
variaes do arranjo espacial envolvendo a
rotao
da
ligao
covalente
sigma,
associadas energia inferior a 10 kcal/mol,
caracterizam as formaes. Este tipo particular
de estreo isomeria extremamente relevante
para o reconhecimento molecular de uma
molcula, inclusive endgena, e explica as
diferenas
de
atividades
biolgicas,
dependentes da modulao de diferentes
subtipos de receptores.
A acetilcolina capaz de sensibilizar dois subtipos
de receptores: Os receptores muscarnicos, e os
receptores nicotnicos. Entretanto, os diferentes
efeitos biolgicos promovidos por esses autacides
so decorrentes de interaes que envolvem
diferentes arranjos espaciais dos grupamentos
farmacofrico com o stio receptor correspondente.
Processos especiais
O mtodo da modificao molecular usa varios
processos especiais, que so agrupados em duas
classes:
1) Alteraes que aumentam ou diminuem as
dimenses e a flexibilidade de uma molcula;
2) Alteraes das propriedades fsicas e qumicas
atravs da introduo de novos grupos ou
substituio de determinados grupamentos por
grupos diferentes.
A primeira classe compreende processos como:
Fechamento ou abertura de anel;
Formao de homlogos mais baixos ou mais
altos;
Introduo de ligaes duplas;
Introduo, retiradas ou substituio de grupos
volumosos;
A segunda classe inclui:
Substituio isostrica;
Mudana de posio ou orientao de
determinados grupos;
Introduo de grupos alquilantes;
Modificao visando inibio ou promoo de
estados eletrnicos.
Introduo de grupos metila (-CH3)
Introduzindo grupamentos CH3, temos aumento
da lipofilicidade das substncias e restries
estricas. Tambm, temos aumento do tamanho e
da natureza lipdica do composto com consequente
aumento na atividade biolgica (potncia). Em
cadeias e sistemas lineares, formando, homlogos
lineares e cclicos, aumenta a dimenso,
lipofilicidade das substncias. A introduo desses
grupos promove a passagem atravs da membrana
biolgica.
Figura 12: (A) cido -fenil-propinico (inativo); (B) cido Zcinmico (regulador do crescimento de plantas).
Substituio isostrica
Issteros: so compostos ou grupos de tomos
que tm o mesmo nmero e disposio de eltrons.
Ou seja, Isosteros, so tomos, grupos de tomos,
onsou molculas cuja camada externa eletrnica
so semelhantes.
Ex.: -SH, -NH2 e CH3 so Isosteros de OH, -S-, NH- e CH2- so Issterosde O-.
Issteros clssicos:Apresentam aproximadamente
o mesmo tamanho, forma e configurao eletrnica
na camada externa.
-S-,eCH=CH-
Halognizao
A introduo de halognios causa aumento da
lipofilia (tendncia de acumular-se nos tecidos
adiposos). C-F mais forte que C-H, C-Cl C-Br e CI so mais fracos que C-H que o composto mais
reativo. Cl e C-F3 possuem tamanhos semelhantes,
dependem da posio da substituio. Os
halognios exercem trs tipos de efeitos: estricos,
eletrnicos e obstrutivos.
Os quais quando inseridos em frmacos geram
compostos estruturalmente anlogos com atividade
biolgica modificada. Exemplo de efeito obstrutivo
a halogenao na posio para dos anis
aromticos de alguns frmacos como o fenobarbital,
a fim de impedir a hidroxilao, nessa posio
seguida de conjugao com o cido glicurnico.
Processos gerais
H dois processos gerais usados no mtodo da
modificao:
Associao molecular
Consiste na associao de anlogos mais
complexos do prottipo. Esses anlogos incorporam
caractersticas do composto. H trs tipos de
associao:
1. Adio molecular: associao de grupamentos
diferentes por foras fracas;
2.Replicao
molecular:
associao
de
grupamentos idnticos atravs de formao de
ligao covalente, se a associao for de dois
grupos, teremos duplicao molecular.
3.Hibridao
molecular:
associao
de
grupamentos diferentes ou mistos atravs de
formao de ligao covalente.
Figura 24: (A) Grupo volumoso; (a) Meticilina; (b) Oxaciclina; (c)
Cloxacilina; (d) Dicloxacilina; (e) Nafelina. (B) penicilina resistentes
-lactamase.
Dissociao molecular
Consiste na sntese de anlogos, cada vez, mais
simples do composto modelo. Eles so rplicas
parciais ou virtuais do frmaco prottipo. Este
prottipo geralmente um produto natural de
estrutura qumica muito complexa
LATENCIAO
O termo latente significa: presente ou existente,
mas no manifestada, exibida ou desenvolvida.
