TEMA 10

NEOPLASIAS HEMATOLGICAS EN CONSULTA

AMBULATORIA
Docente responsable: Dr. Alvaro Pizarro
Duracin del Tema: Desde 27 de octubre al 9 de noviembre de 2014

GUIA DEL ESTUDIANTE

Objetivos generales del tema:

Reconocer las distintas formas de presentacin de una neoplasia hematolgica.

Evaluacin clnica (examen fsico) y laboratorio bsico de pacientes con esta sospecha.
Derivacin oportuna.

Actividad 1
Casos Clnicos para discusin en foro

Descripcin de la
actividad

Tipo de actividad

Junto con revisar los contenidos del tema 9, se le presentar un caso

clnico, el propsito es que usted comente y desarrolle el caso a travs
del foro.
Todas las dudas, consultas y opiniones en relacin al caso deber
responderlas a travs del foro correspondiente.

Lea atentamente el caso clnico antes de revisar los contenidos del tema.
El siguiente caso clnico ser desarrollado por ustedes a travs del foro.
El caso podr tener diferentes evoluciones segn sea su enfrentamiento y
manejo.

Actividad 2
Ejercicios de Auto evaluacin

Detalle de la
actividad

Lecturas
obligatorias

Lecturas
complementarias

Instrucciones para
realizar las
autoevaluaciones

Todas las lecturas del tema 9 Neoplasias Hematologicas en consulta

ambulatoria.
Guia minsal leucemia del adulto Chile

Current treatment of acute myeloid leukemia

How I treat acute lymphocytic leukemia in adults
How I treat newly diagnosed chronic phase CML
My Treatment Approach to Patients with Diffuse Large B-Cell Lymphoma
Primer informe de registros poblacionales de Cncer en Chile,
quinquenio 2003-2007

Ingrese
al icono EVALUACIONES.
Seleccione la autoevaluacin que realizar.
Lea cuidadosamente las instrucciones de las autoevaluaciones antes de
comenzar.
Una vez que haya empezado a rendir una evaluacin, deber completar
la prueba de una vez, puesto que de lo contrario su prueba
automticamente se cerrar y la evaluacin se considerar como
rendida. Una vez respondida la evaluacin no salga de la prueba, no
cierre internet, ni abra otra pgina antes de presionar en GUARDAR Y
ENVIAR.
Cuando usted realice una evaluacin, sea esta un caso clnico o prueba,

Lea el contenido terico que ha sido preparado por el docente. Son un

resumen de diversas fuentes bibliogficas y contiene material conceptual
ampliado. Se ha incorporado un estudio del diagnstico basado en
criterios estadsticos. Adems elementos de la fisiologa que permiten
una mejor compresin del origen de los sntomas y su tratamiento. Se
entrega la informacin que permite un manejo farmacolgico basado en
la evidencia.
Adems de dicho contenido, lea el material adjunto en PDF. Revise la
biografia que se muestra entre parntesis, en particular aquella
relacionada con los ensayos clnicos sobre el tratamiento.
Acompae su estudio con un cuaderno en el cual usted pueda anotar las
dudas que vayan surgiendo de la lectura.
Participe activamente del Foro preparado para esta actividad, ya que ello
permitir discutir con el docente aquellos puntos que requieran ser
aclarados o ampliados.
Revise los casos clnicos de Auto Evaluacin que se le presentan en los
contenidos.
Comente la actividad con el docente en el foro, sus opiniones,
reflexiones y dudas que usted haya anotado anteriormente.
Con las dudas que usted haya solucionado ya est preparado para
realizar los casos clnicos con nota, en la siguiente actividad. Lea los
contenidos del Tema que se le presentan en esta actividad. Acompae
su estudio con un cuaderno en el cual usted pueda anotar las dudas que
vayan surgiendo de la lectura.
Realice los casos clnicos de Auto evaluacin.
Comente la actividad con el docente en el foro.

Escala de
evaluacin

las respuestas se guardarn y se enviarn automticamente cuando el

tiempo se agote y no podr seguir respondiendo.
No utilice el botn Atrs o Adelante del navegador durante una prueba
de evaluacin, ya que puede provocar la prdida de datos y
experimentar problemas al realizar una evaluacin.
No abra otra pgina o ventana dentro de la plataforma, esto impedir el
envo correcto de sus respuestas.
Le recomendamos NO conectarse a travs de Iphone, Ipad, telefona
mvil, etctera, ya que no podemos asegurar que estos sistemas
funcionen normalmente.

Los Casos Clnicos de autoevaluacin son ejercicios que le servirn para medir el
nivel de aprendizaje que ir adquiriendo durante el curso. Esta actividad es de
carcter individual, sin embargo exige que participe colaborativamente en los
foros comentando y debatiendo los casos presentados, con el resto de sus
compaeros y docentes.


Actividad 3:
Casos Clnicos con nota

Detalle de la
actividad

Lecturas obligatorias

Lecturas
complementarias

Instrucciones para
realizar los casos
clnicos

Lea los contenidos del presente tema. Anote en un cuaderno o lleve

un registro de las dudas y consultas que usted posea.
Realice los casos de autoevaluacin nuevamente si lo estima
necesario.
Participe en el foro en todo momento, junto a sus compaeros y
docente, con sus opiniones, reflexiones y dudas que usted haya
anotado y necesite resolver.
Posteriormente ingrese al icono Evaluaciones y resuelva los
casos clnicos dentro de los plazos establecidos.

Todas las lecturas del tema 9 Neoplasias Hematologicas en consulta

ambulatoria.
Guia minsal leucemia del adulto Chile

Current treatment of acute myeloid leukemia

How I treat acute lymphocytic leukemia in adults
How I treat newly diagnosed chronic phase CML
My Treatment Approach to Patients with Diffuse Large B-Cell
Lymphoma
Primer informe de registros poblacionales de Cncer en Chile,
quinquenio 2003-2007

Ingrese al icono EVALUACIONES ubicado en el Men al costado

izquierdo de su pantalla y presione sobre la prueba del tema.
Para comenzar a rendir una evaluacin, test, prueba o encuesta,
debe estar situado presionar la opcin COMENZAR cuando est
leyendo las instrucciones.
Una vez que haya empezado a rendir una evaluacin, deber
completar la prueba de una vez, puesto que de lo contrario su
prueba automticamente se cerrar y la evaluacin se considerar
como rendida. Una vez respondida la evaluacin no salga de la
prueba, no cierre internet, ni abra otra pgina antes de presionar
en GUARDAR Y ENVIAR.
Cuando usted realice una evaluacin, sea esta un caso clnico o
prueba, las respuestas se guardarn y se enviarn automticamente
cuando el tiempo se agote y no podr seguir respondiendo.
No utilice el botn Atrs o Adelante del navegador durante una
prueba de evaluacin, ya que puede provocar la prdida de datos y
experimentar problemas al realizar una evaluacin.
No abra otra pgina o ventana dentro de la plataforma, esto
impedir el envo correcto de sus respuestas.
Le recomendamos NO conectarse a travs de Iphone, Ipad,
telefona mvil, etctera, ya que no podemos asegurar que
estos sistemas funcionen normalmente.

Caractersticas de la
Evaluacin

Evaluacin individual en escala de 1,0 a 7,0, 30 minutos de duracin.

Fecha lmite de
realizacin de casos
clnicos

Desde el viernes 7 de noviembre hasta las 12:00 horas (medioda)

del da lunes 10 de noviembre

Actividad 4
Prueba final del mdulo 5

Instrucciones

Lecturas
obligatorias
Tiempo disponible
para la realizacin
de la prueba

Ingrese al cono EVALUACIONES y realice la prueba final del tema,

que contempla los contenidos del Tema.
Recuerde que slo dispone de un intento.
Realice la prueba en cualquier momento dentro de los plazos
establecidos. Le deseamos mucho xito.
Las respuestas a las evaluaciones se guardarn y se enviarn
automticamente cuando el tiempo se agote.
Una vez haya empezado a rendir una evaluacin, deber completar
la prueba de una vez. No salga de la prueba antes de hacer clic en
Guardar y enviar.
No utilice el botn Atrs o Adelante del navegador durante una
prueba de evaluacin, ya que puede provocar la prdida de datos y
experimentar problemas al realizar una evaluacin.
Tiene una sola oportunidad para rendir la evaluacin, por tanto
recomendamos:
No abrir otra pgina o ventana dentro de la plataforma, esto
impedir el envo correcto de sus evaluaciones.
Realizar su evaluacin en un ambiente tranquilo, sin distracciones y
en lo posible conectado a travs de internet con banda ancha fija.
Le recomendamos NO conectarse a travs de Iphone, Ipad,
telefona mvil, etctera, ya que Medichi no puede asegurar que
estos sistemas funcionen normalmente con la plataforma.
Todas las EVALUACIONES tienen fecha lmite hasta las 12:00 horas
(medioda) del da indicado en esta gua. Por lo tanto, si usted
ingresa justo a la hora lmite, la plataforma no le permitir guardar
sus respuestas y automticamente considerar su prueba como no
realizada.
Si por algn motivo NO cumpliera con las actividades
previamente
fijadas
y
publicadas,
se
le
calificar
automticamente con la nota mnima 1,0 (uno coma cero) y
no se aceptarn reclamaciones posteriores, tal como fue publicado
en el instructivo tcnico al inicio del Diploma.

Lecturas de los Temas 9 y 10

60 minutos

Caractersticas de la
Evaluacin individual, obligatoria y en escala de 1,0 a 7,0
evaluacin
Fecha de realizacin

Desde el da 11 de noviembre hasta las 12:00 horas (medioda) del

da viernes 14 de noviembre

Actividad 5
Encuesta de evaluacin Tema 10
Fecha de
realizacin

A partir del 9 de noviembre.

Tipo de evaluacin Individual, obligatoria y sin nota.

Detalle de la
Actividad

Al finalizar el Tema 10 conteste la Encuesta de Evaluacin

correspondiente.
Esta actividad es sin nota y tiene por objetivo mejorar los
contenidos del Diploma y el servicio de Medichi.
De no responder las encuestas de evaluacin no podr
visualizar los contenidos del siguiente tema.


PRESENTACIN DOCENTE

Dr. Rodrigo Ponce De Luca Mdico Cirujano, Universidad de Chile.

Dr. lvaro Pizarro Quevedo

Enseanza superior: Universidad de Chile, Facultad de Medicina sede norte, Santiago

Carrera: Medicina
Beca de Medicina Interna realizada en el Hospital Clnico San Borja Arriaran entre 1 de
Abril de 2000 y 31 de Marzo de 2003.
Beca de Hematologa realizada en Hospital Salvador entre Octubre 2004 y Septiembre
2006
Profesor Ayudante Universidad de Chile Sede Centro desde Marzo 2004 (11 Horas)
Profesor Instructor Universidad de Chile Sede Centro desde Agosto 2008 (11 horas)
Docente curso Hematologa IV ao de Medicina Sede Centro U de Chile ao 2004 - 2008
Universidad de Chile
Profesor encargado de curso IV ao de Medicina Sede Centro U de Chile ao 2008-2009.


