01-Edito_308.

qxd:Gab edito 25/02/10 12:23 Page 1

DITO
Lhomme a toujours t fascin par limage. Pas seulement la sienne,
celle des autres et du monde qui lentoure. Au symbolisme naf de
lart rupestre ont succd les reprsentations antiques des esthtiques
grco-romaines et gyptiennes, puis les premires planches anato-
miques, dont celles de Lonard de Vinci et son fameux homme de
Vitruve, datant de la fin du XVe sicle de notre re.

Un sicle plus tard, en 1595, un ingnieux hollandais fabriquant de len-

K. MATHO/INSTITUT DE LA VISION

tilles, Zacharias Janssen, construisit le premier microscope qui, aprs

quelques amliorations, devait permettre au Britannique Robert Hooke
de dcouvrir la cellule, en 1665. Le XVIIe sicle fut un tournant dans la
perception du monde, marquant louverture dune premire fentre sur
linfiniment petit, prcde de peu par celle sur linfiniment grand, avec
linvention du tlescope par un religieux franais, Marin Marsenne.

Synapses gantes vues De cette rvolution naquit la biologie moderne , accompagne du boule-
en coloration Brainbow
(voir p. 26) versement de nombreux dogmes relatifs aux pathologies, la reproduction
ou simplement au fonctionnement des organismes des diffrents rgnes. La dis-
cipline naura ds lors de cesse que de se complexifier, de se ramifier en autant
de spcialits que dchelles de taille approches, au gr des innovations techno-
logiques de visualisation du vivant.

Lobservation du monde intrieur restait cependant encore un jardin rserv aux

initis, aux scientifiques. lexception des lames histologiques colores, le quidam
navait, au mieux, droit qu des croquis, des dessins, fidles certes mais qui ntait
quune reprsentation de la ralit biologique. Celle-ci apparat finalement au grand
jour avec les possibilits offertes, au XXe sicle, dabord par la photographie, radio-
logique notamment, puis par les systmes dimagerie dynamique (film, chographie,
Doppler) et tridimensionnelle (scanner et IRM), enfin par des microscopes de plus
en plus puissants (lectronique, confocal, force atomique).

Mais il manquait encore une touche colore pour distinguer les tissus, les cellules
et mieux encore les protines qui composent ces dernires. La fluorescence, dcou-
verte la fin du XIXe sicle par le physicien franais Georges Sagnac, et son
adaptation la microscopie par lAutrichien Carl Reichert au dbut du XXe sicle,
est ce jour la technique la plus utilise pour y parvenir. Ses couleurs vives font du
vivant une vritable uvre dart, une reprsentation aussi spectaculaire aujourdhui
que pouvait ltre pour les premiers hommes le monde quils dessinaient. G

Safi Douhi
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BIOFUTUR 308 MARS 2010 1

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S o m m a i r e
N 308 M A R S 2 0 1 0

C. MATRE/INRA

DITORIAL
01
05 BIOACTUALIT
Rvision des lois de biothique : aucun grand bouleversement en vue. S. Franrenet
Polmiques autour des banques prives de sang placentaire. S. Franrenet
La recherche biomdicale amricaine vacille. P. Deroin

08 BIOVNEMENT
Biotrace tourne son regard vers le Sud. A. Aurias

08 10 BIORECHERCHE
Un interrupteur neurones lumineux ! A. Aurias
Une piste verte pour combattre malaria et cholra. A. Aurias
Le silence des rtrovirus endognes expliqu. A. Guiguen
Des ribosomes volus traduisent des quadruplets. S. Douhi
Des nanoteignes pour rparer les vaisseaux endommags. L. Cavicchioli
La bactrie qui revenait du froid. S. Douhi
Comprendre et amliorer la production dhydrogne par des algues. A. Aurias
Amphibiens dans la brume A. Guiguen

12
20 BIOENTREPRISE
Le Camelidae est-il lavenir de limmunothrapie ? A. Aurias
In Cell Art et Sanofi-Pasteur, plus que jamais partenaires. S. Ayrault
Biovista Inc et la FDA collaborent une initiative de scurisation de la mdication. G. Andujar
Dception pour un traitement anti-VIH de Merck. P. Deroin
L2D : acclrer le passage de la paillasse la clinique. S. Douhi
Des tubes dans ton iPhone. A. Aurias

18

25 Imagerie de fluorescence
Brainbow : un kalidoscope molculaire pour visualiser les neurones.
S. Fouquet, K. Matho, K. Loulier, E. Bauer, J. Livet
La fluorescence en chirurgie : une application clinique
de limagerie molculaire. P. Rizo, J.-M. Dinten, I. Texier
Vers de nouveaux nanomarqueurs fluorescents pour limagerie biomdicale.
T. Pons, B. Dubertret
34 La fluorescence chlorophyllienne au service des productions vgtales.
M. Eyletters, D. Ooms, M.-F. Destain

BIOLOGIE MARINE. C. Leblanc, P. Potin

49 Lair iod du bord de mer : de la dfense des algues la formation des nuages

ENTRETIEN. Propos recueillis et traduits par S. Souhi

49 52 Singapour, moteur hybride de la recherche biomdicale asiatique

BIOFORMATION. A. Aurias
57 Grenoble restructure son mastre de management en biotechnologies

59 QUELQUES PAGES

60 AGENDA. D. Vasserot

57

BIOFUTUR 308 MARS 2010 3

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Anne 2008
284 - Janvier 2008 - Champignons et bactries,
les secrets de leur vie commune
Rvision de la loi de biothique, Des singes clons, Forum
entreprises-doctorants, Scurisation des produits sanguins,
Dcryptage du gnome du tilapia, Immunit des insectes, Mortalit
des abeilles aux tats-Unis, Biotechs en Inde
291 - Septembre 2008 - Toxicologie nuclaire.
De la molcule aux cosystmes
Entretien avec Arnold Migus, TGF- et mlanome cutan, Droit
environnemental, Invitrogen, Noyau cellulaire en 3D, Cancer de
la prostate, Homo antecessor, Nacre et biominralisation,
Mtagnomique marine, R&D franaise en dclin

285 - Fvrier 2008 - Biodiversit des villes, 292 - Octobre 2008 - Srums antivenimeux
une proccupation nouvelle (+ supplment Bioterritoires 2008)
OGM et agriculture biologique, La mini-camra POCI, Ouverture Le mdaill dor du CNRS, Gnomique personnelle,
de lInstitut de recherche en biothrapie, Collaboration Hybrigenics- Photosynthse artificielle, Symposium bioproduction,
lOral, Mlanome, Imagerie optique, Biotechs en Eure-et-Loir, Rsistance au VIH, Police criminelle et empreintes
Brevetabilit des souris transgniques gntiques, Sclrose latrale amyotrophique, Cours de
Gnie gntique pour politiciens, cosystmes dentaires
286 - Mars 2008 - Le langage cach des phromones
Projet de loi OGM , 120 ans de lInstitut Pasteur, Maladie 293 - Novembre 2008 - Paludisme :
dAlzheimer, Bilan 2007 des nouveaux mdicaments, dossier non class
Nanoparticules et sant, Stockage du carbone dans les sols, Thrapie laser crne ferm , Poisson gras et
cole suprieure dingnieurs de Luminy dgnrescence maculaire, Opportunits de financement
pour la recherche et l'innovation, LipidomicNet, XIIIe
287 - Avril 2008 - Les biotechs l'heure du lapin congrs mondial de leau, Pfizer, volution du pouce
Une arche de No au Spitzberg, 582 gnes de la diversit humaine, opposable, REACH et industrie cosmtique, Concentric
Tyrosines kinases et hmopathies, Un nouveau plan Alzheimer, Medical, Criquets OGM, Projet Eden,
O en sont les bioplastiques, Biotechs en Ontario, Regroupement
de brevets 294 - Dcembre 2008 - Du raisin au vin :
obtenir et conserver la qualit
288 - Mai 2008 - Ingnierie des protines Attractivit des carrires universitaires,
Projet de loi OGM , Sexualit et bactries, Les biocarburants valuation de lInserm, Microsoft et
remis en question, LEurope et les fondations de recherche, Une imagerie mdicale, Modle pour
formation en biotraabilit-biodtection-biodiversit Montpellier la mucoviscidose, ge du VIH,
Embryon 3D, Canaux ASIC,
Retrouvez
289 - Juin 2008 - Les rouages de l'valuation de la
recherche
cosse, Drpanocytose... les sommaires dtaills sur
MetaHIT et lanalyse du mtagnome humain, Traiter des
leucmies larsenic, Lutte antimoustique et double-rsistance, www.biofutur.com
Syndrome mtabolique, Gnomes de protozoaires,
Neurosciences et thique, Biotechs en Finlande