A latenciao a transformao do frmaco de
transporte inativo que, in vivo, mediante reao
qumica ou enzimtica, libera a poro ativa no local
de ao ou prximo dele.O frmaco latente uma
espcie de Cavalo de Tria, uma vez que este
engana o organismo, mas no para destru-lo e sim
para ajud-lo. As formas latentes de frmacos
podem ser divididas em pr-frmacos e frmacos
alvo.
1. Pr-frmacos: qualquer composto o qual
sofre biotransformao antes de exibir seus
efeitos farmacolgicos.
Alguns critrios devem ser considerados durante o
planejamento do pr-frmaco:
Existncia de grupos funcionais na molcula
matriz capazes de sofrer derivatizao;
Existncia de mecanismos ou sistemas nos
organismos capazes de bioativar o pr-frmaco;
Facilidade e simplicidade de sntese e
purificao do pr-frmaco;
Estabilidade qumica de pr-frmaco;
Ser inativo ou menos ativo do que o frmaco
matriz;
A ligao entre o frmaco matriz e o
transportador deve ser desfeita in vivo, por via
qumica ou enzimtica.
Um exemplo de pr-frmaco bem conhecido a
codena, derivada da morfina, que, no organismo,
se converte em morfina para promover seus efeitos
narcticos.
FRMACOS ANTIMICROBIANOS
CLORAFENICOL
Antibitico nico entre os compostos naturais
pelo fato de conter um nitrobenzeno e ser um
derivado do cido dicloro actico. A forma
biologicamente ativa a levorrotatria.
.
Relao de estrutura atividade
Sua estrutura fundamental essencial para
atividade. O grupo nitro pode ser substitudo, sem
perda significativa de atividade, por outros grupos
puxadores de eltrons:
acetil (CH3CO cetofenicol);
metilsulfonila [CH3SO2 tianfenicol].
A inativao se d por acetilao das hidroxilas,
portanto eles devem estar livres para a substncia
apresentar a atividadebiolgica.A amina deve ser
sempre secundria, se for terciria torna-se inativa.
TETRACICLINA
Caracteriza-se
pelo
esqueleto
do
octaidronaftaceno, sistema formado de quatro
anis condensados, e pelo seu amplo espectro de
ao.A tetraciclina um derivado obtido por
latenciao so menos txicos, portanto efeitos
adversos menores.
Relao estrutura atividade
A tetraciclina possui cinco centros quirais. As
caractersticas importantes para a atividade
quimioterpica so:
O grupo 2-amida um dos tomos de hidrognio
pode ser substitudo sem a perda da atividade;
A frao 4-metilamino, a remoo deste grupo
resulta em perda substancial da atividade;
A
esteroquimica
correta
da
frao
acimamencionada, as 4-epitetrociclinas so
menos ativas que as tetraciclinas naturais;
A esteroquimica correta dos substituintes no
carbono 5, a epimerizao ou desidrogenao
causa sensvel perda de atividade.
Sistema conjugado formado pelos tomos de
carbono 10 e 12, no qual o oxignio se dispe
nas posies 10, 11, e 12, parece ser essencial
para a ocorrncia de atividade em compostos
de atividade mnima ou at compostos
complementares inativos.
12
MACROLDEOS
Contm um anel de lactona com muitos membros
ao qual se ligam desoxi-aucares. A citromicina
difere da eritromicina apenas pela metilao do
grupo hidroxila na aposio 6, enquanto a
azitromicina difere pela adio de um tomo de
nitrognio metil substitudo de anel lactona. Essas
modificaes estruturais melhoram a estabilidade
em um meio cido e a penetrao tecidual e
ampliamo
espectro
da
atividade.
Os
macroldeostambm sofrem latenciao para
diminuir ao dos efeitos adversos.
SULFAS
A primeira sulfa foi sintetizada em 1908, e foi
patenteada em 1909,como possvel agente
antibacteriano. O termo sulfonamidas usado para
referir-se aos derivados do para-amino-benzenosulfonamida. A imagem abaixo caracteriza as
interaes de sulfas e PABA com a enzima
diidropteroatosintase.
Figura 38: (A) Sulfanilamida; (B) PABA; (a) ligao de H; (b) Van
Der Waals; (c) ligao inica.
13
PENICILINA
A estrutura bsica da penicilina consiste num anel
tiazolidina (A) ligado a um anel -lactmico, ao qual
se fixa uma cadeia lateral (R). O prprio ncleo da
penicilina constitui requisito estrutural para a
atividade biolgica. A transformao metablica e a
ocorrncia de uma alterao qumica nessa poro
da molcula levam perda de toda a atividade
antibacteriana e farmacolgica de um tipo de
partcula de penicilina.
Relao estrutura atividade
As penicilinas fazem parte do grupo dos antibiticos
-lactmicosclssicos,caracterizado
por
trs
aspectos estruturais em comum:
Estrutura -lactmicos;
Carboxila livre;
Grupo amino.
