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Profesor E. Bonoli
25 de abril del 2012
Ahora, esos receptores, todos cualquier tipo, receptores sensoriales, es ojo, odo
o piel, receptor u rgano sensorial, ese rgano tiene clulas sensoriales, en el ojo conos
y bastones, lo receptores son protenas en particular que responde a la luz como la
rodoxina. Cuando hablemos de receptores nos referimos a que son molculas o en el
citoplasma o ncleo o en la superficie de la membrana celular, a nivel de molculas.
Esas protenas receptoras tienen propiedades al interactuar:
-Unin receptor-agonista (antagonista): se puede unir la protena receptora con la
sustancia que comunica la informacin, la sustancia que comunica la informacin e le
considera agonista si la funcin a la cual esta asociado ese receptor aumente en su
intensidad mientras que la sustancia qumica al interactuar con el receptor, si al
sustancia qumica produce una disminucin de la funcin eso se llama sustancia
antagonista.
En el msculo cardiaco, las clulas cardiacas tienen receptores para acetilcolina
y adrenalina. En el msculo cardiaco la acetilcolina acta como antagonista de la
frecuencia de contraccin, de la fuerza de contraccin y de otras propiedades, lo reduce,
mientras que la adrenalina los aumenta, ojo los receptores no son los mismos, no es la
misma protena receptora, pero podemos hablar sobre el rgano y los receptores, la
adrenalina sobre el msculo cardiaco es incrementado de la funcin, de la frecuencia
cardiaca y de la fuerza de contraccin, entonces seria agonista.
Agonista de los receptores de acetilcolina serian los que aumentan la actividad
de acetilcolina, etc.
-Especificidad (selectividad): otra cosa que tiene la interaccin un receptor y
sustancia qumica es que es especifico o selectivo, es decir no cualquier cosa activa al
receptor, tiene que ser una sustancia que tiene que encajar en un sitio muy especifico.
Las enzimas son especficas. (Mecanismo de digestin de un azcar o de un
carbohidrato, estudiar, el lo puede preguntar) Si en ese sitio activo cabe adrenalina, no
entra acetilcolina.
-Alta afinidad (elevada fuerza de unin): los receptores pueden tener alta o baja
afinidad, afinidad: capacidad que tiene un receptor en su estructura de reconocer o
unirse a una estructura que es a fin o compatible. La alta o baja, la diferencia desde el
punto de vista practico muy bajas concentraciones pueden ser reconocidas por
receptores o sea hay pocas molculas de esa sustancia pero se les pega rpidamente, eso
es una alta afinidad; la baja es que la unin es muy dbil entonces necesitan altas
concentraciones para tener el mismo numero de receptores ocupados, eso ocurre en un
sistema de transporte, no sirve tener alta afinidad para la glucosa en el transportador de
glucosa dentro de la clula, porque me quedo con la glucosa pegada adentro o la glucosa
que esta dentro de la clula que es poquita se me va a pegar toda a los receptores, por lo
tanto no sirve. Hay mucha afinidad, hay poca glucosa y se une toda al receptor, entonces
el receptor no funciona; en cambio ella es alta afinidad para el sodio y la glucosa afuera,
para que se pegue la poca que pueda haber y por el cambio conformacional la afinidad
baja en el espacio intracelular de tal manera, que entonces se despeguen muy fcil, al
despegarse fcil el mecanismo se revierte rpidamente y otra vez es alta afinidad afuera
y baja afinidad adentro, entonces la glucosa adentro se va concentrando y la glucosa
afuera, desconcentrando y va pasando de un lado para otro.
La comunicaciones de este tipo suelen tener una alta afinidad por sustancias
particularmente por las hormonas, porque la concentracin de las hormonas son niveles
micro, nano, picomolar, micro 10-6 moles por litro, nano en 10-9 y pico 10-12, y con
esas concentraciones hiperbajitas hay accin, hay una altsima afinidad, esos receptores
se caracterizan por ser de alta afinidad a la sustancia.
membrana del ncleo e ingresa y se une, eso es lo que hace en aumentar la sntesis de
protena y todo el mecanismo de sntesis proteica.
Estrictamente hablando eso no funciona axial, es o es un ejemplo genrico,
estrictamente hablando, los receptores no son uno, son dos, es decir, axial como la
acetilcolina, yo digo la acetilcolina se une al receptor de acetilcolina, estrictamente
hablando se tienen que unir dos molculas del acetilcolina al receptor, para que el
receptor se abra, aqu tambin debe haber dos molculas de hormona a dos receptores,
una a cada receptor para que el mecanismo de transcripcin se active.
