La Revue de mdecine interne 32 (2011) 2632

Mise au point

Neutropnies auto-immunes
Autoimmune neutropenia
J. Martin a , M. Audrain a , C. Durant b , M. Rimbert a , P. Fromont a , M. Hamidou b,
a
b

Laboratoire dimmunologie, CHU Htel-Dieu, 9, Quai-Moncousu, 44093 Nantes cedex 01, France
Service de mdecine interne, CHU Htel-Dieu, 1, place Alexis-Ricordeau, 44093 Nantes cedex 01, France

i n f o

a r t i c l e

Historique de larticle :
Disponible sur Internet le 2 June 2010
Mots cls :
Neutropnie auto-immune
Auto-anticorps antigranulocytes
Cytopnies auto-immunes
Leucmie grands lymphocytes granuleux
Dcits immunitaires primitifs

r s u m
Les neutropnies auto-immunes (NAI) sont primitives ou secondaires, principalement associes des
maladies auto-immunes, des hmopathies, et plus rarement aux dcits immunitaires primitifs ou certains mdicaments ou infections. Les NAI primitives, bnignes et transitoires, sont plus souvent observes
chez le petit enfant. Les NAI secondaires sont lapanage de ladulte. Elles font discuter les autres causes
de neutropnies, non immunes. Dans cette revue gnrale, nous rappelons les principales tiologies des
NAI, leur diagnostic diffrentiel, les diffrentes mthodes du diagnostic biologique et les modalits de la
prise en charge thrapeutique.
2010 Socit nationale franaise de mdecine interne (SNFMI). Publi par Elsevier Masson SAS.
Tous droits rservs.

a b s t r a c t
Keywords:
Autoimmune neutropenia
Antineutrophils auto-antibodies
Immune cytopenia
Large granular lymphocytes leukaemia
Primary immune deciencies

Autoimmune neutropenias (AIN) are classically divided into primary AIN and secondary AIN. The latter
are associated with autoimmune disorders, hematologic malignancies, primary immune deciencies,
drug exposure or infections. In this review we will focus on the major aetiologies of AIN, their differential
diagnosis, the various methods in biological diagnosis, and the treatment.
2010 Socit nationale franaise de mdecine interne (SNFMI). Published by Elsevier Masson SAS.
All rights reserved.

1. Introduction
Une neutropnie est dnie comme une diminution du chiffre
absolu des polynuclaires neutrophiles (PNN) du sang au-dessous
de 1,5 G/L. Il faut tenir compte cependant des variations physiologiques modres du compte des PNN chez le sujet de race noire
[1]. Les neutropnies peuvent tre classes selon leur mcanisme
pathognique [2] :
diminution de la production des PNN ;
squestration au niveau des pools endothliaux ou tissulaires ;
destruction priphrique accrue. Il semble plus ais, dun point
de vue diagnostique, de les diffrencier en neutropnies constitutionnelles ou acquises [3] (Tableau 1).

Auteur correspondant.
Adresse e-mail : mohamed.hamidou@chu-nantes.fr (M. Hamidou).

Les neutropnies auto-immunes (NAI) font partie des neutropnies acquises, elles-mmes subdivises en NAI primitives,
relativement rares chez ladulte, et NAI secondaires. Ces dernires sont probablement sous-estimes, le diagnostic biologique
en tant difcile. Les principales tiologies des NAI sont rsumes dans le Tableau 2. Dans la plupart des cas, la NAI est peu
ou pas symptomatique. Elle peut nanmoins chez une minorit de
patients, se compliquer dinfections et justier une prise en charge
spcique.

2. Symptomatologie
La neutropnie peut tre totalement asymptomatique, dcouverte de facon fortuite au cours dun bilan systmatique. Le risque
infectieux est variable, dpendant de la profondeur, de la dure et
du mcanisme priphrique ou central (o il semble plus important) de la neutropnie, mais aussi du chiffre des monocytes. La
neutropnie est qualie de minime lorsque le compte absolu des
PNN circulants est compris entre 1,0 et 1,5 G/L, elle est dite mod-

0248-8663/$ see front matter 2010 Socit nationale franaise de mdecine interne (SNFMI). Publi par Elsevier Masson SAS. Tous droits rservs.
doi:10.1016/j.revmed.2010.04.005

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Tableau 1
Classication des neutropnies.
Type de neutropnie

Diagnostic

Congnitale

Neutropnie congnitale svre (syndrome de

Kostmann)
Syndrome de Shwachman-Diamond
Neutropnie cyclique
Syndrome de Chediak-Higashi
Dyskratose congnitale
Dysgnsie rticulaire

Acquisea

Neutropnies mdicamenteuses
Neutropnies post-infectieuses
Neutropnies immunes
Neutropnies iso-immunes nonatale
Neutropnies allo-immunes
Neutropnies auto-immunes
Neutropnie chronique idiopathique
Hypersplnisme
Carences en vitamine B9 ou B12
Pathologies affectant la moelle osseuse

a
Causes non exclusives (mcanisme auto-immun de cause infectieuse, par
exemple).