CEFALOSPORINA
Contm uma cadeia lateral derivada do cido D-aminoadpico que condensado com um sistema
de anel diidrotiazuna -lactmico. Os compostos
que contm cido 7-aminocefalor porinmicos so
relativamente estveis em cido diludo e altamente
persistente penicilinase, independentemente da
natureza de suas cadeias laterais e de sua
afinidade com a mesma enzima.
14
O reconhecimento molcular dos frmacos lactamicos pelo sitio catalitico da enzima funo
do peptideoglicano. Entretando, a ligao peptidica
inclusa no anel -lactmico se caracteriza como
centro altamente eletrofilico, dessa forma o ataque
nucleofilico da hidroxila do resduo serina da triade
catalitica da enzima ao centro eletrofilico, promove
a abertura do anel de quatro membros e a formao
de uma ligao covalente, responsvel pela inibio
irreversvel da enzima.
Figura
43:
mecanismo
de
inibio
irreversvel
da
carboxipeptidase bacteriana pela benzilpenicilina, via formao
de ligao covalente.
15
HIPNTICOS E SEDATIVOS
BENZODIAZEPINAS
Esta classe tem inmeros frmacos introduzidos,
entre
eles
temos:
alprazolam,
cetazolam,
ciprazepam, etc. embora tenham ao hipntica e
sedativa, estes frmacos, so mais usados como
ansioltico.
Somoduladoresalostricosdoreceptor,sproduzem
efeito
seoGABAtiversidoliberadodoneurnioprsinpticoeseencontrarnoreceptor.
Os benzodiazepnicos aumentam a durao do
sono estgio 3 e 4 No-REM, supresso do sono
REM, diminuem a latncia do sono. Eles so
indicados para pessoas com ansiedade, transtorno
de ansiedade, convulses, sndrome do pnico,
abstinncia alcolica, depresso, etc.
Relao estrutura atividade
O termo benzodiazepnicos refere-se poro da
estrutura composta por um anel benzeno fundido a
um anel diazepnico de 7 membros. Todos os
benzodiazepnicos tm um substituintes 5arilas.
BARBITRICOS
Relao estrutura atividade
A natureza do substituinte em C5 influencia o tempo
de meia vida. O tempo de meia vida curto ou
muito
curto
so
obtidos
comsubstituintes
insaturados ou halogenados. Substituintes alifticos
saturados ou aromticos do aos barbitricos com
tempo de meia vida longa.
Figura 45: (A) anel benznico; (B) anel diazepnico; (C) substituinte
5-arila.
16
ANTIDEPRESSIVOS
O mecanismo de ao dos antidepressivos baseiase
no
aumento
da
disponibilidade
dos
neurotransmissores na fenda sinptica, seja pela
inibio de suas recaptao, pela inibio da
enzima responsvel pela degradao.
Os primeiros antidepressivos foram descobertos por
acaso h mais de 40 anos. Somente mais tarde se
determinou que a ao desses agentes se fizesse
pela inibio da enzima monoaminoxidase (MAO)
ou pelo bloqueio da recaptao de noradrenalina
ou serotonina.
INIBIDORES MAO
A MAO uma enzima portadora de flavina,
localizada na membrana externa das mitocndrias e
encontradas nos terminais nervosos, no fgado e
em outros rgos.
Estasenzimasoxidativas
inativa
as
aminas
biognicas, tais como NE, DA e 5-HT. Os inibidores
de MAO ligam-se de forma irreversvel e no
seletiva s enzimas MAO-A e MAO-B.
TRICCLICOS
So relativamente no seletivo em suas aes,
sendo
caracterizado
como
inibidores
da
recaptaode NE e 5-HT. Os frmacos tricclicos
atuam como inibidores do mecanismo de
recaptaoneuronal.Estoassociados
s
suas
similaridades conformacionais com a NE.
Relao estrutura atividade
Estruturalmente os tricclicos no muitos seletivos
ao neurotransmissor apresentam, anel tricclico,
cadeia com trs carbonos e amina terciria.
17
ANESTSICOS
ANESTSICOS LOCAIS (AL)
Compreende um grande nmero de molculas de
diferentes estruturas qumicas, capazes de
bloquear, reversivelmente a conduo do estimulo
nervoso.
Os ALs so constituidos, por um grupo lipofilico
ligado por uma cadeia intermediria, por meio de
um ster ou de uma amida, a um grupo ionizavel.
Como as ligaes ster tem tendencia a sofrer
hidrolise mais do que as ligaes amidas, os
steres apresentam uma durao de ao mais
curta. Os ALs so bases fracas que, esto
disponiveis na forma de sais para aumentar a
solubilidade e a estabilidade.