NEOPLASIAS HEMATOLGICAS EN CONSULTA AMBULATORIA

INTRODUCCIN:
Las neoplasias hematolgicas forman un grupo de enfermedades que provienen de la expansin
clonal de clulas hematopoyticas. Una forma de clasificacin incluye las neoplasias
mieloproliferativas y las linfoproliferativas de origen B o T. Ambas pueden ser agudas o crnicas.
Las neoplasias hematolgicas agudas se refieren a las leucemias agudas tanto mieloblstica
como linfoblstica.
Las neoplasias mieloproliferativas crnicas incluyen principalmente la leucemia mieloide crnica,
policitemia vera, trombocitemia esencial y mielofibrosis idioptica crnica. Los sndromes
linfoproliferativos crnicos incluyen una variedad de enfermedades como leucemia linftica
crnica, linfomas, mieloma mltiple y otras gammapatas monoclonales.
Los avances en los ltimos aos en la fisiopatologa y diagnostico de estas enfermedades ha
llevado a constantes cambios en su clasificacin que finalmente refleja un mejor conocimiento de
la patologa. El diagnostico de las neoplasias hematolgicas requiere un enfrentamiento clnico
junto a el conocimiento de estudios citolgicos e histolgicos, inmuno fenotipo ya sea por
citometra de flujo o inmuno histoqumica, citogentico y molecular.
La clasificacin de la Organizacin mundial de la salud del 20081, que incorpora estos elementos,
distingue, en sntesis, neoplasias maduras de estirpe B y de estirpe T/NK que en muchos
aspectos recapitula el estadio normal de diferenciacin de las clulas linfoides por lo que se
suman las neoplasias plasmticas. En esta clasificacin se incluye, entre otros, las neoplasias de
precursores linfoides (LLA) y leucemia mieloide aguda (leucemias agudas) y linfoma de Hodgkin.
(Ver tabla 1)
Tabla 1
Clasificacin adaptada de neoplasias hematolgicas OMS 2008

1.-Neoplasias Mieloproliferativas (ejemplos)

LMC
Trombocitemia esencial
Policitemia vera
Mielofibrosis Idioptica crnica
2.- Neoplasias Mieloide y linfoide con eosinofilia y anormalidades de PDGFRA,PDGFRB o FGFR1
3.-Neoplasias Mielodispasicas/mieloproliferativas (ejemplo)
Leucemia mielomonoctica crnica
4.- Sndromes Mielodisplsicos (Ejemplos)
Anemia Refractaria con displasia unilineal
Citopenia Refractaria con displasia multilineal
Anemia Refractaria con exceso de blastos tipo 1 y 2
Sndrome 5 q
5.-Leucemia Mieloide Aguda
6.-Leucemias Agudas de linaje ambiguo


7.- Neoplasias de precursores linfoides
Leucemia/linfoma linfoblstico estirpe B
Leucemia/linfoma linfoblstico estirpe T
8.-Neoplasias de clulas B maduras (Ejemplos)
Leucemia linftica crnica
Linfoma difuso de clulas grandes B
Linfoma Folicular
Linfoma MALT
Linfoma de Burkitt
Neoplasias de clulas plasmaticas
9.- Neoplasias de clulas T/NK maduras (Ejemplos)
Linfoma/leucemia clulas T del adulto
Mycosis Fungoide/Sindrome de Szary
Linfoma celulas T periferico no especificado
10.-Linfoma de Hodgkin
Linfoma de Hodgkin nodular predominio linfocitico
Linfoma de Hodgkin clsico (Celularidad mixta, esclerosis nodular, rico en linfocitos, deplecin
linfocitaria)
11.-Enfermedades linfoproliferativas asociada a inmunodeficiencia
12.-Neoplasias histiocticas y de clulas dendrticas.
El sentido de realizar un estudio exhaustivo de la neoplasia tiene relacin con definir una
estrategia teraputica especfica y conocer al mismo tiempo, los factores pronsticos de cada
enfermedad que permitan establecer una aproximacin a la sobrevida de los pacientes,
elemento central en el manejo integral de los pacientes con cncer.
La situacin sanitaria en Chile ha experimentado en las ltimas dcadas una transicin
epidemiolgica con la aparicin de problemas de salud crnicos no transmisibles, siendo el
cncer un problema de salud pblica ya que es la segunda causa de muerte, llegando a ser la
primera en algunas regiones como por ejemplo en Arica y Parinacota, Iquique y Antofagasta.
Adems se esta produciendo un aumento en la expectativa de vida y envejecimiento de la
poblacin, que se ha traducido en un incremento de la importancia relativa de los mayores de 65
aos, alcanzado en la actualidad un 9,02% de la poblacin total. Al analizar por edad, la gran
mayora de las muertes por neoplasias malignas se presentan en los adultos y adultos mayores,
aumentando la prevalencia a medida que aumenta la edad. Por otro lado las proyecciones de
mortalidad por cncer muestran un patrn ascendente en algunos de ellos como por ejemplo en
Linfoma No Hodgkin y Mieloma mltiple. Respecto a los canceres hematolgicos en Chile
corresponderan con mayor frecuencia a las leucemias y linfoma no Hodgkin con una tasa
estimada de incidencia para hombres de 6,6 y 6,1 por 100000 habitantes y para mujeres de 4,5
y 5,9 por 100.000 habitantes respectivamente.
Durante el texto abordaremos en forma general las diferencias entre neoplasias hematolgicas
agudas y crnicas y luego en forma especifica las leucemias agudas tanto linfoblstica como
mieloblstica y las leucemias crnicas tanto leucemia mieloide crnica como linftica crnica. Se
revisar en forma general la aproximacin frente a un paciente con adenopatas y luego en
forma especifica el linfoma de Hodgkin y de no Hodgkin

Swerdlow SH, Campo E, Harris NL, et al. WHO Classication of Tumours of Haematopoietic and
Lymphoid Tissues (4th ed). Lyon, France: International Agency for Research on Cancer; 2008.
Ver en siguiente enlace http://www.slideshare.net/OmairRiaz/who-2008
2

Primer informe de registros poblacionales de cancer de chile quinquenio 2003- 2007 unidad de
vigilancia de enfermedades no transmisibles y estudios departamento de epidemiologa divisin
planificacin sanitaria subsecretara de salud pblica ministerio de salud chile 2012


LEUCEMIAS AGUDAS Y CRNICAS1
Las neoplasias hematolgicas forman un grupo de enfermedades que provienen de la expansin
clonal de clulas hematopoyticas. Una forma de clasificacin incluye las neoplasias
mieloproliferativas y las linfoproliferativas de origen B o T. Ambas pueden ser agudas o crnicas.
Las neoplasias hematolgicas agudas se refieren a las leucemias agudas tanto mieloblstica
como linfoblstica.
Las neoplasias mieloproliferativas crnicas incluyen principalmente la leucemia mieloide crnica,
policitemia vera, trombocitemia esencial y mielofibrosis idioptica crnica. Los sndromes
linfoproliferativos crnicos incluyen una variedad de enfermedades como leucemia linftica
crnica, linfomas, mieloma mltiple y otras gammapatas monoclonales.
Los avances en los ltimos aos en la fisiopatologa y diagnostico de estas enfermedades ha
llevado a constantes cambios en su clasificacin que finalmente refleja un mejor conocimiento de
la patologa. El diagnostico de las neoplasias hematolgicas requiere un enfrentamiento clnico
junto a el conocimiento de estudios citolgicos e histolgicos, inmuno fenotipo ya sea por
citometra de flujo o inmuno histoqumica, citogentico y molecular.
La clasificacin de la Organizacin mundial de la salud del 2008 , La manifestacin comn de las
leucemias es una proliferacin no regulada y maligna de clulas endgenas de la medula sea.
Pueden involucrar cualquiera de las diferentes lneas celulares de la hematopoyesis. Una primera
aproximacin diagnostica permite diferenciar las leucemias agudas y crnicas. Desde un punto
de vista histrico Bennett y Virchow en el siglo XIX describieron pacientes que presentaban
historia de 1 a 2 aos de evolucin, con aumento de tamao del bazo y sangre blanca en la
autopsia correspondiendo probablemente a una leucemia mieloide crnica. En 1877 Ehrlich
describe una tcnica de coloracin que permiti la evaluacin microscpica de los leucocitos
iniciando un desarrollo extenso de conocimiento hasta la fecha, aunque an incipiente para los
grandes desafos que implican estas enfermedades, basado inicialmente en la morfologa y
posteriormente con el anlisis antignico de las clulas malignas (inmunofenotipo) que permiten
diferenciar su estirpe (mieloide o linfoide; estirpe linfoide T o B) y en que grado de diferenciacin
se encuentran y finalmente sus alteraciones citogenticas y moleculares.
La principal diferencia entre leucemias agudas y crnicas corresponde a su presentacin clnica.
Las leucemias agudas tienen un comienzo rpido, con una manifestacin florida de signos y
sntomas clnicos derivados de su disminucin de recuento de neutrfilos, glbulos rojos y
plaquetas (pancitopenia) y la sobrevida es corta (das, semanas o algunos meses) si no se
instituye tratamiento. Las leucemias agudas pueden manifestarse en todas las edades, siendo la
leucemia linfoblstica aguda el cncer ms comn en la edad peditrica con un mximo entre los
3 y 5 aos (fuente: PINDA, Programa infantil nacional de drogas antineoplsicas). Las leucemias
crnicas presenta un inicio ms lento con sintomatologa inespecfica y muchas veces se llega al
diagnostico en pacientes asintomticos en forma de chequeo mdico o por otra patologa, su
sobrevida es larga (aos) y ocurren con frecuencia en pacientes adultos (la edad media de
presentacin de la LMC es cerca de los 53 aos y de la LLC es sobre los 60 aos). En el examen
fsico de los pacientes con leucemias crnicas es frecuente encontrar adenopatas y hepato
esplenomegalia en el caso de leucemia linftica crnica y hepato-esplenomegalia en el caso de
neoplasias mieloproliferativas como la leucemia mieloide crnica. En la evaluacin del
hemograma es llamativo en las leucemias agudas la presencia de clulas inmaduras llamados
blastos, con un recuento leucocitario aumentado, normal o incluso disminuido, es decir, pueden
existir leucemias agudas con leucopenia lo que hace vital para el diagnostico la evaluacin e
interpretacin del extendido de sangre perifrica que revela en la gran mayora de los casos la
presencia de blastos y es un signo de alerta para que el clnico se fije en todos los parmetros
que entrega el hemograma, incluyendo su evaluacin cualitativa y no slo sus valores absolutos.
Adems la presencia del llamado hiato leucmico que consiste en la presencia de escasos
polimorfonucleares segmentados (generalmente pacientes neutropnicos), la ausencia de formas
madurativas intermedias (baciliformes, juveniles, mielocitos) y una mayora de blastos.
Habitualmente asociado a anemia y trombocitopenia. En el caso de las leucemias crnicas
presenta generalmente unos recuentos leucocitarios elevados y son clulas de aspecto maduro.