290 - Juillet-Aot 2008 - Ethnopharmacologie. Des

savoirs traditionnels aux mdicaments de demain
Nouvelle piste contre le VIH, Opration Campus, Embryons
hybrides, Migraine, Libre arbitre, Pertinence du modle murin,
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05-07_bioactus_308 25/02/10 17:46 Page 5
Bio actualit
Rvision des lois de biothique :
aucun grand bouleversement en vue
Au fil de 561 pages, le rapport de la mission
dinformation pour la rvision des lois de
biothique prsente 95 propositions qui
naugurent aucun grand chamboulement
lgislatif.
C
onformment son article 40, la loi de bio-
thique (1) aurait d tre rvise lan pass.
Accusant un lger retard, elle sera bientt
prsente au Parlement, qui lvaluera laune
du rapport de la mission dinformation charge de
prparer la discussion. Rendu public le 20 janvier (2),
ce document prsente 95 propositions qui, si elles
laissent entrevoir quelques modifications notables,
nannoncent aucun grand bouleversement. Pour
preuve, son rapporteur, Jean Leonetti, prconise de
maintenir linterdiction de la gestation pour autrui,
de mme que celle sur la recherche embryonnaire,
toujours autorise titre drogatoire mais sans
limite cinq ans comme cest le cas prsent, et du
Polmiques autour des banques prives
de sang placentaire
Considr comme un dchet opratoire, le cordon
ombilical pourrait bientt valoir de lor. La raison :
une proposition de loi visant autoriser
limplantation de banques prives de sang
placentaire. Soutenu par certains scientifiques,
ce texte a provoqu de vives ractions dans
le milieu mdical. Face la polmique, lAgence
de la biomdecine cherche clarifier la situation.
S
i la greffe allognique de sang de cordon greffe fai-
sant appel un donneur qui nest pas le patient ,
na plus faire ses preuves, la greffe autologue
dans laquelle le donneur est le patient ne
repose sur aucun fondement scientifique , martle
lAgence de la biomdecine en raction la rcente
proposition de loi du dput Damien Meslot. Soutenu
par certains scientifiques, ce texte propose dautoriser
limplantation de banques prives de sang placentaire
en France. Lobjectif : permettre aux parents de conser-
ver, via un tablissement but lucratif, le cordon de
leur enfant au cas o il dvelopperait une hmopathie
maligne ou une maladie hrditaire et quil aurait
besoin dun greffon compatible pour se soigner.
Inutile voire dangereux , rtorquent les contra-
dicteurs, parmi lesquels Catherine Faucher, mdecin
greffeur linstitut Paoli-Calmette de Marseille et
RECHERCHE BIOMDICALE
(1) Loi n 2004-800
transfert dembryon post mortem. Le rapport ouvre du 6 aot 2004 relative
cependant une brche en proposant que la femme la biothique,
puisse y recourir titre exceptionnel, lorsque le www.legifrance.gouv.fr/
projet parental a t engag mais a t interrompu affichTexte.do?cidTexte=
JORFTEXT000000441469
par le dcs du conjoint . Fort de cet esprit dou- (2) www.assemblee-nationale.
verture, la notion de don crois permettant un fr/13/rap-info/i2235.asp
change dorgane compatible entre deux familles (3) Avis n107 sur les
sous condition danonymat est introduite. Du ct problmes thiques lis aux
diagnostics antnatals :
de lassistance mdicale la procration, le dput
le DPN et le DPI,
Leonetti souhaite assouplir ses conditions daccs 15 octobre 2009
(ne plus exiger deux ans de vie commune pour les
couples pacss, qui doivent toujours tre forms *1 Une partie des membres
de la mission sest dclare
dun homme et dune femme*1) mais recentrer son
favorable laccs des femmes
recours en priorit sur la rsolution dun problme clibataires rencontrant des
dordre mdical . Le rapport suggre galement, problmes de fertilit lAMP.
parmi les nombreux autres thmes abords, *2 Certains membres de
dadjoindre le dpistage de la trisomie 21*2 au la mission ont exprim leurs
rserves sur lopportunit
diagnostic primplantatoire, conformment lavis
rendu par le CCNE*3 en octobre 2009 (3). G
de ce dpistage.
*3 Comit consultatif national
Sandra Franrenet dthique
CELLULES SOUCHES
AGENCE DE LA BIOMDECINE
rfrent thrapie cellulaire et greffe de moelle osseuse
B. RAJAU/
lAgence de la biomdecine : Seule la greffe allo-
gnique peut agir efficacement car elle suppose de
transplanter le systme immunitaire dun donneur
sain. Les lymphocytes du donneur vont agir dans lor- Les critres de slection
ganisme du receveur comme une immunothrapie et appliqus en France
aller dtruire, notamment, les cellules malades. Ce font que seuls 30 % des
processus ne peut en revanche pas se produire quand cordons sont conservs.
on utilise les seules cellules du patient puisquil ny a
pas raction immunitaire.
Plus grave encore, le greffon autologue, dans les cas
de cancers du sang, aurait pour inconvnient de
rinoculer au patient des cellules malades. Il est en
effet tabli que nombre de leucmies de lenfant sont
prsentes ds la naissance. Dernire ombre au tableau :
la qualit des greffons. Ces derniers contenant sou-
vent peu de cellules, il faut parfois deux cordons pour
soigner un malade, or personne ne nat ainsi La
France a donc pris le parti de ne stocker que les
greffons rpondant des critres drastiques*, atti- * Volume suprieur 70 mL
tude qui la place au 2e rang mondial pour le ratio et plus de 2.106 cellules
units cdes/units stockes (1). Lavenir est aux souches au total avant
conservation
banques publiques , conclut Catherine Faucher, qui (1) www.senat.fr/noticerap/
annonce que trois nouvelles structures devraient ouvrir 2007/lc187-notice.html
courant 2010, ce qui portera le nombre total
dtablissements huit. G S. F.
BIOFUTUR 308 MARS 2010 5
05-07_bioactus_308 25/02/10 17:46 Page 6
Bioactualit
La recherche biomdicale amricaine vacille
Luniversit de Rochester publie une analyse
pessimiste de ltat de la recherche biomdicale
amricaine qui serait en passe de devenir
un colosse aux pieds dargile.
S
i les tats-Unis sont devenus le moteur
mondial de la recherche biomdicale, cest
avant tout grce leur dcision de doubler
le budget des NIH entre 1994 et 2003, ini-
tiative laquelle, le secteur priv avait embot le
En 2008, linvestissement en R&D biomdicale des NIH et de lindustrie amricaine a baiss
(en dollars constants de 2008) et ce, avant mme la tempte conomique qui a envenim la situation.
DR
( En bref
34 projets franais slectionns par lERC
LEuropean Research Council, lagence europenne de
la recherche, a annonc les rsultats dfinitifs de
lappel projets Chercheurs confirms 2 2010 :
236 acteurs confirms de la recherche et leur
projet ont t slectionns, dont 90 dans les sciences
de la vie. Pour leur part, les chercheurs franais ont
vu 34 de leurs projets slectionns, dont 15 en
sciences de la vie.
Parmi eux, Genevive Almouzni-Pettinotti, de
lInstitut Curie, et son projet Epigenetic challenges
in centromere inheritance during the cell cycle, Alain
Fischer, de lInserm, pour son projet Primary immu-
nodeficiency diseases as models for the study of the
immune system, ou encore tienne Koechlin, de
lInserm galement, pour son projet Decision-
making and prefrontal executive function. Les fonds
allous chaque projet slectionn se montent
3,5 M pour une dure de cinq ans, soit un inves-
tissement pour lensemble des projets de 515 M. G
Le Haut conseil de la science et de la technologie
(HCST) sera dsormais plac auprs du Premier
ministre, alors quil dpendait jusque-l de la
6 BIOFUTUR 308 MARS 2010
TATS-UNIS
pas. Depuis, le budget des NIH pitine, bien que
Barack Obama ait indiqu quil souhaitait une
(
relance et la crise financire a contraint lindus-
trie devenir frugale. Ds 2007 et 2008, les
chercheurs avaient commenc tirer la sonnette
dalarme, sans grand rsultat. Des mandarins
comme Ray Gibbons, cardiologue la Mayo Clinic
et ex-directeur de lAssociation amricaine du cur,
avertissaient des dangers de geler le financement de
la recherche cardiovasculaire. Les jeunes chercheurs,
de leur ct, montaient au crneau pour expliquer
que leurs fonds se tarissent (un quart seulement de
leurs projets sont accepts, en baisse sensible), que
les montants des bourses baissent inexorablement
et que les NIH encouragent dsormais les recherches
peu risques, aux rsultats peu prs garantis et
donc souvent banals.
Le rapport de luniversit de Rochester (1), dans
ltat de New York, confirme le problme : aprs
un ralentissement du financement depuis 2003
(3,4 % de croissance par an contre 7,8 % aupa-
ravant), les fonds pour la R&D biomdicale ont
baiss en 2008, avant mme la baisse des
marchs. Par ailleurs, la productivit de
la recherche, mesure en homologations de
nouveaux mdicaments ou appareils mdicaux
innovants, est galement en dclin. Cest donc
tout le secteur qui doit apprendre vivre avec des
moyens plus modestes. G
Philippe Deroin
Prsidence de la Rpublique. Cest le Premier
ministre, Franois Fillon, qui la annonc lui-mme
le 15 janvier. Institution ne de la loi de pro-
gramme pour la recherche de 2006, le HCST est
charg de conseiller le gouvernement sur les orien-
tations stratgiques de la recherche franaise et
de contribuer la rnovation de son systme. Si
ses prrogatives restent les mmes, son installa-
tion auprs du Premier ministre devrait mettre en
valeur sa vocation interministrielle. G
LAssociation pour la recherche sur le cancer
(ARC) a lanc, le 4 fvrier, loccasion de la
Journe mondiale contre le cancer, la plate-forme
web LARC vous connecte aux chercheurs .
Pendant deux mois, le grand public pourra ainsi
poser des questions des mdecins et des cher-
cheurs spcialistes en oncologie, notamment sur
la prvention et le dpistage, les cancers du sein,
de la prostate et du foie, les cancers de lenfant et
ceux dorigine virale ou bactrienne.
Pour poser des questions et lire les rponses,
rendez-vous sur le web ladresse :
(
www.questions-chercheurs.com G
 05-07_bioactus_308 25/02/10 17:46 Page 7
( En bref
Un centre allemand consacr
aux maladies rares ou orphelines
Le 22 janvier 2010, le premier centre de ce type a
ouvert ses portes Tbingen, au sud de Stuttgart :
le Centre de soins et de recherche ZSE-Tnbingen
aura pour mission la prise en charge interdisciplinaire
des patients, en termes de diagnostic et de traitement,
et la recherche de nouvelles thrapies. Il devrait ainsi
notamment permettre de renforcer les interactions
entre recherches fondamentale et applique. Le centre
travaillera en troite collaboration avec les associa-
tions de patients et les socits de spcialistes et
proposera des formations spcialises pour tudiants,
personnel de soins et mdecins. G
Lutte contre lobsit : la fin de la sibutramine
LAfssaps a annonc en janvier la suspension de
lautorisation de mise sur le march (AMM) du
Sibutral, un mdicament destin lutter contre
lobsit. Commercialis en France depuis 2001 par
le laboratoire amricain Abbott, ce produit contient
de la sibutramine, molcule qui inhibe la recapture
de srotonine et de noradrnaline, favorisant ainsi
la sensation de satit. Les effets cardiovasculaires
indsirables de ce principe actif sont connus depuis
2002, mais les rsultats de ltude SCOUT
(Sibutramine Cardiovasculaire OUTcomes trial),
ralise la demande de lAgence europenne du
mdicament, ont rendu dfavorable la balance
bnfice-risque du mdicament. SCOUT a en
effet montr que la sibutramine est non seulement
associe un risque lev de complications cardio-
vasculaires, mais que la perte de poids qui lui
incombe est modeste et se maintient rarement aprs
larrt du traitement. Des observations qui ont
conduit le Comit des mdicaments usage humain
recommander la Commission europenne la
suspension des AMM de lensemble des spcialits
contenant cette molcule. G
Rduire limpact de llevage
sur le rchauffement du climat
LOrganisation mondiale de la sant animale (OIE,
ex-Office international des pizooties) se penche
sur limpact de llevage sur le rchauffement
climatique. Dforestation, missions de mthane
par les ruminants, llevage est souvent montr
du doigt en matire de rejet de gaz effet de serre
dans latmosphre. Un problme dautant plus
important que les projections tablent sur une forte
augmentation de la consommation de viande, de
lait et dufs dans les pays mergents : la demande
mondiale en protines pourrait crotre de 50 % dici
2020. Pour y rpondre, il faudra donc renforcer
le secteur de llevage.
LOIE entend fournir un point de vue objectif
sur la question et prendre aussi en compte les effets
bnfiques de llevage, comme le stockage du
carbone dans les prairies. Les experts chargs dtu-
dier limpact de llevage sur le climat recenseront
aussi les solutions qui existent en laboratoire et qui
( pourraient tre mises en uvre lchelle industrielle.
Une premire runion est prvue en mars pour une
publication des travaux dans le courant de lt. G
134 M pour lutter contre les algues vertes
Attendu la fin de lanne 2009, le plan de lutte
contre les algues vertes en Bretagne a finalement t
dvoil le 5 fvrier Rennes, par Bruno Le Maire,
ministre de lAgriculture, et Chantal Jouanno, secr-
taire dtat lcologie. Dun budget de 134 M
sur cinq ans, le plan comprend trois volets : lam-
lioration des connaissances et la gestion des risques,
les actions curatives, et la rduction des flux dazote
vers les ctes. Un groupement de recherche, consti-
tu de lIfremer, lInra, le Cemagref, le CNRS et le
BRGM, travaillera sur les causes de la prolifration.
Des units de mthanisation valorisant le surplus
dulves devraient tre construites dici 2012, la
Bretagne ne disposant actuellement que dun seul
site. Par ailleurs, le gouvernement a lanc un appel
projets visant rduire les flux de nitrates, avec
pour objectif une baisse de 30 40 % dici 2015.
La phase exprimentale, pour la priode 2010-2011,
concerne les deux baies les plus problmatiques,
celles de Lannion et de Saint-Brieuc. Les mesures
seront ensuite tendues six autres baies. Des sur-
faces qui englobent au total 3 500 exploitations
agricoles, 120 000 ha de surfaces agricoles utiles et
240 000 habitants. G
LAquitaine passe au vert
Cest Lacq, rpute pour son gisement de gaz natu-
rel, que la Rgion Sud-Ouest a inaugur, les 11 et
22 janvier, la premire installation franaise de cap-
tage de CO2, dploye par Total, et un pilote de
transformation de biomasse. Issu du projet de
recherche Prebiom (Prtraitement de la biomasse)
qui tudie, depuis 2008, la faisabilit dune filire
de valorisation nergtique de la biomasse ligno-
cellulosique, ce dernier, pour linstant simple pilote
de laboratoire qui traite 2 kg/h, servira de base
une future version industrielle qui devrait voir le
jour dici trois ans, avec un rendement dau moins
300 kg/h. Bas sur lutilisation de rsidus forestiers
et agricoles, torrfis (schage 250 C) pour en
faciliter le broyage, il produira un intermdiaire
solide, trs nergtique, utilisable comme combus-
tible de cognration (chauffage et lectricit) et
dans la production de biocarburants. Dot dun
budget de 1,27 M sur trois ans, Prebiom, qui est
pilot par lInstitut franais du ptrole, sest consti-
tu en consortium regroupant organismes de
recherche publics et socits prives. G
Le dcryptage du gnome du cafier dmarre
Le squenage des 700 Mpb du gnome du cafier
par les quipes du Cirad et de lIRD a dbut au
Genoscope dvry. Les premiers rsultats sont
attendus dans deux ans, lobjectif tant dappor-
ter aux producteurs des varits mieux adaptes
aux contraintes environnementales et aux condi-
tions de cultures mais aussi damliorer les
performances des cafiers en termes de produc-
tion, de rsistance aux maladies et de qualit du
caf. Lespce dont le gnome est pass au crible
nest autre que Coffea canephora, le fameux
Robusta, la structure gntique moins complexe
(
que celle des autres espces. G
BIOFUTUR 308 MARS 2010 7
08-09_bioeve_308 26/02/10
(1) Aurias A (2009)
Biofutur 297, 25
(2) Soleille C (2008)
Biofutur 288, 56-8
(3) Rapport sur le secteur
biotech dans les nouveaux
pays europens et pays
candidats,
www.europabio.org/
positions/general/
IndecsHBiotechreport.pdf
* tude Ernst & Young
sur la comptitivit de
lindustrie tunisienne (2007)
Ouverture du workshop
avec de gauche droite
Jean-Patrick Respaut
(directeur adjoint UM II),
Christian Jay Allemand
(directeur master BBB),
Erika Aranu-Peyrote
(prsidente association
Biotrace), Didier Tousch
(directeur adjoint
master BBB)
8 BIOFUTUR 308 MARS 2010
11:56 Page 8
Bio vnement
Biotrace tourne son regard vers le Sud
Pour sa cinquime dition, le congrs sest
pench sur la problmatique du transfert
des biotechnologies des pays dvelopps ceux
en dveloppement. Manque de moyens et de
formation, instabilit des pays receveurs, mais
aussi espoir des programmes qui ont russi,
les retours des acteurs de terrain ont clair
les diffrentes facettes de la thmatique.
N
ous vous en avions dj parl lanne dernire (1),
les 2 et 3 fvrier derniers se sont tenues les jour-
nes Biotrace pour biologie et traabilit.
Ce congrs, organis par lassociation du mme
nom qui runit les lves du master 2 BBB (2) de
luniversit Montpellier 2, est loccasion pour eux de
dvelopper leurs capacits de travail en quipe, de
management de projet et de rcolte de fonds. Cette
anne, les tudiants se sont un peu loigns
de leurs thmatiques de base (biotraabilit, bio-
dtection, biodiversit) pour se tourner vers les pays
en dveloppement sous langle pertinent et dune grande
actualit du transfert des biotechnologies. Un souci
qui fait cho un certain nombre dtudes europennes
(3) et internationales*, et aux proccupations de Louise
Fresco, sous-directeur gnral de la FAO, sur la rpar-
tition des promesses et du potentiel de la biotechnologie
entre les pays dvelopps et en dveloppement.
Forcment trs prsents, lIRD et le CIRAD ont pu
faire bnficier lassemble de leurs retours dexp-
riences, que ce soit sur limplantation dun laboratoire
de recherche sur le paludisme au Bnin, le transfert
dchelle de la technique de micropropagation du pal-
mier huile dans les pays tropicaux ou les perspectives
apportes par les plantes transgniques dans les pays
du Sud. De ces interventions, et des autres, est
ressortie une constante : ne pourra tre transfr avec
succs que ce qui correspond des problmatiques
locales, des besoins prioritaires exprims par
les acteurs de terrain. Un point sur lequel Dominique
Labie (Inserm et Institut Cochin) a particulirement
BIOTRACE/F.P.
MONTPELLIER
(
insist dans son expos sur les bonnes conditions
dun transfert en sant. Forte de son exprience en
Algrie et en Afrique subsaharienne, mais galement
de ses annes denseignement en Inde, elle a point
la ncessit de tenir compte des infrastructures dj
prsentes sur place, de former les personnels luti-
lisation et la maintenance du matriel adquat.
Ces proccupations se sont retrouves chez les
diffrents intervenants, parlant tous de laboratoires
extrmement bien quips, mais o tous les appa-
reils restaient sous housse faute de personnel form
pour les faire fonctionner, et de limportance de
mettre au point et de transfrer des protocoles qui
soient compatibles avec les contraintes des milieux
o ils doivent tre utiliss : courant lectrique
alatoire, manque deau de qualit clinique
Des interventions qui rveillent les passions
Parmi les confrences, celle de Chantal Fournier-
Wirth, de ltablissement franais du sang, sur
limpact des nanotechnologies dans la miniaturi-
sation des tests pour le diagnostic des agents
infectieux a permis lauditoire de toucher du doigt
les diffrences existant entre pays du Nord et du
Sud, la confrencire rptant quil sagit dun
autre monde . Ahidjo Ayouba, de lIRD, qui tait
intervenu sur les dfis du diagnostic et du suivi des
personnes atteintes du sida, en a profit pour lan-
cer la polmique sur la notion de risque acceptable,
pour soi-mme et pour lautre. Il a ainsi dnonc le
fait quun test de diagnostic de linfection au VIH
sensible 94 %, alors quil est cart en France,
sera utilis en Afrique subsaharienne et que ce mme
test aura t mis au point sur le srotype en
loccurrence le B qui sgrge dans les populations
dveloppes mais qui nest ni le plus courant au plan
mondial, ni surtout celui qui touche les populations
des pays en dveloppement.
Lintervention dHammadi Ayadi, directeur du Centre
de biotechnologie de Sfax, en Tunisie, a fait le point
sur les espoirs et les difficults de dveloppement dune
industrie biotechnologique puissante vus du ct des
acteurs locaux. Son pays, qui ne compte que quatre
entreprises au plan national dans ce secteur, mise sur
le dveloppement des start-up. Un retard que lhomme
attribue notamment aux lenteurs et complications de
ladministration qui finissent par dcourager les cher-
cheurs de poursuivre leurs travaux.
Riche et passionn, ce cinquime congrs Biotrace
a runi une centaine de participants, dont les ques-
tions ont fait vivre la table ronde finale sur la faon
dont la formation peut participer ce transfert des
biotechnologies. Passionnant, il met la barre trs
haut pour ldition de lanne prochaine. Rendez-
vous les 2 et 3 fvrier 2011. G Aline Aurias
08-09_bioeve_308 26/02/10 11:56 Page 9
( En bref
3e workshop de gnomique du cancer
Le 2 fvrier, lInstitut national du cancer (INCa)
organisait, au Palais des Congrs de Paris, la troi-
sime dition de son atelier ddi la gnomique du
cancer, qui reste une des priorits du Plan cancer
2009-2013. Intitul Des modifications du gnome
la physiopathologie des tumeurs, cet atelier a pr-
sent trois exemples de recherches conjuguant
squenage de tumeurs, modlisation animale et
tudes de lignes cellulaires tumorales, qui ont per-
mis de relier des anomalies au niveau des rcepteurs
de lactylcholine certains cancers.
Le gnticien Jrg Tost et son quipe du Centre natio-
nal de gnotypage (CEA, vry) ont ainsi identifi
une rgion du chromosome 15 associe aux cancers
des bronches, rgion porteuse des gnes des rcep-
teurs de lactylcholine, galement impliqus dans
la dpendance au tabac. Uwe Maskos, de lInstitut
Pasteur, prsentait lui les rsultats de ses tudes sur
la modlisation murine de la fonction de ces rcep-
teurs dans la dpendance nicotinique. Enfin,
Jean-Marie Tournier (U903 Inserm) a montr que
lexpression de certains de ces rcepteurs dans des
tumeurs pulmonaires est associe la diffrencia-
tion tumorale et linvasion. G
Tests gntiques : promesses et drives
Tel tait le thme de la confrence organise par
SupBiotech, le 2 fvrier, qui accueillait neuf interve-
nants (essentiellement des mdecins) et quelque
35 professionnels des biotechnologies. Une matine
qui sest ouverte avec les rsultats dune enqute
ralise par des tudiants de lcole dexperts en bio-
technologies auprs de 46 entreprises du secteur, plutt
orientes mdicament, mais qui ont quand mme
reconnu, 90 %, que lutilisation de tests gntiques
montera en flche dici quelques annes, avec le virage
vers la mdecine personnalise qui sopre actuellement.
Un virage que sont aussi prts prendre 75 % des
individus interrogs au hasard par les tudiants.
Ce nouveau visage de la mdecine fut ensuite illus-
tr lors dune premire table ronde qui faisait le point
sur les tests et biomarqueurs indispensables sa mise
en uvre. Sensuivit une discussion houleuse avec la
salle, un intervenant, le dirigeant dIntegragen, ayant
t pris parti quant lintrt du test de dpis-
tage de lautisme commercialis par son entreprise.
Plus calme, la seconde discussion revint sur la
difficult danalyse des myriades dinformations rcol-
tes. Au final, une matine qui a tenu toutes ses
(
promesses et connu quelques drives. G
BIOFUTUR 308 MARS 2010 9
10-18_biorecherches-308
(1) Chow BY et al. (2010)
Nature 463, 98-102
( En bref
R. FERNNDEZ-BUSNADIEGO/M.-PLANCK-INST. BIOCHEMISTRY
Reprsentation tridimensionnelle
dune synapse montrant les
vsicules synaptiques (jaune),
la membrane cellulaire (violet),
les connexions entre vsicules
(rouge), la lumire synaptique
(vert clair) et la densit
post-synaptique (orange).
10 BIOFUTUR 308 MARS 2010
26/02/10 14:33 Page 10
Bio recherche
Un interrupteur neurones lumineux !
Bas sur lutilisation de pompes protons
photosensibles, ce dispositif permet dinhiber
slectivement certains neurones.
D
es neuroscientifiques du MIT ont dvelopp
un nouvel outil permettant d teindre
spcifiquement lactivit de certains neurones en
utilisant des lumires colores (1). La technique
repose sur des gnes codant des pompes protons,
par exemple Arch chez larche Halorubrum
sodomense, et dont lactivation est dpendante de
la lumire, jaune dans ce cas. Une fois ces protines
exprimes par des vecteurs lentiviraux dans la mem-
brane plasmique des neurones, leur exposition
la bonne longueur donde va les activer, modifiant
la concentration de protons intracellulaire des neu-
rones et inhibant ainsi leur patron de dcharge. De
plus, contrairement dautres pompes dpendantes
de la lumire, notamment chlore, Arch ne met que
quelques secondes pour rcuprer spontanment
de son inactivation par la lumire et non plusieurs
minutes. Les scientifiques ont galement pu mettre
en vidence que les diffrences de pH intracellulaire
entranes par lactivation de cette pompe pro-
tons ne dpassent pas celles qui accompagnent les
Une synapse en trois dimensions
Si lon connat depuis longtemps la structure des
synapses chimiques, la fonction exacte du complexe
rseau de filaments situ dans la zone prsynaptique
est encore mal comprise. Grce la cryotomographie
lectronique, Rubn Fernndez-Busnadiego est
parvenu raliser une reprsentation en trois dimen-
sions dune synapse en fonctionnement. Cette
technique de microscopie lectronique, base sur la
conglation ultrarapide des chantillons trs basse
temprature, permet de rvler la morphologie
cellulaire du matriel biologique tudi car celui-ci
ne subit pas de dgradation au cours du processus.
Le chercheur et son quipe ont ainsi pu dmon-
trer que les filaments situs dans la terminaison
prsynaptique jouent un rle essentiel dans le trans-
port et la libration des neurotransmetteurs dans la
fente synaptique. Ils interagissent en effet directe-
ment avec les vsicules synaptiques qui contiennent
ces neurotransmetteurs, les reliant la fois la
membrane synaptique et entre elles. Suite une
stimulation, ce rseau de liens de diffrentes lon-
gueurs subit de profonds rarrangements. Une
observation qui confirme, selon les auteurs, leur
modle dexocytose. G
Fernandez-Busnadiego R et al. (2010) J Cell Biol 188, 145-56
NEUROSCIENCES
(
pics de dcharge des neurones. Ceci implique lac-
tivation rapide de transporteurs ou canaux
permettant de rtablir le gradient transmembra-
naire de protons. Un mcanisme qui garantit la
sret physiologique de linhibition neuronale par
Arch.
Lquipe de recherche sest galement intresse au
champignon Leptosphaeria maculans, chez lequel
elle a trouv la pompe Mac, sensible la lumire
bleue. Prsentant les mmes caractristiques, ce
deuxime modulateur permet dimaginer des exp-
riences dinhibition multicolore de populations de
cellules spares. Contrairement aux traitements
mdicamenteux, la mthode dcrite par ces scien-
tifiques permet une modulation trs fine de
linhibition, dans le temps et dans lespace, par
ciblage de la vectorisation. Applique des groupes
de neurones spcifiques, cette technique permettra
dexplorer en dtail le rle de certaines classes
cellulaires particulires dans des pathologies et des
comportements tels que la cognition, lpilepsie...
Elle peut galement trouver des applications dans
ltude des pathologies musculaires et de toute autre
impliquant des cellules excitables. G
Aline Aurias
Des neurones bien connects
Bien que plusieurs tudes aient dmontr la
possibilit de faire se diffrencier des cellules souches
embryonnaires (CSE) en diverses lignes de
neurones, une interrogation demeurait encore : une
fois greffs, ces neurones sont-ils capables de crer
des connexions axonales correctes ? Les rsultats
obtenus par des chercheurs de la Stanford Medical
School permettent dsormais de rpondre par
laffirmative. Aprs avoir transplant dans le
cerveau de souriceaux nouveau-ns des neurones
issus de CSE, James Weimann et son quipe ont
montr que ceux-ci se dveloppent conformment
aux attentes, vitant les rgions du cerveau dont ils
ne sont pas spcifiques. Ainsi, des cellules trans-
plantes dans le cortex visuel ont dvelopp des
axones destination du colliculus suprieur et du
pons, deux rgions crbrales impliques dans
le traitement de linformation visuelle, et ont
vit la moelle pinire. linverse, des cellules
greffes dans le cortex moteur se sont connectes
la moelle pinire et nont pas atteint le colliculus.
Ces rsultats, sils se vrifient chez ladulte, confir- (
meraient le fort potentiel des CSE pour le traitement
des lsions du systme nerveux. G
Ideguchi M et al. (2010) J Neurosci 30, 894-904
 10-18_biorecherches-308 26/02/10 14:33
( En bref
Droit de vie et de mort
La vie dun virus nest pas de tout repos. Elle est
faite dun subtil mlange dagressivit et de dli-
catesse. Oblig dinfecter une cellule pour survivre
et se multiplier, le virus doit, dans le mme temps,
la maintenir en vie pour assurer son cycle infectieux.
Des chercheurs de lInstitut Pasteur et du CNRS
viennent de lever le voile sur les mcanismes mis en
jeu par le virus de la rage pour maintenir en vie les
neurones humains quil infecte. Ils ont identifi dans
la protine denveloppe (protine G) du virus une
rgion cl capable dinduire la survie ou la mort des
neurones infects. Cette rgion, constitue des tout
derniers acides amins de la protine, contrle
laffinit de la protine G et la nature des protines
du neurone avec lesquelles elle interagit. Une seule
mutation de cette rgion suffit modifier la nature
de ses partenaires cellulaires et induire la mort des
neurones infects. Au-del dune meilleure connais-
sance du virus rabique, ces travaux ouvrent la voie
des perspectives thrapeutiques via lutilisation
de ce morceau cl de protine G, ou dune molcule
de synthse drive le mimant, pour induire la sur-
vie ou la rgnration neuronale, ou au contraire
tuer des cellules tumorales.
Prhaud C et al. (2010) Sci Signal 3, ra5
Alzheimer : faire du neuf avec du vieux
La tendance semble vraiment tre la dcouverte
de nouvelles applications de composs thra-
peutiques anciens. Ainsi en est-il du lansoprazole
et de lastemizole, drivs de benzimidazole,
utiliss respectivement pour le traitement des
dysfonctionnements gastro-intestinaux et comme
antihistaminique. Une quipe chilienne vient en effet
de publier une tude montrant que ces deux
molcules interagissent spcifiquement avec la forme
pathologique de la protine Tau, responsable des
agrgats neurofibrillaires retrouvs dans le cerveau
des patients Alzheimer. Mieux encore, elles seraient
capables de traverser la barrire hmato-encphalique.
Or, jusqu prsent, il ntait pas possible de
dtecter les amas de Tau, considrs comme posi-
tivement corrl avec le dficit cognitif, dans les
cerveaux des patients vivants. Coupls des radio-
traceurs, ces mdicaments pourraient donc devenir
un outil pour la dtection prcoce et le suivi de
lvolution de la maladie dAlzheimer par neuro-
imagerie in vivo utilisant un PET scan. Selon les
auteurs, ces molcules pourraient galement contri-
buer rduire la formation des agrgats.
Rojo LE et al. (2010) J Alzheimers Dis 19, 573-89
Les deux font la paire pour contrer Alzheimer
Dans les neurones, la protine Tau assure la
polymrisation des microtubules et donc leur
stabilit. Mais son accumulation dans les cellules
( nerveuses, due son hyperphosphorylation, conduit
la formation de fibrilles pathognes, un des signes
caractristiques de la maladie dAlzheimer (avec
lagrgation en plaque de lamylode ) et dautres
Page 11
maladies neurodgnratives rassembles sous le
terme de tauopathies. Lquipe Inserm Strodes,
neuroprotection et neurorgnration dirige par
le professeur tienne-mile Baulieu, connu pour ses
travaux sur la pilule contraceptive RU486 et la
DHEA, a dcouvert quune autre protine neuro-
nale, FKBP52 initialement dcrite par le mme
professeur Baulieu comme un lment rgulateur
de rcepteurs aux hormones strodiennes , a une
affinit particulire pour Tau, plus encore pour sa
forme dysfonctionnelle. Les chercheurs ont ainsi
montr quune forte quantit de FKBP52 diminue,
in vitro, la concentration et donc lactivit de la
protine Tau. Des rsultats qui doivent maintenant
tre confirms in vivo chez des souris transgniques
dveloppant une neurodgnrescence proche de la
maladie humaine.
Chambraud B et al. (2010) Proc Natl Acad Sci USA 107, 2658-63
Les ondes lectromagntiques bnfiques contre
la maladie dAlzheimer ?
Et si les ondes lectromagntiques permettaient
de combattre la maladie dAlzheimer ? Cest en tout
cas ce que suggre lquipe de Gary Arendash
(universit de Floride du sud), sappuyant sur des
rsultats obtenus chez la souris. En effet, les cher-
cheurs ont valu chez des modles murins de la
maladie les effets dune exposition de plusieurs mois
des ondes lectromagntiques similaires celles
employes en tlphonie mobile. Et les rsultats sont
surprenants : non seulement les ondes amliorent
la mmoire chez les souris tmoins et malades, mais
elles prviennent aussi la perte des capacits
cognitives chez les souris censes dvelopper la mala-
die. En outre, les souris malades exposes prsentent
une temprature crbrale plus leve de 1 C
et un nombre moindre de plaques amylodes dans
leur hippocampe (-35 %) et leur cortex entorhinal
(32 %).
Selon les chercheurs, les ondes causent une hausse
de temprature dans le cerveau, lorigine dun flux
sanguin plus important et donc dune meilleure
clairance des dpts de plaques amylodes. Mme
si les rsultats sont extrapoler avec prudence chez
lhomme, les chercheurs considrent que les ondes
lectromagntiques pourraient tre exploites en
thrapie contre la maladie dAlzheimer.
Arendash GW et al. (2010) J Alz Dis 19, 1-9
La photophobie des migraineux lucide
Un circuit emprunt par la lumire jusquau cerveau
expliquerait pourquoi certaines personnes souffrant
de migraine ressentent des douleurs exacerbes
lorsquelles sont exposes la lumire. Rami
Burstein et son quipe de la Harvard Medical School
affirment que linflux nerveux partant de cellules
rtiniennes disposant de photorcepteurs contenant
de la mlanopsine active, via le thalamus et le
cortex visuel, un groupe de neurones spcifiques
trs actif durant la migraine. G
(
Noseda R et al. (2010) Nat Neurosci 13, 239-45
BIOFUTUR 308 MARS 2010 11
10-18_biorecherches-308
Biorecherche
(1) Davoodi-Semiromi A.
et al. (2010) Plant Biotech J
8, 22342
* Forme extracellulaire du
parasite au stade sanguin
Les chloroplastes sont
rgulirement utiliss en
pharming molculaire ,
pour la production
de molcules dintrt.
(1) Rowe H et al. (2010)
Nature 463, 237-40
12 BIOFUTUR 308 MARS 2010
26/02/10 14:34 Page 12
Une piste verte pour combattre malaria et cholra
Produite dans les chloroplastes de tabac
et de laitue, une construction antignique
provoque des ractions immunitaires contre
la toxine cholrique et Plasmodium falciparum
en prsentant des avantages de cot
de production, de stockage et dadministration.
A
vec respectivement 100 150 000 et 1 million
de dcs, le cholra et la malaria prlvent
chaque anne un lourd tribut dans les pays en
dveloppement. Malgr une bonne connais-
sance du parasite responsable de la malaria, aucun
vaccin contre le paludisme na encore dpass la
phase IIa. Quant aux vaccins contre le cholra,
ils ne confrent quune immunit partielle qui,
de plus, disparat dans les six mois trois ans.
Sans compter leur prix, prohibitif pour une utili-
sation en routine dans les pays o la maladie est
endmique.
BSIP/E. RESCHKE
Le silence des rtrovirus endognes expliqu
La protine chef dorchestre qui permet
de neutraliser les rtrovirus endognes de notre
gnome a t identifie par des chercheurs
suisses.
D
epuis des millions dannes, lADN des mam-
mifres est colonis par divers rtrolments,
qui constituent actuellement plus de 40 %
du gnome ! Parmi ces lments, les rtrovirus
endognes, qui occupent une part importante, ont
d tre neutraliss par lorganisme pour que celui-
ci survive. Une quipe de chercheurs de lcole
polytechnique fdrale de Lausanne sest ainsi atta-
che comprendre les mcanismes en jeu dans la
dormance des rtrovirus endognes (1).
Trs tt, lors de lembryogense, ces rtrovirus sont
rendus silencieux par une mthylation des histones
et de lADN concern, protgeant ainsi lintgrit ou une autre protine matresse, une stratgie
du gnome. Les chercheurs ont mis en vidence que
ce processus repose sur une protine matresse ,
KAP1, qui rprime ces gnes grce au recrutement
de SETDB1 (une histone-mthytransfrase), de HP1
VACCINS
Une quipe de recherche de lUniversity of
Central Florida a cependant publi dans le Plant
Biotechnology Journal ce qui pourrait tre la base du
premier vaccin low cost pour ces deux maladies (1).
Les chercheurs se sont pour cela appuys sur de
nombreux travaux antrieurs ayant dmontr la
faisabilit et lefficacit dune vaccination par voie
orale, qui mobilise limmunit systmique et muco-
sale. Ils ont donc mis au point une construction
antignique fusionnant les pitopes de la sous-unit
B de la toxine cholrique (CTB) et les antignes
AMA1 ou MSP1 des mrozotes* de Plasmodium
falciparum. Utilisant les chloroplastes du tabac et de
la laitue comme bioracteurs, ils y ont intgr les
constructions CTB-AMA1 et CTB-MSP1 qui ont t
exprimes hauteur de 13,17 % et 10,11 % de la
quantit totale de protines solubles dans le tabac,
7,3 % et 6,1 % dans la laitue. Extraites, les protines
de fusion ont ensuite t administres par voie orale
des souris. Ces dernires ont dvelopp une immu-
nit qui les a protges dune exposition la toxine
cholrique et a empch in vitro la pntration du
parasite P. falciparum dans leurs globules rouges.
Cette rponse immunitaire sest tendue sur plus
de 300 jours, soit, selon les auteurs, lquivalent de
50 annes humaines.
Brevet, ce procd est peu coteux la produc-
tion, facile dadministration et ne ncessite pas de
stockage au froid. Des caractristiques qui pour-
raient grandement faciliter sa diffusion. G
A. A.
BIOLOGIE MOLCULAIRE
(heterochromatin protein 1), de NuRD (un com-
plexe histone-dactylase) et de bien dautres
protines encore non identifies. KAP1 a donc la
facult de rendre silencieux, de faon permanente,
ces gnes dans les cellules embryonnaires. La
dmonstration en a t faite chez la souris : sans
KAP1, les protines inhibitrices ne sont plus en
mesure d endormir lADN dorigine virale. Le
rveil de ce dernier entrane alors, en cascade,
lapparition de milliers de mutations qui condui-
sent la mort de lembryon.
Cette dcouverte pourrait avoir un impact thra-
peutique, dans la lutte contre les virus capables
de sendormir temporairement tels que le VIH ou
le HSV (virus de lherps). Si la fausse disparition
de ces virus a pour origine un processus naturel
semblable, mais temporaire, orchestr par KAP1
thrapeutique prometteuse consisterait en un rveil
forc de ces virus afin de permettre leur limination
complte. G
Anthony Guiguen
10-18_biorecherches-308 26/02/10 14:34 Page 13
Des ribosomes volus
traduisent des quadruplets
Crer des protines aux proprits indites est
aujourdhui possible grce la dcouverte dune
quipe britannique qui a russi faire passer le
cadre de lecture des ribosomes de trois quatre
nuclotides, toffant ainsi le code gntique.
D
e nombreux travaux de recherche se sont pen-
chs sur lorigine de la traduction et de
lappareillage (ARN de transfert, ribosome)
indispensable sa ralisation, et beaucoup sont
arrivs la conclusion quelle a probablement t
prcde par des appariements entre acides ami-
ns (aa) et doublets de nuclotides. Un bon dbut
mais qui ne permettait la formation que dun nombre
restreint daa partir des quatre bases de lADN
(42 = 16 combinaisons). Au gr de lvolution, la
synthse protique via la lecture de triplets de nuclo-
tides est apparue, portant le nombre daa 20 et
laissant mme de la place la redondance et des
codons stop (43 = 64 combinaisons). Pour certains
chercheurs, ce ntait toujours pas assez.
Jason Chin et son quipe de luniversit de
Cambridge, au Royaume-Uni, viennent ainsi de faire
passer le nombre de combinaisons nuclotidiques
Des nanoteignes pour rparer
les vaisseaux endommags
Des chercheurs du MIT et de la Harvard Medical
School ont mis au point des nanostructures aux
proprits prometteuses. Gros plan sur des
particules attachantes.
A
ujourdhui, la rparation des vaisseaux endom-
mags la suite dun accident vasculaire passe
gnralement par la pose dune endoprothse
(ou stent). Un traitement lourd, qui ncessite
une intervention chirurgicale dlicate et ne peut donc
bnficier tous les patients. Les choses pourraient
toutefois changer grce Juliana Chan, Robert
Langer et Omid Farokhzad : ces chercheurs vien-
nent dannoncer la mise au point de nanoparticules
dun nouveau genre, susceptibles dtre utilises
en complment, voire en lieu et place, du traitement
de rfrence actuel.
Publie dans la revue PNAS (1), leur dcouverte
repose sur lemploi du C11, un peptide de sept acides
amins capable de se lier la membrane basale.
Celle-ci ntant expose quen cas de lsion, les nano-
particules recouvertes de cette molcule ciblent
directement les zones endommages.
Dun diamtre de 60 nm, les nanoteignes , ainsi
dnommes en rfrence aux fruits de la bardane,
BIOLOGIE SYNTHTIQUE
256 (1). Pour cela, ils ont slectionn des ribosomes (1) Neumann H et al. (2010)
orthogonaux*1 muts (ribo-Q1) capables de dco- Nature, doi : 10.1038/
nature08817
der des quadruplets ainsi que le codon stop ambre
(UAG). Leur premier essai dincorporation dun aa *1 Ribosomes spcialiss
non naturel (un driv de la phnylalanine) sest qui participent la traduction
rvl plus que concluant, le processus ayant per- en utilisant des combinaisons
mis dassembler deux rsidus. dARN inhabituelles
*2 Enzyme intervenant dans
Exprience valide chez Escherichia coli, laquelle le mtabolisme nergtique
les chercheurs ont intgr ribo-Q1 et des ARNt
assigns deux aa non naturels (drivs de la
phnylalanine et de la lysine), et qui sest mise
produire une calmoduline*2 incorporant les deux
rsidus. Mieux : loigns, les deux aa interagissent
pour former une liaison bien plus forte quun pont
disulfure. En fonction des sites dincorporation,
la conformation spatiale de la protine peut donc
tre module loisir et la stabilit confre par la
liaison laisse envisager la cration de mdicaments
rsistants plus longtemps aux acides gastriques
par exemple. Une avance impressionnante qui
ouvre de nouveaux horizons , a estim Craig
Venter, chantre de la biologie synthtique outre-
Atlantique. G
Safi Douhi
NANOTECHNOLOGIES
contiennent un cur de polymre hydro-
phobe constitu dacide polylactique (PLA).
Ce cur est entour dune interface lipi-
dique, elle-mme recouverte dune coque
hydrophile base de polythylne glycol
qui protge les particules de la dgrada-
tion et porte les ligands peptidiques C11.
Le PLA du cur peut tre conjugu avec
une molcule thrapeutique telle que le
paclitaxel, qui empche la formation des
tissus cicatriciels risquant de boucher les
vaisseaux. Libr progressivement au cours
J. CHAN/MIT
de lhydrolyse des chanes de PLA (la
vitesse de libration dpendant de la lon- Nanoteignes vues en micrographie
gueur des chanes), le mdicament diffuse lectronique transmission
proximit immdiate de la lsion.
La structure de ces nanoteignes, relativement simples
produire, limite le risque de relargage incontrl (1) Chan J et al. (2010)
du mdicament et permet linjection par intra- Proc Natl Acad Sci USA 107,
2213-8
veineuse. Si les premiers rsultats, prometteurs, se
confirment, ces particules pourraient galement tre
utilises pour soigner dautres maladies telles que
cancers ou maladies inflammatoires, souvent sources
de dommages vasculaires. G
Lionel Cavicchioli
BIOFUTUR 308 MARS 2010 13
10-18_biorecherches-308 26/02/10 14:34 Page 14
Biorecherche
( En bref
Une nouvelle hormone sexuelle ?
La GnIH (Gonadotropin - inhibitory hormone),
hormone inhibitant la scrtion de gonadotropine iso-
le depuis plusieurs annes chez lanimal, vient dtre
galement identifie dans lhypothalamus humain.
Cette dcouverte pourrait tre utilise pour mettre au
point une pilule contraceptive masculine. En effet,
GnIH bloque galement la GnRH (Gonadotropin
releasing hormone), qui contrle elle-mme plusieurs
hormones prparant le corps la reproduction. En
contrlant GnIH, on peut un jour esprer agir sur
lensemble de cette cascade. On est cependant encore
loin dun rsultat applicable. G
Ubuka T et al. (2009) PLoS One 4, e8400
Un nouveau bienfait des omega 3 ?
De lhuile de foie de morue dhier aux omga 3
daujourdhui, le poisson et ses drivs sont censs
tre bons pour la sant, une certitude qui repose en
grande partie sur un savoir empirique. Luniversit
de Californie propose aujourdhui une explication :
il semble quil y ait une bonne corrlation entre les
niveaux des acides gras omga 3 et la longueur
des tlomres, donc lge biologique apparent dun
individu.
Les travaux, qui portent sur le suivi de 600 hommes
atteints de maladies coronariennes, ntablissent
toutefois pas de causalit directe entre les taux
domega 3 et la protection des tlomres. Il est donc
possible que les patients bnficiant dune bonne
combinaison aient en ralit des habitudes de vie
en commun qui sont la vraie cause de la bonne
condition de leurs tlomres. Mais la piste est sdui-
sante. On sait dj que des taux levs domega 3
protgent contre les maladies coronariennes,
en particulier en contrecarrant leffet ngatif des
lipides dans le flux sanguin. Pour les tlomres, le
mcanisme reste lucider, par exemple en regar-
dant du cot dune protection contre les mcanismes
doxydation. G
Farzaneh-Far R et al. (2010) J Am Med Assoc 303, 250-7
Traitement au plasma enrichi :
un faux espoir ?
Un traitement devenu courant consiste rinjecter
un patient son plasma aprs lavoir enrichi en
plaquettes. En thorie, ce PRP (platelet rich plasma)
acclre la correction de problmes orthopdiques
et a t propos comme traitement de fractures, de
blessures ou dentorses : la surconcentration de pla-
quettes amplifierait leur mission de substances
rparatrices et donc la rponse de lorganisme. Mais
une tude nerlandaise montre que les injections de
PRP ne sont pas plus efficaces que des solutions
salines. Dans la plupart des cas, le PRP ne serait
donc quun placebo. G
De Vos R et al. (2010) J Am Med Assoc 303, 144-149
Les mdicaments daide la conception
sur la sellette
Les Centers for disease control et March of Dimes,
association caritative amricaine, viennent de publier
une analyse de limpact des techniques pharma-
ceutiques daide la conception sur les naissances
14 BIOFUTUR 308 MARS 2010
multiples. On sait dj que les techniques daide
la conception comme la FIV ont conduit une
augmentation de ces naissances, en particulier en
utilisant des protocoles dimplantations multiples
pour amliorer la probabilit dune grossesse. Mais
on avait peu de donnes, jusqu prsent, sur
limpact des mdicaments daide la fertilit, en
particulier des hyperstimulateurs ovariens.
Il savre que ces traitements pharmaceutiques
conduisent quatre fois plus de naissances que
les autres techniques daide la conception. Ainsi,
pas moins de 4,6 % des naissances amricaines
en 2005 (et prs de 23 % des naissances multiples)
taient dues de tels traitements. Problme : les
naissances multiples sont souvent prmatures, avec
les problmes de sant long terme qui peuvent leur
tre associes. Sans compter limpact conomique
dun demi-million de naissances prmatures chaque
anne aux tats-Unis, que lInstitut de mdecine
chiffre 26 Md$. G
Schieve L et al. (2010) Am J Epidemiol 170, 1396-407
Un patch de peau contre lhypertension
Utiliser des greffons de peau modifis comme
plate-forme de production in situ de molcules trai-
tantes, lide quont eue des chercheurs de linstitut
amricain du cancer. En greffant des souris
(
immunodprimes des plaques comportant soit des
kratinocytes (Kc), soit des fibroblastes (Fb), soit
les deux, transforms par un rtrovirus pour expri-
mer lANP, un peptide impliqu dans la diminution
de la tension artrielle, les scientifiques ont constat
la prsence et les effets de cette hormone chez les
animaux tests. Plus intressant encore, lexpression
de lANP par les Kc fait diminuer la tension art-
rielle chez les souris sous rgime normal ou
excdentaire en sel, alors que son expression par
les Fb na deffet que lors dun rgime riche en sel.
Cette thrapie gnique cellulaire doit maintenant
tre teste sur des animaux plus massifs avant de
passer aux tests cliniques sur lhomme, qui nces-
siteront de dterminer la taille des greffons, estime
par les scientifiques une surface totale de 200
240 cm2. Mais lexprience prsente dj la preuve
de concept que crer un greffon bien tolr qui
produise des molcules actives retrouvables dans le
sang est possible. G
Therrien JP et al. (2010) Proc Natl Acad Sci USA 107, 1178-83
Un virus se rpand beaucoup plus vite que prvu
Pour passer dune cellule une autre, un virus doit
dabord sy rpliquer. Sa vitesse de propagation
dpend de celle de rplication. Mais une tude vient
de montrer comment le virus de la vaccine est
capable de bondir de cellule en cellule quatre fois
plus vite que ne le prvoit son cycle de rplication :
une fois quune cellule a t infecte, elle exprime
deux protines virales qui activent des molcules
dactine. Celles-ci polymrisent et forment un rseau.
Quand une nouvelle particule virale arrive sur la
cellule infecte, elle est jecte par le rseau et
propulse dans le liquide interstitiel, jusqu ce
quelle trouve une cellule saine infecter. G
Doceul V et al. (2010) Science 327, 873-6
(
 10-18_biorecherches-308 26/02/10 14:34 Page 15