-Superfamilia de receptores hormonales nucleares (RHN):
a) Unin ligando (hormonas), translocacin al ncleo.
b) Dimerizacion de receptores con unin al ADN (elemento de respuesta hormonal) algo
que sintetiza las protenas efectoras solo si se cumpli.
Entonces, la llamada superfamilia de receptores hormonales nucleares son
protenas con dos dominios, que tienen dos partes:
Se une a la hormona, es decir, se une al ligando, y se necesita que haya dos
receptores con dos hormonas en un sitio particular del ADN para que se desencadenen.
Hay dos opciones diferentes, existe una opcin que los dos receptores y las dos
hormonas sean exactamente iguales, eso es lo tpico de hormonas esteroideas, eso se
llama homodimeros, la esteroideas, es decir, usted tiene un receptor igualito al otro
receptor, y a cada receptor se le pega una molcula de hormona esteroidea y se
desencadena la cadena. La otra opcin es que usted tenga un receptor para la hormona
que es el caso tpico de las hormonas tiroideas, pero el otro receptor es diferente, y ah
no seria una hormona tiroidea, sino otra cosa, y para las hormonas tiroideas la otra
cosa seria un derivado de la vitamina a (EJEMPLO).
Entonces hay dos mecanismos de receptoras intracelulares, pero todos funcionan
con dos receptores para que se desencadene la sntesis proteica, que los receptores sena
iguales y tengan la misma hormona o que los receptores sean diferentes y tengan una
hormona y otra sustancia. Y tenemos un ejemplo de una hormona ms una vitamina, que
es el ejemplo de la hormona tiroidea, eso es el mecanismo para las hormonas lipofilicas
Las hormonas hidrofilicas, ellas no van a poder atravesar la membrana celular, entonces
tienes que actuar sobre receptores que estn en la membrana celular, en cambio las
lipofilicas, acurdense que funcionan con receptores en el ncleo, pero puede tener dos
variedades, una primera etapa en el citoplasma o directamente al ncleo.
Hay una cosa importante con las hormonas u otras sustancias, algunas hormonas
son protenas, pero otras no, las hormonas proteicas no funcionan si se suministran por
va oral, porque existen enzimas digestivas, entonces lo que har ser degradar la
protena, si usted la hormona la paso por el tracto digestivo es posible que la haya
destruido, por eso es inyectada. En cambio las hormonas lipofilicas no son digeridas y
se pueden ingerir por va oral.
COMUNICACIN CELULAR MEDIANTE RECEPTORES DE MEMBRANA
-Unin de agonista o antagonista activa protenas que generan un 2do mensajero.
-Fosforilacin (desfosforilacion) activa algunas protenas e inactiva otras
Ahora en relacin con la comunicacin mediada por receptores de superficie, la
unin de la agonista o la antagonista con el receptor, desencadena la aparicin de un 2do
mensajero, el 1er mensajero es esa hormona o sustancia agonista o antagonista que
acta sobre el receptor, pero el receptor genera una 2da sustancia de comunicacin en el
citoplasma, ese es el 2do mensajero y tenemos la opcin, particularmente del calcio, de
convertirlo e un 3er mensajero, pero su nombre es 2do 2do mensajero, entonces el
calcio acta como 2do o como 2do 2do mensajero.
Ahora los 2do mensajeros se producen por una serie de tipos de receptores, me
explico, existe el receptor para la adrenalina, dopamina, para tal cosa, etc. Pero varios
de ellos actan por el mismo mecanismo, por decir el adenilatociclasa, entonces eso es
un sistema de 2do mensajero que funciona a travs de adenilatociclasa. Esencialmente
hay 3 grandes sistemas segundos mensajeros:
a)Adenilatociclasa AMPc: cuando la sustancia agonista o antagonista se une al
receptor aumenta o disminuye la actividad del adenilatociclasa que esta asociado
con ese receptor, si aumente la actividad, aumenta la actividad de la adenilatociclasa
y se produce AMPc, si disminuye, reduce la produccin de AMPc; si aumente es
agonista, si disminuye la actividad es antagonista de ese receptor.
b)Fosfolipasa C-Ca2+ : el calcio es 2do mensajero
c)Tirosina quinasa
La va comn de accin de los 2dos mensajeros es la activacin o inactivacion
de la funcin de enzimas y otras protenas mediante fosforilacin (quinasas o cinasas) y
desfosforilacion (fosfatasas); primer mensajero RECEPTOR, segundo mensajero
CASCADA DE FOSFORILACION O DESFOSFORILACION, fosforilacin no
significa siempre activacin, para algunas enzimas internas la fosforilacin las activa y
aumenta su actividad, axial como, para esas mismas la desfosforilacion va a reducir la
actividad, pero para otras enzimas intracelulares la fosforilacin significa inhibicin y la
desfosforilacion significa activacin, ah si depende lo de adentro.