En el caso de las neoplasias mieloproliferativas como LMC existe la presencia de todos los
estadios madurativos de la serie granuloctica, generalmente con la presencia de escasos
blastos. Se puede adems encontrar recuentos plaquetarios normales o aumentados. Ver tabla 1
leucemias agudas y crnicas.
Tabla 1
Leucemias Agudas y Crnicas

Neutropenia

Leucemia
Agudas
Rpido, sbito
Todas
Elevado, normal o bajo
Blastos (inmaduros)
Hiato leucmico
Presente

Recuento plaquetario

Bajo

Organomegalia
Sobrevida

Leve
Das meses sin tratamiento

Presentacin
Comienzo
Edad
Recuento leucocitario
Aspecto de las clulas

Leucemias crnicas
Lento, insidioso
Generalmente adultos
Elevado
Maduras
Generalmente ausente
Normal o aumentado
Trombocitopenia en etapas
finales de la enfermedad
Intensa
Aos

El estudio de un paciente con sospecha de leucemia requiere en forma inicial un abordaje que
incluya la historia clnica, examen fsico y la realizacin de un hemograma que permita una
orientacin hacia el tipo de leucemia que nos enfrentamos y la derivacin oportuna que en
algunos casos puede significar una derivacin precoz como una urgencia hematolgica como por
ejemplo al enfrentarnos a una leucemia promieloctica aguda o una enfermedad en que podemos
darnos un tiempo prudente para completar su estudio como por ejemplo una leucemia linftica
crnica que en el momento inicial generalmente, no presenta citopenias ni complicaciones
asociadas a su enfermedad. En la evaluacin por especialista en hematologa se completara el
estudio con las tcnicas pertinentes como mielograma, inmuno fenotipo y citogentica.
Hallazgos clnicos y de laboratorio general orientadores de diferentes tipos de
leucemia
En el caso de las leucemias agudas la diferencia esta dada por las leucemias de estirpe mieloide
o linfoide y en los casos de estirpe linfoide si corresponden a clulas de origen T o B. Algunas de
ellas presentan ciertas caractersticas especiales que orientan a su diagnostico.
Las principales diferencias entre leucemia linfoblstica aguda (LLA) y mieloblstica aguda (LMA)
corresponden a que en el caso de las LLA ocurren con mayor frecuencia en nios, representan
solo un 20 % de las leucemias del adulto con predominio en adultos jvenes, en cambio la LMA
es la leucemia aguda ms frecuente en el adulto constituyendo alrededor del 80 % de las
leucemias agudas y presentan un aumento de incidencia con la edad.
Las LLA presentan con mayor frecuencia adenopatas generalmente mltiples y pequeas. La
hepato esplenomegalia est presente en el 40 a 50 % de los casos. En un 10 % puede haber
ensanchamiento mediastnico que puede provocar un sndrome de vena cava superior. Pueden
tener desde su inicio infiltracin SNC que puede ser asintomtico o manifestada por cefalea,
diplopa, parlisis de nervios craneales y papiledema. Las recadas pueden afectar SNC y
testculos. Las LMA presentan adenopatas, visceromegalia y compromiso del SNC con mucha
menor frecuencia que las LLA.
Existen algunos tipos de leucemias agudas mieloblstica (LMA M4 y M5 segn la clasificacin
Franco-Americana-Britnica,FAB) que presenta con mayor frecuencia recuentos mayores de


leucocitos e incluso hper leucocitosis (mayor de 100000 x mm3) y una mayor infiltracin
leucmica extramedular con compromiso cutneo (ver figura 1) y de mucosa gingival (ver figura
2). Son las variantes mieloide que pueden infiltrar SNC.

Figura 1: Infiltracin cutnea en paciente con LMA M5

Lesiones eritematosas que forman ppulas, mculas y placas.

Figura 2 Hipertrofia gingival por leucemia (frecuente en LMA M4-M5)


Existe un tipo de leucemia mieloblstica llamada leucemia promieloctica aguda que corresponde
a la LMA M3 segn FAB y a un 10 a 20 % de las leucemias mieloide, se caracteriza por presenta
una clnica dada por las citopenias y por un intenso y dramtico sndrome hemorragparo,
debido principalmente a una activacin de la fibrinolisis en un paciente con trombocitopenia. Un
diagnostico precoz y un tratamiento oportuno que incluya acido transretinoico (ATRA) disminuye
los trastornos de la hemostasia y se evita la muerte precoz por hemorragias. En el frotis
perifrico se informan blastos y promielocitos con ncleos escotados y en el citoplasma
abundantes bastones de Auer, incluso en forma de empalizada. (Ver figura 3)

Figura 3 Flechas negras sealan blastos promielociticos con mltiples bastones de

Auer.
En relacin a su forma de presentacin clnica, existen leucemias primarias (sin antecedentes ) o
secundarias, en este ultimo caso aparecen como una evolucin de otras hemopatas como
sndromes mielodisplsicos, neoplasias mieloproliferativas crnicas o como consecuencia de la
exposicin a diferentes txicos ambientales destacando la radiacin y los secundarios a
tratamiento con quimioterapia como agentes alquilantes (ejemplo ciclofosfamida, cisplatino) e
inhibidores de la topoisomerasa II (ejemplo antraciclinas).

Figura 4 Blastos de estirpe mieloide con alteracin de la forma nuclear y se distinguen

grnulos citoplasmticos.
En la evaluacin del hemograma, es de vital importancia fijarse en todas las series y en las
caractersticas descritas de los blastos leucmicos. Orientan hacia una leucemia de estirpe
mieloide la presencia de grnulos en el citoplasma (ver figura 4) y bastones de Auer, adems de
la presencia de signos displsicos en la serie granuloctica (ejemplo neutrfilos hipo granulares e
hipo segmentados) En el caso de las leucemias linfoides se describen tres tipos de blastos segn
el tipo de LLA de la clasificacin FAB (figura 5)
1.
2.
3.

L1 Predomina en la infancia (85%), blastos de tamao pequeo, citoplasma escaso,

ncleo regular y nucleolo pequeo y poco notorio
L2 Predomina en los adultos, blastos de diversos tamaos, relacin ncleo citoplasma
menor, ncleo heterogneo y nucleolos prominentes.
L3 Slo el 1-5 % de las LAL equivalente al Linfoma de Burkitt, asociada a
Inmunofenotipo B maduro. Blastos grandes, relacin ncleo citoplasma baja, citoplasma
con vacuolas.

Figura 5: Blastos linfoides, ncleo redondeado, nucleolo visible, escaso citoplasma, sin
grnulos
En las leucemias crnicas distinguiremos a la Leucemia mieloide crnica (LMC) y la leucemia
linfatica crnica (LLC). En el caso de LMC cerca de un 50 % de los pacientes estn asintomticos
y se llega al diagnostico como parte de una revisin medica o chequeo de laboratorio por otra
patologa. Los sntomas ms comunes son compromiso estado general con fatigabilidad, prdida
de peso, inapetencia y dolor abdominal. En el examen fsico destaca la hepatoesplenomegalia.
En el hemograma destaca leucocitosis con presencia de neutrfilos en diferentes estadios de
maduracin con presencia de mieloblastos, promielocitos, mielocitos, juveniles, baciliformes y
segmentados (figura 6). Tambin destaca la presencia de basofilia y eosinofilia. Las plaquetas
pueden estar normales o aumentadas y la disminucin de la serie roja es leve a moderada.

Figura 6: LMC: se observan neutrfilos en distintas etapas madurativas.

Figura 7: LLC: se observan abundantes linfocitos pequeos, cromatina cuarteada.

Escaso citoplasma. Linfocitos de aspecto maduro.


La LLC est descrita como la forma de leucemia ms frecuente en el mundo occidental. En sus
etapas iniciales pueden ser un hallazgo de laboratorio. Los sntomas clsicos incluyen
fatigabilidad, baja de peso y aumento de infecciones bacterianas recurrentes especialmente
respiratorias. Llama la atencin al examen fsico la presencia de adenopatas generalizadas y
hepato esplenomegalia. El hemograma revela una leucocitosis con linfocitosis absoluta y relativa.
La descripcin de estos linfocitos clonales es de linfocitos de aspecto maduro y restos de
Gumprecht que corresponden a clulas que se han roto durante la preparacin del frotis.

Gua Clnica Leucemias del adulto Minsal Gobierno de chile 2007.


LEUCEMIA MIELOIDE AGUDA1
Es definida como una neoplasia hematolgica que afecta a la proliferacin o diferenciacin de
clulas de estirpe mieloide inmaduras que finalmente reemplaza la hematopoyesis normal en la
medula sea. LMA es una neoplasia heterognea desde un punto de vista morfolgico,
inmunofenotpico, citogentico y molecular.
Epidemiologa y pronstico: Se producen aproximadamente 2 a 3/100000 casos nuevos por
habitantes/ao de Leucemia Mieloide Aguda y stos aumentan con la edad, alcanzando un peak
de 12.6/100000 alrededor de los 65 aos. La edad media al diagnostico es de 66 aos,
constituyendo la mayora de las leucemias agudas del adulto. En pacientes jvenes suelen ser
leucemias de novo en contraposicin a las LMA de los pacientes mayores en que aumentan las
LMA secundarias a un sndrome mielo displsico o de otra neoplasia hematolgica y al
tratamiento, conllevando un peor pronstico. La sobre vida global para pacientes con LMA
mayores de 60 aos no ha cambiado en las ultimas dcadas con tasas de curacin menores a un
10 % y sobre vidas medias menores de 1 ao. En los pacientes menores de 60 aos una gran
mayora (70-80 %) logran remisin completa (menos de 5 % de blastos en medula sea
posterior a un ciclo de quimioterapia de induccin) sin embargo presenta recadas frecuentes de
su enfermedad por lo que su sobre vida global a 5 aos es cerca de un 40 % a nivel
internacional y 20-30 % a nivel nacional. Existen diversas explicaciones sobre su refractariedad
a tratamiento y psimo pronstico, como por ejemplo mutaciones que involucran proliferacin
celular, diferenciacin y apoptosis y sobre expresin de genes resistente a drogas, entre otras
mltiples causas moleculares que explican su patogenia. Adems es frecuente en pacientes
mayores de 60 aos diferentes co morbilidades y deteriorada escala funcional que dificultan su
incorporacin a esquemas intensivos de quimioterapia. Los pacientes con leucemias mieloide
secundarias a un sndrome mielo displsico, neoplasias mieloproliferativas y LMA relacionadas a
quimioterapia tienen especialmente un psimo pronostico. Existen diversos factores a considerar
para establecer el pronstico en los pacientes con LMA, como los ya mencionados de edad,
escala funcional y antecedentes de neoplasias hematolgicas y terapia, sin embargo, se
considera a las anormalidades citogenticas y moleculares como el factor predictor biolgico mas
importante de resistencia a terapia. La organizacin de la unin europea para leucemia
(European leukemia net) estableci un sistema pronostico que categoriz a los pacientes en
cuatro grupos de riesgo:
Favorable, Intermedio 1, Intermedio 2 y adverso, dependiendo de los hallazgos citogenticos y
moleculares, ver tabla 1 LMA.


Tabla 1
LMA

Fuente: Current treatment of acute myeloid leukemia

Gail J. Roboz Curr Opin Oncol 2012, 24:711719

En sntesis se considera de pronstico favorable inversin cromosoma 16 o inv (16), traslocacin

de los cromosomas 8 y 21 o t(8;21) y la traslocacin de los cromosomas 15 y 17 o t(15;17);
intermedio corresponde a citogentica normal y mal pronstico a del (5q),-7 y alteraciones
citogenticas complejas. Se ha incorporado en forma adicional a la mutacin FLT3 y NPM 1,
siendo de buen pronstico aquellos pacientes con FLT3 (-) y NPM 1 (+).
La utilidad de esta clasificacin permite adems de establecer un pronstico guiar a los clnicos y
pacientes para la difcil toma de decisiones en esta grave enfermedad.
Los pacientes clasificados en riesgo favorable tienen cerca de un 50 % de sobrevida a 5 aos
con quimioterapia convencional a diferencia de los pacientes con riesgo intermedio y adverso
cuyas tasa de remisin y sobrevida disminuyen en forma proporcional al riesgo, requiriendo del
estudio de diferentes opciones teraputicas , que mejoren su sobrevida y calidad de vida.