ADAPTATION

La bactrie qui revenait du froid

Pour sadapter au froid, Escherichia coli dispose
dun gne dont le transcrit devient plus facile
traduire. Vritable thermomtre, cet ARN
messager module sa structure pour assurer
la survie de la bactrie.
S. MARZI/CNRS
synthse protique (1). Chez E. coli, CspA est
la plus abondante des Csp. Instable 37 C,
donc facilement dgrad, son ARNm se stabilise
lorsque la temprature diminue. Elle reprsente alors LARNm codant
jusqu 2 % de lensemble des protines de la la protine CspA,
bactrie. Mais comment cette protine peut-elle tre vritable thermomtre,

L
orsque la temprature chute, la machinerie
cellulaire qui permet de produire des protines
partir dun gnome se grippe. Pour rsister
au froid, la vie a donc dploy des stratgies
bien diffrentes, particulirement ingnieuses chez
les bactries. Certaines dentre elles ont adopt des
rponses extrmes pour survivre aux variations de
temprature. Ainsi, quand le grand froid casse lADN
de Deinococcus radiodurans, la bactrie en recolle
les morceaux, ce qui lui permet de rsister une
temprature de -45 C. Dautres, comme E. coli,
prfrent prvenir que gurir. Quand la temprature moins compacte, exposant les squences ncessaires
passe sous les 20 C, elle cesse sa croissance et
dclenche lexpression de neuf gnes de rsistance
au froid codant une famille de protines chaperonnes,
les Csp (cold-shock proteins), qui se lient lADN et
lARN pour faciliter la transcription du premier, la
traduction du second et finalement maintenir la
produite dans des conditions limitant les processus permet E. coli de
traductionnels ? maintenir son activit
Des chercheurs franais (IBMC-UPR9002 CNRS- de synthse des
universit de Strasbourg), italiens (universit de protines basse
Camerino) et allemands (universit de Dsseldorf) temprature.
viennent de montrer que la synthse accrue de la
protine CspA basse temprature est le fruit dun
rarrangement, en cours de transcription, de la struc-
(1) Gualerzi CO et al.
ture de son ARNm qui implique la rgion non traduite (2003) J Mol Biol 331,
de 160 nuclotides situe son extrmit 5 (2). 527-39
En dessous de 20 C, lARNm adopte une forme (2) Giuliodori AM et al.
(2010) Mol Cell 37, 21-33
lappariement aux ribosomes et le codon dinitia-
tion, squences enfouies dans sa structure 37 C.
LARNm de CspA agit donc comme un capteur ther-
mique qui permet de maintenir la synthse protique
chez E. coli en cas de coup de froid. G
S. D.

( En bref
La gnomique structurale na pas encore tout dit
40 % des protines humaines fonctionnelles exis-
tent sous une forme partiellement ou non replie.
Qualifies d intrinsquement dsordonnes
(PID), elles ont une structure trs fluctuante
qui empche leur tude par les techniques clas-
siques de biologie structurale. Plutt gnant quand
on sait quelles comptent dans leurs rangs des pro-
tines impliques dans nombre de cancers (p53,
suppresseur de tumeurs) et les maladies neuro-
dgnratives (Tau, lie au dveloppement de la
maladie dAlzheimer). Des chercheurs du CEA, du
CNRS et de luniversit Joseph Fourier, Grenoble,
ont donc dvelopp une approche utilisant la
spectroscopie par rsonance magntique nuclaire
pour dcrire la structure et la dynamique dune
de ces PID : la nucloprotine qui protge le virus
Sendai (proche de celui de la rougeole) du systme
immunitaire de lhte. En observant la moyenne
des dplacements chimiques des atomes qui la
constituent, les chercheurs ont tabli la structure de
sa partie C-terminale, qui contient un lment de
reconnaissance dont la conformation varie pour (
interagir avec une polymrase du virus, activant
ainsi la transcription de son gnome. G
Ringkjbing Jensen M et al. (2010) J Am Chem Soc 132, 1270-2

(
BIOFUTUR 308 MARS 2010 15
10-18_biorecherches-308
Biorecherche
* Mcanisme de rgulation
gntique qui dpend
( En bref
de la densit bactrienne
Danino T et al. (2010)
Nature 463, 326-30
Sri Yulita K et al. (2010) Electr
J Biotech,
doi:10.2225/vol13-issue1-
fulltext-3
16 BIOFUTUR 308 MARS 2010
26/02/10 14:34 Page 16
E. coli, horloge molculaire ?
Grce une construction gntique base sur des
lments intervenant dans le mcanisme du
quorum sensing*, lquipe de Jeff Hasty, de luni-
versit de San Diego en Californie, a pu synchroniser
lmission de fluorescence (grce un transgne Voil que des chercheurs allemands ont montr que,
permettant lexpression de la GFP) au sein de colo-
nies dE. coli en croissance. Soumises au couplage
intercellulaire de ce rseau de gnes, les populations
de bactries se comportent comme des oscillateurs
biologiques. Une dcouverte qui permet de mieux
comprendre la coordination au sein dune popu-
lation bactrienne et ouvre la voie la cration
de biocapteurs. G
Pour voir la video :
www.youtube.com/watch?v=pnjdAr4EjI0&NR=1&feature=fvwp
Une nouvelle mthode de criblage
des protines se liant lADN
Des scientifiques japonais ont combin la technique
de phage display avec un systme innovant
permettant limmobilisation de sondes ADN pour
mettre au point une nouvelle mthode de dtection
de protines sy liant, notamment les facteurs de
croissance. Le phage display a en effet surtout t
utilis jusquici pour lisolation danticorps et la
caractrisation dinteractions protine-protine,
faute dun systme efficace dimmobilisation
de lacide nuclique pour permettre ltude de ses
interactions avec les protines. Linnovation des
chercheurs est davoir ralis la fixation de lADN
un support magntique via une particule para-
magntique recouverte de streptavidine. Cette
dernire interagit avec les biotines pralablement
fusionnes aux fragments dADN sondes, assurant
ainsi leur ancrage sur le support. Ce systme devrait
permettre dexplorer les interactions protine-ADN
avec des fragments dacide nuclique allant de
50 1 000 pb, contre 10 15 pb dans les systmes
de levures actuellement utiliss pour ltude de ces
interactions. G
Des microARN pour faire du gene silencing direct
On connaissait linterfrence ARN par microARN
(miARN), dans laquelle ces petits ARN simple brin
contrlent la traduction des ARNm en protine en
interagissant avec eux, provoquant leur dgradation.
chez la mousse Physcomitrella patens, les miARN
peuvent galement entrer directement en contact avec
les gnes et les teindre . Le processus, li au duplexe
miARN-ARNm, passerait par une mthylation des
squences ADN codant les cibles des miARN et pour-
rait exister dans le rgne animal. G
Khraiwesh B et al. (2010) Cell 140 111-22
Diriger la diffrenciation des cellules souches
par rotation
La diffrenciation des cellules souches embryonnaires
(CSE) obit un grand nombre de paramtres
environnementaux. Les mthodes traditionnelles
de culture menant peu de diffrenciation en
corps embryodes (embryoid bodies, EB agrgats
cellulaires qui constituent communment ltape
prliminaire de la diffrenciation des CSE), des scienti-
fiques amricains ont explor limpact dun flux
hydrodynamique cr par rotation orbitale du milieu
de culture sur la formation, la structure et la diff-
renciation des EB (1). Rsultats : non seulement cette
mthode de culture produit plus dEB que les
mthodes statiques, comme lavait dj dmontr
lquipe en 2007 (2), mais elle les rend galement plus
homognes en termes de taille et agit sur la mor-
phologie des cellules qui les composent. De plus, les
diffrentes vitesses de rotation appliques influent
la fois sur les proportions de types cellulaires
diffrencis dans les diffrentes lignes cellulaires
et sur la cintique de leur profil dexpression gnique.
Ces paramtres de vitesse de rotation du milieu de
culture pourraient donc tre intgrs lavenir aux (
stratgies visant diriger la diffrenciation des CSE. G
(
(1) Sargent CY et al. (2010) Biotechnol Bioengin 105, 611-26
(2) Carpenedo RL et al. (2007) Stem Cells 25, 2224-34
 10-18_biorecherches-308 26/02/10 14:34 Page 17

INGNIERIE

Comprendre et amliorer la production

dhydrogne par des algues
Llucidation du couplage entre captage
photosynthtique des lectrons et production
dhydrogne par les algues vertes donne
lespoir dune nergie propre.

R
action de stress de la part de certaines algues
vertes photosynthtiques, la synthse naturelle
dhydrogne permet denvisager une produc-
tion dlectricit sans mission de CO2. Parce
que, comme quelques-unes de ses congnres,
Chlamydomonas reinhardtii est capable de raliser
une telle synthse lorsquelle est en anarobiose,
cette algue verte unicellulaire est devenue un objet

dattention pour de nombreux scientifiques. On sait
donc quelle utilise les lectrons obtenus lors de la
raction de photosynthse et, grce eux, trans-
forme des protons prsents dans son environnement
en dihydrogne. Des recherches antrieures ont
prouv que cette raction est catalyse par une
enzyme, la dihydrognase HydA, mais le lien entre
la chane de transport des lectrons photosynth-
tiques et lactivit de cette enzyme reste sujet
spculation.
Des biologistes de luniversit de la Ruhr, Bochum
(Allemagne), sont cependant parvenus transpo-
ser in vitro cette raction, dmontrant limportance
de la ferrdoxine photosynthtique (PetF) dans
le transfert dlectrons entre le photosystme I (PSI)
et lHydA (1). Des expriences de mutagense cible
leur ont ensuite permis de mettre en vidence les acides
amins ncessaires linteraction entre ces deux l-
ments. Cette carte des rsidus utiles pourra servir
EPA
Lespce Chlamydomonas reinhardtii est largement
utilise en recherche fondamentale et applique.
de base de futures manipulations visant orienter
le flux dlectrons photosynthtiques en faveur de la
production dH2 dpendante de la lumire.
La formation in vitro dhydrogne partir de ces
trois composants naturels (PSI, PetF et HydA) savre
particulirement efficace, puisquelle multiplierait
par six lefficacit dun systme modle semi-
synthtique prsent il y a peu par des scientifiques (1) Winkler M et al. (2009)
J Biol Chem 52, 36620-7
du Tennessee (2), pour atteindre un rendement (2) Iwuchukwu IJ et al.
dhydrogne estim trois litres par gramme de (2010) Nat Nanotechnol 5,
chlorophylle et par jour, bien suprieur ceux 73-9
raliss actuellement avec des moyens agricoles pour
produire du biodiesel ou du biothanol. G
A. A.

(
( En bref
Le gnome du soja vient dtre squenc
Premire lgumineuse voir son gnome entire-
ment squenc, le soja reprsente aujourdhui un
enjeu agricole trs important. Sa richesse en
protines en a fait une source prdominante de
du soja dans le cadre de lutilisation de son huile
pour les biocarburants (son rendement lipidique
tant actuellement trop faible). G
Schmutz J et al. (2010) Nature 463, 178-83

lalimentation animale et sa teneur en lipides offre

des perspectives intressantes dans le domaine des
biocarburants. Les motivations ne manquaient donc
pas pour que 18 instituts amricains se regroupent
et forment une quipe qui a analys le gnome du
soja riche d1,1 milliard de nuclotides.
Ce squenage a permis didentifier 46 430 gnes
dont 73 % sont orthologues dune ou plusieurs
squences dautres angiospermes. Lintrt dune
connaissance prcise du gnome du soja est mul-
tiple, notamment pour la cration de nouvelles
varits. Ainsi, la dcouverte du gne rsistant
la rouille asiatique du soja fait porter de grands
espoirs face cette maladie dvastatrice.
Lidentification de 1 127 gnes, ayant un rle
prsum dans la synthse, la dgradation ou la
signalisation de lipides, laisse, elle, entrevoir dim-
portantes perspectives doptimisation de la culture
Un gne thermomtre
Une quipe de recherche du Centre John Innes du
Biotechnology and Biological Sciences Research
Council (Grande-Bretagne) a dcouvert un gne qui
permet aux plantes de dtecter les variations de tem-
pratures. Il code lhistone H2A.Z, qui agit comme
un vritable thermomtre : fortement li lADN
quand les tempratures sont basses, il se relche peu
peu mesure que la temprature augmente jus-
qu librer lADN, permettant au final au gne
quil masque dtre exprim. H2A.Z acclre-
rait ainsi le cycle de floraison en cas de chaleur
prcoce, par exemple. En slectionnant des variants
de ce gne, les chercheurs esprent aboutir des
plantes qui rsisteront aux variations de tempra-
ture, voire au rchauffement climatique. G
(
Vinod Kumar S, Wigge PA (2010) Cell 140, 136-47

BIOFUTUR 308 MARS 2010 17

10-18_biorecherches-308 26/02/10 14:34 Page 18

Biorecherche
INSOLITE

Amphibiens dans la brume

Des espces insolites comme la grenouille de 3 salamandres sans poumons qui ne respirent
verre ou la salamandre sans poumons viennent que par la peau, photo ci-dessus) qui ont t
dtre dcouvertes dans un cosystme rpertories dans ce milieu.
trs particulier, prs du littoral quatorien. Paul S. Hamilton, chef dexpdition, insiste sur
les menaces qui psent sur cet cosystme, en
Cest sur la petite montagne du Cerro de particulier la dforestation qui svit dans ces
Pata Pjaro, en quateur, situe quelques rgions et le rchauffement climatique lorsque
kilomtres du Pacifique, quune quipe de lon sait quel point les animaux dcrits sont
scientifiques amricains et quatoriens tra- sensibles lhumidit. La simple prsence de
vaillant pour Reptile & Amphibian Ecology ces animaux constitue toutefois un espoir et
International a dcouvert un trsor de bio- les membres de lexpditions insistent sur
diversit. Cet environnement rare et menac, limportance de les prserver. G
de seulement quelques kilomtres carrs, est A. G.
bord dune fort tropicale. son sommet
merge une fort de nuages o lhumidit Les battements cardiaques sont visibles
est telle quune nouvelle espce de grenouille par transparence sur cette grenouille de verre.
a pu sy panouir : la grenouille pluie .
Celle-ci, du genre Pristimantis, a la particu-
larit de ne pas pondre ses ufs dans leau
mais directement sur les arbres. Plus tonnant
encore, lclosion des ufs laisse apparatre
de minuscules grenouilles prsentant dj la
morphologie adulte, qui ne passent donc pas
par le stade ttard.
Parmi les autres animaux extraordinaires
dcouverts, les scientifiques ont observ un

PHOTOS : 2010 RAEI/P. S. HAMILTON

gecko de quelques millimtres de long
(Lepidoblepharis buschwaldii) qui ctoie la
plus longue vipre du monde (Lachesis acro-
chorda), quasiment disparue du milieu naturel.
La plupart des autres serpents prsents appar-
tiennent un groupe se nourrissant de
gastropodes (escargots et limaces) et dont
les plus proches parents ne se trouvent
que 550 km plus loin, au Prou. Au final,
cumul avec des travaux antrieurs, ce sont
140 espces de reptiles et damphibiens (dont

( En bref
Du plomb dans lil
Dans lAntiquit gyptienne, le plomb faisait partie
des composs de base du maquillage. Des manus-
crits grco-romains datant du premier sicle de notre
re mentionnent que deux sels de plomb non natu-
rels taient dj synthtiss il y a 4 000 ans pour
le maquillage et le soin des yeux et du visage.
Composition confirme dans des rsidus de fards
retrouvs dans des tombes.
Des chimistes du CNRS, de luniversit Paris 6 et
de lcole normale suprieure de Paris, aids du
Centre de recherche et de restauration des muses
de France, ont voulu connatre les mcanismes sous-
tendant les vertus du plomb. Sous forme ionique,
il est proche du calcium, dont les variations de
concentration, micromolaires, peuvent induire la
synthse de monoxyde dazote (NO). Ce dernier est
un signal dinfection qui active limmunit non spci-
fique en stimulant la production et le recrutement
des macrophages, et en favorisant leur passage
travers les capillaires sanguins. Les chercheurs ont
donc reproduit in vitro sur des kratinocytes les
effets de la pose dun eye-liner au plomb. Rsultat,
les cellules rpondent par un stress oxydatif,
en librant du NO. Ds lors, limportance du
maquillage, considr comme un cadeau des dieux
dans lgypte antique, saute aux yeux ! G
(
Tapsoba I et al. (2010) Anal Chem 82, 457-60

18 BIOFUTUR 308 MARS 2010

18-22_bioentreprise-308 26/02/10 11:54 Page 20
Bio entreprise
Le Camelidae est-il lavenir de limmunothrapie ?
Issu dune R&D peu commune, le premier produit
dAblynx devrait entrer sur le march en 2013.
S
ur le march trs porteur des traitements immuno-
thrapeutiques, Ablynx a dvelopp une
approche novatrice en drivant ses protines
thrapeutiques dun animal plutt incongru
dans le panorama de la recherche pharmaceutique :
le lama. Surtout connu pour sa propension
cracher sur qui lagresse, lanimal a aussi la particu-
larit de possder des anticorps qui, bien que dpourvus
de chanes lgres, sont parfaitement fonctionnels.
Leur domaine variable unique, clon et isol, se pr-
sente sous la forme dun polypeptide parfaitement
stable, ayant conserv toute la capacit lier un
antigne de lanticorps initial dont il est driv. Ce
Processus de mise
au point de nanobodies
ABLYNX
( En bref
Staphylocoque dor :
un accord pour un anticorps
Pionnire des thrapies anticorps monoclonaux
humains pour le traitement des infections noso-
comiales, la socit suisse Kenta Biotech, fonde en
2006, sest associe Rentschler Biotechnologie, une
socit de services spcialise depuis trente ans dans
le dveloppement, la production et lhomologation de
produits biopharmaceutiques conformes aux normes
(1) Li N et al. (2010) internationales de bonne pratique de fabrication.
Br Med J 340, b5465 Lobjectif de cet accord ? Dvelopper un processus
(2) Whitmer RA et al. (2005) de fabrication de lanticorps KBSA301 de Kenta
Neurology 64, 277-81 pour le traitement du staphylocoque dor rsistant
la mthicilline (SARM). Le KBSA301, immuno-
globuline de type G, a en effet dj dmontr son
efficacit sur plusieurs modles animaux pr-
cliniques. Si lincidence des infections SARM est
en dcroissance dans les hpitaux franais, le
passage en clinique dun traitement est nanmoins
trs attendu. Lutilisation dun anticorps est
prometteuse pour lutter contre cette bactrie rsis-
tante aux antibiotiques et dont les infections
nosocomiales du systme sanguin entranent une
mortalit comprise entre 24 % et 64 %. G
20 BIOFUTUR 308 MARS 2010
INGNIERIE
domaine, nomm VHH, prsente des caractristiques
structurales et fonctionnelles qui en font la base dune
nouvelle gnration danticorps thrapeutiques
quAblynx a baptiss nanobodies.
Outre leur facilit dobtention, les nanobodies,
facilement humanisables, combinent les avantages des
anticorps et ceux des petites molcules thrapeutiques.
Comme les anticorps, ils ont une haute spcificit et
affinit pour leur cible et ils prsentent une faible
toxicit. Comme les petites molcules thra-
peutiques, ils sont capables dinhiber les enzymes,
ainsi que de cibler des antignes difficiles comme
les rcepteurs type RCPG (rcepteurs coupls aux
protines G). Ils peuvent de plus tre administrs aussi
bien par injection que par voie orale ou respiratoire,
sont plus rsistants aux variations de temprature et
de pH que leurs homologues humains ou murins et
peuvent tre formuls haute concentration du fait
de leur trs bonne solubilit. Autre avantage, et non
des moindres, ils peuvent trs facilement tre modi-
fis pour devenir multivalents, bi- ou multispcifiques,
ou encore pour faire passer leur dure de vie dans
lorganisme de quelques heures plusieurs jours.
Spin-off de lUniversit Libre de Bruxelles, Ablynx
fte actuellement ses huit printemps. Avec des par-
tenaires comme Pfizer, Boehringer Ingelheim, Merck
Serono ou encore Novartis et plusieurs produits en
phases prclinique et clinique I et II, cette biotech
en pleine expansion multiplie les confrences scien-
tifiques et les vnements business. G Aline Aurias
Larme inattendue des pharmas
contre la maladie dAlzheimer
Il semble que la pharmacope ait sa disposition une
arme remarquable pour retarder ou rduire la svrit
des dmences, en particulier de la maladie dAlzheimer.
Une tude sest penche sur les dossiers mdicaux de
820 000 anciens combattants amricains et a conclu
que ceux qui prennent des antagonistes des rcepteurs
de langiotensine (ARA) pour contrler leur hyper-
tension sont clairement avantags (1). La piste nest
pas nouvelle puisque le lien entre hypertension et risque
de dmence est dj connu (2). Mais ces rsultats sont
impressionnants : le risque de dvelopper une dmence
pour les patients sous ARA est rduit de 24 % et, sils
sont dj atteints, le risque de dcs chute de 17 % et
celui dune admission de longue dure dans un centre
de soin de 49 %. Leur condition est en outre meilleure
quavec des traitements comme les inhibiteurs de len-
zyme de conversion de langiotensine. Si on ignore encore
le mcanisme impliqu, cest une bonne nouvelle pour
les patients et lindustrie pharmaceutique, la classe (
des ARA tant dj riche de nombreux produits
fabriqus notamment par AstraZeneca, Bristol-Myers-
Squibb, Merck, Novartis, Sanofi ou Solvay. G
 18-22_bioentreprise-308 26/02/10 11:54 Page 21

VACCINS

In Cell Art et Sanofi-Pasteur,

plus que jamais partenaires
La start-up renforce sa coopration avec
Sanofi-Pasteur pour la mise au point
de nouveaux types de vaccins mettant
en uvre la technologie des nanocargos.