Tableau 2
Neutropnies auto-immunes.
Neutropnie auto-immune primitive
Neutropnie auto-immune secondaire
Maladies auto-immunes
Dcits immunitaires primitifs
Noplasies solides et hmatologiques
Transplantations (mcanisme allo-immun galement rencontr)
Mdicaments
Infections
Maladies neurologiques (sclrose en plaques)

re quant ce compte est situ entre 0,5 et 1,0 G/L. En dessous de

0,5 G/L, la neutropnie est svre, on parle alors dagranulocytose.
Les manifestations infectieuses sont principalement ORL, bronchopulmonaires ou cutanes type de cellulite. Des ulcrations
muqueuses, buccales ou anales sont parfois rvlatrices. Les
complications infectieuses svres (pneumonies, mningites, septicmies) sont plus rares mais peuvent exister. Le risque dinfection
mycotique, notamment Aspergillus, devient important dans les
neutropnies profondes et prolonges. Le risque dinfections virales
ou parasitaires nest gnralement pas augment.
3. Antignes des polynuclaires neutrophiles
Les antignes du polynuclaire neutrophile sont regroups dans
le systme human neutrophil antigen (HNA). Le systme HNA
comprend lheure actuelle sept antignes regroups dans cinq
groupes antigniques. Ces groupes sont numrots de 1 5, selon
le numro correspondant la glycoprotine sur laquelle se situe
lantigne. Par exemple le rcepteur IIIb pour le fragment Fc des
immunoglobulines G est cod par le numro 1 (RFcIIIb = HNA-1).
Les diffrents polymorphismes de la mme glycoprotine sont dsi-

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gns par ordre alphabtique, suivant lordre chronologique de leur

dcouverte. Lensemble des antignes du polynuclaire neutrophile
est prsent dans le Tableau 3.
Le groupe le plus important est le HNA-1, correspondant au
RFcIIIb [4]. Cette glycoprotine appartenant la superfamille des
immunoglobulines, forme le complexe CD16b. Elle est lie la
membrane cellulaire par une ancre glycosylphosphatidylinositol
(GPI) ce qui lui confre une grande mobilit latrale. Les variations de poids molculaire entre les diffrents isoformes sont lies
au degr de N-glycosylation de la protine. Physiologiquement le
RFcIIIb est un rcepteur de faible afnit pour les IgG1 et IgG3,
ne liant que les IgG polymriques. Il est impliqu dans la clairance
des complexes immuns ainsi que dans la phagocytose de microorganismes opsoniss. Son expression a lieu tardivement dans la
maturation granulocytaire et il nest retrouv qu partir du stade
mtamylocytaire. Il existe galement sous forme intracellulaire,
au sein de petites vsicules. Le groupe HNA-1 est impliqu dans les
NAI mais galement dans les neutropnies allo-immunes (neutropnie nonatales allo-immunes, syndrome de dtresse respiratoire
aigu associ la transfusion sanguine ou transfusion related acute
lung injury [TRALI]), rattaches lexistence de polymorphismes
du rcepteur. Le RFcIIIb semble galement impliqu dans la formation de no-antignes responsables de neutropnies immunes
mdicamenteuses.
Le systme HNA-2 correspond la glycoprotine CD177, implique dans ladhsion des neutrophiles aux cellules endothliales
via linteraction avec platelet endothelial cell adhesion molecule
[PECAM]-1 (CD31). Les anticorps anti-HNA-2 sont rencontrs au
cours des neutropnies nonatales iso-immunes, dans le TRALI,
dans les allo-immunisations secondaires aux greffes de moelle
osseuse ainsi que dans les neutropnies immunes mdicamenteuses. Lantigne HNA-3a, de fonction encore inconnue, est
particulirement impliqu dans le TRALI. Lantigne HNA-4a
(CD11b/CD18) peut induire la formation dallo-anticorps responsables de neutropnies nonatales allo-immunes, ainsi que la
formation dauto-anticorps. Aucune neutropnie na encore t
associe la prsence danticorps anti-HNA-5a (CD11a/CD18).
Des anticorps anticytoplasme (ANCA) des PNN peuvent tre
dtects au cours des NAI.
4. Neutropnie auto-immune primitive
La neutropnie est qualie de primitive ds lors quaucune
autre maladie ne lui est associe. Elle rsulte de la production
dauto-anticorps principalement dirigs contre le groupe HNA-1
(RFcIIIb), et surtout contre lantigne HNA-1a [6]. Ces anticorps
sont responsables dune destruction excessive des PNN en priphrie. Cette forme de neutropnie est essentiellement pdiatrique.
Elle constitue la cause principale de neutropnie du jeune enfant
avec une incidence estime autour de 1/100 000 [5]. Elle est essentiellement diagnostique entre cinq et 15 mois. La neutropnie est
gnralement modre profonde, pouvant saccompagner dans
30 % des cas dune monocytose. La moelle osseuse est normale
la plupart du temps. Les infections associes sont gnralement