Etiologa: en la mayora de los casos es desconocida, sin embargo se ha detectado algunos
factores causales y predisponentes tanto genticos como ambientales
Factores genticos: Sndrome de Down, Anemia de Falconi, predisposicin familiar asociado a
monosoma 7.
Factores ambientales: exposicin a txicos como benceno, herbicidas, radiaciones ionizantes,
uso de quimioterapia.
Fisiopatologa: El proceso de transformacin de una hematopoyesis normal a una leucemia no
est aclarado. El conocimiento en esta rea va de la mano con los hallazgos citogenticos y
moleculares de los clones leucmicos. Las alteraciones citogenticas afectan la regulacin gnica
de la proliferacin, diferenciacin y apoptosis de las clulas precursoras de la hematopoyesis. Un
ejemplo es la mutacin del gen RAS, presente en un 20 a 25 % de las LMA. Los genes RAS
intervienen en la sntesis de sustancias que regulan la proliferacin y diferenciacin mieloide.
Clnica: Las principales manifestaciones clnicas derivan de la sustitucin del espacio medular
por las clulas leucmicas lo que se traduce en sndrome anmico, susceptibilidad a infecciones y
sndrome hemorragparo. La proliferacin en medula sea tambin genera dolores seos y
aumento de la sensibilidad esternal. La proliferacin de clulas neoplsicas en sitios
extramedulares puede generar hipertrofia gingival, esplenomegalia, infiltracin cutnea que se
manifiesta como ndulos rosados o violceos no dolorosos y cloromas o sarcomas granulocticos
que corresponden a tumores de clulas mieloide. La intensa proliferacin celular genera una
sobre produccin de acido rico con la posibilidad de desarrollar crisis de gota y falla renal.
Debido a la evolucin aguda del cuadro no es caracterstica la baja de peso.
Algunos subtipos de leucemia mieloide aguda M4-M5 (monocticas o con diferenciacin
monoctica) presentan con ms frecuencia compromiso extra medular como hipertrofia gingival y
compromiso del sistema nervioso central. Adenopatas y visceromegalias son mucho menos
frecuente que en Leucemia linfoblstica aguda.
La hiperleucocitosis definida como un recuento mayor de 100 x 10 9, se observa en el 20 a 25 %
de los pacientes con LMA, corresponde a una emergencia medica ya que presentan riesgo de
hemorragia cerebral y distrs respiratorio por leucostasis.
En la leucemia mieloide aguda M3 o promielocitica existe una presentacin clnica que
corresponde a una emergencia medica, caracterizada por un sndrome hemorragiparo grave
siendo la hemorragia cerebral una causa de muerte frecuente en estos pacientes por lo que un
diagnostico e inicio precoz de tratamiento, sumado a las medidas de prevencin de la
coagulopata son esenciales para este grupo de pacientes.
Clasificacin: Es habitual en la clnica clasificar a las leucemias agudas segn el grupo
cooperativo franco-americano-britnico (FAB) quienes las dividieron principalmente segn sus
caractersticas morfolgicas
LMA
LMA
LMA
LMA
LMA
LMA
LMA
LMA

M0:
M1:
M2:
M3:
M4:
M5:
M6:
M7:

con diferenciacin mnima

sin maduracin
con maduracin
leucemia pro mieloctica
Mielomonoctica
monoctica
eritroleucemia
megacarioblstica


Actualmente se ha propuesto por la OMS una nueva clasificacin de las leucemias mieloides
considerando los avances en inmunofenotipo y citogenetica. Ver tabla 2

Tabla 2 Clasificacin OMS

Tratamiento:En el caso de la leucemia mieloide aguda se divide la quimioterapia en una fase de

induccin cuyo objetivo es lograr una remisin completa y luego tres ciclos de consolidacin
cuyo objetivo es disminuir el riesgo de recada de la enfermedad. El principal esquema de
tratamiento de induccin incluye una antraciclina (daunorubicina o idarubicina) por tres das y
citarabina por siete das (esquema 3+7). Durante las consolidaciones se prefiere un esquema
con altas dosis de citarabina. Debido a las frecuentes recadas en esta enfermedad se han
utilizado diversas estrategias para mejorar su sobrevida, una de ellas es la opcin de trasplante
alognico de medula sea que en grupos de riesgo seleccionados y discutidos por equipos
especialistas en trasplante pueden ser una opcin viable. Otra alternativa en investigacin es el
uso de nuevas drogas como anticuerpos monoclonales anti CD 33, agentes hipometilantes como
decitabina y azacitidina y otras drogas que escapan a esta revisin.

Gail J. Roboz Current treatment of acute mieloid leukemia Curr Opin Oncol 2012, 24:711719


LEUCEMIA LINFOBLSTICA AGUDA1
Corresponde a un grupo de neoplasias hematolgicas cuyo evento ms precoz es la
transformacin y proliferacin clonal de una clula madre linfoide. Se definen por sus
caractersticas morfolgicas, histoqumica, marcadores inmunolgicos y moleculares. El
pronstico es completamente diferente en nios y adultos. La mayora de los nios entre 2 y 10
aos de edad pueden ser curados con quimioterapia, sin embargo en el resto de los grupos
etreos debe establecerse su pronstico en base a factores de riesgo. La incidencia de LLA es
ms baja que de LMA (1-2 casos por 100.000 habitantes en pases occidentales por ao).
Presenta un Peak bimodal, la mayora en nios (10 x 100000 a los 3 aos) y
adolescentes seguido por un segundo Peak alrededor de los 60 aos. En nios LLA es cuatro
veces ms comn que LMA.
Biologa Molecular LLA: El blasto o clula neoplsica linfoide tiene caractersticas
fenotpicas que se deben a su origen celular y su grado de diferenciacin. En algunos casos
ocurre una expresin aberrante de genes que llevan a una inadecuada expresin de marcadores
de diferenciacin que pueden ser determinados por las tcnicas de inmuno fenotipo en un
citmetro de flujo. El anlisis cromosmico de los clones leucmicos revela en la mayora de los
casos alteraciones citogenticas tanto numricas (ejemplo: hiperdiploidia, hipodiploidia) como
estructurales (ejemplo: translocaciones, deleciones, inversiones) que sumado al conocimiento de
las tcnicas de biologa molecular han permitido una relacin directa con la clnica, respuesta al
tratamiento y sobrevida de los pacientes. Por ejemplo existe una variante morfolgica (L3 de la
clasificacin FAB) que corresponde a una leucemia linfoblstica de estirpe madura cuyo estudio
inmuno fenotpico revela la presencia de inmunoglobulinas en la membrana citoplasmtica y
que est asociada a una translocacin t(8;14) correspondiendo a la expresin leucemia de un
linfoma de Burkitt. En un 2-5 % de los nios y 20-25 % de los adultos la presencia del
cromosoma Philadelfia (cromosoma 22 pequeo) y la deteccin de t(9;22) con su gen de fusin
BCR_ABL determina un pronostico adverso en los pacientes con LLA. Otro factor adverso
pronstico corresponde a las anormalidades del brazo largo de cromosoma 11(11q23) y su
reorganizacin del gen MLL. Existen tambin alteraciones citogenticas de buen pronostico como
la hiperdiploidia y la t(12;21) que se observa en un 25 % de los nios y un 3 % de los adultos
ver tabla 1. Las importantes diferencias citogenticas, en los clones leucmicos, entre los nios y
los adultos como la expresin del cromosoma Philadelphia y la t(12;21), sumado a la presencia
de co morbilidades y una deteriorada escala funcional o performance status y mala tolerancia a
quimioterapia en pacientes adultos explica en parte la diferente sobrevida en los diferentes
grupos etreos. Pese a estos avances los conocimientos de los mecanismos especficos de
generacin de las leucemias agudas est recin en sus comienzos.

TABLA 1
Alteraciones citogenticas, frecuencia y pronstico en LLA
Alteracin citogentica
Hiperdiploidia
Cariotipo normal
t(9;22) o cromosoma
Philadelphia
t(4:11)
t(12;21)

Frecuencia
7 % adultos
30 % Adultos
25 % Adultos
5 % Nios
5% Adultos
75 % Nios menores
3 % Adultos
25 % Nios

Pronstico
Favorable
Intermedio
Adverso
Adverso
Favorable


Manifestaciones clnicas: Los sntomas y signos de una Leucemia aguda dependen de la
infiltracin en la medula sea y otros rganos de las clulas malignas. Lo que explica las
manifestaciones de un sndrome anmico como fatigabilidad y palidez de piel y mucosas,
aumento de infecciones por leucopenia y neutropenia y sndrome hemorragparo caracterizado
por epistaxis, gingivorragia y petequias en el examen fsico producto de la trombocitopenia. Es
posible encontrar dolores seos por infiltracin de clulas leucmicas en hueso, que pueden ser
muy llamativos y llevar a confusiones y retardo en el diagnostico. Los pacientes con
LLA presentan con mayor frecuencia que otras leucemias, adenopatas y aumento de tamao de
hgado y bazo. LLA de estirpe T se manifiesta clnicamente con adenopatas mediastnicas que
pueden llevar a un sndrome de vena cava superior y un mayor compromiso del sistema
nervioso central. Alrededor de un 5 a 10 % de las LLA presentan un compromiso del SNC al
diagnstico que se manifiesta con cefalea, irritacin menngea o parlisis de nervios craneales.
Infiltracin de piel, testculos y riones son menos frecuentes.
Diagnstico y Clasificacin:
El diagnstico de LLA est basado en la presencia de blastos linfoides en sangre perifrica,
acompaado generalmente de anemia, neutropenia y trombocitopenia. El blasto linfoide se
caracteriza por ncleo cromatina laxa, con alteracin de la forma nuclear, alta relacin ncleocitoplasma y un citoplasma escaso, azul oscuro, sin grnulos ni bastones de Auer. Ver figura 1.

Figura 1
Leucemia Linfoblastica Aguda
L2 segn clasificacin FAB (Franco,americo,britnica).

Algunos pacientes tienen un recuento leucocitario en rango normal o incluso disminuido lo que
dificulta el diagnstico pero una evaluacin cuidadosa del extendido sanguneo, en la mayora
de los pacientes da con los blastos que es la clave de la pesquisa. El paso siguiente para la
confirmacin es la realizacin de un mielograma que evidencia ms de un 20 % de blastos
linfoides. La importancia de las tinciones histoqumicas como mieloperoxidasa, PAS, fosfatasa
acida y estearasas ha sido sobrepasada por nuevas tcnicas diagnosticas y clasificatorias por lo
que el estudio con inmuno fenotipo, citogentico y molecular ha disminuido esta prctica.