I
n Cell Art, start-up biopharmaceutique de la
rgion nantaise, renforce son partenariat avec
la division vaccin du groupe Sanofi-Aventis, afin
de poursuivre lvaluation de la technologie des
nanocargos sur lanne 2010. Sorte de taxis mol-
culaires vhiculant de lADN, de lARN ou des

protines, il sagit de vecteurs entirement syn-
thtiques qui facilitent la pntration dans les
cellules des macromolcules biologiques. Cela
ne pose pas les problmes de scurit que soulve,
par exemple, lintroduction dADN par le biais de
vecteurs viraux , indique Chlo Bellocq, prsi-
dente de la socit.
Un premier accord avait dj t conclu en 2008.
La signature de cette extension met en vidence
le fort potentiel, pour le dveloppement de nou-
veaux vaccins, de nos technologies , se rjouit
Chlo Bellocq.
Cre en 2005, In Cell Art se dveloppe sur la base
dun modle conomique mixte dans lequel la socit
propose des prestations de services. Elle met notam-
ment en uvre ses technologies de production
danticorps obtenus par immunisation gnique en
utilisant directement lADN de lantigne cibl,
formul avec un nanocargo spcifique. Elle commer-
cialise galement dautres nanocargos sous forme de
DR
Chlo Bellocq, prsidente de la start-up In Cell Art
ractifs de transfection qui permettent de vhiculer
de lADN ou de lARN dans des cellules en culture.
Cette activit de services nous permet de financer nos
programmes de R&D sur les vaccins ADN et, plus
globalement, le dveloppement de nouvelles approches
thrapeutiques , reconnat la prsidente dIn Cell Art.
Avec un chiffre daffaires 2009 de 238 000 , de tels
partenariats sont cruciaux pour la start-up. Mais pas
uniquement dun point de vue financier, insiste Chlo
Bellocq. Cest aussi un signe fort dencouragement et
un accompagnement sur les aspects rglementaires. Ce
dernier point est trs important pour la suite du dve-
loppement de nos nanocargos . Dailleurs, sur quels
vaccins travaille-t-elle ? Des vaccins humains. Mais
je ne peux pas en dire plus. G
Stphanie Ayrault

SERVICE

Biovista Inc et la FDA collaborent

une initiative de scurisation de la mdication
La FDA testera la plate-forme technologique
danalyse de toxicit de Biovista, Inc. pour
tudier les effets secondaires de certains
mdicaments.
gnrs en quelques minutes laide du croisement
des donnes des bases de littrature scientifique,
puis analyss par des experts.
En croisant les donnes des bases darticles scien-
tifiques comme Medline, notre plate-forme est capable

L
a socit pharmaceutique de services de dve-
loppement de mdicaments Biovista Inc. a
annonc que la Food and Drug Administration,
lorganisme amricain en charge de lvalua-
tion et de la supervision des mdicaments, lui a
accord une licence pour sa plate-forme de techno-
logie destine mieux comprendre de quelle faon
certains mdicaments, slectionns par la FDA, peu-
vent engendrer des effets secondaires graves, les
analyser et les identifier.
Base Charlottesville, aux tats-Unis, Biovista Inc
( a t fonde en 1996. Son PDG, Aris Persidis, est
biochimiste de formation. Sous sa houlette, la socit
a dvelopp cette plate-forme technologique, nom-
me Adverse Event Analysis, dont les rsultats sont
de fournir des corrlations dinteractions entre les
mdicaments, leur efficacit sur les pathologies, leur
toxicit et leurs ventuels effets secondaires. Elle
extrait les donnes automatiquement, les classe par
ordre dimportance, puis prdit les rsultats avec une
fiabilit minimale de 60 % , explique Aris Persidis.
Cette collaboration avec la FDA vise promouvoir
lusage scuris des mdicaments qui seront tests.
Lobjectif final de la collaboration est dtudier la
possibilit de prvoir quels patients sont les plus
susceptibles de subir des effets secondaires nuisibles.
Dans le futur, Biovista Inc envisage de sintresser
la mdecine personnalise ds que seront disponibles
les bases de donnes gntiques personnelles. G
Gauthier Andujar

BIOFUTUR 308 MARS 2010 21

18-22_bioentreprise-308
Bioentreprise
* Souches utilisant
le rcepteur CCR5 majori-
tairement retrouves lors
de la contamination au VIH
et le dbut de la maladie
(1) Gulick R et al. (2007)
4th IAS Conference, Abstract
(oral) TuAb102
Le Vicriviroc promettait de
contrarier lassociation du
VIH avec les macrophages,
notamment, mais les
essais cliniques ont du.
( En bref
22 BIOFUTUR 308 MARS 2010
26/02/10 11:54 Page 22
Dception pour un traitement anti-VIH de Merck
La lutte contre le VIH a rcemment connu
plusieurs revers, notamment avec les dboires
des vaccins exprimentaux. On peut dsormais
ajouter la liste celui de Merck avec
un mdicament nagure prometteur.
Q
uand Merck a acquis Schering-Plough en 2009
po ur 41 Md$, le gant de la pharmacie
enrichissait considrablement son catalogue de
produits issus des biotechnologies, de sant
animale, de mdicaments en vente libre et de
parapharmacie. Lun des mdicaments les plus pro-
metteurs du pipeline de Schering-Plough est le
Vicriviroc, un inhibiteur du CCR5 (C-C chemokine
receptor type 5), rcepteur de chimiokines des
lymphocytes T et des macrophages impliqu dans
lentre du VIH dans ces cellules. Mais Merck a reu
les rsultats de deux essais cliniques de phase III,
DR
Merck Serono est le troisime meilleur employeur
de Suisse romande, si lon se rfre au palmars
2010 du magazine helvtique Bilan. Amnagement
du temps de travail, proportion de femmes cadres,
formation continue et initiatives lies la respon-
sabilit sociale de lentreprise valent lentreprise
cette place. Le classement a en effet t tabli laide
dun questionnaire dune quarantaine de questions
portant notamment sur la politique de rmun-
ration, les prestations sociales, les congs et les
formations. Ce sondage a t ralis auprs de
68 entreprises de plus de cent personnes de Suisse
romande. noter que lentreprise figure galement
en bonne place dans le dernier classement mondial
des meilleurs employeurs dans le secteur de lin-
dustrie pharmaceutique et biotechnologique ralis
par Science. G
La lidocane de Grunenthal est dsormais autorise
la vente dans 14 nouveaux pays europens.
Lentreprise vient en effet dannoncer que son
mdicament lidocane Grunenthal 5 %, pour le
traitement symptomatique de la douleur neuro-
pathique associe aux infections antrieures par
le zona, a obtenu par la procdure de reconnais-
sance mutuelle des autorisations marketing
dans 14 nouveaux pays de lUnion europenne.
Dj autoris en Allemagne, Belgique, France,
SIDA
portant sur des patients prenant dj dautres mdi-
caments anti-VIH, et ils sont plutt mdiocres. Au
grand dam de Wall Street, qui sattendait ce que
Merck demande lhomologation du mdicament et
esprait jusqu 750 M$ de ventes annuelles, len-
treprise vient dannoncer quelle nentamerait mme
pas les dmarches, se contentant de poursuivre les
essais sur une population plus cible de patients
nayant pas encore t traits contre le VIH.
Lapproche tait pourtant prometteuse. Le Vicriviroc
est une petite molcule utilisable faible concen-
tration, administre par voie orale une fois par jour.
Elle fonctionne en sintgrant la surface des CCR5
quelle modifie suffisamment pour que le virus ne
puisse plus sen servir comme voie dentre en sy
associant grce une de ses glycoprotines de sur-
face, la gp120. Les rsultats des essais cliniques
semblaient, jusquen phase II, confirmer le poten-
tiel du mdicament contre les VIH m-tropiques* (1),
indiquant sa capacit contenir le virus tout en
tant bien tolr par les patients.
Il est trop tt pour dire si le Vicriviroc aura une
application commerciale. En attendant, les dboires
de Merck vont faire le bonheur de Pfizer et de GSK
qui commercialisent dj un inhibiteur de la mme
classe thrapeutique, le Maraviroc, vendu sous le
nom de Selzentry aux tats-Unis et de Celsentri dans
le reste du monde. G
Philippe Deroin
Luxembourg, Slovnie, Sude et Royaume-Uni, le
mdicament se verra dlivrer des licences nationales
dans les nouveaux pays dans les prochains mois. G
La FDA a enjoint par courrier Amylin, Bayer, Cephalon
et Eli Lilly cesser des pratiques quelle juge dou-
teuses. Par ces lettres, elle sattaque aux campagnes
publicitaires et marketing qui drapent trop souvent,
omettant certains risques ou exagrant les bnfices
potentiels de leurs produits. Lagence amricaine exige
donc le retrait immdiat des matriels promotion-
nels impliqus (tracts, brochures publicitaires,
marketing direct). Cette fonction de la FDA som-
meillait depuis plusieurs annes, Barack Obama avait
promis de la rveiller. Cest semble-t-il chose faite. G
Le gant GlaxoSmithKline a dcid de rendre acces-
sible gratuitement, lensemble de la communaut
scientifique, une liste de plus de 13 000 composs
chimiques potentiellement actifs contre le paludisme.
Un geste suffisamment rare dans le monde hyper
comptitif de lindustrie pharmaceutique pour tre
soulign. Les scientifiques qui le souhaitent auront
ainsi accs la composition chimique ainsi qu
dautres donnes associes ces molcules. Des
informations qui permettront peut-tre la dcou-
verte dun traitement innovant contre le paludisme
et GSK de valoriser son image. G
(
 18-22_bioentreprise-308 26/02/10 11:54 Page 23
L2D : acclrer le passage
de la paillasse la clinique
Ne en juillet 2009, Leads To Development
(L2D) propose un service externalis de
dveloppement de molcules aux PME biotechs,
qui cette tape cote trs cher sans garantie
daboutissement. Vincent Dubois,
son cofondateur, nous dcrit une activit
nouvelle en Europe.
Quelle est lactivit de L2D ?
Principalement la gestion oprationnelle du dve-
loppement prclinique de produits. Cest un peu
la mme approche que celle des CRO* pour la ges-
tion des projets mais pour tous les aspects non
cliniques, du dveloppement de procd de fabri-
cation la fabrication elle-mme, la caractrisation
des lots, les tudes toxicologiques et pharmaco-
logiques, ainsi que la prparation et la soumission
des demandes dautorisation dessais cliniques. Bref,
tout ce qui ne touche pas directement au patient.
Qui sont vos clients ?
Avant tout des entreprises dont le portefeuille nest
pas suffisamment toff, avec seulement un ou deux
produits, pour justifier un dveloppement en interne,
assez peu rentable. Nous dfinissons un plan de dve-
loppement et le mettons en uvre pour amener, le
plus vite possible et moindre cot, le produit de
la paillasse la clinique. Nous slectionnons les
Des tubes dans ton iPhone
Gadget ou futur incontournable des laboratoires
danalyses mdicales, le dernier logiciel
de Roche cible les iPhonaddicts.
D
Dbut fvrier, le laboratoire pharmaceutique
Roche a sorti une Apps. Une application pour
iPhone. Celle-ci est destine aux laboratoires
danalyses mdicales utilisant dj le logiciel
MPL (moniteur des processus de laboratoire) de
Roche dans sa version evo Ultimate dvolue aux
structures quipes pour la phase pranalytique
(prparation du patient, recueil, prlvement et
transmission de lchantillon).
Cette application offre au biologiste affili chaque
laboratoire la possibilit de suivre les rsultats des
analyses tout moment, en temps rel, tube par
tube. Elle indique le nombre de tubes aux diffrents
stades danalyse, par secteur, par discipline ou par
automate, peut calculer les dlais pranalytiques,
le temps de rendu des rsultats et de leur valida-
( tion Des rsultats qui sont actuellement dj
consultables sur les automates, lordinateur quip
du MPL qui les gre ou par un simple coup de
SERVICE
meilleurs prestataires en termes de prix, de qualit
et de dlais, coordonnons leurs travaux, centralisons
leurs rsultats et montons les dossiers rglementaires.
V. DUBOIS
Notre march cible, cest lEurope, mme si notre
premier client est bas aux tats-Unis.
Y a-t-il une demande ?
Ex-chercheur et dvelop-
Les start-up biotechs sont cres partir de projets
peur dans lindustrie
acadmiques innovants qui, une fois au stade
biotech pharma, Vincent
clinique, sont confis une CRO. Mais entre les
Dubois est cofondateur
deux, il ny a rien. Ou alors, les chercheurs devien-
et responsable du
nent dveloppeurs. En Europe, peine 20 % des
dveloppement produit
start-up ont plus de deux produits en dveloppement.
de L2D, jeune entreprise
Pour les autres, il est plus rentable de lexternaliser.
incube dans le parc Paris
Nous navons pas de rels concurrents en Europe.
Biotech Sant.
Mais quelques socits similaires la ntre sont
apparues aux tats-Unis en 2009. Cest plutt encou- * Clinical Research
rageant, a valide le modle. Organization, socit
prive dessais cliniques
Comment votre activit est-elle perue par les
investisseurs ?
Le fait quune start-up se prsente avec un projet
et une solution pour le faire avancer ajoute en
crdibilit et diminue le risque peru par les inves-
tisseurs. Et nous sommes l aussi pour leur offrir
une vision indpendante du produit, larrter le plus Pour en savoir plus
tt possible quand il na aucune chance. G www.leadstodevelopment.com
Propos recueillis pas Safi Douhi
TECHNOLOGIE
tlphone aux quipes. Cet outil, sil permet au
biologiste doptimiser la gestion des travaux
en cours, tend donc dshumaniser encore les
rapports entre techniciens et suprieurs.
ROCHE
De plus, ce systme na pas dintrt du point de vue
biologique. Ce nest ni une aide au diagnostic ni la
garantie dune meilleur assurance qualit, si ce nest
quil permet de grer plus finement le temps de
LiMPL de Roche
rendu des rsultats, paramtre important mais
Diagnostics est destine
entrant dans une logique productiviste qui nest pas
aux laboratoires danalyses
toujours compatible avec les exigences de qualit
mdicales pour suivre
exiges pour ces laboratoires. Une forme de gadget
les donnes des analyses
donc. Qui cote tout de mme environ 100 .
en cours, tube par tube,
Cependant, avec la rforme de la biologie qui san-
en temps rel.
nonce, ce petit plus mobilit pourrait bien prendre
toute son ampleur. Il est en effet prvu quun mme
biologiste soit affect plusieurs sites, chacun sp-
cialis sur un type danalyse. Ce genre de service
passant par le Wifi ou linternet 3G permettrait alors
un biologiste du site mre de vrifier en temps
rel ce qui se passe sur les diffrents autres sites qui
lui sont relis et de ragir en fonction. G
A. A.
BIOFUTUR 308 MARS 2010 23
18-22_bioentreprise-308 26/02/10 11:54 Page 24
Bioentreprise
( En bref
Avances thrapeutiques en 2009 :
du mieux mais
Le 26 janvier, Christian Lajoux, prsident du syn-
dicat des entreprises du mdicament (Leem), a
rvl le bilan des avances thrapeutiques de
lanne 2009, sur la base davis rendus par la
Commission de la transparence de la Haute auto-
rit de sant. Un bilan meilleur que celui de 2008
(42 amliorations thrapeutiques contre 31) mais
encore loin des performances des annes 2006
et 2007 (58 et 51 amliorations).
Une fois nest pas coutume, ce sont linfectiologie
(11 amliorations, dont 3 nouveaux produits et
4 ASMR * I), lhmatologie (5 amliorations,
4 nouveaux produits), la cancrologie (4 amlio-
rations, 1 nouveau produit) et les maladies rares
(4 amliorations, 3 nouveaux produits, 1 ASMR I)
qui tirent leur pingle du jeu.
En tout, 23 nouveaux mdicaments contre
24 situations pathologiques diffrentes ont vu
le jour en 2009 (contre 14 en 2008) et le nombre
dASMR I a lgrement augment par rapport aux
annes millsimes (5 contre 3 en 2007 et
4 en 2006). On notera surtout que les amlio-
rations couvrent un plus grand nombre de champs
thrapeutiques que les annes prcdentes et que
la moiti dentre elles, notamment trois vaccins
anti-mningocoque C, concerne des traitements
pdiatriques. G
* Amlioration du service mdical rendu, value lefficacit dun traite-
ment par rapport aux traitements dj disponibles sur une chelle de
I (progrs majeur) V (absence de progrs)
Dmarrage de la premire
usine commerciale dacide succinique
dorigine vgtale
Cre en mars 2008, Bioamber, coentreprise issue
de la R&D dARD et de DNP Green Technology,
lance la commercialisation de son acide succinique
dorigine vgtale. Lunit industrielle, intgre en
2007 sous la forme dun pilote de production la
bioraffinerie de Pomacle-Bazancourt, prs de Reims,
a une capacit de production de 2 000 tonnes par
an un prix comptitif par rapport la production
ptrochimique.
Le procd implique une fermentation effectue par
des E. coli sous atmosphre enrichie en CO2.
Celle-ci utilise des sucres varis issus de crales, de
rsidus ligno-cellulosiques, ce qui permet de
saffranchir de la contrainte dune source unique de
matire premire tout en prsentant un bilan
carbone intressant.
Prsent en 2004 par le programme Biomass du
ministre amricain de lnergie comme la molcule
chimique la plus intressante en termes de faisa-
bilit technologique et dintrt pour lindustrie
chimique parmi 300 molcules productibles par
fermentation de biomasse, lacide succinique sert
de point de dpart de nombreuses ractions
chimiques. Son march potentiel est estim plus
de 2,5 Md. G
Pour en savoir plus : www.bio-amber.com
24 BIOFUTUR 308 MARS 2010
TxCell nomme un directeur mdical
Entreprise franaise de biotechnologies issue
de lInserm et ne en 2001, TxCell dveloppe
des solutions dimmunothrapie cellulaire pour
traiter les maladies chroniques inflammatoires et
auto-immunes. La technologie propritaire de
la socit repose sur linjection de lymphocytes T
rgulateurs Tr1 spcifiquement activs contre
un antigne. Connus pour leur tropisme pour
les lieux dinflammation, ils y scrtent des cyto-
kines et rgnrent ainsi lquilibre du systme
immunitaire.
Les rsultats du premier essai clinique de phase I/IIa
de la socit, pour le traitement de la maladie de
Crohn, sont attendus mi-2010. Dans ce contexte,
lembauche dun directeur mdical reprsente une
tape significative dans le dveloppement de TxCell
tout comme une nouvelle dmonstration de lenga-
gement de la socit pour le soin des patients , a
dclar Frdric Hammel, CEO de la socit. Miguel
Forte sera en effet charg des dmarches opra-
tionnelles cliniques, du management et du design
des essais, pour assurer le transfert des produits vers
le march. G
BIND : 11 millions pour avancer
Socit biopharmaceutique amricaine dveloppant
des thrapies ciblant spcifiquement les tissus
malades laide de nanoparticules reconnaissant
des cellules caractristiques, BIND Biosciences, Inc.
vient dobtenir 11 M$ dun troisime tour de table.
Adosses la technologie de sa plate-forme
Medicinal Nanoengineering, les solutions de dli-
vrance cible de molcules thrapeutiques que la
socit conoit permettent un contrle trs fin de
la biodistribution des nanoparticules vectrices, de
leur ciblage sur des cellules ou des tissus spcifiques
et de la cintique de relargage des mdicaments
quelles transportent. Ce mode de distribution aug-
mente de plus sensiblement lefficacit et la scurit
cliniques des mdicaments dlivrs, quils soient
existants ou nouveaux.
Non cote en bourse, BIND a t cre en 2006. Son
programme le plus avanc, qui cible une protine
de surface positivement rgule dans les cancers
tumeurs solides, devrait passer en dveloppement
clinique au deuxime semestre 2010. Les fonds obte-
nus lors de ce financement de classe C sont destins
tre investis dans lavancement du pipeline de
produits prcliniques de la socit, pour des indi-
cations concernant les pathologies cardiovasculaires
et inflammatoires. G
Medicen Paris Region, ple de comptitivit mon-
dial spcialis en diagnostic, thrapeutique et hautes
technologies de la sant labellis en 2005, a accueilli
le 29 janvier dernier des reprsentants de son homo-
logue pkinois, le biocluster Beijing Pharma and
Biotech Center. La dlgation sest notamment ren-
due au parc scientifique Biocitech, Romainville,
o elle a rencontr des membres de PME qui leur
ont expos leurs produits et technologies. Selon Jean (
Dergnaucourt, cette visite a t loccasion de crer
des changes et dinitier des partenariats. G
25-OUV-308 26/02/10 12:07 Page 25

Imagerie de fluorescence
Champ en perptuelle effervescence, limagerie de fluorescence rend aujourdhui possible des prouesses
visuelles et chirurgicales. Des neurosciences lagroalimentaire, en passant par le traitement chirurgical des
tumeurs, petit tour dhorizon des dernires innovations et de leurs applications.
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BIOFUTUR 308 MARS 2010 25

26-31_brainbow_308 25/02/10 17:49 Page 26

Dossier Imagerie de fluorescence

Brainbow :
un kalidoscope molculaire
pour visualiser les neurones
Pour comprendre lorganisation du cerveau, il est essentiel de pouvoir
observer les cellules nerveuses et leurs prolongements dans leur
environnement intact. Les protines fluorescentes de couleur rcemment
dcouvertes sont des marqueurs idaux pour peindre les neurones.
Une stratgie appele Brainbow dirige lexpression combinatoire de ces
protines dans le cerveau. Le marquage multicolore ainsi cr permet
de distinguer les cellules nerveuses les unes des autres et ouvre de
nouvelles perspectives pour ltude in situ des circuits neuronaux.

quipe Inserm Avenir, Stphane Fouquet, Katie Matho, Karine Loulier, Elena Bauer, Jean Livet
Institut de la Vision,
17, rue Moreau, 75012 Paris
jean.livet@inserm.fr
stephane.fouquet@inserm.fr

L
a mise au point de techniques de marquage
neuronal contrastant les cellules nerveuses par
rapport au tissu environnant constitue depuis plus
dun sicle un champ de la neurobiologie. Cest
dabord la chimie qui a t utilise, avec notamment
la coloration de Golgi*1, sur laquelle le neuroanatomiste
espagnol Santiago Ramon y Cajal (1) et ses contemporains
se sont bass pour dcrire lorganisation cellulaire du
systme nerveux. Par la suite, les progrs de la biologie
ont fourni de nouveaux outils de marquage. En parti-
culier, lessor des techniques de gnie gntique a offert
une possibilit riche dapplications : faire synthtiser des
marqueurs de nature protique par les cellules nerveuses
en y introduisant un transgne.
S. DOUHI

lInstitut de la vision, lquipe de Jean Livet (au premier plan, ici

avec Stphane Fouquet) dveloppe et utilise la technique Brainbow.

26 BIOFUTUR 308 MARS 2010

26-31_brainbow_308 25/02/10 17:49 Page 27
Des enzymes comme la -galactosidase ou la phos-
phatase alcaline (qui produisent un prcipit opaque
en prsence dun substrat adquat) ont t trs
utilises cette fin mais imposent un traitement incom-
patible avec le maintien des fonctions biologiques. En
offrant un moyen de crer un marquage vital , la
GFP (green fluorescent protein), identifie en 1962 par
Osamu Shimomura, a rvolutionn les techniques de
visualisation des cellules (2). Cette protine emprunte
la mduse Aequorea victoria met en effet une fluo-
rescence verte aisment visualisable avec des filtres
appropris.
Plusieurs techniques sont utilisables pour introduire
lADN codant la GFP dans les cellules nerveuses in
vivo, en particulier llectroporation ou linjection
de vecteurs viraux. Cependant, ces approches invasives
sont susceptibles dendommager les cellules tudies.
Une approche alternative consiste modifier les ani-
maux pour quils expriment spontanment la GFP. Des
chercheurs de luniversit Washington Saint-Louis
ont ainsi cr des lignes de souris vertes , chez
lesquelles la protine fluorescente est spcifiquement
synthtise par les neurones dont elle occupe lespace
intracellulaire (3). Dendrites et axones peuvent ainsi
tre visualiss avec le contraste incomparable offert
par la microscopie de fluorescence. La facilit
demploi de ce marquage ready-made*2 a suscit un
engouement rapide pour ces souris qui permettent dob-
server in vivo larchitecture des neurones et ses
ventuelles modifications.
Lemploi de la GFP prsente toutefois une limite : avec
un marquage unicolore, des cellules trop proches les
unes des autres ne peuvent tre distingues. Cependant,
des travaux de mutagense de la GFP et le clonage
de protines apparentes (provenant de coraux en par-
ticulier) ont permis de dcouvrir de nouvelles protines
fluorescentes, et avec elles de nouvelles couleurs (4). En
croisant deux animaux de couleurs diffrentes, il est
possible de crer un marquage bicolore permettant de
distinguer des cellules voisines (3). Cependant, cette
approche est loin dutiliser le plein potentiel des cou-
leurs. Avec une palette plus tendue, il devrait
lvidence tre possible de distinguer un grand nombre
de cellules, peut-tre mme toutes celles composant un
circuit neuronal.
Mais comment introduire une telle varit de couleurs
dans le cerveau ? Le meilleur moyen pour y parvenir
serait dexprimer alatoirement un jeu de protines
fluorescentes dans les neurones, ce qui requiert un
systme dexpression adquat.
La gntique contribution
Paralllement la dcouverte et au dveloppement des
protines fluorescentes, les manipulations gntiques
ralises chez la souris ont fait un bond grce un outil
emprunt aux organismes procaryotes. Le systme de
recombinaison Cre/lox peut, en effet, servir construire
des interrupteurs molculaires pour mettre en route
ou teindre lexpression de gnes (5). Il utilise les pro-
prits de la recombinase Cre du bactriophage P1,
capable dexciser des segments dADN situs entre
deux courtes squences cibles nommes lox. On peut
ainsi dclencher lexpression dun gne en rapprochant
un promoteur et la squence codant ce gne, ou teindre
Le systme de recombinaison Cre/lox et son utilisation
pour exprimer des protines fluorescentes
DR
A. La recombinase Cre reconnat spcifiquement une courte squence dADN de 34 paires de
bases appele lox. Lorsque deux de ces squences sont places la suite lune de lautre,
Cre catalyse lexcision du segment dADN quelles dlimitent.
B. Le systme Cre/lox. peut tre utilis pour construire un interrupteur molculaire
qui active lexpression de la GFP par excision dune squence stop inhibant initialement
sa lecture.
C. Dans les transgnes Brainbow, un choix est propos la recombinase Cre entre plusieurs
possibilits de recombinaison, dfinies par des paires de sites lox. variants, incompatibles
entre eux. Avant recombinaison, seul le premier gne (RFP, rouge) situ immdiatement
aprs le promoteur sexprime. Aprs recombinaison, on obtient alatoirement expression de
CFP (cyan) ou YFP (jaune).
son expression en excisant le gne lui-mme. Lavantage *1 Dcouverte en 1873
de cette stratgie est quelle permet de cibler des types par le neuropathologiste
italien Camillio Golgi, cette
cellulaires particuliers en utilisant des promoteurs
technique de coloration
spcifiques pour restreindre lexpression de la recom- (autrefois appele raction
binase Cre. Des variants inductibles de la noire ) permet de marquer
recombinase Cre, dont lactivit dpend dun agent alatoirement mais dans leur
pharmacologique, ont mme t dvelopps (6), offrant intgralit (corps cellulaire et
prolongements) un petit
un moyen de contrler le nombre de cellules affec- nombre de neurones avec
tes et le moment o elles recombinent. un dpt opaque de
Le systme Cre/lox avait dj t utilis pour distribuer chromate dargent et ainsi
alatoirement un ou deux transgnes dans une popu- de les distinguer des autres
neurones.
lation de cellules et obtenir ainsi une expression
*2 Prt lemploi
mosaque de ces gnes (7). Pour parvenir un mar- *3 Jeu de mots que lon peut
quage multicolore, de nouvelles configurations de traduire par arc-en-ciel
transgnes ont t conues dans les laboratoires de crbral
Joshua R. Sanes et Jeff W. Lichtman de luniversit de
Harvard (figure) (8,9). Ces transgnes, baptiss (1) Sotelo C (2003)
Brainbow*3, permettent de raliser un choix alatoire Nat Rev Neurosci 4, 71-7
dexpression entre trois ou quatre gnes codant des (2) Shimomura O et al.
protines fluorescentes. Plusieurs possibilits de recom- (1962) J Cell Comp Physiol
59, 223-9
binaison (mutuellement exclusives) sont proposes
(3) Feng G et al. (2000)
la recombinase Cre, chacune delles activant lexpres- Neuron 28, 41-51
sion dune protine fluorescente de couleur distincte : (4) Shaner NC et al. (2007)
cyan (CFP), jaune (YFP) ou rouge (RFP). J Cell Sci 120, 4247-60
Pour produire ces couleurs in vivo, des souris chez les- (5) Branda CS, Dymecki SM
(2004) Dev Cell 6, 7-28
quelles le transgne Brainbow est plac sous contrle (6) Metzger D et al. (1995)
dun promoteur neuronal sont croises avec des ani- Proc Natl Acad Sci USA 92,
maux exprimant Cre, qui dclenche la recombinaison. 6991-5
Les souriceaux issus de ce croisement prsentent un (7) Zong H et al. (2005)
Cell 121, 479-92
marquage multicolore dont laspect varie en fonction
(8) Livet J et al. (2007)
du nombre de copies du transgne Brainbow introduits Nature 450, 56-62
dans le gnome des souris. Lorsquune seule copie du (9) Douhi S (2008)
transgne Brainbow est prsente, une seule couleur est Biofutur 284, 13
BIOFUTUR 308 MARS 2010 27
26-31_brainbow_308 25/02/10 17:49 Page 28

Dossier Imagerie de fluorescence

exprime dans chaque cellule. Avec plusieurs copies
du transgne, la co-expression de ces dernires gnre
une combinatoire de protines fluorescentes qui cre
des dizaines de nuances distinctes. Le systme fonc-
tionne la manire dun cran de tlvision, qui gnre
toute la palette des couleurs partir du mlange des

K. LOULIER/INST. DE LA VISION
trois couleurs primaires.

La rtine, vue avec Brainbow

Bien que situe dans lil, la rtine fait partie du systme
nerveux central. Elle comprend les rseaux de neurones
responsables du traitement et de la compression des
informations visuelles. Ces informations sont envoyes au
cerveau par les cellules ganglionnaires, visibles sur cette
image, dont les axones forment le nerf optique.

