L

a infeccin por virus Ebola ocasiona una

enfermedad grave que a menudo suele ser
mortal en el caso del ser humano. La
primera aparicin registrada de este virus se
trata del ao 1976 con dos brotes
simultneos que ocurrieron en Nzara (hoy
Sudn del Sur) y Yambuku (Repblica Democrtica del
Congo). Este tipo de virus recibe su nombre debido a que
la aldea donde se produjo la segunda aparicin del virus,
est situada cerca del ro Ebola.

CLASIFICACIN Y ESTRUCTURA

En la actualidad podemos localizar un brote de

Ebolavirus en frica Occidental que se inici en marzo de
2014. Este brote es ms extenso y complejo comparado
con los acontecidos en 1976. El nmero de afectados y
fallecidos supera en grandes proporciones a cualquier
brote anterior. Su origen se localiza en un pueblo de
Guinea llamado Macenta, lo peculiar de este brote,
respecto a los anteriores, es que se extiende a las
grandes ciudades debido a la construccin de una
carretera que comunica las diferentes ciudades de la
zona. Despus se extendi a travs de las fronteras
terrestres a pases como Sierra Leona y Liberia, por el
aire a Nigeria y a los Estados Unidos entre otros.
Entre todos los pases afectados podemos destacar
principalmente a tres cuya mortalidad ha sido mucho
mayor. Estos pases son Guinea, Liberia y Sierra Leona.
En estos pases encontramos unos sistemas de salud
muy frgiles, por este hecho la OMS declar el brote de
frica Occidental como emergencia de salud pblica.
ECOLOGA
Los huspedes naturales son murcilagos frugvoros de
la familia Pteropodidae. El paso o introduccin de este
virus en el ser humano se produce por contacto estrecho
con sangre, secreciones y otros lquidos corporales de
animales infectados como chimpancs, gorilas,
murcilagos frugvoros, puercoespines o antlopes.
Una vez infectado el ser humano, el virus se propaga
mediante la transmisin de persona a persona, por
contacto directo con sangre, secreciones u otros lquidos
corporales de personas infectadas. Una causa de
contagio muy frecuente en sociedades con un gran nivel
de pobreza se debe a familiares o personas que asisten
a los entierros. Los pacientes son contagiosos mientras
el virus est an presente en la sangre.

Fig. 1.1. Estructura y organizacin genmica de Ebolavirus Zaire.

El gnero Ebolavirus consta de 5 especies vricas (tabla

1.1). El brote actual de la enfermedad de Ebola est
causado por una cepa de la especie Ebolavirus Zaire.

Dominio

Virus

Grupo

ARN monocatenario negativo (Grupo V)

Orden

Mononegavirales

Familia

Filoviridae

Gnero

Ebolavirus

Especie

Zaire ebolavirus, Bundibugyo ebolavirus, Reston

ebolavirus, Sudan ebolavirus, Ta ebolavirus.

Tabla. 1.1. Clasificacin del virus Ebola segn la International

Committee on Taxonomy of Virusses.

El virin filamentoso de Ebolavirus Zaire (fig. 1.3) contiene

una nucleocpside viral compuesta por un ARN
monocatenario de polaridad negativa dispuesta
helicoidalmente, no est segmentada y forman ARNm
monocistrnico. Este ARN codifica 7 protenas virales:
nucleoprotenas (NP), VP35, VP40, GP (glicoprotena),
VP30, VP24, y un RNA dependiente de RNA polimerasa
(L) [6].
NP, VP30, VP35 y la polimerasa L estn involucrados
como componentes estructurales pero tambin catalizan
la replicacin y transcripcin del genoma [6]. VP24 es
necesaria slo para el ensamblaje de la nucleocpside
[7]. VP40 se localiza debajo de la envuelta viral, ayuda a
mantener la integridad de la estructura y es necesario
tambin para el ensamblaje correcto de la
nucleocpside. La expresin nica de VP40 en clulas
de mamferos conduce a la formacin y liberacin de la
envuelta, como partculas vricas filamentosas [8]. El
complejo de la ribonucleoprotena viral (NP-RNA) facilita
la transcripcin, replicacin y la formacin de partculas
vricas [9]. GP, de 125kD, es una protena integral de la
envuelta y proyecciones en la superficie del virin. Acta
como mediador de la entrada del virus a la clula. Los
lugares funcionales de recepcin, reconocimiento,
adsorcin y quizs de fusin podran estar localizados en
esta protena [10].