-SISTEMA ADENILATO CICLASA-AMPC, el ejemplo es el efecto beta
adrenrgicos (adrenalina), etc. Usted tiene la unin entre el receptor y el agonista, eso se
une al triplete protena G que tiene tres subunidades, alfa, beta y gamma, y estas
subunidades se rompen, la beta y gamma se van, y la alfa se une al adenilatociclasa, que
lo que hace es convertir el ATP en AMPc mas fosfato inorgnico. El AMPc lo que suele
hacer es sustituir a una proten quinasa de un dimero que esta conformado por esa
protenquinasa y una subunidad inhibidora de la actividad de la protenquinasa, es decir,
normalmente la protenquinasa esta pegada a otra protena y no esta actuando, el AMPc
lo que hace es unirse a la subunidad inhibidora y va a liberar a la proteinquinasa y ahora
va a ejercer su efecto, ese es el mecanismo de AMPc.
El AMPc no puede quedar rodando todo el tiempo, y existe la fosfodiesterasa
que lo convierte en AMP y lo inactiva, y luego nuevamente tiene que seguir en la
cadena de sntesis, para llegar de nuevo a generar ATP para que vuelva a entrar en el
ciclo, este o cualquier otro que utilice ATP, pero mientras este en forma de AMPc, el va
a actuar, tiene que ser inactivado por una fosfodiesterasa.
La cascada de la proteinquinasa puede activar o inhibir algunas de esas acciones.
-SISTEMA FOSFOLIPASA C-CA, ejemplo, efectos alfa adrenrgicos
(adrenalina), nuevamente un sistema receptor que se une a la hormona o sustancia
qumica agonista, existe una protena G, que ya no es la misma protena g, pueden
existir muchas, se libera la subunidad alfa que va a actuar sobre otra enzima que esta en
la superficie de la membrana se llama fosfolipasa-C, la fosfolipasa-C, lo que hace es
romper a los fosfolpidos diacilglicerol e inociltrifosfato, de diacilgricerol vimos algo en
la clase muscular, tiene un efecto pero el inocitoltrifosfato tiene otro efecto, si queremos
ser estrictos el inociltrifosfato es el 2do mensajero, y el calcio acta entonces cuando se
libera el calcio por accin del IP3 del retculo sarcoplasmico, este calcio esta actuando
como 2do 2do mensajero, porque el 2do mensajero es el IP3.
Ahora el calcio se une calmodulina, la ca-calmodulina produca un aumento de
la protenquinasa de cadena ligera del msculo liso para que se uniera a un fosfato a al
cola de la miosina, aqu puede ser de otra cosa, la ca-calmodulina produce, eso si, una
activacin de proteinquinasa que puede producir a su vez activacin e inhibicin de la
actividad. Para que el mecanismo se inactive debe existir una recaptacin de calcio.
-La fosfodiesterasa inactiva el AMPc
-El GMPc puede actuar como 2do mensajero en algunos casos
-Sistema fosfolipasa C-Ca, efectos alfa adrenrgicos
-FL-C produce IP3 y DAG
-IP3 es el 2do mensajero y Ca2+ 2do 2do mensajero.
-Ca-Calmodulina activa proteinquinasa
-Recaptacin Ca inactiva el mecanismo
Varios ejemplos de esos tenemos en los siguientes el pptidos nati urtico atril
que aumenta la excrecin de sodio y agua de la orina frente a una distensin de la
aurcula, eso es tpico en la hipertensin la aurcula se distiende y comienza a producir
para que se libere agua y entonces si usted libera liquido, reduce el volumen, y si reduce
el volumen reduce la presin.
El acta mediante otro mecanismo que es la guanilatociclasa; entonces el
segundo mensajero puede ser AMPc o tambin puede ser GMPc, o es produccin de
AMPc por la adenilatociclasa o es produccin GMPc por la guanilatociclasa, pero los
mecanismos son los mismos.
Otro que acta de manera similar es el oxido ntrico, que es un gas y produce
vasodilatacin paracrina de las clulas endoteliales que se secreta o se produce
localmente en le tejido y acta sobre el mismo tejido, que es el tejido vascular y tiene
alguna accin en neuronas. Es sintetizado a partir de la conversin de arginina en
citrulina y luego a oxido ntrico y se pierde un pedacito, y lo que se pierde es ese gas y
queda un remanente de aminocido por efecto de una enzima dependiente de CaCalmodulina, pero acta mediante la actividad guanilatociclasa, tiene una mezcla, tiene
dos vas por AMPc o Ca-Calmodulina, utiliza los dos mecanismos, porque adems es
una gas.