Es frecuente encontrar en la literatura la clasificacin FAB (Franco-Americano-Britnica).
Ver Hallazgos clnicos y de laboratorio general orientadores de diferentes tipos de leucemia.
Esta clasificacin morfolgica ha perdido peso por el avance en las tcnicas diagnsticas.
En ocasiones el infiltrado leucmico es muy denso por lo que es imposible realizar un
mielograma (Puncin seca) debindose recurrir a una biopsia de medula sea.
Inmunofenotipo: actualmente no es suficiente para el diagnostico y clasificacin con fines
pronsticos y teraputicos slo el anlisis morfolgico. Se debe realizar en todo paciente con
leucemia aguda un estudio de las caractersticas antignicas de las clulas hematopoyticas
leucmicas o estudio inmuno fenotpico que se realiza con un citmetro de flujo. Las leucemias
agudas se analizan con un amplio panel de anticuerpos monoclonales dirigidos contra los
antgenos mieloides o linfoides u otros citoplasmticos o nucleares. EL inmuno fenotipo ha
permitido clasificar a las leucemias agudas por su estirpe B o T y al mismo tiempo determinar el
grado de diferenciacin del clon leucmico. Las principales categoras corresponden a:
LLA de estirpe B Pro-B: Marcadores de estirpe B, ausencia de CD 10 (Cluster de diferenciacin)
LLA de estirpe B comn: Marcadores de estirpe B, presencia de CD 10. Es la ms frecuente.
LLA de estirpe B Pre B: Marcadores de estirpe B, presencia de Inmunoglobulina citoplasmtica
LLA de estirpe B madura: Marcadores de estirpe B, Inmunoglobulina de superficie
LLA de estirpe T: marcadores de estirpe T. Tambin con sus marcadores especficos de
diferenciacin ProT, Pre T, Timica y T madura. Son menos frecuentes.
La utilidad principal del inmunofenotipo de las leucemias agudas ha permitido:

Diferenciar leucemias mieloides y linfoides B y T que implican un diferente tratamiento y

pronstico.
Identificar grupos pronsticos de alto riesgo como LLA de estirpe B Pro B y LLA de
estirpe T temprana y madura y grupo de bajo riesgo como LLA- T tmica
Establecer ciertas caractersticas clnicas y de laboratorio de algunos subtipos
inmunolgicos. Por ejemplo LLA Pro B (11% de las LLA en adultos) asociado a una
t(4;11) y presencia de leucocitosis, LLA comun/Pre B Aumento de incidencia con la edad
(Mayor de 50 aos un 75 %), aumento de incidencia de cromosoma Philadelphia, LLA- T
Presencia de masa mediastnica, leucocitosis y riesgo de compromiso del SNC.
Identificar LLA de estirpe B madura que es equivalente a un Linfoma de Burkitt
leucemizado con su tratamiento y pronstico especifico.

Citogentica: Corresponde al estudio de los cromosomas. Las alteraciones cromosmicas

pueden ser estructurales o numricas que implican la prdida o la ganancia de una parte del
cromosoma o de todo el o los cromosomas. Las alteraciones numricas pueden clasificarse en
aneuploidia y poliploidia. Los reacomodamientos estructurales son las inversiones, las
deleciones, los isocromosomas, las formaciones anulares, las inserciones, las traslocaciones y las
duplicaciones. Las anomalas cromosmicas no solo son una causa importante de abortos y
defectos congnitos, sino que algunas generan ciertas formas de cncer. Algunas alteraciones
citogenticas estn asociados con diferentes subtipos de leucemias y su anlisis es til para el
diagnostico, tratamiento y pronostico.
Las anormalidades citogenticas se han convertido en la variable pronostica independiente ms
importante en LLA del adulto, llegando a detectarse hasta en el 80 % de los casos. Por esta
razn es importante destacar algunas alteraciones citogenticas observadas en pacientes con
LLA. En Adultos la traslocacin t(9;22) que genera el gen de fusin BCR-ABL, se presenta en un
25 % del total de casos pero aumenta progresivamente con la edad, su presencia constituye un
factor adverso tanto en el nio como en el adulto. La t(4;11) que genera el gen de fusin ALLAF4, factor de mal pronostico se encuentra en un 5 % de los adultos, asociado a LLA pro B y a
leucemia secundaria a drogas tipo inhibidores de topoisomerasa II. Pronostico intermedio
corresponde a un cariotipo normal, hallazgo en un 30 % de los pacientes. Un pronstico


favorable lo constituye la presencia de hiperdiploidia de ms de 50 cromosomas (7% de los
pacientes) ver Tabla 1.
Las alteraciones moleculares ms frecuentes corresponden a BCR-ABL y ALL-AF4 detectadas por
tcnicas de reaccin polimerasa en cadena (PCR).
Tratamiento:
El objetivo del tratamiento debe considerar una serie de factores como la edad, comorbilidad y
los factores de riesgo relacionados con la clnica y laboratorio que incluye hemograma, inmuno
fenotipo y citogentica, adems la respuesta al tratamiento es otro factor a considerar para la
continuacin de la terapia. La consideracin de estos factores ha permitido optimizar y ajustar
los diferentes esquemas de tratamiento, disminuyendo la toxicidad en aquellos de bajo riesgo o
intensificando en los de alto riesgo. Adems de definir los grupos de pacientes que podran
beneficiarse de un trasplante alogenico y de terapias especificas como inhibidor de tirosina
quinasa (imatinib) en los pacientes con LLA que presentan el cromosoma Philadelphia.
Finalmente un diagnostico precoz y un oportuno manejo de las complicaciones de la enfermedad
y su tratamiento permitirn ir mejorando la sobrevida de estos pacientes. En todos los pacientes
y en especial en los pacientes mayores con mal performance status, lograr una mejor calidad de
vida pasa a ser una prioridad en su manejo independiente de si se logra una remisin de la
enfermedad.
La base del tratamiento consiste en quimioterapia con mltiples drogas combinadas en los
protocolos de tratamiento. Se utilizan glucocorticoides como prednisona y dexametasona. Esta
ltima droga ha mostrado un mayor efecto antileucmico y mayor penetracin en el sistema
nervioso central, importante consideracin dado el compromiso en SNC o la recada en este sitio
santuario observado en esta patologa. El uso de metotrexato endovenoso y la administracin
de quimioterapia intratecal con metotrexato,citarabina y corticoides son de utilidad para la
prevencin y tratamiento del compromiso en SNC. Otras drogas utilizadas son alcaloides de la
vinca, antraciclinas, asparaginasa y los analogos de las purinas.
La estructura de los protocolos incluye una fase de induccin cuyo objetivo es lograr la remisin
completa de la enfermedad en que se requiere la ausencia de blastos en periferia y un descenso
en el nmero de blastos en mielograma por debajo de un 5 %. La mayora de los pacientes
tratados, cerca de un 70 a 80 % logran una remisin completa de la enfermedad. El gran tema
es la mantencin de esta remisin en forma prolongada, por lo que se contina los ciclos de
quimioterapia con las fases de consolidacin y finalmente fase de mantencin. La radioterapia de
crneo es til en el tratamiento de la infiltracin del SNC pero su rol en la profilaxis es
controversial. El trasplante alogenico es una alternativa a considerar en los pacientes jvenes
dado que en algunos grupos de pacientes pueden mejorar su sobrevida, por lo que deben ser
discutidos por los equipos de especialistas en esta rea.
Pronostico: La sobrevida global de los pacientes va entre un 20 a 40 %. Existen diferencias
pronosticas importantes segn la presencia de factores de riesgo como los siguientes: edad
mayor de 30 aos, leucocitosis al diagnstico mayor de 30000/ ml en pacientes con LLA de
estirpe B y mayor de 100000 en pacientes con LLA estirpe T , inmuno fenotipo Pro B o estirpe T
temprana o madura, menos de 1000 blastos en sangre perifrica en el da 8 de la
induccin(demostrado en nios) fracaso en la induccin(mayor de 2 a 4 semanas, citogentica
y/o biologa molecular con t(9;22)/BCR-ABL, t(4;11) ALL1-AF4, cariotipos complejos.
Los pacientes con algn factor de riesgo son considerados de alto riesgo con una menor tasa de
remisin completa y sobrevida. Los pacientes que presentan el factor adverso citogentico
cromosoma Philadelphia tienen un psimo pronostico por lo que requieren un manejo especial
dada su conocida agresividad y falta de repuesta a terapia convencional.


Los pacientes sin factores de riesgo y especficamente los menores de 30 aos en que se utilizan
protocolos de quimioterapia similares a los peditricos han logrado una mejora en la sobrevida
global.

Jacob M. Rowe and Anthony H. Goldstone How I treat acute lymphocytic leukemia in adults
Blood-2007-Rowe-2268-75.


LEUCEMIA MIELOIDE CRNICA1
Corresponde a una neoplasia mieloproliferativa crnica, originada por un trastorno clonal
adquirido de la stem cell pluripotente de la medula sea. Esta asociada a la presencia de de
una alteracin citogentica caracterstica, el cromosoma Philadelphia, con la traslocacin t (9;
22) y/o la presencia de un gen de fusin llamado BCR/ABL. El hallazgo de laboratorio ms
frecuente es la leucocitosis neutroflica con presencia de clulas en todos los estadios de
maduracin. Evoluciona generalmente en tres fases: crnica, acelerada y blstica.
Epidemiologa: Constituye alrededor del 15 a 20 % del total de leucemias del adulto. Su
incidencia mundial es de 1 a 2 casos por 100000 habitantes /ao.La edad media de presentacin
de la enfermedad es de 53 aos, con un rango de mxima incidencia entre los 40 y 60 aos.
LMC tiene una relacin de hombre: mujer de 1,3:1.
Etiopatogenia: Los avances relacionados con el conocimiento patognico de esta neoplasia han
sido parte del cambio paradigmtico en el enfoque teraputico de los pacientes con cncer, al
transformar un tratamiento basado en quimioterapia global a una terapia especfica que logra
inhibir una protena con actividad tirosin quinasa y de esa manera controlar la enfermedad, es
la llamada terapia basada en un objetivo o blanco molecular. El cromosoma Philadelphia
presente en el 95 % de los pacientes con leucemia mieloide crnica, descrito en 1960, fue la
primera alteracin citogentica recurrente asociada con un tumor humano. Corresponde al
cromosoma 22 donde se aloja la traslocacin o intercambio de material gentico entre los
cromosomas 9 y 22 (t (9; 22)) ver Figura 1.

Figura 1 Traslocacin entre los brazos largos de los cromosomas 9 y 22, t (9; 22).
En esta traslocacin, el proto oncogn ABL, que se encuentra en el brazo largo del cromosoma 9
se trasloca y se yuxtapone con el gen BCR situado en el brazo largo del cromosoma 22. En
consecuencia en el cromosoma 22 se forma un gen hibrido anmalo denominado BCR-ABL. Este
oncogn codifica una protena de fusin que tiene actividad tirosina quinasa, implicada en el
control del crecimiento celular. Dependiendo del punto de crossover de la traslocacin, el gen de
fusin que se produce vara de tamao y esto se seala por su peso molecular en Kilodalton. La
protena que se expresa mayoritariamente en la LMC es la protena de fusin p210 BCR-ABL.
Ver figura 2.

Figura 2: Representacin del oncogn BCR-ABL, m RNA BCR-ABL y oncoprotena p210

BCR ABL(fuente NEJM 2003; 349:1451-64)
Tambin se puede expresar en un grupo pequeo de pacientes la protena p230 BCR/ABL y la
p190 BCR/ABL. El potencial leucemognico de esta protena reside en que la actividad tirosina
quinasa est aumentada generando: aumento de la proliferacin celular, disminucin de la
adherencia de la clula leucmica al estroma medular y una disminucin de la apoptosis. Ver
figura 3.