PATOGNESIS
Se sabe que la respuesta inmune innata es el primer
mecanismo defensa del hospedador contra la entrada
de microorganismos patgenos. Dotado de vas
sofisticadas que le da la capacidad nica de distinguir lo
propio de lo extrao.
A pesar de ello, entre los primeros objetivos de
ebolavirus se hallan clulas del sistema inmune innato
como clulas dentrticas (CD) y macrfagos, los
vigilantes que patrullan los tejidos del cuerpo. En
respuesta a la infeccin, los macrfagos emplean una
batera de mecanismos para iniciar la defensa anti-viral,
mientras que las clulas dentrticas inician la respuesta
inmune adaptativa al presentar antgenos vricos a
linfocitos. La infeccin por ZEBOV merma parcialmente la
funcin de ambas clulas, por lo que son capaces de
iniciar la respuesta inflamatoria y la coagulacin pero no
pueden prevenir la propagacin sistmica del virus [2].
Infiltracin sigilosa
Dado el tamao de hasta 1 m de longitud que pueden
alcanzar, se presume que la va de entrada de ebolavirus
es va macropinoctica. En la envuelta viral hay grandes
cantidades de fosfatidilserina (PS). PS es un lpido que
est presente principalmente en la cara interna de las
membranas plasmticas que se exponen al exterior tras
la apoptosis celular y sirve de seal para promover la
funcin de limpieza de clulas fagocticas eliminando los
restos celulares va macropinoctica sin llegar a inducir
una respuesta inflamatoria. De modo que, el virus
aprovecha este mimetismo apopttico para inducir la
entrada en macrfagos y CD va macropinocitosis sin
disparar la respuesta inflamatoria (fig. 1.2).
Control del cuartel general
La protena PKR (protena quinasa dependiente de RNA

de doble cadena) es necesaria para fosforilar al factor de

iniciacin de la traduccin eucaritica elF2-alfa
inactivndola, de manera que, se reprime el inicio de la
traduccin proteica interrumpiendo el ciclo replicativo
del virus. Sin embargo, la expresin de la protena VP35
bloquea la actividad de PKR permitiendo la sntesis
proteica de genes virales.
Evitando la voz de alarma
La habilidad de ZEBOV para diseminarse rpidamente
sugiere que las clulas infectadas son incapaces de
producir cantidades suficientes de INF / o de
responder adecuadamente a la administracin exgena
INF o exgeno [2] que son los compuestos solubles
antivirales ms efectivos para neutralizar las infecciones
vricas en etapas tempranas [11].
Para ello, VP35 juega un papel destacado en la
inhibicin de la produccin de INF y a travs de
mltiples mecanismos. RIG-I y MDA-5 son receptores de
reconocimiento
de
patrones
intracelulares
de
macrfagos y clulas dentrticas que detectan RNA
citoslico forneo y disparan una cascada de
sealizacin que resulta en la activacin de NF-kB (que
dispara la liberacin de citoquinas proinflamatorias), y la
activacin de factores de transcripcin IRF-3 e IRF-7 que
promueven la expresin gnica de INF-I [3]. VP35 bien
puede interactuar con el RNA vrico entorpeciendo el
reconocimiento por RIG-I o MAD-5, o bloquea la cascada
de sealizacin disparada por estos receptores (fig. 1.2),
el resultado de ambas estrategias inhibe la sntesis de
INF-I en las clulas infectadas, y la liberacin de
citoquinas proinflamatorias como TNF, IL-1, IL-8,
quimiocinas como MP-1, IP-10, NO y otras molculas
vasoactivas (46465) bloqueando as el reclutamiento y
activacin de macrfagos y neutrfilos al sitio de
infeccin, down-regulation de MHCII, CD40, CD80, CD86
necesarios para la presentacin de Ags a LTh y la
activacin de la inmunidad adaptativa, etc.

Fig. 1.2. Ciclo de replicacin de bolavirus y evasin de los mecanismos del sistema inmune.