Vue panoramique du cerveau dune souris Brainbow

Pour obtenir un marquage multicolore du cerveau, des
souris exprimant le transgne Brainbow sous contrle
dun promoteur neuronal (figure p. 27) sont
croises avec des souris produisant une forme de
la recombinase Cre inductible par un agent
pharmacologique, le Tamoxifne. En absence
de recombinaison, le transgne Brainbow
exprime une protine fluorescente de couleur
rouge. Laction de la recombinase dclenche
lexpression des autres couleurs (en bleu et
vert) dans chaque cellule de manire alatoire.
On notera que toutes les cellules ne recom-
binent pas, une partie dentre elles (qui varie
selon les zones du cerveau) restant rouge. Cette
vue globale dune coupe de cerveau de souris
Brainbow, montrant les rgions prsentes en
gros plan dans les images suivantes, est en fait un
composite denviron 300 micrographies obtenues
par microscopie confocale.
pp. 28-35 : S. FOUQUET/INSTITUT DE LA VISION

28 BIOFUTUR 308 MARS 2010

26-31_brainbow_308 25/02/10 17:49 Page 29
Les transgnes Brainbow crent une mosaque
multicolore qui contraste les cellules nerveuses
les unes par rapport aux autres et permet de les
distinguer individuellement. Les applications dun
tel marquage sont nombreuses. Les couleurs distinctes
attribues des cellules adjacentes permettent
par exemple de visualiser aisment leurs contacts
et interactions. Elles offrent aussi un moyen diden-
tifier et de suivre les prolongements des neurones
dun circuit.
Ceci ouvre la voie une approche de traage et de
reconstruction de la circuiterie neuronale qui devrait
offrir une nouvelle perspective sur lorganisation
du cerveau ou de la rtine. Une autre piste est
lutilisation des transgnes Brainbow pendant le
dveloppement, pour marquer des cellules neurales
prognitrices et leur descendance avec une mme
couleur et dcrypter leur contribution la formation
des structures nerveuses.
La stratgie de marquage multicolore est videmment
applicable au suivi dautres types de cellules, par
exemple dans des contextes physiopathologiques
(greffes, cancer).
Plus gnralement, et au-del du seul aspect ana-
tomique, la couleur apparat comme un moyen idal
de coder et dobserver in vivo les processus physio-
logiques, comme en tmoignent de rcents travaux
de chercheurs japonais qui ont mis au point un
systme indiquant, par des couleurs et en temps rel, (10) Sakaue-Sawano A et al.
les phases du cycle cellulaire (10). G (2008) Cell 132, 487-98
BIOFUTUR 308 MARS 2010 29
26-31_brainbow_308 25/02/10 17:49 Page 30

1 Situe lavant du cerveau, le cortex

piriforme est une zone ddie au
traitement des informations olfactives.

30 BIOFUTUR 308 MARS 2010

26-31_brainbow_308 25/02/10 17:50 Page 31

2 Le striatum ( corps stri ) est situ sous le cortex, en avant de lhippocampe. Cette rgion doit son
nom aux faisceaux daxones qui la traversent en provenance ou en direction du cortex. Cette zone
cruciale pour le contrle de la motricit est affecte dans les maladies de Parkinson et de Huntington.

3 Dans le cortex crbral, on distingue

les neurones pyramidaux (points
multicolores) et leurs dendrites
(prolongement dirigs vers le haut).
Les neurones du cortex participent
au traitement dinformations pour
un grand nombre de fonctions
(motricit, fonctions sensorielles,
mmoire, langage).

BIOFUTUR 308 MARS 2010 31

32-35_brainbow_308 25/02/10 18:00 Page 32

Situ sous le cortex, lhippocampe comprend deux couches de neurones, replies et embotes lune dans
4 lautre. Ces couches visibles ici comme des rubans densment peupls se connectent de manire

32 BIOFUTUR 308 MARS 2010

32-35_brainbow_308 25/02/10 18:00 Page 33

organise. Les circuits de lhippocampe sont cruciaux pour la mmoire et la navigation spatiale. Une
particularit trs tudie de cette structure crbrale est que la neurogense sy poursuit chez ladulte.

BIOFUTUR 308 MARS 2010 33

32-35_brainbow_308 25/02/10 18:00 Page 34

5 Les axones provenant du cortex, en direction de zones lointaines comme la moelle pinire,
se rejoignent en larges faisceaux dans deux rgions appeles pdoncules crbraux.

6 Le cervelet, vritable cerveau dans le

cerveau, prsente une structure folie
caractristique. Il intervient dans de
nombreuses fonctions, en particulier
la coordination et lapprentissage des
mouvements.

34 BIOFUTUR 308 MARS 2010

32-35_brainbow_308 25/02/10 18:00 Page 35

Sur cette vue agrandie dun lobe du

cervelet, on distingue les diffrentes
7
couches de neurones composant un
circuit rpt dans toute cette
structure. Des faisceaux daxones
moussus entrent la base du
lobe et tablissent des synapses
(points multicolores constituant une
large couche) avec des neurones dits
granulaires, eux mme connects
aux dendrites des cellules de Purkinje
(structures rectilignes en vert et bleu
dans la couche la plus externe), qui
intgrent ces informations ainsi que
celles provenant dautres axones dits
grimpants .

BIOFUTUR 308 MARS 2010 35

34-36_rizo_308 25/02/10 17:16 Page 36

Dossier Imagerie de fluorescence

La fluorescence en chirurgie :
une application clinique
de limagerie molculaire
La chirurgie en oncologie sera un des premiers champs dapplication
clinique des rcents progrs en imagerie de fluorescence. Le dvelop-
pement de nouveaux traceurs ciblant les tumeurs et de systmes de
mesures dans le proche infrarouge permet denvisager dassister le geste
chirurgical lors de lexrse de tumeurs et de la recherche de ganglions
drainant une tumeur.

* Fluoptics, Philippe Rizo*, Jean-Marc Dinten**, Isabelle Texier**

7 parvis Louis Nel, BP 50,
38040 Grenoble cedex 9
philippe.rizo@cea.fr
** CEA-LETI/Minatec, DTBS,

D
17 rue des Martyrs,
38054 Grenoble cedex 9 epuis le dbut des annes 2000, la recherche en
IAB : VERONIQUE JOSSERAND ET CENTRE LON BRARD (LYON)

imagerie mdicale a pris un nouvel essor en

tissus tumoraux sorientant vers limagerie molculaire, dont
lobjectif est de visualiser, directement dans le
vivant, des processus biologiques en action au niveau
cellulaire. Initialement, ces mcanismes ont t tudis
en microscopie de fluorescence et leur transfert lima-
gerie in vivo a permis de faire merger cette technique
parmi les autres approches plus classiques, telles que
le PET (tomographie par mission de positons) ou
(1) Weissleder R, Pittet MJ lIRM (1). Le transfert de limagerie de fluorescence
(2008) Nature 452, 580-9 lhomme doit encore relever un certain nombre de
dfis techniques qui vont dans un premier temps orien-
ter son application vers de limagerie de surface ou peu
profonde, comme on en rencontre en chirurgie.

tissus sains
Visualisation des berges dun ostosarcome
250 g dAngiostamp sont injects dans la veine caudale
dun rat quelques heures avant lopration, permettant de
distinguer les tissus cancreux des tissus sains et ainsi de
rduire la zone extraire. La photo a t ralise avec le
systme Fluobeam (voir p. 38).
Imagerie molculaire et fluorescence
Quand un produit de contraste est utilis en imagerie
mdicale, celui-ci circule dans le systme vasculaire ou
saccumule dans une zone dtermine (par exemple en
traversant les vaisseaux poreux qui jouxtent les
tumeurs). La qualit de limage obtenue dpend
directement de la quantit de produit inject et du
temps dintgration utilis pour la mesure.

36 BIOFUTUR 308 MARS 2010

34-36_rizo_308 25/02/10 17:16 Page 37
Image noir et blanc
Exemple de drainage lymphatique
Une petite quantit de Sentidye, une mulsion fluorescente, est injecte en intramusculaire. Le produit est drain par le systme lymphatique vers
les ganglions les plus proches. Cette mthode peut tre utilise en chirurgie des cancers pour dtecter les ganglions qui drainent une tumeur.
En imagerie molculaire, on injecte galement un
produit (traceur) qui va tre dtect par le systme
de mesure, mais dont le but est de cibler des mol-
cules impliques dans le processus biologique tudi.
La qualit optimale de limage dpend du nombre de
molcules pouvant tre cibles et non plus du nombre
de molcules de traceur ; en injectant plus de produit,
on nobtiendra pas forcment une meilleure image.
Au contraire, les molcules de traceur qui
restent en circulation et qui ne sont pas fixes sur leur
cible peuvent gnrer du bruit de fond. Cette consta-
tation simple permet de comprendre pourquoi
limagerie molculaire ncessite dune part des
systmes dimagerie ayant une bonne sensibilit
et une limite de dtection trs basse (en gnral
femtomolaire*1), et dautre part des traceurs mettant
un signal puissant et sattnuant peu entre leur zone
dmission et le dtecteur.
Face ces contraintes, la technique de prdilection de
limagerie molculaire pour limagerie corps entier est
naturellement limagerie PET, qui utilise des traceurs
radioactifs, mettant des photons 511 keV pouvant
traverser de fortes paisseurs de tissus avec une faible
attnuation, et ayant une limite de dtection de lordre
du femtomolaire.
linverse, quand on envisage des examens locaux ou
en surface, les techniques dimagerie de fluorescence,
qui on fait leur preuve en microscopie, reprennent
de lintrt. Elles sont relativement simples mettre
en uvre et surtout bien moins coteuses que les
techniques classiques dimagerie nuclaire.
Les principaux points qui limitent la sensibilit de
ces mthodes de mesure optiques sont dune part
lattnuation et la diffusion de la lumire lors de la tra-
verse des tissus, qui rduisent la proportion de lumire
mise par le traceur atteignant le dtecteur, et dautre
part la fluorescence propre aux tissus biologiques, qui
gnre un signal lumineux comparable celui du tra-
ceur et perturbe la mesure.
En traversant les tissus biologiques, la lumire est
essentiellement attnue par lhmoglobine et leau.
Lhmoglobine attnue trs fortement toutes les lon-
gueurs dondes infrieures 650-700 nm (tout le spectre
visible sauf le rouge profond). Leau est transparente
pour le visible et le trs proche infrarouge, mais att-
Images de fluorescence
30 min post-injection 4 h post-injection
FABRICE NAVARRO CEA-LETI/MINATEC
nue trs fortement les longueurs donde suprieures
900 nm. Il existe donc une bande de longueurs donde
la limite entre le rouge profond et le proche infra-
rouge (650-900 nm) o la transparence des tissus est
maximale. Cest une des raisons pour lesquelles le
domaine de dveloppement des marqueurs fluorescents
dans le proche infrarouge est en trs forte croissance (2). (2) Tsien R (2009) Angew
De plus, pendant la traverse des tissus, la lumire nest Chem Int Ed Engl 48, 5612-26
(3) Frangioni JV (2003) Curr
pas seulement attnue, elle est galement fortement
Opin Chem Biol 7, 626-34
diffuse. En pifluorescence (imagerie par rflexion),
il nest pas possible de saffranchir de cette diffusion.
Seules les structures lumineuses en surface ou trs
proches de la surface pourront tre vues avec une bonne
rsolution.
Enfin, les tissus biologiques fluorescent naturellement.
Pour effectuer une mesure avec un marqueur, il faut *1 De lordre de 10-15 mol/L
que la fluorescence du marqueur soit prpondrante
par rapport la fluorescence propre des tissus. Des
tudes menes sur la fluorescence des tissus biologiques
ont montr que celle-ci est maximale dans le spectre
visible et devient quasiment ngligeable dans le proche
infrarouge (3). Le domaine de prdilection de la fluo-
rescence in vivo est donc la mesure de structures en
surface ou juste sous la surface, avec des traceurs qui
absorbent et mettent dans la bande de longueur donde
650-900 nm.
La chirurgie assiste par fluorescence
La chirurgie pratique en oncologie prsente pour cer-
tains types de cancer des caractristiques trs favorables
lutilisation de la fluorescence. Les structures exa-
miner (membranes sreuses, muqueuses, peau ou pices
opratoires) se trouvent la plupart du temps en surface
ou trs proches de la surface observe par le chirur-
gien. Du point de vue optique, la gomtrie de mesure
et les paramtres optiques des tissus sont peu prs
indpendants des patients, ce qui permet de dvelopper
une approche gnrique. La mise en place dune tech-
nique de fluorescence in vivo ncessite le dveloppement
de deux lments clefs : des traceurs qui fluorescent
dans le proche infrarouge et une instrumentation com-
patible avec lacte chirurgical et capable de visualiser
cette fluorescence.
BIOFUTUR 308 MARS 2010 37
34-36_rizo_308 25/02/10 17:16 Page 38
Dossier Imagerie de fluorescence
MICHEL BERGER CEA-LETI/MINATEC
Imagerie intra-opratoire en fluorescence
du rseau vasculaire cardiaque
Injection intraveineuse de 1 mL de Sentidye pendant une
opration sur les coronaires dune brebis. Cette injection per-
met une visualisation prcise du rseau vasculaire cardiaque.
Cette acquisition a t ralise avec le systme Fluobeam.
De nombreux traceurs fluorescents ont t tudis
dans le domaine prclinique (tude sur animal) et ont
(4) Sheth RA et al. (2009) montr la viabilit de cette approche. En revanche,
Gynecol Oncol 112, 616-22
(5) Schottelius M et al. (2009)
les seuls qui soient en cours dvaluation clinique
Acc Chem Res 42, 969-80 ciblent lactivit des protases, et en particulier des
cathepsines*2 (4), et celle des intgrines*3 de type v3
*2 Protases importantes (5). Le nombre de traceurs en cours dvaluation est trs
dans la dgradation des restreint car lintroduction dun nouveau traceur injec-
protines par le lysosome
*3 Rcepteurs dadhsion table lhomme repose sur la mme dmarche que
cellulaire lintroduction dun nouveau mdicament, mme sil
sagit dune injection unique. Le traceur doit tre
Zoom Fluoptics
Utiliser limagerie de fluorescence pour lutter contre le cancer
En chirurgie oncologique, la distinction entre les tissus tumo-
raux et les tissus sains nest pas toujours facile. Le chirurgien
nest alors guid que par ses sens visuel et tactile, et par
* Pendant lacte son exprience. Aucune technique peropratoire* nest actuel-
chirurgical lement disponible pour laider laborer une cartographie
prcise de lextension tumorale.
Cre en fvrier 2009, la socit Fluoptics, base Grenoble
sur le site du complexe Minatec ddi aux micro- et nano-
technologies, souhaite fournir aux chirurgiens oncologues
38 BIOFUTUR 308 MARS 2010
produit en qualit clinique : il doit avoir suivi les tapes
prcliniques rglementaires et les diffrentes phases de
validation clinique avant de pouvoir tre utilis signi-
ficativement. Le cot lev de ces phases limite les risques
de toxicit a priori en se focalisant sur des traceurs
construits partir de molcules organiques dgradables
par lorganisme et si possible couramment utilises dans
la formulation de produits injectables.
Du point de vue de linstrumentation, il faut assurer la
plus grande compatibilit possible entre lutilisation
de la fluorescence et lacte chirurgical. Pour cela,
linstrumentation ne doit pas encombrer le champ
opratoire et doit tre compatible avec son clairage
par une lumire ayant une temprature et un indice de
rendu des couleurs comparables ce qui est fourni
par les plafonniers de salle dopration. terme, la
fluorescence devra pouvoir tre utilise en endoscopie
pour suivre lvolution de la chirurgie vers des mtho-
des minimalement invasives. Plusieurs socits aux
tats-Unis et en Europe se sont engages dans lindus-
trialisation de techniques de fluorescence pour la
chirurgie, que ce soit pour le dveloppement de traceurs
ou pour celui dinstrumentations (zoom).
Un atout de taille
Les approches cliniques en imagerie molculaire par
fluorescence commencent tout juste merger. Dici
quelques annes, quand les traceurs en cours de tests
seront agrs pour linjection lhomme, ces techniques
pourront tre utilises en routine. Le chirurgien dis-
posera alors dune information en temps rel sur la
biologie en cours au niveau des diffrentes parties de
son champ opratoire pour laider dans ses dcisions.
Cette information supplmentaire devrait conduire
des chirurgies plus prcises et plus rapides. G
une nouvelle technique dimagerie en temps rel pour les
assister pendant lacte chirurgical afin de scuriser llimi-
nation de zones tumorales.
Fluoptics dveloppe donc une solution combinant un ins-
trument dimagerie de fluorescence, Fluobeam, et un traceur
fluorescent ciblant spcifiquement les tissus tumoraux,
Angiostamp, deux technologies brevetes et issues des tra-
vaux du CEA-LETI de luniversit grenobloise Joseph Fourier,
de lInserm et du CNRS (1,2).
34-36_rizo_308 25/02/10 17:16 Page 39

Une fois inject, le traceur fluorescent se concentre dans les
tumeurs qui, quelques heures aprs linjection, peuvent tre
visualises par fluorescence. Une image en temps rel du
champ opratoire montrant les zones fluorescentes est affi-
che sur un cran pour permettre au chirurgien de visualiser
les marges des tumeurs, protger les structures vitales saines
et vrifier la bonne limination des zones tumorales (une
vido est disponible sur le site de lentrerprise). Le geste chi-
rurgical est alors plus prcis, plus complet et plus rapide.
Un premier partenariat avec le Centre Lon Brard de lutte
contre le cancer de Lyon a dj t sign en 2009 afin de
raliser les preuves de concept de ces technologies. Cette
solution est en cours de transfert vers la clinique et les pre-
miers essais seront raliss en 2011.
Zoom
le rouge profond et leur mission est maximale dans le
proche infrarouge. Or lil voit trs difficilement ces lon-
gueurs dondes. Fluoptics a donc dvelopp et optimis une
technique de filtrage qui permet deffectuer les mesures
de fluorescence dans le proche infrarouge pendant que la
zone examine est claire avec une lumire blanche de
bonne qualit.
Le lecteur qui en rsulte assure ainsi simultanment une
fonction dclairage en lumire blanche de la zone observe
du champ opratoire, lexcitation de la fluorescence laide
dun laser diffus sur le champ et lacquisition de limage de
fluorescence avec une camra CCD (charge coupled device,
trs sensible, compatible avec des temps de mesure longs)
filtre pour ne voir que les longueurs dondes correspon-
dant la fluorescence.

Le traceur
LAngioStamp, est un marqueur molculaire qui cible des
intgrines v3 surexprimes dans langiogense et dans
de nombreuses tumeurs cancreuses. La visualisation pen-
dant la chirurgie des zones sur lesquelles se concentre le
marqueur fournit une relle information biologique in vivo
sur le niveau dexpression des intgrines v3 dans les
tissus, aidant ainsi le chirurgien caractriser les zones
cancreuses. Ce marqueur a fait lobjet dun brevet inter-
national et dune dizaine de publications (3).
Le march prclinique,
en attendant la commercialisation
du produit clinique
Les produits Fluoptics, Fluobeam et AngioStamp sont dj
commercialiss au niveau international via un rseau de dis-
tributeur sur le march prclinique et utiliss dans le cadre de
travaux de recherche sur animaux in vivo, et plus particuli-
rement dans le cadre de la recherche sur le cancer.
Pour sa premire anne dactivit, lentreprise, qui emploie
cinq personnes, va raliser 200 K de chiffre daffaires. G

Le systme dimagerie Philippe Rizo

philippe.rizo@fluoptics.com
Le lecteur Fluobeam fournit en temps rel une image quan-
Pour en savoir plus
titative de la fluorescence dans le champ opratoire.
www.fluoptics.com
Labsorption des marqueurs de Fluoptics est maximale dans

Systme de mesure
La zone dintrt est claire par une lumire blanche ne contenant pas dinfrarouge et permettant la chirurgie sur la
zone claire. Un laser dans le proche infra rouge est diffus sur cette mme zone pour exciter la fluorescence du
marqueur. Celle-ci est dtecte par une camra CCD filtre qui ne voit que le proche infrarouge.
FLUOPTICS

Camra CCD
Lentille filtrante Laser

Lumire LED filtre

(1) Dumy P et al.,
Synthse et caractrisation
de nouveaux systmes
de guidage et de vectorisation
de molcules dintrt
hrapeutique vers des cellules
cibles, brevet europen :
EP 1539804 Dlivr
le 03/01/2007
(2) Cyclic adhesion
inhibitors, Jonczyk A
et al., EP 0770622 dlivr
le 02/02/2000
(3) Razkin J et al. (2006)
Chem Med Chem 1,
1069-72

BIOFUTUR 308 MARS 2010 39

38-41_dubertret_308 25/02/10 17:21 Page 40

Dossier Imagerie de fluorescence

Vers de nouveaux
nanomarqueurs fluorescents
pour limagerie biomdicale
Les nanocristaux de semi-conducteurs sont de nouveaux marqueurs
fluorescents aux proprits uniques, qui en font des sondes de grand
intrt pour limagerie en biologie et en mdecine. Leurs applications
potentielles sont nombreuses, mais avant toute utilisation clinique, des
obstacles devront tre franchis, notamment en matire de toxicit.
Laboratoire Physique
et tude des matriaux, Thomas Pons, Benoit Dubertret
CNRS, ESPCI,
10, rue Vauquelin,
75005 Paris
thomas.pons@espci.fr

L
benoit.dubertret@espci.fr a fluorescence correspond une mission de
lumire par un matriau la suite de labsorp-
tion de lumire dune longueur donde diffrente.
Le photon dexcitation absorb par le matriau
fait passer un lectron de son tat fondamental vers
un tat excit. Une partie de lnergie du photon est
ensuite dissipe sous forme de vibrations et de
chaleur pendant que llectron descend vers le niveau
lectronique excit de plus basse nergie, le plus
souvent trs rapidement (en 10-12 seconde environ).
La transition lectronique vers le niveau fondamental
peut ensuite se faire de manire non radiative, avec
dissipation de chaleur dans lenvironnement, ou
radiative, par lmission dun photon de fluorescence
(en 10-9 s).
La comptition entre ces deux modes de transition dfi-
nit le rendement quantique de fluorescence, soit le
rapport entre le nombre de photons de fluorescence
mis et le nombre de photons absorbs. Les photons
de fluorescence mis sont toujours dnergie plus faible
que celle des photons absorbs initialement par le mat-
riau. Cette diffrence dnergie, donc de couleur, entre
la lumire dexcitation et celle dmission permet une
dtection trs sensible de ce signal, grce lutilisation
de simples filtres optiques.
La fluorescence,
un outil polyvalent pour la biologie
De nombreuses molcules organiques ont t dve-
loppes depuis le dbut du XXe sicle, avec des
proprits photophysiques optimises et des fonc-
tionnalits permettant de les lier chimiquement
dautres molcules, par exemple dintrt biologique
(ADN, protines, anticorps).
La fluorescence est ainsi utilise pour sa sensibilit, sa
flexibilit et sa simplicit dutilisation dans de nom-
breuses applications biologiques, comme par exemple
la dtection sensible et spcifique de protines ou
dADN in vitro, pour la recherche biologique, pharma-
ceutique ou pour le diagnostic mdical. partir des
annes 1950, la microscopie de fluorescence prend son
essor, en fournissant des images de cellules avec des
rsolutions de lordre du micron pour un microscope
classique, certaines techniques de microscopie dve-
loppes ces dernires annes permettant mme
datteindre des rsolutions de lordre de quelques
dizaines de nanomtres. Certains fluorophores sont
utiliss pour marquer des biomolcules de manire sp-
cifique et imager leur distribution intracellulaire (ADN,
protines), tandis que dautres sont utiliss pour leur