Relao estrutura atividade
A estrutura qumica tpica dos ALs se caracteriza
por uma regio hidroflica (grupamento amina) e
outra hidrofbica (anel aromtico) separadas por
um grupo polar do tipo ster ou amida.
Figura 54: Frmula geral dos ALs. (A) Centro lipoflico; (B)
Cadeia intermediria; (C) centro hidroflico.
steres
A ligao molecular que existe nos ALs do tipo
ster mais fcil de ser quebrada que a ligao
molecular do grupo amida, por isso os steres so
mais estveis em soluo e no podem ser
armazenados por tanto tempo quanto as amidas.
Cocaina
Pouco solvel em gua. um ster do cido
benzico, constituido de um grupo benzoila, com
um grupo ecgonina unidas por um ster. A ecgonina
contm uma amina terciria.
Amidas
Compreende trs grupos:
Amidas bsica, representada pela cinchocana;
Anilidas, toluididas e xilididas, representada pela
lidocana;
Amidas tercirias, representads pela oxetacaina.
Os dois primeiros grupos so resultantes da
substituio do tomo de oxigenio estrico dos
derivados de ster pelo grupo isstero NH. Tal
substituio aumenta a estabilidade e a resistncia
hidrolise.
Lindocaina
So ps cristalinos de odor caracteristico. o mais
estvel dos Als conhecidos, mostrando-se a
resistente hidrolise. Possui doi grupo metil ligados
em posio orto do anel benzenico e dois grupos
etil ligados ao nitrogenio.
Procaina
Usada na forma de cloridrato. um ster do cido
p-aminobenzoico, com uma amina terciria em
posio para.
Tetracaina
slido cerceo branco a amarelo-cloro,, pouco
solvel em gua. ster do cido p-aminobenzoico.
um amino ster de longa ao, mais potente que
procaina. Possui um grupo butil ligado a amino do
benzeno.
Bupivacaina
Ps cristalino branco, solvel em gia e em etanol.
Com durao maior do que a da lidocaina, sua
potencia igual da tetraciclina, mas quatro vezes
maior do que a da mepivacana.
Mepivacaina
Possui um grupo metil ligado ao nitrogenio do anel
benzeno.
Figura 59: REA da molcula de tetracaina.
Benzocaina
um ster de cido p-aminobenzoico. Por ter uma
lipofilicidade muito acentuada. um AL de estrutura
bem simples com apenas dois carbonos ligado ao
ster.
Ropivacana
19
ANESTSICOS INTRAVENOSOS
Os
anestsicos
intravenosos
so
slidos
noexplosivos. Produzem perda rpida de
conscincia. Os mais usados so os barbitricos de
ao ultrarrpida e cetamina. Todos so usados
como anestsicos basais, so usados para alcanar
um grau de inconscincia antes da administrao
do anestsico.
xido nitroso
Conhecido tambm como gs do riso, incolor e
no-inflamvel, com sabor doce. o menos txico
dos anestsicos gasosos. obtido pela
decomposio trmica do nitrato de amnio.
N2O
Figura 67: (A) Hexobarbital; (B) Metoexital; (C) Tiopental.
ter
Lquido incolor, muito voltil, inflamvel, com
odorpungente. O ter preparado por vrios
mtodos. O mais usado a desidratao do etanol.
Halotano
Lquido noinflamvel, no explosivo e no irritante.
A presena de trs tomos de flor confere-lhe
estabilidade alta. usado para pacientes
asmticos. preparados pelo tratamento do 1cloro-2,2,2 tritifluoretano com bromo e tambm
preparado pelo tratamento do 1-bromo-2,2,2trifluoretano com cloro.
Enflurano
Lquido incolor, lmpido, estvel, potente, no
inflamvel, com baixo ponto de ebulio. Suas
propriedades so parecidas do halotano.
20
Midazolam
Faz parte da classe dos benzodiazepnicos, age
nos receptores GABArgicos aumentando a
permeabilidade neuronal aos ons cloretos,
colocando a clula num estado de hiperpolarizao.
Seus efeitos so ansiolise, relaxamento muscular,
amnsia e em altas doses pode causar hipnose.
Propofol
Frmacodeultracurtadurao
da
classe
dos
anestsicos parenterais. O mecanismo de ao
proposto atividade agonista de receptores do tipo
GABA. Sua ligao provoca a abertura de canais de
ons cloreto levando hiperpolarizao neuronal.
Foi um medicamento usado pelo canto Michael
Jackson antes de sua morte.
Cetamina
Uma droga dissociativa usada para anestesia, com
efeito hipntico e caractersticos analgsicos. Os
efeitos negativos podem incluir boca seca,
problemas respiratrios e acelerao cardaca.
Flumazenil
um antagonista dos efeitos hipnticos, sedativos
e da inibio psicomotora provocada pelos
benzodiazepnicos.Ele se liga com alta afinidade a
locais especficos sobre o receptor GABA, onde
impede a ligao e os efeitos hipinticos dos
benzodiazepnicos.