Cuantos ms soldados mejor

Las protenas VP35 y VP30 pueden suprimir la
ribointerferencia
celular
(RNAi),
mecanismo
postranscripcional de silenciamiento de genes ejercido
por molculas de ARN interferentes (siRNA, miRNA o
piRNA) al unirse por complementariedad a ARNm que
conduce habitualmente a su degradacin. La diana de
VP35 y VP30 es el complejo RISC celular (Complejo de
Silenciamiento RNA-inducido) que dirige los ARNm para
su degradacin o bloquea su propia traduccin,
inutilizando as la ribointerferencia (1.2). Esto permite la
libre expresin y sntesis de protenas vricas [3].
Debilitando al enemigo
La protena VP24 es la responsable de desensibilizar a
macrfagos, monocitos y clulas dentrticas a los efectos
de INF--- [4] suprimiendo la expresin de genes de
respuesta a interfern, inhibiendo as la respuesta
antiviral incluso siendo administrado interfern va
exgena: defecto en la maduracin de las clulas
dentrticas; disminucin de la activacin y proliferacin
de linfocitos T junto con un aumento de la apoptosis que
conduce a una linfopenia [3]; impide la activacin y
funcin antimicrobiana de clulas NK, clulas dentrticas
y macrfagos; reduccin de la expresin de MHC-II
(55444) y molculas co-estimulatorias CD40, CD80 y
CD86 para la presentacin de Ags, etc. (fig. 1.2)
Fuga desde la prisin
La protena transmembrana Teterina es una molcula
que inhibe la gemacin y salida de viriones mediante el
amarre de las membranas celulares y virales [3]
bloqueando as la invasin de otras clulas por ZEVOB.
Se ha comprobado que la GP de la envuelta viral
antagoniza la accin de la teterina permitiendo la
gemacin de viriones y actuar como nuevas partculas
infecciosas.
Adicionalmente, la infeccin por bola reduce la
expresin de protenas teterinas en las clulas diana,
dado que es una protena inducible por INF [1], y como
ya se ha comentado, tanto la produccin como la
sensibilidad y respuesta celular a INF est mermada.

prevenir la propagacin sistmica del virus provocando

una fiebre hemorrgica letal.
Las clulas dendrticas son el enlace entre la inmunidad
innata y la adquirida. La replicacin viral en su interior
bloquea su maduracin, resultando clulas dendrticas
ineficaces para activar a las clulas T, lo que explicara
en parte la inmunodepresin inducida por ebolavirus [5].
A pesar de que ZEBOV no se replica en linfocitos T, stas
sufren apoptosis, ya que numerosos mediadores
producidos por macrfagos (TNF-, Fas y su ligando)
inducen la apoptosis de linfocitos T provocando una
significativa linfopenia [2] (fig. 1.3).
La infeccin generalizada conduce a una liberacin
descontrolada
de
citoquinas
proinflamatorias,
quimiocinas, TNF-alfa, IL-, MP-1, IP-10, NO y otras
molculas vasoactivas de monocitos y macrfagos [4]
que atraen ms, macrfagos y monocitos al sitio de
infeccin, contribuyendo al incremento de la
permeabilidad vascular y la vasodilatacin [4]. Los
macrfagos infectados expresan en su superficie el
factor tisular (TF) que interacta con factores VIIa y X de
la ruta coagulacin extrnseca que conduce al depsito
de fibrina y al inicio de una coagulacin intravascular
diseminada (DIC). Los virus liberados de macrfagos y
CD infectadas se extienden a clulas parenquimtica de
otros rganos provocando necrosis tisular multifocal [2].
Cuando el sistema inmune responde finalmente, ya es
demasiado tarde, y es su propia respuesta excesiva
(sobre todo los macrfagos) que provoca en las etapas
finales de la infeccin por bola una fuerte DIC,
hemorragias y fallo multiorgnico como las principales
causas de la muerte [4]. El dao en el tracto
gastrointestinal provoca vmitos y diarrea con restos de
sangre, con alto riesgo de deshidratacin. Algunos
pacientes presentan sangrado en los ojos, la nariz y
otros orificios externos. El dao a los vasos sanguneos
hace que baje la presin sangunea hasta que el
corazn, los riones y otros rganos empiezan a fallar
causando la muerte.

Eludiendo las balas

La glicoprotena de la envuelta viral (GP) es responsable
tanto de la unin al receptor como de la fusin de la
envuelta con la membrana de la clula husped. Sin
embargo, la GP del virus est fuertemente glicosilada
con N- y O-glicanos que sirve como escudo para impedir
estricamente el acceso de los Acs enmascarando los
antgenos vricos (fig. 1.2). De manera que el sistema
inmune slo puede producir anticuerpos contra eptopos
muy variables y prescindibles de la GP, por lo que no
llegan a ser neutralizantes [4].
Conjuntamente con la salida de los viriones, se evacan
GP solubles que actan como seuelos para unir
anticuerpos evadiendo as la respuesta inmune. [4]
La decadencia del imperio
La infeccin por ZEBOV merma parcialmente la funcin
de macrfagos y CD, por lo que son capaces de iniciar la
respuesta inflamatoria y la coagulacin pero no pueden

Fig. 1.3. Macrfagos y CD infectadas por ZEBOV inducen las

caractersticas clnicas de la fiebre hemorrgica por Ebola.

Fig. 1.4. Procedimiento experimental usado para la fabricacin del suero ZMAPP y etapa de investigacin en la que se encuentra.