40 BIOFUTUR 308 MARS 2010

 38-41_dubertret_308 25/02/10 17:21 Page 41
sensibilit au pH ou la concentration en certains
type dions (par exemple le calcium). Un autre exemple
de dveloppement est celui des protines fluorescentes,
rcompens par le prix Nobel de chimie 2008, o le
colorant est directement produit par la cellule.
Enfin, limagerie de fluorescence sest galement ten-
due limagerie in vivo et est utilise pour des tudes
biologiques chez le petit animal, afin de dtecter et de
suivre le devenir de cellules ou de tissus spcifiques
dans lorganisme. Pour ces applications, labsorption
et la diffusion de la lumire par les tissus limitent la
profondeur dimagerie, jusqu typiquement quelques
centimtres sous la peau. La fentre de longueurs
donde optimales correspond au proche infrarouge,
denviron 700 900 nm, entre la gamme de longueurs
s donde visibles, dans laquelle certains composants orga-
niques des tissus absorbent la lumire et ventuellement
mettent une fluorescence intrinsque parasite, et celle
dans linfrarouge plus lointain o leau absorbe la
lumire. Lutilisation mdicale de limagerie de fluo-
rescence infrarouge pour le diagnostic intravital ou
comme aide la chirurgie suscite un intrt croissant
grce notamment sa facilit dutilisation et son
moindre cot par rapport dautres modalits dima-
gerie (IRM, scintigraphie), pour des applications o
les tissus imager sont situs peu profondment sous la
surface de la peau ou sont accessibles par endoscopie.
Les nanocristaux de semi-conducteurs,
de nouvelles sondes prometteuses
Cependant, limagerie de fluorescence souffre de plu-
sieurs limitations, dont certaines sont dues aux proprits
photophysiques des colorants organiques. Tout dabord,
ces colorants subissent un photoblanchiment, souvent
une raction photochimique qui rend la molcule non
fluorescente, aprs lmission de quelques millions de
photons. Il est donc difficile deffectuer des observations
prolonges de fluorescence avec de bons rapports
signal/bruit. Ensuite, les proprits spectrales des colo-
rants organiques rendent difficile la dtection simultane
de diffrents signaux de diffrentes couleurs. En effet,
les maxima dabsorption des colorants sont spectrale-
ment proches de leurs maxima dmission, ce qui oblige
utiliser diffrentes longueurs donde pour exciter dif-
frents colorants, et leurs spectres dmission sont
relativement larges et parfois difficiles sparer de
manire efficace.
Enfin, les colorants organiques mettant dans le proche
infrarouge utiliss pour limagerie des tissus vivants
sont peu nombreux et souvent peu performants, notam-
ment en termes de rendement de fluorescence. De
nouveaux matriaux fluorescents, les nanocristaux de
semi-conducteurs, permettent de dpasser ces limita-
tions et sont des sondes fluorescentes prometteuses
pour la biologie et limagerie mdicale.
Ces objets sont composs schmatiquement dun cristal
de semi-conducteur de quelques nanomtres de diamtre,
qui peut comporter une structure cur/coque et qui
dfinit les proprits spectrales, entour dune couche
de ligands organiques, qui dtermine son interaction
avec lenvironnement (figure). Labsorption dun photon
par le nanocristal fait passer un lectron dans la bande
de conduction en laissant un trou dans la bande de
valence, crant une paire lectron-trou appele exciton.
DR
Schma dun quantum dot (QD) et vue au microscope
lectronique haute rsolution
La photo reprsente des QD de CdSe (slniure de cadmium)
excits dans lUV et dont la taille varie entre 2,3 et 5,5 nm.
Cet exciton se recombine ensuite en mettant un pho-
ton de fluorescence, dont lnergie dpend du matriau
semi-conducteur mais galement de la taille du nano-
cristal. En effet, ces chelles nanomtriques, le
confinement de lexciton lintrieur dun nanocristal
de taille plus petite que sa taille naturelle dans le mat-
riau massif augmente son nergie. Ainsi, tandis que des
cristaux suffisamment gros mettent une fluorescence
la mme longueur donde que le semi-conducteur
massif, on observe un dcalage progressif de la lon-
gueur donde de fluorescence vers le bleu lorsquon
diminue la taille des nanocristaux (figure ci-dessus). Cet
effet quantique de confinement leur a ainsi donn le nom
de points quantiques , ou quantum dots (QD).
Ces nanocristaux prsentent plusieurs proprits
optiques intressantes pour limagerie de fluorescence
(1,2). Ils possdent par exemple des coefficients dab- (1) Medintz IL et al. (2005)
sorption plus levs que les colorants organiques, tout Nat Mater 4, 435-46
(2) Michalet X et al. (2005)
en ayant de trs bons rendements de fluorescence Science 307, 538-44
(jusqu 80 %) et procurent ainsi des signaux de fluo-
rescence plus brillants que les colorants organiques.
Les dernires annes ont vu de grands progrs dans la
solubilisation dans leau des QD et leur conjugaison
diverses biomolcules, ouvrant la voie leur applica-
tion en biologie (figure p. 40) (1,2).
Applications des QD
en imagerie de fluorescence
Sondes individuelles
Les proprits optiques intrinsques des QD et le dve-
loppement dune chimie de surface compatible avec un
environnement biologique ont permis de dvelopper
des mthodes de dtection et dimagerie qui auraient
t difficiles, voire parfois impossible, mettre en uvre
avec des colorants organiques traditionnels. En par-
ticulier, on a rapidement cherch tirer profit de la
forte brillance et stabilit des QD pour observer ces
sondes fluorescentes au niveau individuel.
Alors quun colorant organique clair avec une
intensit suffisamment forte pour tre dtect
individuellement photoblanchit au bout de quelques
BIOFUTUR 308 MARS 2010 41
38-41_dubertret_308
Dossier Imagerie de fluorescence
(3) Zhang CY et al. (2005)
Nat Mater 4, 826-31
(4) Dahan M et al. (2003)
Science 302, 442-5
(5) Kim S et al. (2004)
Nat Biotechnol 22, 93-7
(6) Dubertret B et al. (2002)
Science 298, 1759-62
* Ablation de ganglions
axillaires
25/02/10 17:21 Page 42
Embryons de xnope vus en fluorescence
Au stade huit cellules, trois cellules de chaque embryon
ont t injectes avec trois couleurs de QD diffrentes
( gauche). Lors de la croissance, les QD se rpartissent
entre les cellules issues de ces cellules originelles et permet-
tent didentifier les diffrentes lignes cellulaires ( droite)
((6), reproduit avec la permission de AAAS).
secondes, un QD peut fournir un signal de fluorescence
intense pendant au moins plusieurs minutes, voire sous
certaines conditions pendant plusieurs heures. Cette
dtection efficace de chaque metteur a permis par
exemple de mettre au point des techniques trs sen-
sibles de dtection dADN, ncessitant seulement une
faible quantit dchantillon analyser, l o les autres
techniques ncessitaient des tapes damplification pr-
liminaires sources derreurs (3). Un autre exemple
dapplication de la dtection de QD unique concerne
le suivi du trafic de protines individuelles dans des
cellules, permettant de mettre en vidence par exemple
diffrentes phases de transit de rcepteurs membra-
naires de neurones (4).
Multiplexage
Une autre possibilit ouverte par lutilisation des QD
est le multiplexage, cest--dire la dtection simulta-
ne de nombreuses sondes de couleurs diffrentes.
En effet, leurs spectres dabsorption larges permettent
de tous les exciter simultanment, tandis que leurs
spectres dmission troits facilitent la sparation des
diffrents signaux (figure ci-dessous). Les QD permet-
Spectres dabsorption (noir) et dmission (rouge) dun colorant organique, la fluorescine ( gauche),
et dun QD ( droite)
Contrairement aux colorants, les QD peuvent tre efficacement excits sur une grande gamme de longueurs donde grce leurs
spectres dabsorption larges. Leurs spectres dmission sont par ailleurs plus troits.
42 BIOFUTUR 308 MARS 2010
tent ainsi de superposer la distribution intracellulaire
de diffrentes protines ou de suivre le devenir de
cellules marques par des QD de diffrentes couleurs
(figure ci-contre).
Couple lextrme sensibilit de dtection atteinte par
les QD, cette capacit de multiplexage pourrait gran-
dement amliorer et acclrer de nombreux tests
diagnostics mdicaux (immunologie, identification de
virus, etc.).
Imagerie in vivo, vers des applications biomdicales
DR
Les QD sont galement des sondes prometteuses pour
les imageries in vivo et biomdicale. Dans ce contexte,
leur principal intrt est de fournir des sondes fluo-
rescentes plus brillantes et plus stables que les colorants
organiques traditionnels dans la fentre du proche
infrarouge. Plusieurs applications sont pressenties, dans
lesquelles les QD pourraient avoir un impact impor-
tant dans le domaine de limagerie mdicale et dans
lesquelles des preuves de principe ont t obtenues sur
le petit animal.
Les plus simples de ces applications sont celles o les
QD ne sont pas cibls vers un tissu spcifique mais o
on vient imager leur simple migration dans le milieu
inject. Les QD peuvent tre ainsi utiliss pour imager
le rseau sanguin, aprs une injection intraveineuse,
ou le rseau lymphatique, la suite dune injection
sous-cutane.
Une application mdicale raliste des QD pourrait ainsi
tre le reprage du ganglion sentinelle, responsable du
drainage de la lymphe dans la rgion entourant une
tumeur (5). Ce ganglion est un lment de diagnostic
important puisquil est le premier relais ganglionnaire
drainant les cellules tumorales, cest donc le premier
relais lymphatique potentiellement mtastatique.
Son identification et son prlvement permettent de
dterminer si des mtastases ont envahi le rseau
ganglionnaire lymphatique, sans procder un curage
axillaire* lourd deffets secondaires. Cependant, la
technique actuelle didentification du ganglion senti-
nelle est longue (plusieurs heures), coteuse et lourde
mettre en uvre de par lutilisation combine dun
produit radioactif puis dun colorant. Les expriences
effectues chez la souris ou le cochon montrent quune
injection sous-cutane de QD dans la rgion pri-
DR
 38-41_dubertret_308 25/02/10 17:21 Page 43
tumorale permet une visualisation rapide (quelques
minutes) du ganglion lymphatique jusqu quelques
centimtres de profondeur (figure ci-contre).
Dautres applications ncessitent un ciblage des QD
vers certains tissus spcifiques, comme des tumeurs.
Les cellules tumorales peuvent tre reconnues par
la surexpression de certaines protines leur surface.
La conjugaison danticorps spcifiques de ces protines
T. PONS, B. DUBERTRET, LPEM, PARIS
E. PIC, F. MARCHAL, CAV, NANCY/
la surface des QD permet de les fixer aux tissus
cancreux pour pouvoir ensuite les dtecter par fluo-
rescence. Plusieurs tudes ont dmontr la dtection
de tumeurs grce cette stratgie chez la souris (figure
ci-contre) (7). On peut esprer augmenter la sensibilit
de la dtection afin de dtecter de plus petites tumeurs
et des micromtastases difficiles dtecter par dautres
techniques dimagerie. Les QD pourraient ainsi tre
utiliss pour reprer une tumeur et guider le chirurgien
pendant lopration pour ter toute la tumeur en
pargnant les tissus sains (lire larticle p. 38).
Quelques dfis relever
Ces nanocristaux de semi-conducteurs fluorescents sont
donc prometteurs pour de nombreuses applications en
imagerie mdicale. Il reste cependant quelques obs-
tacles scientifiques et technologiques surmonter avant
leur application clinique, comme la question de leur
toxicit. Celle-ci dpendra notamment de leur com-
position, de lefficacit de leur ciblage (injecter un
minimum de particules dans le corps pour obtenir
un signal suffisant sur la cible et rien ailleurs) et de leur
limination du corps aprs injection.
Les QD mettant dans la bonne gamme de longueur
donde du proche infrarouge les plus tudis jusqu pr-
sent sont composs de CdTe, de CdHgTe ou de PbS et
contiennent donc des mtaux lourds trs toxiques. Mme
si les doses injectes sont faibles, on peut craindre des
effets nfastes long terme en particulier en cas duti-
lisation rpte. Des progrs rcents dans la synthse
ont permis le dveloppement de QD infrarouges com-
poss de matriaux peu toxiques, comme par exemple
CuInS2, qui devraient limiter ces problmes.
Diriger des nanoparticules ou nimporte quel autre
agent de contraste (radioactif, magntique pour lIRM,
etc.) dans un organisme vers une cible bien spcifique
et dont lemplacement est parfois a priori inconnu reste
difficile. Ceci est en partie d la difficult de conce-
voir des anticorps ou dautres agents de ciblage
spcifiques de tel ou tel tissu et en partie leffica-
cit du systme immunitaire isoler les corps trangers,
qui fait que ces nanoparticules peuvent tre captures
dans le foie, parfois en quelques minutes, avant davoir
eu le temps de trouver leur cible. La surface du QD
doit tre recouverte de polymres ou de biomolcules
permettant de le rendre furtif, indtectable le plus
longtemps possible par le systme immunitaire.
Ici aussi, on peut raisonnablement esprer que les
dveloppements constants de la chimie de surface des
nanoparticules et lutilisation de nouveaux agents de
ciblage permettront datteindre des efficacits de ciblage
au moins aussi bonnes que pour les autres modalits
dimagerie mdicale.
Idalement, les QD qui ne sont pas fixs sur la cible
DR
devraient tre rapidement limins par lorganisme,
I
G
T
X. GAO ET AL. (2004)
I
Imagerie in vivo
gauche, des QD infrarouges ont t injects en sous-
cutan dans la patte (I) et permettent le reprage du ganglion
lymphatique (G). droite, des QD conjugus des anticorps
spcifiques de la tumeur ont t injects en intraveineux (I) et
se sont accumuls dans les tumeurs (T) ((7), reproduit avec (7) Gao X et al. (2004)
la permission de Macmillan Publishers Ltd). Nat Biotech 22, 969-76
(8) Fitzpatrick JAJ et al.
(2009) Nano Lett 9, 2736-41
(9) Choi HS et al.(2007)
afin de limiter le bruit de fond et de diminuer la dose Nat Biotechnol 25, 1165-70
accumule par le corps au cours de sances dimagerie
successives. Ceux capturs par le foie, par exemple, peu-
vent y rester plusieurs annes avant dtre excrts (8).
Il a rcemment t montr que les QD peuvent tre li-
mins rapidement travers les reins vers lurine sils
sont plus petits quune taille limite denviron 5,5 nm
de diamtre total (9). Les QD infrarouges actuels sont
trop gros pour passer cette barrire rnale mais ici aussi
les nouveaux matriaux comme CuInS2 devraient per-
mettre dobtenir des particules suffisamment petites
pour tre limines par lurine.
On peut donc esprer assister de grands progrs
concernant ces trois aspects dans les prochaines annes,
et donc une forte rduction des problmes de toxi-
cit associs aux QD. De nombreuses tudes devront
tre menes pour mieux comprendre le comportement
de ces nano-objets in vivo et leurs effets sur lorganisme
moyen et long terme. Il est intressant de noter que
leurs proprits photophysiques exceptionnelles sont
un autre atout des QD en ce qui concerne la toxicit,
puisque des doses bien moins importantes peuvent tre
injectes en comparaison des colorants organiques pour
obtenir les mmes niveaux de signaux.
Les quantum dots sont donc une nouvelle classe de
matriaux fluorescents dont les proprits photo-
physiques uniques ont dj donn naissance de
nombreuses applications en imagerie cellulaire pour la
recherche en biologie ou le diagnostic in vitro. Leur
utilisation potentielle en imagerie mdicale reste lie
aux progrs scientifiques, en particulier pour mieux
contrler leur comportement dans lorganisme. Ils pour-
raient alors, dans certains cas, remplacer dautres
modalits dimagerie (IRM, radioactivit, rayons X...),
en proposant des techniques dimagerie plus rapide,
plus sensible et meilleur march, ou dans dautres cas
complmenter ces autres modalits avec lutilisation
de QD combinant des proprits de fluorescence et de
magntisme (IRM) ou de radioactivit. G
BIOFUTUR 308 MARS 2010 43
42-43_zoom_308 25/02/10
Dossier Imagerie de fluorescence
(1) Gaillard C (2008)
EMC, vol. 1 : Instrumentation
and Methods, Luysberg M,
Tillmann K, Weirich T
(eds.), 815-6
(2) Lacoste TD et al. (2000)
Proc Natl Acad Sci USA 97,
9461-6
C. GAILLARD/INRA
44 BIOFUTUR 308 MARS 2010
15:31 Page 44
Des botes quantiques
pour la recherche agronomique
Les biopolymres (protines, polysaccharides) ou les bio-
molcules (lipides/acides gras) issus des ressources de
lagriculture sont les constituants principaux des systmes
alimentaires. Ces entits existent, la plupart du temps, dans
des assemblages naturels (plantes ou animaux) mais sont
galement extraites puis impliques dans la formulation
de nombreux produits alimentaires dans le but de rpondre
aux attentes du consommateur. Comprendre le rle des
assemblages de biopolymres dans les systmes naturels,
connatre leurs proprits (fonctionnelles, nutritionnelles,
physicochimiques), puis les reproduire dans des systmes
formuls sont donc des tapes essentielles de la recherche
agronomique. Ltude des interactions et des associations
dun biopolymre donn dans un environnement naturel
ou formul est facilite condition de pouvoir aisment le
reprer parmi dautres. Cela se ralise par le dveloppement
pralable de mthodes dinvestigation innovantes (1).
Pour distinguer de faon slective un biopolymre parmi les
nombreuses autres substances organiques qui existent dans
tout environnement naturel, les botes quantiques (dont
la traduction anglophone quantum dots est souvent
reprise) apparaissent comme un outil de circonstance
lorsquil est coupl aux mthodes de microscopie. Ces nano-
particules semi-conductrices, car composes dun cristal
semi-conducteur sulfure, slniure et
tellurure de cadmium (CdS, CdSe et
CdTe), slniure de zinc (ZnSe),
arsniure dindium (InAs),
sulfure de plomb (PbS) ,
ont t largement dveloppes en raison de lexistence dun
effet quantique de confinement des paires lectron/trou, dont
la mobilit est lorigine de la photoluminescence, induit par
leur trs petite dimension (1 20 nanomtres de diamtre).
Un phnomne physique classiquement appel effet
quantique de taille . En consquence directe, les botes
quantiques possdent une forte mission en fluorescence
directement dpendante de leur composition et de leur taille
(lire larticle p. 38).
La capacit de contrler faon la composition dune bote
quantique, sa taille et par consquent ses proprits optiques,
puis celle de coupler ces nanoparticules fluorescentes une
protine, un anticorps, une enzyme, un polysaccharide ou
un lipide permet la localisation spcifique du biopolymre
dans un environnement organique complexe. Lmission
photoluminescente est dtectable par microscopie de fluo-
rescence, le nanocristal semi-conducteur (fluorophore), lui,
est observable, en parallle, au microscope lectronique.
Dans cette association entre bote quantique et biopolymre,
la nanoparticule, place au centre, joue le rle dtiquette
fluorescente alors que le biopolymre se situe en priphrie
et donne les proprits de surface lensemble (figure
ci-contre). En mettant en uvre simultanment plusieurs
particules hybrides, formes chacune par le couplage dun
biopolymre donn une bote quantique de taille et dmis-
sion diffrente, des expriences de multilocalisation sont
ralises de faon unique et permettent une mesure simul-
tane de plusieurs indicateurs biologiques lintrieur dun
mme systme (2).
Illustration de la nature hybride organique/inorganique
de nanoparticules fluorescentes formes
par lassociation entre une bote quantique
et une biomolcule
Observation en microscopie force atomique (A) et en
microscopie lectronique transmission (B) de nano-
particules de slnure de cadmium (cur noir) encapsules
par un acide gras hydroxyl (couronne organique claire).
42-43_zoom_308 25/02/10 15:31 Page 45

Zoom

Un intrt fort en agronomie

Plusieurs applications des botes quantiques ont t dve-
loppes en recherche agronomique. Des protines dadhsion
du pollen ont, par exemple, t couples une bote quan-
tique CdSe(ZnS) dans le but de localiser leur volution in
planta (3). Les nanosondes hybrides formes avec ces pro-
tines vgtales ont t incorpores dans des grains de pollen
en cours de croissance pour fournir des informations sur
les mcanismes dendocytose quelles subissent.

Une autre application du mme type a permis de cartogra-

C. GAILLARD/INRA

phier par microscopie de fluorescence la rpartition des

rcepteurs spcifiques de lacide -aminobutyrique dans les
cellules des plantes modles Nicotiana tabacum et Arabidopsis.
Pour cela, des botes quantiques CdSe(ZnS) ont t couples
lacide pour raliser le ciblage par fluorescence (4). La loca-
lisation prcise de lacide -aminobutyrique, inhibiteur de la
croissance des tubes pollen, permet de mieux comprendre
les mcanismes de pollinisation des plantes et doptimiser
leurs performances. Autre exemple, des botes quantiques ont
t couples des nutriments organiques (glycine, arginine,
chitosane) pour suivre leur incorporation et leur transport par
des champignons, ainsi que leur devenir aprs incubation sur
une culture de Penicillium. Le trac du cheminement de ces
sondes par microscopie de fluorescence a contribu mieux
comprendre le cycle de llimination des composs azots du
sol par les micro-organismes (5).
Utilisation de botes quantiques hybrides fluorescentes pour ltude de nouveaux
tensioactifs verts forms par lassociation de chanes dacides gras hydroxyls
Observation par microscopie de fluorescence (excitation dans lUV et mission dans le
bleu) (A,B) et par microscopie lectronique transmission (C) de structures fibrillaires
formes par lauto-association de chanes dacide gras en milieu basique. Le marquage
en fluorescence est ralis en incorporant 1 % de nanoparticules de ZnSe portant en
priphrie une couronne de lipides de mme nature que ceux impliqus dans lauto-
assemblage. Limage en microscopie lectronique (C) montre lagencement des botes
quantiques (points noirs) au sein de la structure lipidique.

Les acides gras hydroxyls (lipides), que lon peut classi-

quement extraire de la peau de tomate (cutine), sont capables
Cependant, pour toute application sur des cellules vivantes, (3) Ravindran S et al. (2005)
de sauto-associer en assemblages supramolculaires (6,7). Nanotechnology 16, 1-4
la question dune ventuelle cytotoxicit des botes quan-
Ces difices lipidiques ont des proprits tensioactives (4) Yu G et al. (2006)
tiques (qui dpend de la diffusion du mtal travers la couche Chem Biol 13, 723-31
(ncessaires pour former des mousses ou des mulsions) (5) Whiteside MD et al.
greffe en priphrie, donc de lefficacit de celle-ci pro-
qui dpendent directement de la structuration des lipides. (2009) Ecology 90, 100-8
tger le cur inorganique) et de ses consquences sur les (6) Douliez JP et al. (2008)
Ces assemblages peuvent tre utiliss comme nouveaux
rsultats obtenus doit toujours se poser (9,10). Chemphyschem 9, 74-7
dtergents verts en remplacement des tensioactifs issus de (7) Douliez JP et al. (2006)
la ptrochimie. La comprhension des mcanismes dauto- La capacit de reprer simultanment plusieurs biopoly- Langmuir 22, 2942-5
association des acides gras est donc cruciale pour en mres (multilocalisation) permettra de caractriser in vitro (8) Taton TA (2002)
Trends Biotechnol 20,
contrler les proprits. En utilisant des botes quantiques et in vivo les assemblages mixtes quils peuvent former entre 277-9
dont la priphrie est recouverte par des acides gras de mme eux dans un environnement donn, compos de mlanges (9) Jackson PJ et al. (2009)
Anal Bioanal Chem 394,
nature que ceux prsents dans les auto-assemblages, il de lipides, de polysaccharides ou de protines. Profitant des 911-7
est possible de sonder finement lorganisation interne des proprits remarquables de rsistance au photoblanchiment (10) Bouldin JL et al. (2008)
structures produites, puisque la nanosonde fluorescente est (perte de fluorescence sous excitation lumineuse) des botes Environ Toxicol Chem 27,
1958-63
partie intgrante de lassemblage form (figure ci-dessus). quantiques, le suivi des phnomnes dynamiques des (11) Tekle C et al. (2008)
biopolymres dans leur environnement naturel (transit intra- Nano Lett 8, 1858-65
Sur un plan plus prospectif, dans le domaine de lagro- (12) Caboche M, Golstein C
cellulaire, mouvement vers un rcepteur) est largement
alimentaire, le potentiel des botes quantiques pourrait se (2009) Les Technologies
envisageable (11,12). Cela permettra dacqurir une meilleure du Futur, rapport,
dvelopper selon diffrents axes. Les nanoparticules hybrides
connaissance des proprits de transport et dagrgation www.paris.inra.fr/
biopolymre/bote quantique sont de taille comparable, voire prospective_/content/
des biopolymres et aidera lucider les mcanismes natu-
infrieure celle des constituants lmentaires de la cellule download/2914/29088/
rels complexes daccumulation des biopolymres au sein version/1/file/Les+
des graines et des plantes. G
vgtale. Elles constituent ainsi des sondes trs localises technologies+du+
et adaptes lexploration in planta des mcanismes futur+15_6_2009.pdf
cellulaires sans crer trop dinterfrences (8). Leur incor- Cdric Gaillard, Jean-Paul Douliez
UR Biopolymres interactions assemblages,
poration dans les vgtaux peut tre pratique par incubation Inra, BP 71627, rue de la Graudire, 44316 Nantes Cedex 3
ou micro-injection, techniques bien connues des biologistes. cedric.gaillard@nantes.inra.fr

BIOFUTUR 308 MARS 2010 45

44-46_ooms_308 25/02/10 17:09 Page 46

Dossier Imagerie de fluorescence

La fluorescence
chlorophyllienne au service
des productions vgtales
Toujours en qute dinformations quantitatives sur les phnomnes
physiologiques complexes, lagronome peut trouver une rponse dans
lanalyse de la cintique de fluorescence chlorophyllienne mise par les
vgtaux. Il dispose alors dun index de vitalit qui le guide dans
lapprciation prcise de leffet de stress biotiques ou abiotiques de
lenvironnement en se basant sur la photosynthse des plantes, vritable
carrefour biologique sur lequel se rpercutent ces stress.

* Aliwen SA, Murielle Eyletters*, David Ooms**, Marie-France Destain**

54, avenue Georges Lemaitre,
6041 Gosselies, Belgique
murielle.eyletters@aliwen.com
** Universit de Lige,

Gembloux Agro-Bio Tech,
Dpartement des sciences
et technologies de
lenvironnement,
Unit de mcanique
et construction,
2, passage des dports,
5030 Gembloux, Belgique
d.ooms@ulg.ac.be
*1 Membrane interne
du chloroplaste, sige
de la photosynthse
L
ors des tapes photochimiques primaires de la photo-
synthse, lnergie lumineuse est absorbe par
lantenne pigmentaire du photosystme II compo-
se des chlorophylles a, b et ab, et de carotnodes.
Cette nergie est pige par le centre ractionnel (chloro-
phylle pige) afin de dclencher une sparation de charge
entre un donneur et un accepteur dlectrons. Le trans-
fert dlectrons qui sensuit, via les diffrents transporteurs
insrs dans la membrane thylacodienne*1 des chloro-
plastes, contribuera la transformation de lnergie
lumineuse en cette nergie chimique, tellement essentielle
tous les processus mtaboliques du vgtal.
Ces trois tapes fondamentales denclenchement de
la photosynthse, savoir labsorption, le pigeage de
la lumire et le transfert dlectrons, peuvent tre quan-
tifies en mesurant une voie de dissipation nergtique
parallle la voie photochimique : la fluorescence
chlorophyllienne. Lorsque les pigments, et en parti-
culier les chlorophylles, reoivent des photons, ils
passent dun tat fondamental un tat excit pour
revenir ensuite vers ltat fondamental via diffrentes
voies interdpendantes : lmission de chaleur, de
lumire (fluorescence) et la photochimie (figure p. 47).
Ainsi, si lactivit photosynthtique est perturbe par
un environnement dfavorable, la dissipation dner-
gie (chaleur et fluorescence) devra compenser cette
baisse. Ds lors, la fluorescence chlorophyllienne peut
tre considre comme un indicateur intrinsque des
premires tapes de la photosynthse et son intensit
lie au rendement photosynthtique du vgtal. La
fluorescence chlorophyllienne est ainsi un indicateur
photosynthtique de la vitalit des vgtaux.
Lappareil photosynthtique, et en particulier le photo-
systme II, est trs sensible et induit des changements
constants dans son organisation pour maintenir un
fonctionnement optimal alors que son environnement
est en perptuelle mutation.
Application dans le diagnostic
de vitalit des arbres urbains
La technique de fluorescence chlorophyllienne est
particulirement bien adapte pour effectuer un
monitoring in vivo des plantes en dtectant et en va-
luant les changements dans la cintique rapide de

46 BIOFUTUR 308 MARS 2010

44-46_ooms_308 25/02/10 17:09 Page 47
M. EYLETTERS
fluorescence de la chlorophylle mise par les plantes
et enregistre par des appareils haute rsolution (dune
microseconde une seconde).
Pour une feuille dont lappareil photosynthtique a t
mis lobscurit puis expos un flash lumineux
dintensit saturante, on peut observer une mission
de fluorescence en deux phases : une augmentation
rapide jusqu un maximum (fluorescence leve,
photosynthse pas encore enclenche), atteint en une
seconde, suivi dun dclin pour atteindre un tat
stationnaire (photosynthses enclenche, fluorescence
basse) : cest leffet Kautsky (figure ci-dessous).
Ladaptation pralable lobscurit permet de vider la
chane de transport des lectrons. Laccepteur primaire
dlectrons (une quinone) est alors sous sa forme
oxyde et les centres ractionnels sont dits ouverts.
Lanalyse de la cintique rapide de fluorescence per-
met de dduire des points remarquables et de les
introduire dans des formules appeles JIP-test (en
rfrence aux lettres correspondant aux points
dinflexion caractristiques de la courbe de fluorescence
mise par la plante, comme indiqu sur la courbe
ci-dessous) issues de la thorie des flux dans les bio-
membranes dveloppe par Reto Strasser et ses collgues
du laboratoire de bionergtique de luniversit de
Genve (1). Un index global (index de performance
photochimique ou index de vitalit) intgrant le
rendement des diffrentes tapes de ces ractions photo-
chimiques (absorption, pigeage de lnergie lumineuse
et transfert dlectrons) peut tre calcul pour estimer
la vitalit de larbre. Les fluctuations de cet index de
vitalit nous permettent de savoir si un arbre dprit
et quel stade de son dprissement il se trouve.
De mme, il est possible de percevoir de manire prcoce,
avant mme lapparition de symptmes visibles, les effets
sur la vitalit dun arbre dune carence en lments nutri-
tifs ou dun manque deau et de mettre rapidement en
Courbe typique dmission de fluorescence
dun chantillon photosynthtique in vivo :
leffet Kautsky
Les JIP-tests reposent sur lanalyse de la cintique de fluo-
rescence et en exploitent les points remarquables : O correspond
lintensit de fluorescence minimale, J et I sont des points
dinflexion, P indique la fluorescence maximale et S le point
de repos (steady state). tFmax est le temps nessaire pour
obtenir le maximum de fluorescence, cest le moment partir
du quel senclenche la photosynthse. Daprs (2).
Modle des flux dnergie des ractions
photochimiques primaires au sein du photosystme II
Lantenne pigmentaire sapparente un entonnoir dans lequel
lnergie lumineuse est canalise vers le centre ractionnel
(chlorophylle pige), induisant la sparation de charge entre
les accepteurs primaire et secondaire (quinone) dlectrons.
Le transfert dlectrons est alors enclench.
QA : quinone
place les traitements thrapeutiques adquats. La mesure
de la fluorescence chlorophyllienne permet galement de
quantifier lefficacit de ces traitements (2).
Cette mthode connat galement dautres applications.
En agriculture par exemple, lindex de vitalit de la
culture permet de quantifier lefficacit de traitements
phytosanitaires.
Des tests ont ainsi t raliss sur vigne pour montrer
lefficacit dun fertilisant foliaire base dalgues. Il
est galement possible de distinguer la rponse de
plantes issues de varits diffrentes pour une mme
crale soumise une scheresse et de raliser un
criblage prcoce des semences, de faon guider les
programmes de slection classique en identifiant les
plantes rsistantes ou sensibles la scheresse.
Enfin, des applications mergent dans la lutte contre
la dsertification : dans le cadre dun programme de
reboisement, la fluorescence chlorophyllienne a permis
de mettre en vidence laccroissement de vitalit et de
rsistance de jeunes arbres mycorhizs et plants dans
des conditions extrmes de croissance. Une comparai-
son de lindex a t ralise entre les plants avec et sans
mycorhizes (champignons symbiotiques) sur un mme
site, de manire quantifier lefficacit de cette symbiose
dans ces conditions particulires de croissance. (1) Strasser RJ, Stirbet AD
(1998) International Symposium
on Mathematical Modelling
and Simulation in Agricultural
Suivre la maturation des fruits and Bio-Industries 48, 3-9
(2) Eyletters M (2001) Cahier
Dans le cycle de reproduction des vgtaux angio- de larbre actuel 6, 53-5
spermes et gymnospermes, la semence joue un rle
essentiel. *2 Fruit sec dont lenveloppe
Chez les angiospermes, les semences croissent et se dve- de la graine unique nest
loppent gnralement dans les fruits, qui prsentent pas soude celle-ci et
qui ne souvre pas quand
une trs grande varit : petit et sec comme lakne*2 le fruit arrive maturit
ou charnu comme la baie de tomate (Solanum (par exemple noisette,
lycopersicum L.). Les fruits sont parfois trs petits et gland, chtaigne).
Intensit de fluorescence
de la chlorophylle a
DR
Temps (s)
BIOFUTUR 308 MARS 2010 47
44-46_ooms_308 25/02/10 17:09 Page 48