Tableau 3
Antignes des polynuclaires neutrophiles.
Groupe antignique

Glycoprotine portant lantigne

CD

Antigne

Ancien nom

Allle

HNA-1

Rcepteur FcIIIb

CD16b

HNA-2
HNA-3
HNA-4
HNA-5

Glycoprotine NB1
Inconnue
MAC-1, CR3, M 2 -intgrine
LFA-1, 1 2 -intgrine

CD177

HNA-1a
HNA-1b
HNA-1c
HNA-2
HNA-3a
HNA-4a
HNA-5a

NA1
NA2
SH
NB1
5b
MART
OND

FCGR3B*01
FCGR3B*02
FCGR3B*03
Inconnu
Inconnu
ITGAM*01
ITGAL*01

CD11b
CD11a

HNA-2 tant dni par des iso-anticorps produits par des individus dont les polynuclaires neutrophiles (PNN) nexpriment pas cette glycoprotine, il est impossible de
prciser lallle de facon catgorique. HNA : human neutrophil antigen ; LFA-1 : leukocyte functional antigen-1 ; ITGAM*01 : integrin, alpha M ; ITGAM*01 : integrin, alpha L.

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bnignes, les formes svres reprsentant 8 % dans la srie de Bux

et al. [5]. Cette maladie est le plus souvent spontanment rgressive. Aucun traitement de fond nest habituellement ncessaire.
En cas dinfection svre, le granulocyte colony stimulating factor
(G-CSF) associ aux antibiotiques est rapidement efcace. Les neutropnies nonatales allo-immunes, les neutropnies cycliques et
les neutropnies congnitales svres reprsentent les principaux
diagnostics diffrentiels.
Chez ladulte, les NAI primitives sont rares. Elles constituent
gnralement une affection chronique qui touche la femme dans
70 % des cas. Elles ne sont pas spontanment rsolutives, mais
leur volution est le plus souvent bnigne. Les anticorps antigranulocytes ne sont trouvs que dans 35 % des cas, et il sagit dun
diagnostic dlimination.
5. Neutropnies auto-immunes secondaires
Elles reprsentent la majorit des formes de NAI chez ladulte.
Lorigine de la neutropnie est gnralement multifactorielle, les
auto-anticorps ne constituant quune des causes de la neutropnie. Les auto-anticorps antigranulocytes prsentent dans ce cas une
activit pan-RFcIIIb (pan-CD16b). La plupart du temps le traitement de la neutropnie est celui de la maladie sous-jacente.
5.1. Expansions de grands lymphocytes granuleux (LGL)
5.1.1. Prolifrations de LGL
Les NAI secondaires au cours des syndromes lymphoprolifratifs sont rarement isoles. Les plus frquentes sont
secondaires aux prolifrations grands lymphocytes granuleux
(LGL) [3,6,7].
La leucmie LGL est une prolifration clonale de lymphocytes
T cytotoxiques ou NK. La neutropnie est observe dans plus de
80 % des cas, svre (infrieur 0,5 G/L) chez prs dun patient sur
deux (45 %). Lge mdian des patients est de 60 ans, avec un sexratio de 1. Des infections ou une vre isole sont observes dans
20 40 % des cas. Une splnomgalie est prsente dans 20 50 % des
cas et une hpatomgalie dans 10 20 %, alors que les adnopathies
sont exceptionnelles. Physiologiquement, les LGL reprsentent 10
15 % des cellules mononucles, soit 0,25 0,05 G/L. Cytologiquement, les LGL sont dcrits comme tant des lymphocytes de taille
moyenne grande dont le cytoplasme est abondant et renferme
dassez nombreuses granulations azurophiles. Le diagnostic est
voqu sur lanalyse du frottis sanguin, qui montre un excs de
LGL (souvent suprieur 2 G/L), de facon chronique (suprieur
six mois ?). La lymphocytose absolue peut nanmoins manquer et
le diagnostic peut tre port sur un excs de LGL > 0,5 G/L, associ une cytopnie et/ou des manifestations auto-immunes. Il est
orient par limmunophnotypage des lymphocytes circulants, qui
montre une expansion T CD3+ , T-cell receptor (TCR) CD4 CD8+
CD57+ , souvent CD16+ . Lanalyse du rpertoire V en cytomtrie
en ux conrme le diagnostic de monoclonalit sil existe une restriction un unique V. Elle est parfaitement corrle ltude en
biologie molculaire, avec rarrangement clonal du TCR en polymerase chain reaction (PCR), contrairement aux hyperlymphocytoses
LGL poly- ou oligoclonales, parfois ractionnelles, pour lesquelles
lvolution maligne et tumorale est exceptionnelle.
Une restriction dexpression des rcepteurs NK inhibiteurs, les
killer immunoglobulin-like receptor (KIRs) (CD158) et la prsence de
rcepteurs de la famille des lectines de type C dont lhtrodimre
CD94/NKG2, la surface des LGL, semblent bien corrles la clonalit. On rapproche des leucmies LGL T, les hyperlymphocytoses
chroniques NK, CD2+ , TCR , CD3 CD16+ CD56+ , qui ont le
mme phnotype clinique, la mme volution chronique, et les
mmes associations pathologiques, mais dont on ne peut prouver