TRATAMIENTOS
Actualmente existen varios tratamientos que pueden ser
eficaces para superar la enfermedad.
La inmunoterapia consiste en la utilizacin de
anticuerpos para combatir la infeccin. Se puede utilizar
suero de personas que han superado la enfermedad que
contiene anticuerpos especficos frente al virus [12]. O
bien se pueden crear estos anticuerpos de forma
experimental, como es el caso del suero ZMAPP (fig. 1.4)
que contiene 3 anticuerpo monoclonales producidas en
plantas transgnicas de tabaco [12]. Para desarrollarlo
se infectan ratones con el virus Ebola para que stos
produzcan anticuerpos. Luego se clona el gen que
codifica el anticuerpo en plantas de tabaco usando el
plsmido Ti de la bacteria Agrobacterium tumefaciens
para conseguir una alta produccin de anticuerpos para
fabricar el suero y administrarlo a pacientes infectados

Las vacunas recombinantes son un buen mtodo para

estimular el propio sistema inmunitario del paciente
contra el virus Ebola. Estas vacunas se elaboran
mediante ingeniera gentica. Se usan microorganismos
no patgenos como vectores a los cuales se les
incorpora un gen que codifica un antgeno del virus
(como puede ser una glucoprotena). Luego se
aprovecha su capacidad para multiplicarse en clulas
del hospedador, expresndose las protenas vricas
clonadas con el objetivo de estimular el sistema inmune
con la produccin de anticuerpos y clulas de memoria
adquiriendo autoproteccin frente al virus.
Unas de las vacunas recombinantes que se est usando
es la VSV-EBOV (fig. 1.5), que consiste en utilizar el virus
de la estomatitis vesicular (VSV), que ha sido modificado
por ingeniera gentica para que exprese glucoprotenas
del virus bola, para administrrselo a los pacientes
para que queden inmunizados. Con este objetivo se
desarroll la vacuna recombinante VSV-EBOV, que utiliza
el virus de la estomatitis vesicular modificado por
ingeniera gentica para expresar glucoprotenas del
virus Ebola [12].
Favipiravir es un compuesto qumico que se utiliza como
medicamento antivrico contra virus ARN, ya que acta
inhibiendo la accin de la ARN polimerasa, que es
esencial para la replicacin del virus. Este compuesto se
fosforila y se forma favipiravir-ribofuranosyl-5triphosphate (RTP) por la accin de enzimas celulares.
RTP es la forma activa y es el que inhibe la ARN
polimerasa dependiente de ARN sin generar efectos
perjudiciales para las clulas de mamferos [13].

Fig. 1.5 Mtodo usado para la sntesis de la vacuna

recombinante VSV-ZEBOV.

Referencias
[1] Aftab A. Ansari (2014). Clinical features and pathobiology of
Ebolavirus infection. Journal of Autoinmunity. 55: 1-9
[2] Mike Bray, Thomas W. Geisbert (2005). Ebola virus: The role
of macrophages and dendritic cells in the pathogenesis of
Ebola hemorrhagic fever. Journal of Biochemestry & Cell
Biology. 37: 1560-1566
[3] John Misasi, Nancy J. Sullivan (2014). Camouflage and
Misdirection: The Full-On Assault of Ebola Virus Disease. Cell
[4] Gary Wong, Gary P. Kobinger. (2014). Characterization of
host immune responses in Ebola virus infections. Clinic
Inmunology. 10(6): 781:790
[5] de la Calle-Prieto F, et al. (2015). Enfermedad por virus
ebola: actualizacin. Enferm Infecc Microbiol Clin.

[6] Becker S, Rinne C, et a. (1998).

Interactions of
Marburgvirus nucleocapsid proteins. Virology 249:406417.
[7] Huang Y, Xu L, Sun Y, Nabel GJ (2002) The assembly of
Ebola virus nucleocapsid requires virion-associated proteins 35
and 24 and posttranslational modification of nucleoprotein.
Mol Cell 10:307316.
[8] Harty RN, Brown ME, Wang G, Huibregtse J, Hayes FP
(2000) A PPxY motif within the VP40 protein of Ebola virus
interacts physically and functionally with a ubiquitin ligase:
Implications for filovirus budding. Proc Natl Acad Sci USA
97:1387113876.
[9] Ruigrok RW, Crpin T, Kolakofsky D (2011) Nucleoproteins
and nucleocapsids ofnegative-strand RNA viruses. Curr Opin
Microbiol 14:504510.
[10] Bharat, T. A. M., Noda, T., Riches, J. D., Kraehling, V.,
Kolesnikova, L., Becker, S., Briggs, J. A. G. (n.d.). Structural
dissection of Ebola virus and its assembly determinants using
cryo-electrontomography.
[11] M Dolores Castro (2016). Asignatura de Virologa.
Universidad de Mlaga.
[12]
http://naukas.com/2015/01/03/ebola-preguntas-yrespuestas-taller-naukas-en-crfpcl/
[13]
http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S01663542
13002635