Dossier Imagerie de fluorescence

Limagerie fluorescente permet de dtecter
et de localiser la chlorophylle de faon
plus efficace que limagerie classique
sur des tubercules de pomme de terre
Cette image monochrome a t prise dans une chambre
noire laide dune camra CCD travers un filtre optique
ne laissant passer que le proche infrarouge au-del
D. OOMS
Un indicateur de la viabilit
des semences
Les semences elles-mmes subissent plusieurs transfor-
mations pendant leur croissance et leur maturation :
la diffrenciation des tissus, lexpansion cellulaire et le
schage (4). Chez les tomates par exemple, la chloro-
phylle joue un rle dans le dveloppement des semences.

de 665 nm. Le tubercule a t illumin par une lumire Dans un premier temps, elle est ncessaire leur dve-
monochromatique autour de 410 nm. Les zones les plus loppement. Ensuite, la dcroissance de la quantit de
claires correspondent la prsence de chlorophylle a. chlorophylle correspond une augmentation des per-
formances de germination. Cest au cours de cette phase
que la chlorophylle devient un indicateur de la maturit
(3) Dell JR, Toivonen PMA inclus dans ou sur une structure supplmentaire, comme des semences. Cependant, aprs la date optimale de
(2003) in Practical applications pour les fraises (Fragaria vesca L.), o les aknes sont rcolte des semences la quantit rsiduelle de chlorophylle
of chlorophyll fluorescence in
disposs sur un rceptacle charnu issu de linflores- nest plus un indicateur de leur pouvoir germinatif (5).
plant biology, Dordrecht, NL.
Kluwer Academic Publishers, cence, et les pommes (Malus sp.), dont le pdoncule Lapplication de la fluorescence chlorophyllienne la
203-42 floral, charnu, entoure le fruit proprement dit. dtection des semences immatures est actuellement
(4) Kermode A (2006) in Chacun apprend distinguer les fruits comestibles ralise petite chelle pour des semences marachres
The encyclopedia of seeds - mrs des immatures, principalement par la cou- mais elle pourrait galement ltre pour les grandes
Science, technology and uses,
Wallingford, UK, CABI, 405-6
leur, la fermet et lodeur. La vraison marque le dbut cultures. Il faut cependant tenir compte du dbit plus
(5) Suhartanto M (2002) du changement de couleur : de vert jaune, orange, important de semences trier, ce qui impose des
Thse, Wageningen brun ou rouge. Cela est d la dgradation progres- contraintes techniques. En effet, la sensibilit leve nest
Universiteit sive des chlorophylles dans les tissus superficiels, plus assure en raison du temps dexposition limit. De
(6) Ooms D, Destain MF laissant apparatre les autres pigments. Ce phnomne plus, chaque espce a ses caractristiques propres. Pour
(2009) Biotechnol Agron Soc
Environ, sous presse nest quun indicateur des bouleversements que subis- la chicore par exemple (6), les semences commerciales
(7) Edwards EJ, Cobb AH sent les tissus sous-jacents : accroissement de la sont des fruits secs entiers (cypsles), dont la physiologie
(1997) J Agric Food Chem 45, respiration, solubilisation des composs pectiques, peut diffrer sensiblement de celle de la semence nue.
1032-8 diminution des acides organiques et enrichissement en
(8) van Gelder WMJ (1990)
in Poisonous Plants Contamina-
saccharose La mesure de la fluorescence permet ici
ting Edible Plants, CRC Press, de quantifier la chlorophylle dans les tissus superficiels Un outil pour la scurit des aliments
Boca Raton, FL, 117-56 tout au long de sa dgradation et ainsi dvaluer ltat
(9) Grunenfelder L et al. de maturit du fruit. Les tubercules de pommes de terre (Solanum tuberosum L.)
(2006) Postharv Biol
exposs la lumire sont le sige de transformations
Technol 40, 73-81
caractristiques des tissus. Lapparition de chlorophylle
valuer les proprits de conservation est concomitante celle de glycoalcalodes (7), qui
des fruits et des lgumes affectent le got et sont toxiques pour le consomma-
teur lorsquils sont prsents en quantit importante (8).
Les qualits organoleptiques des fruits ne sont pas Grce une sensibilit trs leve, limagerie fluo-
les seules proprits dtectables par le biais de la fluo- rescente pourrait remplacer avantageusement limagerie
rescence chlorophyllienne. Tout comme les feuilles, les couleur actuellement envisage pour la dtection des
tissus externes des fruits contiennent souvent des tubercules atteints (photo ci-dessus) (9). La fluorescence
structures photosynthtiques actives, dont ltat physio- chlorophyllienne reste, en effet, dtectable des concen-
logique peut tre affect par des pisodes de stress trations trs faibles (de lordre du mg/kg) et la mesure
d au froid, au gel, une atmosphre modifie pour nest pas altre par les variations naturelles de
le stockage ou la chaleur (3). Certains paramtres couleur des tubercules ou dautres dfauts visibles.
utiliss pour la dtection du stress dans les feuilles des
vgtaux sont alors applicables aux fruits puisque,
comme pour les feuilles, ils sont corrls aux chan- Des applications dvelopper
gements dans la cintique rapide de fluorescence de la
chlorophylle mise par les tissus superficiels. La technique de mesure de la fluorescence chlorophyllienne
a permis de mener des recherches approfondies dans le
domaine de la physiologie vgtale. Elle fournit des infor-
Mesure de fluorescence mations prcieuses qui mritent dtre davantage
chlorophyllienne in vivo exploites. Il existe aujourdhui des appareils de terrain
sur feuille laurier cerise faciles mettre en uvre pour mesurer la cintique de la
(Prunus lauracerasus) fluorescence des vgtaux in situ (photo ci-contre), ainsi
grce lappareil quune grande varit de dispositifs dimagerie fluores-
Handy-Pea (Hansatech) cente adaptables tous les types de produits vgtaux.
Certains appareils de laboratoire permettent galement
de combiner des mesures cintiques avec limagerie. Un
large panel dutilisateurs en bnficie dsormais dans
M. EYLETTERS

les domaines de la croissance, de la rcolte, du stockage

et du contrle de qualit des productions vgtales. Reste
que les informations prcieuses obtenues grce ces
technologies mritent dtre davantage exploites. G

48 BIOFUTUR 308 MARS 2010

49-51_biol-marine_308 25/02/10 17:58 Page 49

Biologie marine Catherine Leblanc, Philippe Potin

Universit Pierre et Marie Curie-Paris 6,
CNRS, UMR 7139, Station biologique,
29682 Roscoff Cedex - leblanc@sb-roscoff.fr

Lair iod du bord de mer :

de la dfense des algues
la formation des nuages
Dans lenvironnement marin, liode est peu abondant, en comparaison avec le brome ou le
chlore. Nanmoins, certaines algues ont dvelopp un mtabolisme iod trs actif. Liode
quelles mettent pour se dfendre contre des stress oxydants pourrait aussi jouer un rle
direct dans le climat ctier en favorisant la condensation des nuages.

A u dbut du XIXe sicle, le chimiste Bernard

Courtois dcouvre liode dans les cendres dalgues
COLL. COMUSE DE PLOUGUERNEAU/P. GRIJOL

brunes, do tait traditionnellement extrait le car-

bonate de sodium (soude de varech, photo). Ce nouveau
compos chimique sera baptis iode (du grec iods,
violet) par Louis-Joseph Gay-Lussac en raison de sa
couleur et class dans la famille des halognes, tout
comme le fluor, le brome, le chlore et lastate (1).
En mdecine, il est surtout utilis comme dsinfectant
externe (teinture diode). Cet usage reste prdominant
en milieu hospitalier et dans la filire de production
du lait. Liode est aussi un lment majeur en mde-
cine nuclaire o limagerie mdicale et la radiothrapie
bnficient des proprits de certains de ses isotopes
radioactifs. Aprs sa dcouverte, une srie de travaux
vont tablir un lien entre troubles thyrodiens et carences
en iode de certaines populations du globe. On sait depuis
que liode est indispensable au bon fonctionnement
du mtabolisme gnral chez les mammifres, notam-
ment pour la synthse des hormones thyrodiennes.
Liode tant un lment trs rare sur Terre, liodation
artificielle du sel de cuisine permet de pallier les carences
en iode dans lalimentation humaine.
Paralllement, les recherches sur liode dans les algues
seront quasiment inexistantes avant le dbut du XXe
sicle, jusqu ce que des algologues se penchent sur la
localisation et les phnomnes dmission de liode par
les algues marines, baptise iodovolatilisation (2). Ce
(1) Courtois MB (1813)
Ann Chim Phys 88,
311-8
(2) Dangeard P (1957)
Le botaniste 41,
187-207
Production de pains de soude en brlant des laminaires
sches dans des fours en pierres
phnomne sera nouveau tudi dans les annes 1950,
grce lutilisation diode radioactif pour suivre la cap-
tation et laccumulation de cet lment dans les algues.
Ce nest quassez rcemment, dans les annes 1990,
que des recherches ont repris sur les questions qui
entourent la dcouverte de liode dans les algues, et
plus prcisment sur les mcanismes de captation, le
lieu et la forme de stockage de cet lment, et sur-
tout sur son rle biologique au sein des algues et les
phnomnes diodovolatilisation.

BIOFUTUR 308 MARS 2010 49

49-51_biol-marine_308 25/02/10 17:58 Page 50
Biologie marine
Les grandes algues brunes,
de vritables ponges iode
Dans leau de mer, liode se trouve ltat de traces,
essentiellement sous forme danions iodures (I-) et
iodates (IO3-) des concentrations de 45 60 g/L,
ce qui correspond 0,5 M environ diode inorganique,
alors que les concentrations en chlorures (Cl-) et bro-
mures (Br-) y atteignent respectivement 0,5 M et
0,8 mM. Les diffrents groupes dorganismes marins
concentrent plus ou moins liode ou ses drivs et
lun des exemples les mieux documents est celui des
algues brunes. Les teneurs en iode dans certaines algues
brunes peuvent ainsi atteindre jusqu 5 % de leur
poids sec, ce qui correspond une concentration de
lordre de 30 000 fois celle de leau de mer (3).
(3) Verhaeghe E et al. Chez Laminaria digitata, des mthodes dimagerie
(2008) J Biol Inorg chimique et de spciation, utilisant toutes les ressources
Chem 13, 257-69
(4) Kpper FC et al. de la physique nuclaire, ont montr que cet iode est
(2008) Proc Nat Acad concentr et retenu sous forme diodures dans la paroi
Sci USA 105, 6954-8
(5) Colin C et al. (2005)
des cellules priphriques, cest--dire lextrieur
J Biol Inorg Chem 10, des cellules, dans la peau des algues (3,4). Mais
156-66 les mcanismes chimiques de rtention sont encore
(6) Kpper FC et al.
(2001) Plant Physiol inconnus.
125, 278-91 Avant dtre chimiquement pigs, les iodures seraient
transitoirement oxyds grce laction denzymes apo-
*1 Contenues dans
lapoplasme, continuum plastiques*1, les haloperoxydases vanadium (figure
extracellulaire form par ci-dessous). Ces enzymes utilisent le vanadate comme
les parois pectocellulo-
siques et les espaces
cofacteur pour catalyser loxydation dhalognures en
vides entre les cellules prsence de peroxyde dhydrogne. Elles sont nom-
vgtales mes en fonction de lhalognure le plus lectrongatif
*2 Induction de phno-
mnes de dfense quelles sont capables doxyder. Ainsi, les chloro-
*3 Production massive peroxydases acceptent le chlorure, le bromure et
despces actives de liodure comme substrats, les bromoperoxydases
loxygne, sapparentant
un mcanisme de oxydent le bromure et liodure, alors que les iodo-
dfense locale peroxydases ne ragissent quavec les iodures.
Alors que les chloroperoxydases nont t trouves que
dans certains champignons terrestres, les bromo-
peroxydases vanadium sont largement reprsentes
chez les algues marines. Cependant, les laminariales
sont jusqu prsent les seules algues marines
possder galement des iodoperoxydases, ce qui
pourrait expliquer lextrme efficacit de leur systme
Schma hypothtique illustrant
le rle cl des haloperoxydases
vanadium dans le stockage et
la remobilisation de liode dans
lapoplasme de Laminaria digitata
vIPO : iodoperoxydase
vBPO : bromoperoxydase
Corg : Composs organiques
DR
50 BIOFUTUR 308 MARS 2010
daccumulation de liode dans un environnement marin
o les bromures prdominent (5). Les bases molculaires
de leur spcificit biochimique restent cependant
dcrypter. Au cours de lvolution de ces enzymes trs
conserves, des mutations ponctuelles pourraient avoir
modifi les proprits lectrochimiques du site actif,
conduisant une spcificit stricte pour liode et
lmergence dun mtabolisme spcialis chez les
grandes algues brunes.
Mtabolisme de liode
et dfense cellulaire chez les algues
La forte prsence diode chez les algues brunes est
connue de longue date, mais la question de son rle
biologique au sein de ces organismes commence juste
tre apprhende. Tout comme les autres eucaryotes,
les algues ont dvelopp des mcanismes de dfense
contre les agressions extrieures, quelles soient biotiques
(attaques de pathognes) ou environnementales (stress
lumineux, thermique, osmotique). Lapplication doligo-
guluronates, issus de lhydrolyse de lalginate, principal
constituant de la paroi des laminaires, dclenche une
cascade de signalisation conduisant la mise en place
dune rsistance contre certains pathognes.
Cette licitation*2 des dfenses mime en effet la dgra-
dation de la paroi par des micro-organismes pathognes
et induit dans un premier temps la production massive
despces actives de loxygne dans lapoplasme de
lalgue (6). la suite de lattaque dun pathogne, la
reconnaissance et la signalisation cellulaire conduisant
au burst oxydatif*3 sont des mcanismes mis en place
relativement tt dans lvolution des eucaryotes, puis-
quon retrouve cette premire squence de dfense dite
aspcifique ou inne dans plusieurs lignes actuelles,
comme celles des animaux ou des plantes terrestres.
La ligne des algues brunes illustre aussi des adapta-
tions spcifiques lenvironnement. Ainsi, de faon
concomitante au burst oxydatif, de liode molculaire
est mis hors de lalgue, rsultant de loxydation
massive des formes iodures de lapoplasme, vraisembla-
blement sous laction des haloperoxydases paritales. Ces
formes oxydes de liode peuvent
aussi ragir avec des squelettes
carbons et des composs volatils
halocarbons sont alors mis
dans le milieu extrieur (figure
ci-contre). Le stock diodures ser-
virait de pool danti-oxydants
inorganiques la surface de
lalgue, rapidement remobilisable
et trs efficace pour contrer les
mfaits dun stress oxydant
(dessiccation, stress biotique).
Dautres types de stress
oxydants comme lapplication
de peroxyde dhydrogne,
lexposition aux UV ou plus
directement lozone peuvent
provoquer lmission de com-
49-51_biol-marine_308 25/02/10 17:58 Page 51
poss iods et/ou diode molculaire (I2) (3). Dans un
contexte de dfense biotique, les composs iods mis
pourraient servir de signaux distance et/ou avoir une
action antibiotique contre les pathognes. Enfin, des
phnomnes de pontages oxydatifs des composs
phnoliques pourraient conduire au renforcement
mcanique de la paroi (figure p. 50). Ces ractions sont
catalyses par les haloperoxydases in vitro en prsence
dhalognures et de peroxyde dhydrogne.
En tudiant la rgulation de certains gnes lis la
dfense, aprs llicitation par les oligo-guluronates, il
a t montr que les gnes dhaloperoxydases sont fine-
ment rguls et de faon coordonne (7). La mise en place
des dfenses suite une attaque biotique saccompa-
gnerait donc dune rorientation du mtabolisme
halogn basal vers un mtabolisme spcifiquement
iod, via linduction spcifique de certains gnes codant
des iodoperoxydases et la rpression de gnes de bromo-
peroxydases constitutives. Ces rsultatssuggrent donc
que le mtabolisme de liode et la remobilisation du
stock diodures sont des lments centraux des rponses
de dfense chez les algues brunes.
Liode lchelle environnementale :
du ct des gochimistes
Dans la zone de balancement des mares, les espces
sont continuellement exposes de nombreux stress.
Ainsi, durant les grandes mares basses, quand les
laminaires sont merges et soumises diffrentes agres-
sions, de grandes quantits de composs halogns
et diode molculaire sont libres dans latmosphre,
en lien direct avec les mcanismes de protection des
algues contre les dommages cellulaires (figure ci-dessus).
Outre leur capacit concentrer les iodures, les
laminaires pourraient donc contribuer majoritairement
aux missions diode dans lair ctier.
Au niveau global, le cycle biogochimique de liode est
contrl par dintenses changes gazeux linterface eau-
atmosphre et les gochimistes se sont intresss rcemment
aux sources biogniques*4 des composs iods (8). En effet,
tout comme les composs fluors le font dans les hautes
couches de latmosphre, ces composs chimiques sont
susceptibles de ragir avec lozone. La chimie complexe
de liode au-dessus des ocans est, de ce fait, devenue
un champ de recherche trs actif. Dans lair, la photolyse
laction de lnergie lumineuse conduit la formation
de radicaux iods (figure ci-dessus). Des niveaux impor-
tants doxydes diode et de brome ont t mesurs dans
diffrentes zones ctires, dont lAntarctique (9).
Plusieurs campagnes de terrain ont montr que les
oxydes dhalognes ragissent avec lozone de lair, princi-
palement dans les basses couches de latmosphre, au
niveau de la troposphre o lozone est considr comme
un polluant (10). La destruction de lozone saccompagne
de lapparition de microparticules iodes (figure 2). Les
arosols marins se forment la surface de la mer, grce
laction mcanique du vent et des vagues. Ils peu-
vent sagrger autour des microparticules pour former
les brumes et les nuages. Les biogochimistes qui
C. FASSHAUER
Cycle biogochimique de liode au-dessus des champs dalgues mare basse
mare basse, les laminaires, soumises diffrents stress oxydants, produisent des compo-
ss halogns carbons et de liode molculaire (I2). Ceux-ci ragissent avec lozone sous
laction de la lumire pour conduire la formation de particules iodes lorigine de la
condensation de leau et des nuages.
sintressent ces phnomnes de nuclation ont (7) Cosse A et al. (2009)
propos lhypothse que liode mis par les algues est New Phytol 182, 239-50
(8) ODowd CD et al.
directement impliqu dans la formation de nouvelles (2002) Nature 417,
nanoparticules, et tabli un lien avec la condensation de 632-6
(9) McFiggans G et al.
nuages (11). Une des campagnes de mesures du pro- (2004) Atm Chem Phys
gramme Rhamble*5 sest droule au-dessus des champs 4, 70113
dalgues Roscoff, en septembre 2006. Ces mesures en (10) Saiz-Lopez A et al.
(2007) Science 317,
continu au cours de plusieurs cycles de mare ont 348-51
permis de corrler les missions diode molculaire, la (11) von Glasow R
disparition de lozone et les flux de microparticules (12). (2008) Nature 453,
1195-6
(12) Whitehead JD
et al. (2009)
Geophys Res Lett 36,
Des questions en suspens doi:10.1029/2008GL035969
(13) Amachi S (2008)
Il reste quelques botes noires dcrypter avant de tota- Microb Envir 23, 269-76
(14) Karlsson A et al.
lement lucider les transferts et la spciation de liode (2008) Marine Chem
en milieu marin, surtout depuis la dcouverte assez 110, 129-39
rcente de bactries capables de concentrer et de mta- *4 Naturelles
boliser liode, suggrant une contribution microbienne *5 Reactive Halogens
son cycle (13). Ces rsultats inattendus suggrent in the Marine Boundary
Layer, projet britannique
quoutre les laminaires, qui en sont certainement des financ par le NERC
acteurs importants, certaines bactries jouent galement (Natural Environment
un rle dans le cycle de liode en milieu ctier marin, Research Council) dont
lobjectif est de quantifier
do limportance de comprendre les mcanismes de limpact des missions
captation et dmission diode chez ces organismes. marines dhalognes
Le dcryptage de gnomes complets est alors un outil sur la composition
atmosphrique.
puissant : une bactrie marine tudie Roscoff Pour en savoir plus :
possde tout un attirail de gnes prsentant de fortes http://badc.nerc.ac.uk/
data/solas/projects/
homologies avec les gnes impliqus dans le mtabolisme rhamble.html
de liode chez lhomme, mais aussi avec les haloperoxy-
dases dalgues. Cela pose la question de lorigine et de
lacquisition de ce mtabolisme si particulier, qui pour-
rait tre apparu dans la mer et aurait persist chez
certains vertbrs. Si les micro-organismes sont suscep-
tibles de participer activement au cycle de liode, les
discussions restent vives autour de lexistence, de la
nature et de limportance des sources ocaniques diode
car de nombreuses espces planctoniques sont poten-
tiellement mettrices de composs halogns (14). Seules
des campagnes ocanographiques permettront dva-
luer dans quelles mesures les zones ocaniques sont
galement sources de particules iodes et broms condui-
sant la formation de nuages. G
BIOFUTUR 308 MARS 2010 51
48-51_Entretien_308Cor3.qxd:56-57jur263.qxd 25/02/10 13:46 Page 52

Entretien

Singapour, moteur hybride

de la recherche biomdicale asiatique
Mi-public, mi-priv. Ainsi pourrait-on rsumer le modle que Singapour
semploie appliquer aussi bien son systme de sant qu celui de sa
recherche. Avec succs, si lon en croit lessor de son conomie et de la
qualit de sa sant. Beh Kian Teik, directeur des sciences biomdicales au
Conseil du dveloppement conomique de Singapour, nous dcrit le modle
SEDB

de cette ville-tat qui nourrit de grandes ambitions.