SISTEMA FOSFOLIPASA-C Y DIACILGLICEROL; la fosfolipasa-c es
activada por protenas G, produce el ip3, ya vimos el mecanismo del ip3 que produce
como 2do 2do mensajero el calcio, y el DAG que tambin tiene accin, el DAG activa a
la protenquinasa que tiene un nombre especifico proteinquinsada-c, y esa
proteinquinasa-c entra en un mecanismo que permite el control de la transcripcin de
genes y la replicacin.
Tambin esta SISTEMA DE LA FOSFOLIPASA A2 hidroliza al 2do AC graso
de los fosfolpidos, y el 2d AC graso si es AC araquidnico, que es un AC graso de 20
carbonos, el entra en un mecanismo de sntesis metablica que lo convierten en una
serie de sustancias, que son prostaglandinas, prostacinclinas, leucotrienos, todos son
derivados del AC araquidnico, y este a su vez es derivado de los fosfolpidos de la
membrana, entonces los corticoesteroides que se utilizan como antiflamatorios tienen su
mecanismo por all, ellos lo que hacen es que inhiben a la fosfolipasa A2, porque las
fosfolipasa A2 produce esta sustancia que son mediadoras de la inflamacin, que son
suprarrenal en cambio de inervar otras cosas, lo que hace es que directamente lleva la
sangre que, adrenalina. La adrenalina es nuestra hormona, la noradrenalina es nuestro
neurotransmisor.
-Los ovarios, progesterona, estradiol.
-Testculos, testosterona
-Glndula pineal, melatonina
-Timo, timopoyetina
-Corazn, hormona natriurtica atrial y ventricular tambin.
-Estomago, gastrina
-Intestino delgado, secretina, colecistocinina
-Hgado, somatomedina
-Riones, eritropoyetina
-Grasa, leptina
-Piel, vitamina d3.
Ahora qumicamente la hormonas son o esteroides, o aminas, o polipptidos o
glicoprotenas. Esteroides, es decir, derivados de colesterol, estradiol, progesterona,
testosterona, cortisol; aminas, es decir, derivados del triptfano y la tirosina, que son
secretadas por tiroides, pineal y medula suprarrenal; polipptidos, relativamente
pequeas, menor a 100 aminocidos, hormona antidiurtica, hormona de crecimiento, la
insulina. Las glicoprotenas, son protenas o pptidos, pero tienen azucares adicionados,
factor estimulante, la FSH, hormona luteinizante, LH, papel estimulante de los ovarios.
Las hormonas qumicamente similares, tiene efectos obviamente similares, en el
sentido de mecanismo de accin similar. Las apolares, es decir, las lipofilicas, tiroideas
y esteroideas, su accin es por receptores intracelulares, son activas va oral, en cambio,
todas las dems suelen ser polares, entonces su accin es por receptores en la superficie
de membrana, no por receptores intracelulares o intranucleares, y no son activas por va
oral, particularmente, las protenas y las glucoproteinas.
Las hormonas pueden secretarse activas o inactivas, activa cuando ya la
hormona acta directamente la que se secreta, en cambio en muchas ocasiones ellas
tienen que ser rotas, metabolizadas, cambiadas, para poder actuar, lo mas tpico son las
protenas, que puede tener varios pasos, el mas clsico, la insulina, tiene una
preprohormona, que es la preproinsulina, pierde un pedazo (unidos por puentes
disulfuros) y se convierte en prohormona, que es la proinsulina u luego pierde otro
pedazo y se convierte en la insulina.
Las hormonas que no son proteicas, pero que no son secretadas activamente, tiene un
nombre un nombre diferente que es prehormona, el ejemplo tpico, son la T4 es una
prehormona y la T3 es una hormona activa, la testosterona es la prehormona, y se
convierte en dihidrotestosterona, que son las hormonas activas. La vitamina d3 es la
prehormona y se convierte en 1,25 dihidrocolecalciferol o digidroxivitaminaD3, que es
la activa.
Entonces prehormona para lo que no es proteico, y para los proteicos hay dos
opciones o prepro o prohormona, no todas son preprohormona, muchas son solamente
pro y hormona.
Interaccin entre hormonas:
- Sinergia: 2 o ms hormonas actan en conjunto para producir un efecto
determinado. Ejm: adrenalina y noradrenalina en la frecuencia cardiaca, las dos suman
FSH y testosterona en la espermatogenesis, sntesis de los espermatozoides, los