Etomidato
um frmaco anestsico hipntico de curta ao,
administrado por via endovenosa geralmente
utilizado em induo de anestesia geral. Algumas
de suas particularidades so a estabilidade
cardiovascular e a inibio do eixo hipotlamo
hipofisrio quando administrado em infuso
contnua. Diminui a presso intracraniana.
No libera histamina e sua dose letal 16 vezes
maior do que a dose teraputica.
Efeitos adversos: A injeo frequentemente
dolorosa e induz movimentos musculares
mioclnicos.
Produz
supresso
suprarrenal
importante (diminuio da sntes de corticides), o
que limita seu uso prolongado, j que esta se
relaciona com uma menor taxa de sobrevida psoperatria, mesmo motivo pelo qual o uso
contraindicado, por exemplo, em caso de choque
sptico.
ASSOCIAO ANESTESIA
Alguns
pacientes
recebem
frmacos,
suplementares geralmente modificaes pranestsicas. Esta prtica tem o objetivo de reduzir a
ansiedade que so usados sedativos e hipnticos,
como os barbitricos: amobarbital, pentobarbital e
secobarbital.
Neurolpticosfenotiazinicos e ansiolticos como o
clordiazepoxido, diazepam e midazolam.
Controle
da
dor: a administrao
analgsica potente como alfaprodina,
fentanila, hidromorfina e pantopon.
Inibio da salivao: os mais usados so
os
anticolinrgicos,
como
atropina,
escopolamina e a hiosciamina.
Preveno de nusea e vmito: usando
antiemticosfenotiaznicos, propiomazina, e
tietil piperazina.
Produo do relaxamento do msculo esqueltico,
os agentes mais usados so:
Galamina agentes bloqueadores no
despolarizantes como dimetiltubocuranina,
agentes
bloqueadores
despolarizantes,
como decametnio e suxametnio.
Efeitos adversos: Os principais efeitos adversos
causados pelos anestsicos gerais so:
Anestsicos
por
inalao:
parada
circulatria (dose excessivas), arritmias,
depresso ventilatria, dano heptico.
Anestsicos intravenosos: depresso
ventilatria acentuada e apneia aps
injeo rpida ou superdose.
21
HIPNOANALGSICO
Os analgsicos so depressores seletivos do SNC
usado para aliviar a dor sem causar a perda da
conscincia. Agem elevando o limiar da percepo
da dor.
HIPNOANALGSICO EXGENO
O pio usado h centenas de anos para aliviar a
dor extrado da papoula. Seu uso dizimou-se por
todas civilizaes antigas. Aps o isolamento e da
proposio da estrutura da morfina iniciou-se uma
fase de intensivos trabalhos de modificao
molecular visando obteno de melhores
analgsicos.
A metadona foi desenvolvida na Alemanha durante
a 2 guerra mundial. Os americanos sintetizaram e
testaram centenas de substncias quimicamente
relacionadas.
Estas modificaes moleculares resultaram na
introduo dedextromoramida, dipipanona, isometado e frmacos similares.
(B)
Mofina;
(C)
Codena;
(D)
HIPNOANALGSICO ENDGENO
Snyder e Goldstein, isolaram, purificaram e
identificaram uma substncia endgena que exerce
efeito hipnoanalgsico parecido ao da morfina. Foi
um polipeptdio extrado do crebro de vrios
vertebrados.Chamadaendorfina, a ao narctica
dessa substncia antagonizada seletivamente
pela Naxolona.
Relao estrutura atividade
Hughes isolou do crebro de porcos dois
pentapeptdios que diferem apenas em um
aminocido. Foram chamadas respectivamente, de
Leu-encefalina e Met-encefalina. Suas estruturas
so:
H-Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu-OH
H-Tyr-Gly-Gly-Phe-Met-OH
So substncias encontradas nas regies de
receptor opiceo e liga-se a ele com afinidade
22
MORFINA
A morfina derivada da semente da papoula.
Inicialmente foi isolada do pio, em 1803.
Robison props uma estrutura para a morfina, em
1925. A morfina existe no pio em concentraes
entre 5 e 10%. Substncia cristalina branca e
inodora, de sabor amargo. insolvel em gua,
mas solvel em solues alcalinas devido
presena do grupo hidroxila fenlico. As formas
mais usadas na medicina so o sulfato e o
cloridrato. A morfina destoxificada no fgado, por
conjugao, junto ao grupo hidroxi-3-fenlico.