Figura 3: Oncoprotena p210 BCR-ABL con efectos sobre proliferacin, adherencia y

apoptosis. (fuente: NEJM 2003; 349:1451-64)

El potencial leucemognico de esta protena reside en que la actividad tirosina quinasa est
aumentada generando: aumento de la proliferacin celular, disminucin de la adherencia de la
clula leucmica al estroma medular y una disminucin de la apoptosis. Ver figura 3
El cromosoma Philadelphia es un marcador diagnstico en LMC pero no es exclusiva de esta
patologa. Se observa en el 20 a 25 % de las leucemias linfoblsticas agudas y constituye un
marcador pronstico adverso. Tambin se observa con baja frecuencia en leucemia mieloide
aguda.
Cuadro Clnico: La historia natural del LMC pasa por tres etapas evolutivas caracterizadas por
la agravacin del cuadro clnico y parmetros de laboratorio.
Fase crnica o indolente dura aproximadamente entre 2 a 6 aos. Cerca de un 85 % de los
pacientes son diagnosticados en esta fase. Un 40 a 50 % de los pacientes son diagnosticados
estando asintomticos y se realiza la pesquisa con el hallazgo de un recuento leucocitario
elevado en un examen de rutina. Pueden existir sntomas inespecficos de fatigabilidad,
decaimiento, dolores seos y raramente manifestaciones de hiperleucocitosis y de
hiperviscosidad con compromiso neurolgico (cefalea, vrtigos, acfenos, hipoacusia,
amaurosis), cardiaco (sndrome anginoso) y genital (priaprismo). Tambin puede existir crisis de
gota y clico ureteral por hiperuricemia asociada. Un rasgo clnico caracterstico es el dolor en


flanco izquierdo o pesadez posprandial y molestias abdominales relacionadas con la
esplenomegalia que est presente en el 90 % de los casos.
Fase acelerada: Duracin aproximadamente 1 ao. Sospecha ante paciente en fase crnica en
que comienza a aparecer sintomatologa con compromiso estado general, prdida de peso,
sudoracin nocturna y dolores seos. Al examen fisico progresin de la Hepato
esplenomegalia. En el hemograma puede aparecer anemia, trombocitopenia o trombocitosis y
aumentar la desviacin a izquierda con aparicin de blastos en periferia. A nivel citogenetico
pueden aparecer alteraciones citogenticas adicionales al cromosoma Philadelpjia como por
ejemplo trisomia del cromosoma 8, doble Philadelphia y otras.
Fase Blstica: Duracin 3 a 6 meses. Corresponde a la etapa terminal de la enfermedad en que
ocurre una transformacin en una leucemia aguda. Sintomatologa es producto de las citopenias
y se caracteriza por un sndrome anmico, febril y hemorrgico. Al examen fsico destaca la
hepato esplenomegalia, adenopatas, infiltracin cutnea. La crisis blstica es de tipo mieloide en
el 50 % de los casos, de tipo lionfoide en el 25 % y mixta en el 25 % restante. El criterio
diagnstico definitorio para una crisis blstica lo constituye principalmente la presencia de ms
de un 20 % de blastos en medula sea.
Laboratorio:
Hemograma: Destaca una leucocitosis en su mayora neutrfilos en diferentes estadios de
maduracin, es decir dese mieloblastos pasando por promielocitos, mielocitos, juveniles y
baciliformes hasta formas maduras como neutrfilos segmentados.(ver figura 4) Adems hay
basofilia y eosinofilia. Recuento plaquetario normal o aumentado. Durante la evolucion en las
diferentes fases de la enfermedad aparece trombocitopenia y anemia por insuficiencia medular
e hiperesplenismo. No existe hiatus leucemicoa diferencia de las leucemias agudas.

Figura 4: Hemograma LMC: Se observan neutrfilos en distintos estadios madurativos.

Fuente: Maslak, P. ASH Image Bank 2001;2001:100202


Mielograma: destaca una hiperplasia global de la medula sea con predominio de la serie
granulocitica. Relacin mieloreitroide muy aumentada (Ejemplo: 25:1) siendo lo normal 34:1.(ver figura 5 )

Figura 5: Mielograma LMC. Hiperplasia global medula sea de predominio

granuloctico. Fuente: Maslak, P. ASH Image Bank 2001; 2001:100202
Otros: Hiperuricemia, LDH elevada, hiperkalemia e hipoglicemia ficticia por liberacin de potasio
de las plaquetas en sangre extrada y consumo de glucosa por los neutrfilos.
El estudio de laboratorio clave en esta enfermedad lo constituye la deteccin del cromosoma
Philadelpia o el gen BCR-ABL ya sea por tcnicas citogenticas, hibridacin fluorescente in situ
(FISH) o de biologa molecular.
Pronostico: La mediana de supervivencia era alrededor de 5 aos, situacin que ha cambiado
con la aparicin de los nuevos tratamientos basados en los inhibidores de tirosina quinasa como
por ejemplo el imatinib. Los pacientes con LMC en fase crnica tratados con imatinib como
primera lnea tienen una supervivencia gomal a los 5 aos mayo de un 90 %. Existen factores
pronosticos como la edad, esplenomegalia, trombocitosis y blastos en periferia (Indice de Sokal)
que catalogan a la enfermedad en diferentes grupos de riesgo.
Tratamiento:
Enfoque del tratamiento debe considerar la fase de la enfermedad en que se encuentra el
paciente, crnica, acelerada o blstica. La mayora de los pacientes se encuentra en fase crnica.
El objetivo del tratamiento debe estar enfocado no slo en lograr una respuesta hematolgica
sino que tambin una respuesta citogentica (desaparicin del cromosoma Philadelphia) y
molecular ,medida por tcnicas de reaccin en cadena de polimerasa (PCR cuantitativa).


Actualmente Imatinib un inhibidor de tirosina quinasa es el tratamiento de eleccin. Ante casos
de respuesta subptimas o fracaso de tratamiento se puede sustituir por nuevos inhibidores de
tirosina quinasa ms potentes como Dasatinib o Nilotinib. Existen actualmente en curso
investigaciones que apoyan el uso de estos nuevos inhibidores en primera lnea.
Trasplante alogenico de medula sea. Su indicacin es cada vez ms discutida por el xito
teraputico de los inhibidores de tirosina quinasa (TQ). Considerar su rol en caso de pacientes
jvenes con hermano histocompatible y fracaso a tratamiento farmacolgico con inhibidores de
TQ.
Diagnostico diferencial:
En la consulta ambulatoria se plantea el diagnstico diferencial en los pacientes que presentan
un hemograma con leucocitosis con aumento de neutrfilos. Se revisara brevemente las
diferentes alternativas.
Los pacientes con leucocitosis con neutrofilia pueden dividirse en causas fisiolgicas como
embarazo y ejercicio y no fisiolgicas como infecciones, inflamacin, necrosis tisular (infarto),
drogas y neoplasias hematolgicas y no hematolgicas. No olvidar que la terapia corticoidal
genera un hemograma con leucocitosis de predominio neutrfilos segmentados, linfopenia y
eosinopenia.
Leucocitosis neutrofilica con predominio de segmentados con una desviacin a izquierda mayor
de 5 % de baciliformes, con granulacin txica, degeneracin vacuolar y cuerpos de Dohle puede
corresponder a una patologa subyacente descartar principalmente una patologa infecciosa
bacteriana.
Descartar la presencia de una reaccin leucemoide definida como un aumento de recuento
leucocitario en forma transitoria, asociado a la presencia de clulas inmaduras. Sin las
caractersticas clnicas y de laboratorio tpicas de una leucemia aguda. Los recuentos
leucocitarios se normalizan una vez recuperado de su patologa de base.
En los casos de anemia mieloptisica definida por un sndrome anmico debido a una invasin o
reemplazo de tejido normal de la medula sea por tejido anormal. Las causas pueden ser
hematolgicas (Ejemplo: mielofibrosis idioptica, leucemia, linfoma) o no hematolgicas
(Ejemplo: Tuberculosis, enfermedad de deposito como enfermedad de Gaucher). En el caso de
las neoplasias las causas pueden ser tanto hematolgicas como no hematolgicas en que se
produce una infiltracin a la medula sea (Ejemplo: cncer de mama, pulmn, prstata,
tiroides). En el hemograma se observa una reaccin leucoeritroblastica con la presencia de
elementos inmaduros de la serie granulocitica y eritroblastos. Otra caracterstica es la presencia
de dacriocitos o glbulos rojos en lgrima. Ver Figura 6.

Figura 6: Dacriocitos en sangre periferica.

En los pacientes con LMC se debe hacer el diagnostico diferencial con otras neoplasias
mieloproliferativas crnicas que tambin pueden presentar una leucocitosis neutrofilica como
policitemia vera, trombocitosis esencial y mielofibrosis idiopatica.
Otro diagnostico diferencial incluye a leucemia mielomonoctica crnica caracterizada por una
aumento de monocitos y signos de displasia en las diferentes series a nivel perifrico y medular
y ausencia de cromosoma Philadelphia.

Cortes ,Blood-2012- -blood-2012-03-378919 How I treat LMC


LEUCEMIA LINFTICA CRNICA
Neoplasia linfoproliferativa caracterizada por proliferacin monoclonal de linfocitos de estirpe B,
inmuno incompetentes y de pequeo tamao. La acumulacin de estos linfocitos ocurre en
medula sea, ganglios linfticos, bazo y sangre perifrica.
Epidemiologa: La edad media de presentacin es alrededor de los 65 aos. Incidencia de 3-4
casos por 100000 que aumenta con la edad. Es ms frecuente e en varones (2:1) Corresponde
a la leucemia ms frecuente en el adulto en los pases occidentales, constituyendo el 25% al 30
% de las leucemias.
Etiologa: Desconocida. Existe un factor gentico dado el aumento de prevalencia entre
familiares directos. En este tipo de leucemia no se ha podido establecer una relacin con la
exposicin a factores ambientales como radiacin ionizante.
Clnica: La mayora de los pacientes son diagnosticados estando asintomticos, en forma
casual, como parte de un chequeo de salud clnico y de laboratorio .Los sntomas clsicos
incluyen fatigabilidad, baja de peso e infecciones bacterianas especialmente respiratorias. Las
infecciones son la principal causa de morbimortalidad en los pacientes con leucemia linftica
crnica, estas son favorecidas por la hipogammaglobulinemia frecuente de encontrar en los
estadios ms avanzados de la enfermedad. En el examen fsico llama la atencin adenopatas y
hepato esplenomegalia. El hallazgo ms caracterstico en el hemograma es una leucocitosis con
linfocitosis, con linfocitos de aspecto maduro y restos de Gumprecht presentes que corresponden
a clulas que se han destruido al preparar la extensin del frotis.
Cuando se presenta anemia y/o trombocitopenia en un paciente con LLC es por que nos
enfrentamos a un estadio avanzado de la enfermedad o por fenmenos autoinmunes. La
infiltracin de medula sea por linfocitos de aspecto maduro esta por sobre un 30 % y el patrn
de infiltracin difuso o no difuso tiene una importancia pronostica. Actualmente es fundamental
para realizar el diagnostico el estudio de inmuno fenotipo en sangre perifrica que demostrar la
clonalidad de los linfocitos con marcadores especficos para este tipo de leucemia como la
expresin de marcador CD5.
Diagnstico: Los criterios diagnsticos aceptados por el grupo internacional de trabajo en
leucemia linftica crnica son los siguientes:
1.
2.
3.

Linfocitosis sobre 10000 /uL con linfocitos de aspecto maduro

Aspirado de medula sea con ms del 30 % de linfocitos
Linfocitosis perifrica que expresa fenotipo de estirpe B consistente con LLC. (co
expresin de CD 5) Revelado en el inmuno fenotipo en sangre perifrica.