la clonalit. Il faut opposer ces leucmies LGL T et ces hyperlymphocytoses NK dvolution chronique et indolente, observes
en Europe et aux tats-Unis, aux exceptionnelles leucmies LGL
NK, (ou plus rarement T), formes agressives de ladulte jeune, qui
sobservent plutt en Extrme Orient.
Du point de vue pathognique, les LGL T sont rsistants
lapoptose mdie par Fas. Les mcanismes de la neutropnies sont
multiples : auto-anticorps antineutrophiles, complexes immuns,
cytotoxicit directe par perforine/granzyme. Les leucmies LGL
sont associes diverses manifestations auto-immunes. La plus
classique est lassociation la polyarthrite rhumatode (pseudosyndrome de Felty) dans 33 % des cas, ou plus rarement le syndrome
de Sjgren ou le LES. Lanmie peut tre en rapport avec une rythroblastopnie (8 19 %) ou une hmolyse auto-immune plus
rarement. Un purpura thrombopnique auto-immun est parfois
rapport.
Des prolifrations T de type LGL ont galement t mises en
vidence au cours de laplasie mdullaire, de lhmoglobinurie
paroxystique nocturne (HPN), et de syndromes mylodysplasiques,
appuyant lhypothse auto-immune de ces syndromes, et le rle
de lymphocytes T autoractifs dans linhibition de lhmatopose.
Il est recommand devant une neutropnie inexplique, mme sans
expansion de LGL, de raliser un immunophnotypage des lymphocytes circulants.
5.1.2. Syndrome de Felty
Lassociation dune neutropnie inexplique une splnomgalie au cours dune polyarthrite rhumatode, gnralement
sropositive et destructrice, dnit le syndrome de Felty [8]. La
prsence dun clone T (avec ou sans LGL) chez plus de la moiti des
patients, le mme terrain gntique HLA DR4+ suggrent un spectre
commun avec les prolifrations chroniques LGL [9]. La neutropnie chez ces patients est le plus souvent chronique. Elle peut
tre svre (infrieur 0,2 G/L) et complique dinfections rcurrentes. Les mcanismes pathogniques en cause sont complexes
et multiples. Les auto-anticorps anti-PNN et les complexes immuns
adhrant ces cellules semblent entraner une destruction accrue
ainsi quune margination priphrique excessive des PNN [10].
Par ailleurs, la neutropnie serait la rsultante dune inhibition
de la granulopose mdullaire par certaines cytokines proinammatoires (IL-1, TNF-, IFN-) [11]. Des anticorps anti-G-CSF,
disotype IgG, ont galement t dcrits au cours du syndrome de
Felty [12]. Enn, lassociation frquente dune expansion des LGL
(voire supra) est galement implique dans la pathognie des ces
neutropnies.
5.2. Lupus rythmateux systmique
Une neutropnie modre est observe chez prs de la moiti
des patients atteints de lupus systmique (LS). Les neutropnies
secondaires au LS reprsentent un facteur de risque important de
susceptibilit aux infections bactriennes. Plusieurs mcanismes
ont t identis dans la physiopathologie des ces neutropnies.
Les anticorps antigranulocytes sont prsents chez environ deux
tiers des patients sans que leur prsence ne soit corrle celle
dune neutropnie. Une des explications possible serait que le dcit fonctionnel du systme phagocytaire au cours du LS, permettrait
aux cellules opsonises de rester plus longtemps dans la circulation [2]. Il apparat en revanche plus clairement une association
avec la positivit des anticorps anti-ribonucleoprotein/Sicca syndrome A (Ro/SSA) [13], des anticorps anti-La/Sicca syndrome B
(SSB) [14], ou des anticorps anti-G-CSF [12]. Une autre cause possible est lie laugmentation de lapoptose Fas (CD95)-mdie des
PNN au cours du LS, corrle avec lactivit de la maladie [15]. Une
hypoplasie mdullaire, lie une apoptose accrue, Fas-mdie, des
progniteurs hmatopotiques CD34+, constitue un facteur sup-

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plmentaire lorigine des cytopnies associes au LS [16]. Les