Relao estrutura atividade
Os estudos da relao estrutura atividadenos
derivados da morfina permitiram que chegar-se s
seguintes concluses:
1. O bloqueio da hidroxila fenlica resulta na
diminuio da ao depressora no SNC e
aumento da ao antitussgena, bem como
aumento da ao convulsivante;
2. O bloqueio da hidroxila alcolica ou sua
oxidao ou substituio resulta em aumento da
ao depressora no SNC, aumento moderado
da ao estimulante, bem como aumento da
toxicidade;
3. Deslocamento da hidroxila alcolica da
posio 6 para posio 8, no composto
reduzido, provoca queda brusca da atividade
analgsica;
4. Inverso da configurao da hidroxila no
carbono 6 aumenta a potencia analgsica;
5. Hidrogenao da dupla ligao em 7 e 8 resulta
em atividade depressora igual ou superior do
prottipo;
6. Substituio no anel aromtico diminui a
atividade de analgesia.
7. Quebra da ponte etrea entre 4 e 5 implica em
diminuio da atividade.
8. A abertura do anel piperidinico provoca
diminuio da atividade;
9. Desmetilao na posio 17 e aumento da
cadeia aliftica no N resultam em diminuio da
potncia. Se substituintes tiver 3 carbonos
insaturados,
surgir
ao
antagonista
competitiva.
A maioria dos derivados da morfina so usados na
forma de sal.
23
HERONA
Herona obtida pela reao da morfinacom
anidrido actico. Foi proposto como antdoto da
dependncia morfina.O nome cientifico da herona
diacelmorfina. Sua atividade analgesia superior
da morfina, tende a provocar dependncia.
24
Difenilpropilaminas
So usados na forma de sais, principalmente como
cloridratos, que so cristalinos brancos ou incolores,
todos solveis em gua. Embora no tenham o anel
piperidinico do grupo N-metil--fenilpiperidina
presente na morfina, peptina e anlogos, em
solues e no meio interno formam parcialmente tal
anel graas atrao dipolo-dipolo que se
estabelece entre o nitrognio bsico e o grupo
carbonlico. A esta classe pertencem os seguintes
grupos: acetilmetado, dimefeptanol, dipipanona e
fenadoxona.
Antagonistas dos narcticos
So frmacos que evitam ou eliminam a depresso
respiratria
excessiva
provocada
pela
administrao de analgsicos narcticos. Eles
agem competindo pelos mesmos stios receptores
dos hipnoanalgsicos, com os quais so
estruturalmente aparentados, sendo a nica
diferena a poro ligada ao tomo de nitrognio
aminico.
Tambm so usados em testes de dependncia
narcticos. Por exemplo, a Nalorfina causa
dilatao da pupila em indivduos dependente e
diminuio das dimenses da pupila em no
viciados.Os antagonistas dos narcticos competem
com estes pelos mesmos receptores, pois so
parecidos com os narcticos, diferindo apenas
pelos grupos ligados ao tomo de nitrognio
amnico.
ANTI-INFLAMATRIO
RELAO ESTRUTURA ATIVIDADE (REA)
Em 1971 foi proposto um receptor para a atividade
anti-inflamatria,baseado na estrutura dos cidos
acticos indies, tendo como prottipo a
indometacina.A maioria dos FAINEs, tais como
Salicilatos, Oxicams e outros, possuem em comum:
1 cido central;
1 anel aromtico ou heteroaromtico;
1 centro lipoflico adicional.
Salicilatos
So analgsicos, antipirticos e anti-inflamatrios.
As aspirinas contm um grupo acetilo, responsvel
pela inativao da enzima COX. O cido saliclico
o produto final quando a aspirina desatilada.
(a)
Aspirina
Derivados do para-aminofeno
Tanto a acetanilida quanto a fenacetina so
metabolizadas a paracetamol, a substncia ativa.
O paracetamol ou acetaminofeno so os principais
representantes deste grupo.
(cido
cido saliclico
Toda a estrutura necessria para seus efeitos
farmacolgicos, reduzindo a sua acidez, diminui-se
atividade anti-inflamatria. A OH em para ou meta,
gera perda da atividade.
Paracetamol
O grupo HO caracterstico de lcoois, e a CO
(carbonila) junto com o N (nitrognio) classificam o
composto como uma amida. Na molcula do
paracetamol temos a presena dos grupos
funcionais como carbonila, hidroxila e uma estrutura
aromtica (anel benzeno) e uma nitrila (-CN).
Figura 80:Paracetamol
25
Derivados do Pirazol
Compreeende os derivados da 5-pirazolona. Os
frmacos mais usados deste grupo so.
Aminofenazona, dipirona e fenazona.
Derivados do oxicam
Os oxicams possuem atividade tima quando
R1=CH3. Boa atividade quando R2= aril ou
heteroaril. As maiores atividades foram verificadas
onde R2= anel-piridil ou trazolil. No piroxicam a
estabilizao do nion enolato feito pelo N da
piridina.