El diagnstico se confirma si al criterio 1 se agrega el 2 o el 3. Si la linfocitosis es menor a 10000

deben estar presentes los criterios 2 y 3.
Clasificacin:
Son tiles para evaluar el pronstico y sirven de gua para evaluar el inicio y la efectividad de
tratamiento.
Se ocupan dos sistemas de etapificacin:
Clasificacin de Binet: distingue tres estadios.
Estadio A: 2 o menos reas linfoides afectadas. Hb mayor de 10 g/dl y recuento plaquetario
mayor de 100000. Sobrevida media mayor a 10 aos


Estadio B: 3 o ms reas linfoides afectadas. Hb mayor de 10 g/dl y recuento plaquetario
mayor de 100000. Sobrevida media 7 aos
Estadio C: Anemia (Hb menor a 10 g/dl) yo trombocitopenia (plaquetas menor a 100000 x
mm3). Sobrevida media 3 aos.
Clasificacin de RAI: distingue cinco estadios
Estadio
Estadio
Estadio
Esatdio
Estadio

O: Linfocitosis Sobrevida media 17 aos

I: linfocitosis + adenopatias. Sobrevida media 8 aos
II: linfocitosis + hepatomegalia y/o eslenomegalia. Sobrevida media 6 aos
III: Linfocitos + anemia (Hb menor a 11 g/dl) . Sobrevida media 3 aos
IV: Linfocitosis +Trombocitopenia (menor a 100000 x mm3). Sobrevida media 3 aos

Pronstico: el pronostico es muy variable con sobrevida que varia entre 2 y ms de 15 aos.
Una gua importante es la estadificacin de RAI y Binet. Existen otros factores que tambin
influyen en la sobrevida como el patrn de infiltracin medular, el tiempo de duplicacin
linfocitario, los niveles de B2 microglobulina y LDH. Adems las alteraciones citogenticas, la
expresin de antgenos ZAP 70 y/o CD 38 y la presencia de mutaciones de los genes de las
inmunoglobulinas confieren una ayuda para establecer el pronstico cuando estn disponibles.
Ver tabla 1
Tabla 1 Factores pronsticos en leucemia linftica crnica

Parmetro
Estadios clnicos
(Binet y Rai)
Patrn de infiltracin
medular
Tiempo de duplicacin
linfocitario
B2 microglobulina, LDH

Pronstico favorable

Pronstico desfavorable

A; 0

B,C; I,II,III,IV

No difuso

Difuso

Mayor de 1 ao

Menor de 1 ao

Normal

Alteraciones citogeneticas

del(13q) aislada

Mutaciones Ig Vh
Expresin de ZAP -70/CD38

Si (mutado)
No

Elevada
del (11q),
del (17 p)
No (No mutado)
Si

Evolucin: Cerca de un 5 % de los casos evoluciona hacia un linfoma no Hodgkin difuso de

clulas grandes de estirpe B, transformacin denominada sndrome de Richter que se sospecha
en pacientes con LLC que presentan un deterioro clnico abrupto, con un franco aumento en la
velocidad de crecimiento de adenopatas y visceromegalias y un deterioro en laboratorio con
citopenias y aumento de LDH.
Tratamiento: existen diversos factores a considerar para indicar alguna opcin de tratamiento,
como la edad, su etapificacin y presentacin clnica, la presencia de complicaciones infecciosas
y producto de las citopenias. Por otro lado corresponde a una patologa, en general de
progresin muy lenta y los estudios no muestran ventajas en la sobrevida en iniciar un
tratamiento precoz comparado con terapia diferida por lo que la mayora de los pacientes con
LLC se mantienen por un largo tiempo slo con control clnico y de laboratorio. Existen diversos
protocolos que guan a los especialistas para decidir el inicio de tratamiento especifico que
pueden incluir agentes alquilantes como el clorambucil, anlogos de nuclesido como la
fludarabina, corticoides como la prednisona, anticuerpos monoclonales como Rituximab (anti CD
20) y Alemtuzumab (anti CD52) y transplante de medula sea.


CONSIDERACIONES GENERALES Y ENFRENTAMIENTO CLNICO
A UN PACIENTE CON ADENOPATAS
El ganglio es una coleccin encapsulada de linfocitos, clulas plasmticas y macrfagos, que se
distribuyen en varias regiones del cuerpo incluyendo regin cervical, axilar, torcica, abdominal
e inguinal su tamao normal es menor de 1 centimetro. Est constituido por una regin cortical
con folculos germinales y una regin medular. Los principales grupos ganglionares se observan
en la figura 1. Una forma de aproximacin es dividindolas en adenopatas localizadas o
generalizadas.

Figura 1 Principales grupos ganglionares en el organismo


En relacin a las adenopatas localizadas considerar que las adenopatas inguinales tienden a ser
inespecficas por la alta posibilidad de infecciones o traumatismos en extremidades inferiores y
las adenopatas submandibulares son frecuentes en relacin a infecciones cabeza y cuello. Un
hecho consignado en los textos de semiologa es la presencia de adenopatias epitrocleares en los
pacientes con sfilis. Las adenopatias axilares en pacientes con infecciones como hidrosadenitis
o enfermedad por araazo de gato y como sitio de invasin tumoral en pacientes con cncer de
mama. No olvidar las adenopatas supraclaviculares, asociado a malignidad sobretodo en
mayores de 40 aos. Derecha: Cncer Mediastino, Pulmn Esfago e Izquierda: Virchow`s
node Estomago, vescula, pncreas, rin.
En el caso de las adenopatas generalizadas existen diferentes causas que se requiere investigar
como Primo infeccin por VIH, Infeccin por Mycobacterias ( M. tbc, M avium complex),
mononucleosis infecciosa (Fiebre, faringitis, adenopatas cervicales posteriores), lupus
eritematoso sistmico, medicamentos (Fenitoina) y finalmente alguna neoplasia hematologica
como linfoma de hodgkin y no hodgkin.
La principal diferencia al enfrentarnos a un paciente con adenopatas es establecer si
corresponde a una de estirpe benigna o maligna ver tabla 1. Existen diferentes elementos que
nos pueden orientar hacia una adenopata de carcter maligno como los siguientes.

Edad > 40 aos un 4 %, < 40 aos un 0.4 % J Fam Pract 1988;27:373

Tamao < 1 cm, entre 1- 2.5 cms, >2.5 cms. Corresponden a un 0, 8, 38 %
respectivamente.Semin Oncol 1993
Ubicacin Localizacin supraclavicular
Caractersticas: Dolor (origen tumoral son indoloras), consistencia, relacin con planos
profundos.
Duracin Persistencia por 4 semanas
Sntomas generales
Rx Trax anormal
Tabla 1 Diferencias entre adenopatas malignas y benignas
Adenopatas malignas

Adenopatas benignas

Fija

Mvil

Sin dolor

Dolorosas

Firme, dura

Blanda o fluctuante

Crece lentamente en forma

inexorable
Mayor de 4 semanas

Generalmente menores 4 semanas. No sigue

creciendo

Finalmente si la caractersticas de la adenopata corresponde a una de tamao mayor de 1 cm,

consistencia dura y firme, indolora, duracin mayor de 1 mes con ausencia de signos
inflamatorios y asociado a algn otro elemento orientador de malignidad la estrategia es
realizar una biopsia que nos entregar el diagnstico de certeza.
En relacin a la estrategia diagnstica en un paciente con adenopatias durante la anamnesis
considerar ante la presencia de sntomas B (fiebre, Baja de peso o sudoracin nocturna) una
neoplasia hematologica como un Linfoma. Ante un inicio rpido y doloroso y contacto con
gatos considerar adenopatias infecciosas. Ante sntomas articulares descartar enfermedades
autoinmunes y siempre consultar por ingesta de medicamentos como fenitona que est
asociado a adenopatas reactivas.


En relacin con laboratorio ver tabla 2.
Tabla 2 Hemograma, LDH y Rx trax en pacientes con adenopatas

Hemograma con linfocitos atpicos:

Sndrome mononucleosico

Hemograma con blastos

leucemia aguda

Hemograma con linfocitosis absoluta con

linfocitos de aspecto maduro

Leucemia linftica crnica

Hemograma con linfopenia

HIV?, autoinmune

Hemograma con monocitosis

TBC?

LDH elevada

Linfoma

Rx trax con ensanchamiento mediastinito

Linfoma


LINFOMA DE HODGKIN
Neoplasia clonal maligna que se caracteriza por la presencia de clulas de Stenberg-Reed
(linfocito B) ver figura 1 en un infiltrado celular reactivo (granulocitos, plasmocitos, clulas T).
Cuya incidencia anual est en torno a 1-2 casos por 100000 habitantes. Presenta clsicamente
una distribucin bimodal con un primer Peak en la tercera dcada y un segundo peack despus
de los 50 aos. En Chile su mayor prevalencia ocurre entre los 20 a 40 aos con una media de
37 aos. La sobrevida global a 5 aos llega a 80 %. Es menos frecuente que el linfoma no
Hodgkin, con una relacin LNH/LH de 4-5:1.

Figura 1. Clula de Reed-Sternberg con sus caractersticas de gigantismo y

multinuclearidad. Inmunofenotipo LH clsico: CD 15 +, CD 30 +, CD 45 Etiopatogenia. La naturaleza de la clula de Sternberg-Reed ha sido controversial, sin embargo
se ha confirmado su origen linfoide B. Los datos histopatolgicos apoyan un proceso de
naturaleza inflamatoria e inmune. Existe una asociacin con virus de Epstein barr y un aumento
de riesgo a desarrollar esta enfermedad en los pacientes VIH positivos. Hay una importante
produccin de citoquinas como las implicadas en sintomas B (IL 2R) y eosinofilia (IL 5: factor de
crecimiento de eosinfilos). Adems se ha descrito alteraciones citogenticas como alteraciones
estructurales del cromosoma 12 y 13. Pese a estos avances no se conoce un agente causal.


TABLA 1: CLASIFICACION WHO

Clasificacin: existen 2 subtipos histolgicos de linfoma de Hodgkin que difieren en clnica y el

inmunofenotipo ver tabla 1 Linfoma de Hodkin predominio linfoctico nodular con un 5 % de los
casos y curso indolente y el Linfoma de Hodgkin clsico con un 95 % con sus cuatro variedades.
Ver figura 2. La mayora de los pacientes con esclerosis nodular tiene compromiso en el
mediastino. La infiltracin de mdula sea es muy poco comn.

Figura 2: Linfoma de Hodgkin clsico variedad esclerosis nodular

Se observan bandas de colgeno que forman ndulos


Estadio Cnico: se emplea la clasificacin de Ann Arbor (ver tabla 2) con las modificaciones de
Cotswolds publicadas en el ao 1989. Se distinguen cuatro estadios y se agregan los tipos A en
caos de ausencia de sntomas y B con los sntomas de fiebre mayor de 38grados, sudoracin
nocturna, prdida de peso (mayor de un 10 % del peso inicial en seis meses previos). Se agrega
la letra E en caso de compromiso extranodal contigua o prxima a una afeccin nodal conocida.

Factores pronsticos: En los casos de linfoma de Hodgkin avanzado se utilizan los siguientes
siete elementos de mal pronstico: edad mayor o igual de 45 aos, sexo masculino,
hemoglobina menor de 10,5 g/dl, albumina menor de 4g/dl, estadio IV, recuento leucocitario
mayor de 15000/mL, recuento linfocitario menor de 600/mL o menor de 8% de leucocitos. Este
score permite evaluar sobrevida de los pacientes que vara entre un 50 a un 90 % ver tabla 3.
En los casos de linfoma localizado se han utilizado otros factores pronsticos adicionales como la
presencia de sntomas B, masa mediastinica o adenopatas mayor de 10 centmetros y valor de
VHS.