cytopnies immunes, comprenant les anmies hmolytiques autoimmunes (AHAI) et les NAI peuvent tre observes au cours du
syndrome des antiphospholipides (SAPL). Elles restent cependant
plus frquentes au cours du SAPL secondaire un LS quau cours
dun SAPL primaire. Enn, il parat important de rappeler que les
NAI ne doivent pas faire oublier les possibles neutropnies mdicamenteuses, probablement plus frquentes [17].
5.3. Syndrome de Sjgren
Le syndrome de Sjgren peut se compliquer de neutropnies
chez un tiers des patients [18], le plus souvent modres mais pouvant tre profondes [19]. Ces neutropnies sont gnralement bien
tolres, mais peuvent ncessiter des traitements immunosuppresseurs en cas de complications infectieuses svres et/ou frquentes.
La ciclosporine semble une thrapeutique intressante dans les
formes rfractaires.
5.4. Autres pathologies auto-immunes
Des NAI secondaires peuvent tre rencontres au cours des la
cirrhose biliaire primitive, de la sclrodermie systmique [2] et de la
maladie de Basedow, au cours de laquelle les auto-anticorps ont une
spcicit dirige contre le rcepteur de la thyroid stimulating hormone (TSH) des PNN. De rares cas de NAI secondaires associes la
prsence danticorps dirigs contre le cytoplasme des PNN (ANCA),
sans vascularite systmique, ont t rapports.
5.5. Neutropnies auto-immunes associes aux dcits
immunitaires primitifs
Des manifestations auto-immunes sont frquemment retrouves au cours des dcits immunitaires primitifs (DIP). Elles
rsultent probablement dun dfaut des mcanismes de contrle
des lymphocytes T et B autoractifs [20]. Les neutropnies font partie des manifestations auto-immunes, dcrites au cours dun certain
nombre de ces dcits.
5.5.1. Dcits en anticorps
Des NAI ont t dcrites au cours de dcits de limmunit
humorale comme lagammaglobulinmie de Bruton, le dcit
immunitaire commun variable, le syndrome de Good (association
dun thymome bnin avec une dpltion svre en lymphocytes
B, hypogammaglobulinmie et dcit en T CD4+ ), ou le syndrome
hyper-IgM (taux dIgM lev ou normal, baisse des IgG et IgA) qui
rsulte dun dfaut de coopration T-B par anomalie du signal de
costimulation CD40-CD40L [21].
5.5.2. DIP cellulaires et combins
Des NAI sobservent notamment au cours des dcits immunitaires combins svres, des dcits svres en lymphocytes T
ou du syndrome de Wiskott-Aldrich [22,23]. Ce dernier est caractris cliniquement par lassociation dune sensibilit accrue aux
infections, un eczma, une thrombopnie et une thrombopathie,
responsables dun syndrome hmorragique, et des manifestations
auto-immunes (NAI, AHAI, vascularites). Il est li une mutation
du gne WAS, codant pour la protine WASP, implique dans le
rarrangement du cytosquelette cellulaire. Sa transmission se fait
le plus souvent selon un mode rcessif li lX.
5.5.3. DIP lis des perturbations de lhomostasie lymphocytaire
T
5.5.3.1. Syndrome lymphoprolifratif auto-immun (ALPS). Le syndrome lymphoprolifratif auto-immun ou syndrome de Canale et

29

Smith a t dcrit pour la premire fois en 1967. Il ne sagit pas

proprement parler dun dcit immunitaire primitif.
La forme la plus frquente est reprsente par le syndrome lymphoprolifratif auto-immun Ia (ALPS-Ia), caractris
par lassociation dune lymphadnopathie, dune splnomgalie
et dune hyperlymphocytose avec circulation de lymphocytes T
doubles ngatifs CD4 /CD8 . Cette hyperlymphocytose est associe une hypergammaglobulinmie polyclonale et des cytopnies
auto-immunes chez 50 70 % des patients [24]. Une NAI peut apparatre dans 19 27 % des cas. Lge mdian au diagnostic est de deux
mais ce dernier peut tre pos lge adulte. LALPS-Ia rsulte dune
mutation du gne TNFRSF6 codant pour le rcepteur de mort Fas. Ce
syndrome est de transmission autosomique rcessive. Le diagnostic est conrm par lobservation en cytomtrie en ux, dun dcit
en Fas sur les lymphocytes T, une augmentation de Fas-ligand et de
lIL-10 sriques, ainsi que par la mise en vidence dune mutation
du rcepteur de Fas en biologie molculaire [25]. La description de
plusieurs patients prsentant un tableau clinique dALPS, sans dcit en Fas associ, a conduit ltablissement dune classication
fonde sur la biologie molculaire (Ia : mutation du gne TNFRSF6 ;
Ib : mutation du gne codant pour FasL ; II : mutation des gnes
codant pour les caspases 8 et 10 ; III : cause gntique inconnue)
[24].
Les donnes concernant le pronostic de cette maladie sont
encore limites du fait de lidentication et de la classication
rcentes de lALPS en tant quentit clinique part entire. Le
pronostic repose essentiellement sur les complications lies au
dveloppement dhmopathies malignes, des complications autoimmunes svres et des sepsis post-splnectomie. Un registre des
ALPS de ladulte est maintenant ouvert (O. Lambotte, Registre national des ALPS de ladulte, CEREDIH).
5.5.3.2. Le syndrome IPEX. Le syndrome immunodysregulation, polyendocrinopathy, enteropathy, X-linked (IPEX syndrome), rare et de
description plus rcente, peut galement saccompagner de NAI
lies la production dauto-anticorps [26]. Cette entit rsulte
dune mutation du gne codant pour le facteur de transcription
FOXP3, avec pour consquence un dcit en lymphocytes T rgulateurs CD4+ /CD25high /CD127 . Les patients atteints de ce syndrome
dcdent gnralement avant lge de trois ans.
5.6. Autres causes de neutropnies auto-immunes
5.6.1. Infections
Des cytopnies auto-immunes sont classiquement associes aux
infections par le Parvovirus B19 [27], le VIH [28] et Helicobacter
pylori [29].
5.6.2. Transplantations
Des cas de NAI secondaires des autogreffes de moelle osseuse,
des greffes allogniques de cellules souches priphriques ou de
moelle osseuse [30], ainsi qu la suite dune transplantation rnale
ont t dcrits [2,30]. Elles font intervenir parfois un mcanisme
allo-immun, et dans certains cas, une expansion de LGL.
5.6.3. Mdicaments
Des NAI peuvent tre induites par la prise dun certain nombre
de mdicaments (Tableau 4) [31]. Le caractre auto-immun de
telles neutropnies reste cependant difcile tablir compte tenu
de lextrme difcult des techniques permettant dafrmer leur
prsence. Plusieurs observations de neutropnies priphriques
ont t rapportes avec le rituximab. Ces neutropnies surviennent
en gnral dans les deux six mois aprs la dernire cure et sont le
plus souvent modres [32]. Elles ont t principalement dcrites
au cours des traitements des lymphomes non hodgkiniens, mais