36 ans, Le systme de sant de Singapour est aujourdhui cit en
Beh Kian Teik exemple. Quest-ce qui lui vaut cette notorit ?
dirige la branche Cest le 4e meilleur systme de sant du monde en
des sciences
biomdicales
termes de rsultats thrapeutiques et dinfrastructures.
du Conseil de Nous avons le 2e taux de mortalit infantile le plus
dveloppement faible du monde et la 7e esprance de vie la plus le-
conomique ve, ce qui nous fait dire que nous avons russi
de Singapour, atteindre un niveau dexcellence dans le domaine de
agence la sant. En ralit, notre rang nest pas trs impor-
gouvernementale
charge de la
tant. Ce qui lest davantage, cest de se dire que nous
planification et faisons de notre mieux et de continuer dagir pour la
de lexcution des scurit sanitaire de notre population. Mais pour bien
stratgies visant faire, il faut en permanence anticiper et ajuster les dci-
renforcer la position sions. Nous sommes chanceux pour deux raisons.
et la croissance Dabord parce que nous sommes une jeune nation
conomique de
et que la dmographie est de notre ct. Ensuite parce
la jeune nation.
que la plupart des fondateurs de ce pays avaient une
vision long terme de ce que devaient tre ses infra-
structures. Cest ce qui a permis la mise en place dun
socle de base en matire de sant publique et dhygine
dans les annes 1960. lindpendance, ce fut notre
premire ralisation en tant que jeune pays en dve-
loppement. Ctait pour nous une priorit et nous en
gotons aujourdhui les fruits.
Pour y arriver, il fallait videmment un financement.
Singapour, il repose sur des piliers sacro-saints
dans notre systme et notre socit. Dune part, la
notion de responsabilit individuelle et familiale, qui
introduit un lment trs fort dordre, la famille tant
trs importante dans notre systme de sant. Dautre
part, la transparence, qui permet la population de
vrifier que les ressources sont bien utilises. Enfin,
le financement, qui provient de trois sources. La pre-
mire est un compte pargne sant individuel que
nous appelons MediSave. Ce nest pas une assurance
vie, juste une part du salaire mise automatiquement
de ct tous les mois et utilisable uniquement pour
payer les frais mdicaux. La deuxime source de
financement, MediShield, est une assurance mala-
die bas cot qui offre une couverture maladie
universelle plus de 90 % salaris du public et du
priv pour les dpenses de soin importantes et en cas
dpidmie. Il existe aussi un fonds mdical gou-
vernemental, MediFund, de largent public qui
permet de fournir un service mdico-social ceux
qui ne peuvent pas prendre soin deux mme. Cest
grce ces diffrents piliers que nous avons pu dve-
lopper un service daide mdicale trs solide.
Y a-t-il des points amliorer ?
Il y a videmment des points ngatifs. Peu de sys-
tmes de sant dans le monde nont pas de problmes.
Et mme si nous sommes trs fiers davoir un sys-
tme aussi performant, nous reconnaissons quil faut
encore lamliorer. Nous devons par exemple nous
projeter vingt trente ans en avant et tre prts pour

52 BIOFUTUR 308 MARS 2010

48-51_Entretien_308Cor3.qxd:56-57jur263.qxd 25/02/10
le jour o notre dmographie sinversera, o notre
population commencera vieillir. Jusqu prsent,
nous avons russi maintenir les dpenses de sant
en dessous de 4 % du PIB et lanne dernire, le gou-
vernement a annonc un investissement hauteur de
2,6 milliards deuros*1 pour renforcer nos infra-
structures de sant . Il y a actuellement, au niveau
mondial, un mouvement pour tenter de faire avan-
cer laccs aux soins et passer dun modle o lhpital Parlons de la rcente crise de la grippe A (H1N1). LAsie a d faire face
est au centre du systme de sant, comme ctait la
rgle, un modle o lattention est davantage cen-
tre sur la mdecine personnalise, avec un accent
particulier mis sur les soins long terme et domi-
cile ainsi que sur la prvention.
Quels sont le(s) modle(s) du systme de sant de Singapour ?
Cest difficile de placer notre systme par rapport aux
autres, dautant que je ne suis pas vraiment fami-
liaris avec les autres systmes. Le ntre est 80 %
public, notre gouvernement tant trs fortement impli-
qu dans la promotion de la sant. Quatre cinquimes
des soins ncessitant une hospitalisation sont traits
par les hpitaux publics. linverse, les soins pri-
maires sont dlivrs 80 % par des praticiens privs.
Cest donc un modle mixte public-priv plutt port
sur la sant individuelle. Notre enthousiasme concer-
nant notre systme de sant ne rside pas tant dans
sa bonne gestion actuelle mais dans ce que nous en
ferons dans le futur. Il se transformera, sadaptera
aux besoins de la population et ses volutions. Cela
signifie plus de dpenses pour le renforcer sur le long
terme et, comme notre dveloppement conomique,
cela passera par des partenariats forts avec lindustrie.
Aujourdhui, beaucoup de pays sont en comptition
dans la recherche et linnovation. Grce au niveau
de notre systme de sant et aux sommes que nous
13:46 Page 53
Propos recueillis et traduits par Safi Douhi
douhi@lavoisier.fr
Singapour,
dont lle
principale prsente
une des densits
de population les plus
leves du monde,
les biotechnologies et
lingnierie biomdicale
sont considres
comme des secteurs
stratgiques pour
le dveloppement du pays.
FOTOLIA
dpensons pour son volution, nous sommes deve-
nus un march leader en Asie pour beaucoup
dentreprises de ce secteur. De plus en plus
dentreprises expriment leur volont de collaborer
avec nous pour dvelopper leurs technologies. Cest *1 5 milliards de dollars
une force qui nous permettra dacclrer les trans- singapouriens (Md $S)
formations de notre systme.
une crise identique avec le sras* en 2003. Comment le systme de sant
2
*2 Syndrome respiratoire
de Singapour a-t-il ragi cet pisode ? aigu svre
Nous avons beaucoup appris de la crise du sras
laquelle nous ntions pas du tout prpars. Mme
avec notre niveau de sant trs lev, nous tions vul-
nrables et classs parmi les zones sensibles cause
du nombre dchanges internationaux. Aprs 2003,
nous avons investi pour renforcer nos capacits de
surveillance et de rponse durgence, et bien sr dans
lducation sanitaire de la population. Il fallait tre
prt pour un autre vnement du genre.
La pandmie de grippe A tait une bonne occasion
pour juger notre prparation et je pense que nous
y avons rpondu trs efficacement. Quand la pre-
mire vague a frapp lAsie, nous avons su dployer
trs vite des dispositifs de dtection rapide des cas
dinfection et suspects, en vue de leur mise en qua-
rantaine. Cela nous a fait gagner du temps pour
anticiper une nouvelle vague, presque invitable dans
une zone aussi sensible que Singapour o la conta-
gion nest quune question de temps. Ce temps, nous
lavons utilis prvenir le public des mesures
dhygine basiques pour lviter. Cela nous aussi per-
mis de prparer notre systme de sant. En quelques
mois, nous sommes passs dune phase de confine-
ment des malades celle de mdicalisation. Mme si
nous dplorons quelques dcs, il ny a eu aucune
BIOFUTUR 308 MARS 2010 53
48-51_Entretien_308Cor3.qxd:56-57jur263.qxd
Entretien
Les diffrents
campus de Singapour
Avec ses 700 km
et ses campus de R&D
trs proches les uns
des autres, Singapour
a une concentration de
chercheurs parmi les plus
importantes au monde.
De quoi attirer les plus
grosses firmes pharma
et biotech : Sanofi-Aventis,
Novartis, Abbott, Pfizer,
GSK Lilly, MSD, Baxter
*3 1 Md $S
54 BIOFUTUR 308 MARS 2010
25/02/10 13:46
Malaisie
Kent
Ridge
Campus
Biopolis
Fusionopolis
Tuas
Biomedical Outram
Park Campus
DR
panique dans la population ni aucune pression pour
prendre les bonnes dcisions quant lorientation
des traitements, dispenss lhpital ou domicile.
Y a-t-il eu des problmes dapprovisionnement en mdicaments,
notamment en Tamiflu, comme il a pu y en avoir en France ?
Je ne savais pas que vous aviez connu un tel pro-
blme. Il ny en a eu aucun Singapour. En revanche,
nous avons rencontr le problme gnral du dlai
dobtention des vaccins. Nous avons attendu, comme
tout le monde, et avons fait le choix de la prvention
en travaillant avec des socits pour dvelopper des
kits de dtection. Il faut toujours avoir plusieurs armes
disposition, prvention, ducation et traitements.
Quelle est la politique de Singapour en matire de recherche
biomdicale ?
Comme nous regardons loin dans le futur, nous
sommes persuads que la sant et le bien-tre devien-
dront clairement des marchs trs importants.
Cependant, nous pensons aussi que le modle actuel
des entreprises de ces secteurs ne durera pas, quil
est amen changer. Cest partir de ce constat que
nous avons commenc nos investissements. Au dbut
des annes 2000, aprs le squenage du gnome
humain, le gouvernement singapourien a dcid
daugmenter la part de ses financements destine
linnovation, que lon considre tre un contribu-
teur majeur notre conomie. Nous avons acquis
la certitude que cest travers les sciences phar-
maceutiques que nous pouvons faire un premier pas
dans le secteur de la sant. Nous avons donc aug-
ment significativement nos dpenses de recherche
et dveloppement, en les articulant autour dun
concept que nous avons appel les 3C : capital
humain, capital intellectuel et capital industriel.
Le capital intellectuel, cest la mise en place dinstitutions
cls qui nous permettront davancer et dlargir nos
connaissances dans les sciences fondamentales, notam-
ment la gnomique et la biologie cellulaire.
Concrtement, ces structures sont des instituts de
recherche semblables aux National Institute of Health
ou la National Science Foundation amricains, dont
lactivit se concentre sur les sciences fondamentales
de pointe. Cest un composant indispensable au dve-
Page 54
loppement dune Nation qui se veut com-
ptitive dans lespace scientifique mondial.
Second composant, lui aussi essentiel,
le capital humain. Son dveloppement
passe par deux approches. Nous
sommes bien conscients que la
recherche dans le domaine de la sant,
et plus largement des sciences de la
vie, regorge dexcellents chercheurs
originaires de tous les pays. Nous
avons donc dcid de recruter les
meilleurs, en essayant dabord de faire
venir ceux qui figurent dans le top 10
de leur spcialit. Nombre dentre eux
taient trs enthousiastes lide de
venir Singapour et de contribuer
dvelopper la science dans un environnement tota-
lement nouveau et diffrent de ce quils avaient
connu jusque-l. La seconde approche consiste
dvelopper les talents locaux. Nous avons une
rserve de plus de 520 millions deuros*3 destine
financer les tudes dun millier dtudiants et les
aider dcrocher un doctorat. Pour que la science
prospre, il faut de bonnes institutions et des talents
qui agissent comme catalyseurs.
La dernire pice, cest le capital industriel. Et pour
le dvelopper, il faut dabord des infrastructures.
Nous avons donc construit Biopolis, un campus ddi
aux sciences biomdicales, semblable celui du MIT,
o sont colocalises recherches prive et publique.
la fin de la premire phase de construction, il stalait
sur 186 000 m et accueillait quelque 2 000 scien-
tifiques dans sept btiments. terme, il atteindra
prs de 265 000 m2.
Une des forces de Singapour est sa taille. quelques
centaines de mtres de Biopolis on trouve Fusio-
nopolis, autre campus ddi lingnierie, et le Kent
Ridge Campus, un centre mdical universitaire
regroupant des hpitaux avec une forte activit
de recherche translationnelle. Toujours dans la mme
zone, on trouve lOutram Campus et une seconde
cole mdicale, ne dun partenariat entre luniversit
amricaine Duke et luniversit nationale de Sin-
gapour, proximit de lhpital gnral. Enfin, au
sud-ouest de la ville, on trouve le Tuas Biomedi-
cal Park consacr la production pharmaceutique.
Tous ces ples de recherche ont t construits trs
prs les uns des autres pour faciliter les interactions
entre disciplines. Mais ce que nous voulions par-
dessus tout, ctait faire interagir secteurs public et
priv. Cest cette concentration qui fait de Singa-
pour un site unique.
La majorit des entreprises du secteur biomdical installes
Singapour sont des entreprises trangres. Des entreprises
locales mergent-elles ?
Cest une question qui revient souvent mais qui
na pas vraiment dimportance pour nous. Nous
ne faisons pas de diffrence entre entreprises inter-
nationales et locales. Cest lactivit industrielle
qui compte. On peut dailleurs schmatiquement
48-51_Entretien_308Cor3.qxd:56-57jur263.qxd 25/02/10 13:46 Page 55

la segmenter en trois : activit commerciale, pour

les entreprises qui sintressent au march asia-
tique, activit de recherche et activit de
production. Dans ces trois segments on trouve
la fois des entreprises locales et trangres. Beau-
coup de ces dernires sont videmment des
multinationales, qui ont saut sur loccasion dtre
prsentes en Asie. Comme je lai dit, notre modle
idal est celui dun secteur de recherche priv fort
accompagn par un secteur de recherche public
fort. Nous dveloppons donc galement des
technologies locales grce notre recherche
acadmique qui donne lieu la cration de nom-
breuses spin-off par nos chercheurs. Cela ne fait
que dbuter dans les biotechs et les medtechs mais
il y en aura de plus en plus. La vitesse laquelle
ces entreprises se creront dpendra bien sr de
la maturit de notre recherche. Nous devons
apprendre travailler vite pour dpasser rapide-
ment la premire tape de dveloppement de notre
science. Faire venir des entreprises trangres
contribue lamlioration de nos comptences, le
reste suivra.

Quelles sont les relations scientifiques qui unissent la

France et Singapour ?
Elles sont essentiellement reprsentes par nos tu-
diants. La France et Singapour ont une tradition
trs forte de relations travers diffrents aspects.
Le plus vident concerne les changes commerciaux.
Selon les donnes de 2008, Singapour tait le
1 er march de la France en Asie du Sud-Est et le
3e en Asie. De son ct, la France est le second par-
tenaire commercial de Singapour au sein de lUnion
europenne. Tous les secteurs, des technologies de
linformation la pharmaceutique, sont concerns.
La gnration de connaissances est videmment un
lment fort des liens qui nous unissent. Nous avons
toujours eu des tudiants partis en France pour par-
faire leurs connaissances puis revenus Singapour
pour faire carrire. linverse, de plus en plus de
Franais et dEuropens veulent tudier Singapour.
Beaucoup viennent y tudier le business, dautres
les sciences. Il y a prs de 1 200 Franais qui vivent
Singapour et quelque 800 entreprises franaises.
Une vraie communaut !

propos denseignement, comment le systme ducatif

singapourien fonctionne-t-il ?
Il est calqu sur le modle ducatif britannique, des
universits, des coles polytechniques et des instituts
dtudes techniques. Nous dpensons beaucoup
dargent pour permettre la population daccder
aux tudes suprieures. Un effort significatif est aussi
port sur la formation continue. La globalisation est
double tranchant et lindustrie trs changeante. Elle
peut tout moment partir vers dautres horizons.
Il nous parat donc impratif de continuer duquer
la population pour faire face ce monde globalis.
Nous subventionnons donc trs largement la mise
jour des comptences.

BIOFUTUR 308 MARS 2010 55

57-58_bioformation_308 25/02/10 17:13 Page 57

Bioformation Aline Aurias

aurias@lavoisier.fr

Grenoble restructure son mastre

de management en biotechnologies
Cr il y a sept ans au sein de lcole de management de Grenoble (GEM), le mastre
spcialis Management des entreprises de biotechnologies (MEB) prend une nouvelle
orientation suite des changements dans son quipe pdagogique.

B timent moderne, lumineux et agrable, lcole de

management de Grenoble se situe derrire la gare
SNCF, sur les lieux de lancienne gare de triage
devenue dans les annes 1990 Europole, le plus grand
quartier daffaire de la ville. Dans cet tablissement
qui a toujours eu vocation la gestion des technologies
et de linnovation, a vu le jour en 2002 un mastre sp-
cialis entirement orient vers les biotechs. Ne de
lide que ce secteur ncessite un management spci-
fique, cette formation est actuellement en pleine
mutation, suite aux changements de responsable
pdagogique et de responsable des mastres de lcole.

 Plus pro, plus internationale

Parce que les retours des entreprises partenaires du

AGENCE PRISME

mastre ont t trs clairs lors des recherches de stages

on vous a demand des bilingues, pas des scolaires ,
les 40 50 % de cours en anglais qui sont dactua-
lit cette anne se transformeront en 60 70 % la
session prochaine. Une volution galement rclame
par les tudiants eux-mmes, qui verraient bien une
formation intgralement en anglais depuis quils ont
t confronts un milieu quasi exclusivement anglo-
phone, ncessitant la matrise dun vocabulaire
technique que leurs bases acadmiques ne leur avaient
pas apporte, et des perspectives davenir plutt tour-
nes vers linternational. Toujours dans cette optique
dinscrire la formation lchelle internationale, des
conventions sont en cours de signature, aussi bien avec
des partenaires acadmiques amricains que du ct
du Liban dans loptique de trouver des entreprises pour
accueillir les tudiants en stage.
Si les mastres spcialiss facilitent dj grandement
linsertion dans la vie professionnelle, la nouvelle res-
ponsable des mastres de la GEM, Franoise Dobler,
Le mastre MEB compte chaque
anne une quinzaine dtudiants.
qui vient du monde de lalternance, uvre pour faci-
liter la signature par les lves de contrats de
professionnalisation. Lenjeu ? Permettre aux tudiants
dtre statutairement salaris des entreprises qui les
accueillent en stage, dans un cadre qui inclut leur temps
de formation dans leur temps de travail. Rmunrs
entre 80 et 100 % du smic, ceux qui bnficient de ces
contrats sont de plus exempts des frais de scolarit,
pris en charge par leur employeur, comme Pierre
Legeard, pharmacien, engag par Sanofi pour faire de
la veille technologique. Actuellement, les lves sont
dabord plein temps lcole de mi-septembre dbut
janvier, puis en alternance entre lcole et leur entre-
prise avec un ratio une semaine/trois semaines jusqu

BIOFUTUR 308 MARS 2010 57

57-58_bioformation_308 25/02/10 17:13 Page 58
Bioformation
la fin du mois davril, quand commence le stage temps
plein en entreprise. Cette priode intensive dans le
monde professionnel se clt en dcembre par le rendu
et la soutenance dune thse professionnelle, encadre
par un tuteur de lquipe de recherche scientifique de
lcole. Ds lanne prochaine, ce dcoupage devrait
se modifier, avec le stage dbutant ds septembre, pour
tre encore plus compatible avec une relle alternance,
permettant une synergie entre les apports thoriques
et professionnels.
Mais pourquoi un management spcialis pour les bio-
techs ? Si on peut concevoir quil existe une diffrence
entre le management gnral et celui des entreprises
de biotechnologies, quen est-il des mastres de mana-
gement de lindustrie pharmaceutique que peuvent
proposer des coles comme lESC Dijon, lcole uni-
versitaire de management de Lyon ou encore la facult
de pharmacie de Chtenay-Malabry ? Au-del du fait
que la biotechnologie ne se rduit pas aux produits de
sant, les fonds ddis spcifiquement aux biotechs
*1 Fonds stratgique (Innobio*1 et Kurma Biofund*2) sont encore jeunes pour
dinvestissements support un secteur o les logiques de gestion, business model,
par le gouvernement
attentes des investisseurs et modles dinnovations sont
*2 Fonds de capital risque particuliers. Il sagit notamment ici de ngocier des ventes
cr par Natixis Private de proprit industrielle ou de R&D encore en cours.
Equity et CDC Entreprises Avec quatorze modules diffrents, allant des classiques
management stratgique, comptabilit et finance des
cours plus pointus relatifs aux enjeux, stratgies et
rglementations de lindustrie biotechnologique et
biopharmaceutique, ou aux notions de qualit et dentre-
prenariat dans le secteur, les lves qui sortent du mastre
MEB sont extrmement spcialiss en biotechnologies
et profondment pluridisciplinaires. Le mastre propos
par Toulouse, sil prsente globalement les mmes
Intitul de la formation Management des entreprises de biotechnologies
Jeunes diplms (ingnieurs, mdecins et pharmaciens, chercheurs)
titulaires dun diplme Bac + 5
Cadres dentreprises en activit qui souhaitent faire voluer leurs comptences
Profil des participants
vers la fonction management des entreprises de biotechnologie.
Les candidats doivent tre titulaires dun diplme Bac + 4 et justifier
dune exprience professionnelle significative dau moins trois ans
cole suprieure de commerce de Grenoble
Co-habilitation
Universit Joseph Fourier
Apport de comptences managriales propres au domaine des sciences
du vivant
Objectif du master
Apprhension des problmatiques managriales spcifiques au secteur
Formation aux volutions et aux enjeux du secteur des biotechnologies
Chef de produit marketing
Conseiller en proprit industrielle
Charg de valorisation
Dbouchs
Consultant en sciences du vivant
Business development
Crateur dentreprise
Particularits Stage en alternance puis stage intensif en entreprise, suivi de projet innovant
Entreprises ayant dj
Protein'eXpert, Genome Express, Aventis-Pasteur, Apibio, Cralys, Anvar,
Alcimed, CEA Valorisation, Genzyme, Yole Dveloppement, Amorage
accueilli des stagiaires
Rhne-Alpes, Bioam, Banque Vizille
Frais de scolarit 12 500
www.grenoble-em.com/330-mastere-specialise-management-
Site internet
des-entreprises-de-biotechnologies-1.aspx
58 BIOFUTUR 308 MARS 2010
modules, souffre selon sa propre directrice du manque
dun bassin dentreprises biotechs aussi fourni que celui
de Grenoble.
 Exploiter un potentiel inconscient
Parmi les particularits du mastre MEB : le suivi de trans-
fert de projet innovant. En groupe avec des lves de la
facult de pharmacie, et par lintermdiaire de la plate-
forme de transfert de luniversit Joseph Fourrier, les
tudiants ont accs des projets innovants. En interaction
avec les porteurs de projets, ils analysent de faon critique
une ide de produit, rflchissent aux modles conomiques
viables et aux financements trouver pour quil puisse
aboutir. la fin de ltude, les tudiants remettent un rap-
port de recommandations aux entrepreneurs. Les retours
des lves sur cette premire exprience pratique sont di-
fiants : conscients davoir dans un premier temps t
merveills par laspect scientifique des projets prsents,
il leur a suffi de quelques semaines de cours leur fournissant
les bons outils pour se rendre compte quel point les modles
conomiques imagins par les scientifiques pchent souvent
par leur totale dconnexion du monde des affaires. Et pour
apprendre la difficult dannoncer un porteur quen ltat,
son projet ne peut pas fonctionner. Certains sont cependant
mis en dveloppement lissue de lexercice.
La force de cette exprience concrte, de la pratique
de langlais et du stage en alternance est aussi de modi-
fier profondment le regard que les tudiants portent
sur leur propre cursus et sur les voies qui souvrent
eux. Christophe Bel, stagiaire responsable dvelop-
pement et marketing dans la start-up Fluoptics (voir
p. 36), rsume ainsi sa prise de conscience : Avant
dentrer dans cette formation, on ne connaissait pas le
potentiel quon pouvait y acqurir. On pensait que
le marketing, la finance, ce ntait pas dans notre branche,
quil ne fallait pas y aspirer. Ingnieurs en chimie ou en
biologie, doctorants s sciences ou pharmaciens, ils ont
gagn en ambition et en visibilit sur leurs perspectives
davenir. Convaincus comme leurs professeurs que la
valorisation de leurs acquis passe par une expatriation,
ils songent partir, pour la Suisse, la Chine, ou vi-
demment les tats-Unis , souligne Axel Hars, ingnieur
en technologies pour la sant que lexprience du
mastre et son stage de recherche de financement chez
Vitamib ont fait sorienter vers la finance. Plaisantant
moiti, il fantasme sur les bonus des traders. On est
bien loin des perspectives de carrire que leurs diplmes
scientifiques seuls pouvaient leur assurer.
Addy Linan, elle, veut rentrer dans son pays, le
Mexique. Ingnieure de formation, et dj bilingue
anglais, elle a choisi le mastre de Grenoble pour am-
liorer son franais et parce que le seul mastre
quivalent en Europe, propos par Madrid, comporte
plus de la moiti de son cursus online, avec un stage
beaucoup moins long. Venue apprendre les bases de
lentreprenariat, elle ambitionne de poursuivre le
projet sur lequel elle travaillait en tant quingnieure
et de monter une start-up pour produire du biogaz
partir des rsidus dagave laisss par la production de
la tequila. Elle serait la premire des sept promotions
monter son entreprise suite la formation. G
59-livres_308Cor.qxd:61-62Livre263.qxd 25/02/10 13:02 Page 59
Quelques pages
Biodiversit
Lavenir du vivant
La biodiversit recouvre la varit des formes
de vie sur Terre. Elle est aujourdhui mena-
ce de toutes parts. Quels sont les enjeux de
la protection des espces et des milieux natu-
rels pour lavenir de la biosphre et des
hommes ? Cet ouvrage rpond cette ques-
tion et bien dautres encore : comment
inventorier la richesse en espces de la pla-
nte ? Comment retracer lhistoire biologique
mouvemente dune Terre en volution per-
manente ? Quentend-on par conserver
la biodiversit ? Comment les ides se sont-elles formes, oscil-
lant sans cesse entre des points de vue diffrents sur ce que devraient
tre les relations des humains avec la nature ?
Par dcision de lONU, 2010 est lanne de la biodiversit. cette
occasion, lUnion internationale pour la conservation de la nature,
qui runit plus de 80 gouvernements et plus de 1 000 ONG, va pro-
mouvoir une thique de la biosphre . Patrick Blandin est lun des
initiateurs de ce projet. Il livre ici ses propositions dlaboration de
cette thique volutionniste, sous forme de plaidoyer pour la nature.
Patrick Blandin
Albin Michel, coll. Bibliothque Sciences
978-2-226-18721-5 262 pages 20
Les horloges du vivant
Comment elles rythment nos jours et nos nuits
Y-a-il des gens du matin et des gens du soir ? Do viennent les
symptmes du fameux jet-lag ? Peut-on le contrer ? Quest-ce que
le blues de lhiver ? Les horloges biologiques rythment nos vies.
Prsentent dans le rgne animal mais aussi vgtal, voire mme
microbien, elles facilitent ladaptation aux cycles du jour, des sai-
sons et expliquent aussi bien les dpressions saisonnires que le
dclenchement de la priode des amours chez les animaux. Andr
Klarsfeld, gnticien spcialiste de la question, signe ici un ouvrage
largement accessible tout en tant prcis et document, qui int-
ressera tant le biologiste que tout public curieux.
Andr Klarsfeld
Odile Jacob, coll. Sciences
978-2-7381-2345-9 320 pages 23,50
galement reus la rdaction
Lois de biothique :
rexamen, enjeux
et dbats
Regards sur lactualit,
n356 (12/2009)
La documentation franaise
3-303332-603565
102 pages 7,80
La sant
face au principe de prcaution
ESB, grippe aviaire, dbat sur les antennes-
relais Ces problmes de sant publique
ont contribu mettre en relief la place
dsormais centrale accorde au principe de
prcaution en sant. En 2008, lors dune
journe runissant des spcialistes du droit,
de la mdecine, de la sant publique et de
la philosophie, le Centre Canguilhem (uni-
versit Paris VII), dirig par le coordinateur
de louvrage, stait efforc de faire le point
sur la manire dont ce principe a t int-
gr, tant au niveau de la sant publique que dans la pratique clinique
ou la recherche mdicale. travers les rflexions qui ont alors
merg, ici rapportes, on voit comment le principe de prcau-
tion a transform les politiques de gestion et de prvention des
risques, mettant laccent sur lanticipation des risques potentiels
et modifiant les procdures dvaluation et de dcision en sant
publique. Ce principe impose des obligations nouvelles tout en
posant des problmes nouveaux, tant juridiques quthiques. Les
dbats ici retranscrits montrent les difficults auxquelles se trou-
vent confronts les divers acteurs. Est galement prsent le dispositif
de prcaution mis en place aux niveaux international et national
pour la gestion des crises et la dtection des menaces sanitaires.
Dominique Delcourt (coord.)
Puf, Cahiers du Centre Georges Canguilhem
978-2-13-057721-8 160 pages 16
Cerveau, drogues et dpendances
Voici un ouvrage construit de faon faire entrer progressivement le
lecteur dans le monde des drogues et du cerveau. Il raconte dabord
des histoires de drogues, donne ensuite les grandes cls du fonc-
tionnement de notre cerveau, avant de dvelopper limpact des
substances sur le corps et leurs effets long terme. Les mcanismes
communs, les spcificits des diffrents produits et les nouvelles voies
de recherche y sont ainsi dcortiqus. La vision neurobiologique
est un parti pris de louvrage qui aidera le lecteur mieux comprendre
les modes dactions et dpendances lis lusage des drogues.
Lucas Salomon
Belin-Pour la Science, coll. Bibliothque scientifique
978-2-7011-5113-7 142 pages 23,50
La chose humaine Immunoanalyse
ou la physique De la thorie aux critres
de choix en biologie clinique
des origines
Vincent Fleury Catherine Massart (coord.)
Vuibert EDP Sciences
978-2-7117-2248-8 978-2-7598-0432-0
220 pages 20 260 pages 45
BIOFUTUR 308 MARS 2010 59
60-Agenda-ours_308.qxd:63-64-Agendaours263.qxd
Agenda
9 MARS 2010
Acadmie des sciences, Paris
Confrence-dbat
Rponses de lhte au cancer ou
aux infections : mmes stratgies ?
www.academie-
sciences.fr/conferences/seances_
publiques.htm
15-17 MARS 2010
Moscou (Russie)
5th Moscow International
Biotechnology Congress 2010
Biotechnology: State of the Art
and Prospects of Development
www.mosbiotechworld.ru
28-31 MARS 2010
Casablanca (Maroc)
5e Confrence francophone
VIH/sida
Organise par lAlliance francophone
des acteurs de sant contre le VIH,
la confrence vise ouvrir un large
dbat avec tous les acteurs de
la sant du Nord et du Sud.
www.vihcasablanca2010.com
30 MARS 2010
Saint-Malo
Gen2Bio
Cette 3e dition proposera un
parcours de confrences et
dateliers thmatiques, une
exposition des posters de
doctorants en sciences du vivant
du Grand Ouest et une exposition
commerciale. Biogenouest, qui
organise lvnement, attache une
grande importance aux rencontres et
sait que Gen2Bio est une occasion
exceptionnelle de tisser des liens et
prparer des collaborations. Cest
pourquoi des espaces business
privatifs permettront nouveau cette
anne de rencontrer des partenaires,
chercheurs et entreprises, afin
de nouer des contacts privilgis.
www.gen2bio.org
1er AVRIL 2010
vry-Grgy sur Yerres
SAS France
Confrence acadmique
Rserve aux enseignants,
chercheurs et professionnels,
cette confrence comportera une
srie dinterventions de partenaires
de lorganisme de formation, tels
que les universits Bretagne sur,
Orlans, Paris 1 Sorbonne, lcole
des mines de Nancy
Inscriptions : inform@fra.sas.com
www.sas.com/reg/offer/fr/conference-
academic-010410
14-17 AVRIL 2010
Dresde (Allemagne)
Functional Genomics
and Disease
Confrence organise par la
European Science Foundation
www.esffg2010.org/index.asp
60 BIOFUTUR 308 MARS 2010
25/02/10 13:32 Page 60
Delphine Vasserot
vasserot@lavoisier.fr 14, rue de Provigny
94236 Cachan cedex, France
Tl. : + 33 (0)1 47 40 67 00
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lAssociation des instituts Carnot, disponible sur le site www.aret.asso.fr. C. Leblanc, J. Livet, K. Loulier,
en collaboration avec la Rgion K. Matho, D. On, D. Ooms, T. Pons,
Rhne-Alpes et le Grand Lyon, ces 22-23 JUIN 2010 P. Potin, P. Rizo, I. Texier
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