Tabla 3 A Prognostic Score for Advanced Hodgkin s Disease

Fuente: N Engl J Med 339 (21):1506-1514,1998

La respuesta a tratamiento se ha incorporado como un potente factor pronstico. El Pet-Scan
con FDG realizada durante el tratamiento es un factor pronstico independiente de sobrevida
libre de progresin y sobrevida total. Adems el PET_FDG realizado al completar los ciclos de
quimioterapia permite evaluar la viabilidad tumoral en los pacientes con adenopatas residuales.
Tratamiento: el esquema de quimioterapia considerado el standard de oro por su baja
toxicidad (segundas neoplasias, enfermedad coronaria prematura, toxicidad gonadal) y eficacia
es el ABVD ( Adriamicina, Bleomicina, Vinblastina y dacarbazina) es utilizado tanto para estadios
localizados como avanzado, variando la cantidad de ciclos segn su etapificacin y la presencia
de factores pronsticos adversos. La radioterapia es otra opcin teraputica indicada en los
campos comprometidos en los linfomas localizados y en los casos avanzados en caso de
presencia de masa mediastinica mayor de 1/3 dimetro torcico al diagnstico o masa
ganglionar mayor de 7 centmetros.
En caso de recada o enfermedad refractaria se utilizan esquemas de rescate o segunda lnea
como el ESHAP (Etoposido, metilprednisona, citarabina, cisplatino) y en aquellos pacientes
quimiosensibles est indicado el trasplante autologo de mdula sea.


LINFOMA NO HODGKIN1
Definicin: Expansin clonal maligna clulas B o clulas T/NK.
Patogenia: Existe una acumulacin de mltiples anormalidades genticas que afectan protooncogenes y genes supresores de tumor. El genoma se caracteriza por translocaciones
cromosmicas siendo el principal mecanismo de activacin de proto-oncogenes. La mayora de
las translocaciones involucran Igs. en LNH cl. B y receptor cl. T en LNH cl. T. El hecho comn
de todas las translocaciones es la proximidad de proto oncogenes que se desregulan. En algunos
tipos especificos de linfoma no hodgkin como Linfoma anaplstico cel grandes T que presenta la
t(2;5) y Linfoma Malt en que se observa t (11;18) , estn involucradas protenas de fusin. La
relacin en el tipo de linfoma no hodgkin y la alteracin citogentica relacionada se observa en la
tabla 1.
Tabla 1 Linfoma no Hodgkin y alteraciones citogenticas.

En la patogenia tambin se ha postulado la introduccin de genes virales como el virus de

Epstein Barr y la relacin entre distintos virus oncogenicos y diferentes tipos de linfoma. Ver
tabla 2.
Tabla 2 Virus oncognicos y linfoma
Virus oncognico

Tipo de linfoma no Hodgkin

Linfoma de Burkitt

Virus Epstein Barr

HTLV-1
HH8

Linfoma asociado a SIDA

Linfoma/Leucemia clulas T del Adulto
Sarcoma de Kaposi
Linfoma de cavidades del cuerpo (BCBL)


Clasificacin: Los avances en la clnica, y los campos de la inmunologia y las tinciones
histoquimicas. ver figura 1, as como el desarrollo de la citogenetica y biologa molecular ha
permitido una mejor comprensin de este grupo de neoplasias linfoides en que cada una
presenta sus particulares caractersticas clnicas y de laboratorio pero que han sido englobadas
en el trmino de linfoma no Hodgkin. Desde 1960 se han ensayado mltiples clasificaciones,
como las de Rappaport, Kiel, Lukes Collins y Working formulation. En 1993 el International
Lymphoma Study Group (Histopatologistas de USA, Europa y Asia) propusieron Clasificacin
REAL en base, a criterios morfolgicos, inmunofenotipo y genticos. Ver tabla 3 y que permiti
dividir a los diferentes tipos de linfoma segn su agresividad en Indolentes (sobrevida de la
enfermedad no tratada medida en aos como linfoma folicular), Agresivos (sobrevida de la
enfermedad no tratada medida en meses como el linfoma difuso de clulas grandes estirpe b) y
altamente agresivos (sobrevida de la enfermedad no tratada medida en semanas como el
linfoma de Burkitt). En el ao 2001 esta clasificacin fue actualizada y auspiciada por WHO y por
Sociedad de Hemopatologa y la Asociacin Europea de Hemopatologa. Se postula una clula de
origen para cada entidad (estirpe B, T/NK) representada por la etapa de diferenciacin de la
clula tumoral (precursores o maduras) Ver tabla 4.

Figura 1 Intensa positividad en las clulas tumorales para CD20 (Tincin inmunohistoqumica
para CD20).


Tabla 3 Clasificacin WHO/ REAL


Tabla 4 clasificacin OMS

Epidemiologa: Es 5 veces ms frecuente que LH Tasa nacional 5-6 x 100.000 habitantes/ao.

Edad media de presentacin: 54 aos. Aumenta con la edad. Aumento de la incidencia en los
ltimos 20 aos cuya razn no es clara y es independiente del aumento de casos relacionado con
inmunodeficiencia adquirida. Inmunosupresin es el factor de riesgo ms importante (Aumento
riesgo 50-100 veces). Relacin Hombre/Mujer 1.5:1. en relacin al tipo de linfoma no hodgkin
los de estirpe B constituyen cerca de un 90 % y los de estirpe T el 10 % restante. Entre las
causas de linfoma no Hodgkin de estirpe B ms frecuentes se encuentran el linfoma no Hodgkin
difuso de clulas grandes y el folicular.
Clnica: Presentacin depende de sitio de compromiso, sntomas B, historia natural del linfoma.
En los casos indolentes se presenta como linfoadenopatas perifricas de crecimiento lento y
progresivo y en la mayora de los pacientes de curso asintomtico. Ejemplos de linfomas
indolentes corresponden a Linfoma folicular, Linfoma linfoctico, Linfoma linfoplasmocitario
y Linfomas B de zona marginal.
En los casos agresivos se presentan con un crecimiento tumoral rpido con compromiso precoz
estado general. Ejemplos de linfomas agresivos corresponden a Linfoma difuso de clulas
grandes B, Linfoma del manto, Linfomas de clulas T y Linfoma de Burkitt
Ver tabla 5 El sitio de presentacin corresponde a forma nodal Ver figuras 2 y 3, en un 55-75
% casos (Sin tendencia a la contigidad) y extra Nodal en un 20-40 %. En un 5 % Sin masa
fcilmente biopsiable.

Figura 2: Masa adenoptica axilar derecha.

Figura 3: masa medistinica


Tabla 5 Comparacin formas clnicas indolentes y agresivos

Curso clnico
Edad
Etapa al diagnstico
Inicio
Histologa
Pronstico
Sobrevida media

Indolentes
lento (meses/aos)
> 50 aos
avanzada (III/IV)
nodal
clulas pequeas
incurables
7 aos

Agresivos
rpido (semanas)
< 50 aos
localizada (I/II)
extranodal 30%
clulas grandes
curables
3 aos

Laboratorio: Puede haber citopenias o alteraciones en la morfologa de los linfocitos, Aumento

de LDH (turnovercelular elevado), Aumento 2 microglobulina (mide masa celular). Buscar
aumento de transaminasas, hipercalcemia, VIH. En algunos casos es de utilidad el
inmunofenotipo por citometra de flujo de sangre, lquidos o mdula sea.
Diagnstico: Ante la sospecha clnica de un linfoma por las caractersticas de la adenopatia o la
presencia de sntomas constitucionales o el hallazgo de un ensanchamiento mediastinico o
alguna alteracin de laboratorio sugerente de una neoplasia linfoproliferativa El paso ms
importante en el tratamiento de los pacientes con linfoma es un adecuado diagnstico (citado
de James O. Armitage, MDMayo Clin Proc. 2012 Feb 87(2) 161-71 ) por lo que es imprescindible
realizar una biopsia quirurgica de la adenopatia que incluya estudio con inmunohistoquimica.
Etapificacin: Requiere esencialmente estudio con imgenes TAC de trax, abdomen y pelvis.
Adems Biopsia de mdula sea. En casos especiales como LNH con compromiso anillo de
Waldayer solicitar endoscopia digestiva alta, en caso de compromiso seo o aumento de
fosfatasas alcalinas solicitar cintigrama seo. Ante lquido cefalo raquideo alterado o sntomas
neurolgicos solicitar TAC de cerebro o resonancia nuclear magntica.
Pronostico: para el caso de los linfomas agresivos como linfoma no Hodgkin difuso de clulas
grandes B se utiliza el ndice internacional pronstico (IPI) que se calcula en funcin de las
siguientes cinco variables: edad, estadio, escala funcional, compromiso extranodal y valor de
LDH. Ver tabla 6.En relacin al puntaje IPI se puede establecer una sobrevida global y sobrevida
libre de enfermedad. Ver tabla 7.
Tabla 6 Sistema de ndice Pronstico Internacional IPI

EDAD
LDH
PERFORMANCE STATUS
ANN ARBOR
COMPROMISO EXTRANODAL

PUNTUACIN
< 60 AOS = 0
NORMAL = 0
0-1=0
I y II = 0
0-1=0

PUNTUACIN
> 60 AOS = 1
ELEVADO = 1
2-4=1
III y IV = 1
2-4=1

Nota: Performance Status segn clasificacin de Eastern Cooperative Oncology Group:

0 = asintomtico; 1 = sintomtico pero ambulatorio; 2 = en cama menos de medio da; 3 = en
cama medio da o ms; 4=permanentemente en cama y necesitado de asistencia.


Tabla 7 IPI y sobrevida libre de enfermedad y global
RIESGO

PUNTUACIN

RC (%)

BAJO
BAJO INTERMEDIO
ALTO INTERMEDIO
ALTO

01
2
3
45

87
67
55
44

SLE (%)
(5 AOS)
70
50
49
40

SOBREVIDA (%)
(5 AOS)
73
51
43
26

Tratamiento: En general se enfoca el tratamiento si corresponde a linfomas de curso indolente

o linfomas agresivos. En el caso de los linfomas indolentes las opciones pueden ir desde una
observacin como en los linfoma linfocitico o folicular localizado en pacientes mayores sin
sntomas asociados sin grandes masas tumorales, radioterapia o quimioterapia medianamente
agresivas. En los linfomas agresivos el tratamiento es la inmunoquimioterapia como el esquema
CHOP-R (Ciclofosfamida, doxorubicina, vincristina, prednisona,rituximab). En algunos casos se
puede asociar radioterapia.
La incorporacin de rituximab un anticuerpo monoclonal anti CD 20 en el tratamiento de los
linfomas difuso de clulas grandes estirpe B (ver tabla 8) y folicular ha contribuido a mejorar
significativamente en Chile y en el mundo la tasa de respuestas y sobrevida global tanto en
pacientes menores como mayores de 60 aos.
Tabla 8 situacin en Chile con la introduccin de Rituximab.

Bibliografa
1

James O. Armitage My Treatment Approach to PatientsWith Diffuse Large B-Cell Lymphoma

Mayo Clin Proc. 2012;87(2):161-171