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Tableau 4
Principaux mdicaments associs aux
neutropnies immunes.
Antibiotiques
Btalactamines
Chloramphnicol
Gentamicine
Sulfamides
Antitumoraux
Fludarabine
Ipilimumab
Rituximab
Anti-inammatoires non strodiens
Phnylbutazone
Antithyrodiens de synthse
Propylthiouracile
Anticonvulsivants
Phnytone, carbamazpine
Anti-arythmiques
Procanamide
Flcanamide
Lidocane
Quinine
Quinidine
Antidiabtiques oraux
Tolbutamide
Metformine
Divers
Phnothiazines (chlorpromazine)
Cimtidine
D-Pnicillamine
Colchicine
Thiazidiques
Immunoglobulines intraveineuses

aussi de la polyarthrite rhumatode. Leur mcanisme nest pas univoque, mais ne semble pas tre li une cytotoxicit directe des
anticorps antigranulocytes, une mylotoxicit par surdosage en
rituximab ou une prdisposition gntique sur le RFc [33].

la technique de monoclonal antibody-immobilisation of granulocyte antigens (MAIGA) [36] : il sagit dune technique
dimmunocapture, applicable aux deux mthodes, elle prsente
lavantage dutiliser des anticorps murins monoclonaux, permettant ainsi lidentication de la structure sur laquelle lanticorps
est x. Les glycoprotines pour lesquelles cette technique
peut tre utilise sont le CD16, le CD11, le CD177 et le HLA
classe 1.
Aucune de ces techniques ne permet lidentication de tous
les anticorps impliqus en clinique. Les mthodes directes sont
sensibles et peu spciques ce qui leur confre une valeur pour
le suivi dune auto-immunisation dmontre par ailleurs plutt
que pour le diagnostic. Les mthodes indirectes sont moins sensibles et par dnition, ne sont pas spciques des auto-anticorps
car elles dtectent aussi tous les allo-anticorps antigranulocytes
parmi lesquels les anticorps anti-HLA de classe 1 sont les plus frquents. Leur positivit afrme en revanche la prsence dans le
srum dun anticorps ragissant avec une structure membranaire
des granulocytes. Il est recommand davoir recours lexamen
du srum du patient par le GIFT et le GAT complts si besoin
par le MAIGA [37]. Il est indispensable de rpter ces tests aprs
un dlai de deux trois mois en cas de ngativit, chez lenfant
uniquement.
La caractrisation du caractre autoractif de lanticorps
sappuie sur :
le groupage des granulocytes du malade en biologie molculaire
pour les systmes accessibles cette mthode ;
la positivit du test direct ;
labsence dantcdents allo-immuns (transfusion, grossesse,
greffe).
La recherche danticorps antigranulocytes chez ladulte est justie devant une neutropnie dorigine ou de mcanisme inexpliqu.

6. Diagnostic biologique dune neutropnie immune

La dtection des anticorps anti-neutrophiles repose, de la mme
manire que pour les autres cytopnies immunes, sur des mthodes
directes (dtection des anticorps xs in vivo sur la cellule) et
indirectes (dtection des anticorps prsents dans le srum). Nanmoins les mthodes de dtection directes restent particulirement
dlicates dans le cadre des neutropnies immunes pour plusieurs
raisons. Le premier obstacle rside dans la difcult de manipuler
le PNN in vitro compte tenu de sa fragilit. La survie de cette cellule nexcde pas 24 heures. Il est par ailleurs difcile de recueillir
des PNN en quantit sufsante chez un sujet neutropnique. Enn,
la faible spcicit des ces mthodes implique la plus grande prudence quant linterprtation de leurs rsultats.
Trois mthodes diagnostiques sont plus particulirement
employes :
le test dimmunouorescence sur granulocytes [34] (granulocyte immunouorescence test [GIFT]) : technique la plus sensible,
applicable aux mthodes directes et indirectes, indique dans la
recherche des allo- et auto-anticorps. Elle fait intervenir une antiglobuline marque par un uorochrome et la lecture se fait au
microscope ou en cytomtrie en ux ;
la technique de microgranulo-agglutination [35] (granulocyte
agglutination test [GAT]) : cette technique ne sapplique quaux
mthodes indirectes, elle repose sur lopsonisation rciproque
des granulocytes par des anticorps, elle prsente notamment
lavantage dtre plus sensible dans la dtection des anti-HNA-3a
que le GIFT.