Piroxicam
Opiroxicam um dos derivados do oxicam, uma
classe de cidos enlicos com atividade
antinflamatria, analgsica e antipirtica.
ANTIVIRAIS
So substncias usadas no tratamento eprofilaxia
de doenas causadas por vrus. Os vrus pertencem
a duas grandes classes: os vrus de DNA e os vrus
de RNA.
Os agentes antivirais tm sido pesquisados deste
1938, no apenas por triagem emprica e por
modificao molecular de substncias ativas, mas
tambm por mtodos mais racionais:
Inibio da fixao, penetrao e liberao
do material gentico viral;
Inibio da sntese de cidos nucleicos;
Inibio da traduo do RNAm viral;
Inibio da transcriptase reversa (TR);
Inibio das proteases virais.
As substncias que apresentam atividade antiviral
pertencem s seguintes classes:
Adamantanas: amantadina, rimantadina e
tromantadina;
Nucleosideos, nucleotdeos e anlogos:
cido poli-8-azidoadenilixo, cido poli-8dimetilaminoadenilico;
Tiossemicarbazonos:
citenozona,
metisoprinol;
Amidinas,
guanidinas
e
anlogos:
canavanina, guanidina;
Isoquinolinas: famofina, memotina;
Benzimidazois.
As caractersticas desejadas de um antiviralso:
Amplo espectro;
Inibio completa da replicao viral;
Capacidade de atingir o alvo sem interferir
com o sistema imune do hospedeiro;
Toxicidade mnima;
Atividade frente a mutantes resistentes.
Mecanismo de ao
Os agentes antivirais atuam em diferentes locais e
processos do ciclo replicativo viral.
A amanatadina e derivados bloqueiam a penetrao
de certas cepas de vrus de RNA nas clulas dos
mamferos e inibem o desencapamento destes vrus
no interior das clulas hospedeiras.
A amantadina e rimantadina, so as primeiras
drogas usadas contra o influncia. Elas inibem a
ao da protena M2. Os adamantanas possuem
alguns problemas, o primeiro deles que so
neurotxicos, atacando o SNC como efeito
colateral.
Inibi a penetrao da partcula viral;
Bloqueia desencapsulao do genoma viral
e transferncia deste para a clula
hospedeira;
Impedimento estrico do canal inico
formado pela protena viral M2.
Interferon
O interferon age por inibir a ligao do RNAm viral
aos ribossomos. Esta inibio seletiva, pois o
inicio da sntese de protenas virais impedido sem
interferncia na traduo do RNAm da clula
hospedeira.osinterferons so eficazes contra vrus
da hepatite B, hepatite C, papilovrus, herbes e
cncer.
Inibidores da neuraminidase
Representam a nova classe de agentes anti-vricos
para o tratamento da gripe. Um dos primeiros
compostos
que
atuam
como
inibidordaneuraminidase, foi o derivado 2-desoxi2,3-didesidro do cido silico. A substituio de um
grupo hidroxila deste composto por um grupo
quanidino levou ao aparecimento de um inibidor
muito mais potente, que o zanamivir.
A neuraminidase cliva as ligaes glicosdicas entre
cido silico e acar adjacente causando danos
ligao do vrus ao alvo pela H.
Uridina
uma molcula formada quando uma uracila
ligada a um anel de ribose via uma -N1-ligao
glicosdica. Ela ativa contra o DNA do vrus.
(D)
5-
27
METILXANTINA
So alcalides com alto poder de estimular o
SNC. So antagonistas dos receptores de
adenosina, e inibem a enzima adenil-cliclase, e
na inbio da enzima fosfodiesterase.
So substncias qumicas encontradas em
bebidas alimenticias ou estimulantes no
alcolicas como caf, ch da ndia, guaran, cola
e chocolate. As mais abundantes so: cafena,
teofilina e teobromina.
Apresentam carter anftero (comportam-se
como cidos ou bases fracas). So solveis em
aquosas cidas a quente e etanol a quente,
solvente orgnicos clorados e soloes alcalinas.
Agem sobre o SNC estimulando-o e inibindo o
sono, diminui a sensao de fadiiga, etc.
Relao estrutura atividade
N1 e N2: sem substituio, perde atividade.
N1 e N3: substituintes grandes, no polares
aumenta atividade.
C8: aromtico aumenta a afinidade por receptores
da adenosina cicloexil, ciclopentil diminuem a
inibio do nucleotideofosfodiesteraseciclica.
28
DIURTICOS
De acordo com sua constituio qumica os
diurticos, podem ser divididas nas seguintes
classes:
Xantinas;
Diurticos osmticos;
Compostos mercuriais;
Inibidores da anidrase carbnica;
Tiazidas;
Compostos sulfamdicos relacionado;
Diurticos diversos.
Xandinas
teofilina
usada como diurticos, isolados ou em
associao com diurticos orgamercuriais. a
teofilina de sabor amargo e pouco solvel em
gua fria.