7. Diagnostic diffrentiel
7.1. Neutropnies constitutionnelles
7.1.1. Neutropnie congnitale svre ou syndrome de Kostmann
Dcrite en 1956 par Kostmann cette neutropnie congnitale
svre est caractrise par une augmentation de lapoptose des
cellules mylodes [38,39]. Les dcouvertes gntiques rcentes
semblent indiquer quil sagit probablement dun groupe htrogne dentits diffrentes, en cours de dmembrement, intressant
des mutations diverses : gnes de llastase ELA2, du rcepteur du
G-CSF(CSFR3), Gl, HAX1, WAS. . .
La mutation du gne ELA2 est prsente dans environ 50 % des
cas. Elle est associe une neutropnie en rgle gnrale profonde (infrieur 0,2 G/L), permanente et associe diverses
anomalies biologiques : monocytose, osinophilie, thrombocytose,
hypergammaglobulinmie. Le mylogramme montre un blocage de
maturation au stade promylocytaire et lanalyse cytogntique est
normale. La transmission est autosomique dominante, alors quune
transmission autosomique rcessive est plutt associe la mutation HAX1 [40].
Cette affection est grave par la frquence et la svrit des infections quelle entrane, et peut conduire lemploi de facteurs de
croissance granulocytaire. Cependant, du fait du risque de leucmie aigu secondaire, le G-CSF ne doit tre rserv qu ces seules
complications infectieuses svres [41]. Il sagit principalement
dune pathologie de lenfant. Elle saccompagne dune ostoporose
dpister de manire systmatique.

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7.1.2. Neutropnie cyclique

Cette affection, de transmission autosomique dominante, est
caractrise par une neutropnie voluant de manire cyclique,
classiquement tous les 21 jours [42]. Le rythme des cycles est en
fait variable, pouvant aller jusqu 52 jours. Des infections peuvent
alors survenir, avec des stomatites svres ou des paradontopathies, et des douleurs abdominales. La frquence des infections
germes anarobies est signaler. Le traitement par G-CSF est
efcace, son usage tant restreint aux complications infectieuses
svres. Des mutations sur le gne de llastase ELA2 ont t mises
en vidence. La prsentation clinique est plus ou moins svre selon
le gnotype ELA2.
7.1.3. Le syndrome WHIM
Le syndrome WHIM, acronyme pour Warts, Hypogammaglobulinemia, Infections, Myelokathexis , de transmission
autosomique dominante, est la consquence dune mutation activatrice du gne codant pour le rcepteur de chmokine CXCR4.
Les manifestations cliniques et lge du diagnostic sont variables
dun patient lautre. Trente-sept cas ont t rapports dans la
littrature [43]. Une neutropnie tait observe chez 91,6 % des
patients, une hypogammaglobulinmie chez 89,6 % et des verrues, constamment associes au virus HPV, chez 78,6 %. Tous les
patients prsentaient des infections rcurrentes, principalement
germes encapsuls. Lexamen de la moelle osseuse met en vidence
une hyperplasie mylode associe des anomalies morphologiques (vacuolisation dans le cytoplasme, hypersegmentation
nuclaire, hypercondensation de la chromatine). Paradoxalement
cette hyperplasie mdullaire, incluant de nombreux PNN en apoptose, est associe une neutropnie profonde en priphrie. Une
lymphopnie B est galement communment retrouve, une diminution des T circulants est galement possible.
7.2. Neutropnies mdicamenteuses [44,45]
Elles sont rechercher systmatiquement avec laide des centres
de pharmacovigilance. Les mdicaments le plus souvent incrimins sont les antibiotiques (25 %), plus particulirement les
btalactamines et le cotrimoxazole, les antithyrodiens de synthse
(nomercazole, carbimazole) (23 %), les antiagrgants plaquettaires
(ticlopidine) (16 %), les phnothiazines, les anti-pileptiques (11 %)
et les anti-inammatoires non strodiens (8 %). Deux mcanismes
sont en cause : toxique et immuno-allergique. Le mcanisme
toxique est gnralement incrimin avec tous les cytostatiques, les
antiviraux (ganciclovir, zidovudine), les neuroleptiques et certains
antibiotiques (chloramphnicol. . .). Cette toxicit est gnralement dose-dpendante, et survient de manire progressive. La
toxicit immuno-allergique est de dbut brutal, souvent rvle
par une vre. On lobserve le plus souvent avec les pnicillines et
les antithyrodiens de synthse. Le rituximab peut donner des neutropnies retardes de mcanisme mal connu, mais probablement
immun [33].
8. Traitement
Le traitement des neutropnies est dabord symptomatique puis
tiologique.
8.1. Traitement prventif
Une prvention des infections mycotiques par itraconazole ou
voriconazole peut se discuter dans les neutropnies prolonges et
profondes, infrieures 0,5 G/L. Lutilit prventive des pnicillines
V et du cotrimoxazole nest pas dmontre, mais valide par lusage.
Elle doit tre discute au cas par cas.