Diurticos osmticos
Como exemplo, o Manitol. Que age no tbulo
contorcido proximal.
Diurticos diversos
Esta classe constituida de diurticos de
constituio qumicas diversas.
Espirolactona
Quase insolveis em gua. um salurtico,
estimula a excreo de gua, sdio e cloreto.
Manitol
O manitol um acar-lcool ou polilccol (poliol)
constitudo por seis carbonos de frmula qumica.
um slido branco e cristalino. Do ponto de vista
estrutural possui quatro carbonos quirais. O manitol
encontrado na natureza, em vegetais como aipo,
cebola, beterraba, azeite etc.
Diurticos de ala
Inibem seletivamente a reabsoro de NaCl. Os
dois prototipos desse grupo so a furosemida e o
cido etacrinico, so derivados da sulfonamida.
Diurticos Tiazdicos
As tiazidas so um grupo de frmacos diurticos,
que atuam no rim, so parecidos com sulfamcos,
so salurticos, inibem a reabsoro de sdio,
cloreto e gua.
Tiazida
Compostos fracamente cidos;
O H do N2 mais cido por causa do efeito
retirador de eltrons do grupo sulfona;
O grupo sulfonamida em C7 aumenta a acidez
(menor que o prtons de N2).
Atividade:
A presena do grupo retirador em C6 (Cl)
aumenta a atividade e a durao da ao;
A sulfonamida um grupo essencial;
A saturao de C2 origina compostos 10 vezes
mais ativos que a instaurao;
Grupos lipoflicos em C3 aumentam a atividade e
a durao da ao;
cido etacrino
No um derivado das sulfonamidas, um
derivado do cido fenoxiactico, que contm uma
cetona e um grupo metileno adjacente. O grupo
metila forma um produto de adio com o grupo
sulfidrila livre da cistena. O produto de adio de
cistena parece constitui uma forma ativa do
frmaco.
29
HISTAMINA
A histamina formada pela descarboxilao do
aminocido L-histidina, uma reao catalisada nos
tecidos pela enzima histidina.
Anti-histamnico H1 de 1 gerao
A estrutura geral dos anti-histamnicos H1 de 1
gerao consiste num arcabouo de etilamina
substituda, com dois anis aromticos terminais.
Cada uma das seis subclasses uma variao
dessa estrutura geral. Os anti-histamnicos H1 de 1
gerao so compostos neutros em pH fisiolgico,
que atravessam rapidamente a BHE.
Estes frmacos so divididos em 6 subgrupos
principais, com base nas suas cadeias laterais
substitudas:
Fenotiazinas;
Etilenodiaminas;
Alquilaminas;
Piperazinas;
Etanolamina.
A difenidramina, a hidroxiazina, a clorfeniramina e
a prometazina esto entre os anti-histamnicos H1
de 1 gerao so compostos neutros em pH
fisiolgico que atravessam rapidamente a BHE.
Fenotiazinas
Figura 95:
So usadas como
prinecipais so:
Bromopiramina;
Bromopirileno;
Cloropiramina.
Aquilaminas
30
anti-histaminicos.
Os
Anti-histaminico de 2 gerao
Os anti-histamnicos H1 de 2 gerao podem ser
estruturalmente divididos em outras subclasses:
alquilaminas;
Piperizinas;
Talazinonas;
piperidinas.
Os anti-histamnicos H1 de 2 gerao so
ionizadas em pH fisiolgico e no atravessam bem
a BHE.
Essa diferencia na penetrao da BHE responde
pelo grau diferenciao de sedao associado ao
uso dos anti-histamnicos H2 de 1 e 2 gerao.
Cimetidina
famotidina
Figura 97: a histamina formada pela descarboxilao da
histidina. (a) histina; (b) histamina.
Anti-histaminico H2
So estruturalmente parecidos com histamina.
Contm o grupo imidazlico ou isstero e uma
cadeia lateral, com pequena ramificao na
extremidade, constituida de 8 tomos, das quais
o 2, o 5 so N amnicos secundrios, o grupo
da
extremidade,
metiltiourico
ou
metilguanidinico,
polarisado,
e
essa
caracteristica possibilita a ligao deste grupo
adjacente do receptor, de comformidade com a
teoria da charneira, conferindo a este composto a
propriedade de antagonistas.
Nizatina
31
SNTESE DE FRMACOS
PARACETAMOL
a sntese do paracetamol inicia-se pelo
nitrobenzeno, que foi submetido a uma reao de
reduo com zinco metlico, na presena do
cloreto de amnio procedimento que leva
formao do slido instvel N-fenil-hidroxilamina,
tratado com um soluo de cido sulfurico para
obtermos o p-aminofenol, que acetilado,
isolando o paracetamol.
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