31

Les facteurs de croissance granulocytaires, principalement le

G-CSF, (et non le GM-CSF moins efcace), sont utiliss en cas
dinfections svres. Leur utilisation au long cours est admise pour
les neutropnies constitutionnelles svres compliques, malgr le
risque de leucmies aigus secondaires. Lefcacit du G-CSF sur le
chiffre des PNN est dmontre, et ne spuise pas dans le temps.
Il semble que le rapport bnce/risque sur le plan infectieux soit
largement suprieur au risque leucmique au cours des neutropnies constitutionnelles svres. Chez ladulte, ils ne sont utiliss
quau cours de sepsis svres. Les donnes des registres francais
[46] et international [47] montrent que le risque de survenue de
mylodysplasie et de leucmie aigu, est corrl la gravit de la
neutropnie (profondeur et infections), la dose cumule et la dose
moyenne par injection de G-CSF. Cela est mettre en balance avec le
risque infectieux. Une augmentation de lincidence de lostoporose
a t rapporte au cours des neutropnies constitutionnelles [46],
et pourrait tre aggrave par le G-CSF.
Au cours des NAI, les facteurs de croissance peuvent tre utiliss lors dinfection svre, notamment pour le syndrome de Felty
ou le LS. Des vascularites cutanes, des syndromes de Sweet ont
t rapports au cours de ces traitements. Des pousses lupiques,
parfois svres, ont t observes au cours du traitement par G-CSF
[47,48].

8.2. Traitement tiologique

Les traitements immunosuppresseurs ne sont proposs que
dans les NAI de ladulte, compliques dinfections ou associes des
manifestations auto-immunes volutives. Le choix de la molcule
nest pas codi. Dans les NAI symptomatiques, et particulirement
au cours des prolifrations LGL, la corticothrapie est inefcace
et la splnectomie dltre. Le cyclophosphamide, le mthotrexate
et la ciclosporine ont t proposs [2]. Lutilit des immunoglobulines IV ou du rituximab, nest pas dmontre [49]. Lanticorps
monoclonal anti-CD52 (Campath-1H ) a t propos dans des
formes rfractaires svre de NAI ou de prolifrations LGL [50]. Dans
les neutropnies congnitales svres, rfractaires aux facteurs de
croissance granulocytaires, lallogreffe de moelle osseuse doit tre
discute.

Tableau 5
Principaux examens complmentaires raliser devant une neutropnie chronique
isole de ladulte.
Neutropnie (< 1,5 G/L) chronique isole de ladulte
Elimination des causes mdicamenteuses et infectieuses (EBV, CMV, Parvovirus
B19, VIH, VHB, VHC)
Frottis sanguin
Recherche de LGL, de tricholeucocytes
Bilan auto-immun
EPP
AAN (anti-ADN natif, anti-SSA/SSB)
ANCA
Ac anti-CCP
DIP humoral,
EPP
Dosage pondral des IgG, IgA, IgM
Mylogramme BOM cytogntique et biologie molculaire (enfant)
Imagerie abdominale (recherche dune hpato-splnomgalie)
Immunophnotypage des lymphocytes T sanguins
Recherche de LGL : CD2+/CD3+ CD8+ CD57+ (T) / CD3 CD16+ CD56+ (NK)
Recherche de lymphocytes T double ngatifs : CD3+ CD4 CD8 (complter par
dosage de FasL et IL-10 sriques)
Recherche danticorps antigranulocytes
EPP : lectrophorse des protides sriques ; AAN : anticorps antinuclaires ; LGL :
grands lymphocytes granuleux ; DIP : dcit immunitaire humoral ; ANCA : anticorps anticytoplasme des polynuclaires neutrophiles ; FASL : FAS ligand ; BOM :
biopsie ostomdullaire ; Ac : anticorps ; CCP : peptides cycliques citrullins.

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9. Conclusion
Les NAI primitives reprsentent la principale cause de neutropnie chez lenfant et sont dvolution bnigne, spontanment
rsolutives. Lintrt den porter le diagnostic rside principalement dans lexclusion de causes plus svres, particulirement les
neutropnies congnitales svres, an dviter le recours des
investigations plus invasives ainsi qu des thrapeutiques lourdes
et onreuses (G-CSF). Chez ladulte les neutropnies sont principalement secondaires. Elles sont gnralement associes au LS,
la polyarthrite rhumatode et aux prolifrations LGL, plus rarement aux dcits primitifs de limmunit humorale. Leur prise en
charge nest pas codie, mais le traitement par G-CSF, discuter
au cas par cas, a nettement diminu la morbi-mortalit infectieuse.
Le Tableau 5 prsente une brve liste dexamens complmentaires
quils nous semblent pertinents de raliser dans un contexte de
neutropnie chronique isole de ladulte.
Conit dintrt
Aucun.
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