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Bioqumica do movimento
Vanduir S. A. Filho
UNIP
Agosto de 2010
SUMRIO
MATRIA, TOMOS, LIGAES QUMICAS E MOLCULAS. .....................................................................................7
1
A MATRIA .................................................................................................................................................................... 7
O TOMO ..................................................................................................................................................................... 7
2.1
2.2
2.2.1
2.2.2
2.2.3
Eletronegatividade () ...................................................................................................................................................... 8
3.2
3.2.1
3.2.2
MOLCULAS ................................................................................................................................................................. 9
4.1.2
4.1.3
AMINOCIDOS PROTEICOS............................................................................................................................................. 11
5.1
5.2
5.3
5.4
6.2
6.3
6.3.1
6.4
6.4.1
6.4.2
6.5
6.6
4.1.1
Pgina
ISOFORMAS................................................................................................................................................................. 16
DESNATURAO PROTEICA............................................................................................................................................ 16
9.2
10
Estrutural .......................................................................................................................................................... 17
10.1.1
Colgeno .................................................................................................................................................................... 17
10.1.2
Actinina ...................................................................................................................................................................... 17
10.2
Movimento ........................................................................................................................................................ 17
10.2.1
Actina......................................................................................................................................................................... 18
10.2.2
Miosina ...................................................................................................................................................................... 18
10.3
Transporte ......................................................................................................................................................... 18
10.4
Defesa ............................................................................................................................................................... 18
10.5
Armazenamento ................................................................................................................................................ 18
10.6
Regulatrias ...................................................................................................................................................... 18
10.6.1
Insulina ....................................................................................................................................................................... 18
10.6.2
Tropomiosina ............................................................................................................................................................. 19
10.6.3
Troponina................................................................................................................................................................... 19
10.7
4.2
4.3
Especificidade .................................................................................................................................................... 21
4.3.1
4.3.2
4.4
5
Pgina
5.1.1
5.1.2
6.2
7.2
Temperatura ...................................................................................................................................................... 23
7.3
10
10.1
10.1.1
10.1.2
10.1.3
10.2
10.2.1
11
12
ISOENZIMAS ............................................................................................................................................................ 26
13
14
Peptdeo C ......................................................................................................................................................... 26
14.2
Insulina.............................................................................................................................................................. 27
14.3
14.4
14.4.1
14.4.2
CONCEITO .................................................................................................................................................................. 30
MONOSSACARDEOS .................................................................................................................................................... 30
2.1
Conceito ............................................................................................................................................................ 30
2.2
Classificao ...................................................................................................................................................... 30
2.2.1
2.2.2
2.2.3
2.3
DISSACARDEOS........................................................................................................................................................... 31
3.1
3.1.1
Maltose .......................................................................................................................................................................... 31
3.1.2
Lactose ........................................................................................................................................................................... 32
3.1.3
Sacarose ......................................................................................................................................................................... 32
POLISSACARDEOS ....................................................................................................................................................... 33
4.1
Funo .............................................................................................................................................................. 33
4.1.1
4.1.2
Pgina
Anmeros .......................................................................................................................................................... 31
CONCEITO .................................................................................................................................................................. 36
1.1
DIVISO ..................................................................................................................................................................... 36
2.1
Anabolismo ....................................................................................................................................................... 36
2.2
Catabolismo ...................................................................................................................................................... 36
HOMEOSTASE ............................................................................................................................................................. 37
TECIDO MUSCULAR....................................................................................................................................................... 37
4.1
4.2
4.3
4.3.1
4.3.2
4.3.3
5.1.1
5.1.2
1.1.2
1.2
Pgina
1.2.1
1.2.2
1.2.3
1.3
1.4
1.4.1
1.5
1.6
Transporte ......................................................................................................................................................... 47
2.2
2.3
2.3.1
2.3.2
2.3.3
Gliclise ............................................................................................................................................................. 52
+
NAD .............................................................................................................................................................................. 52
3.1.2
3.2
3.2.1
3.3
4
Glicognese e glicogenlise................................................................................................................................. 54
Controle ......................................................................................................................................................................... 53
Ciclo de Krebs..................................................................................................................................................... 54
4.1.1
4.1.2
4.1.3
Biossntese ..................................................................................................................................................................... 56
4.1.4
4.1.5
Localizao..................................................................................................................................................................... 56
4.1.6
Regulao....................................................................................................................................................................... 57
CONCEITO .................................................................................................................................................................. 58
Conceito ............................................................................................................................................................ 58
2.2
2.3
2.3.1
Cis .................................................................................................................................................................................. 58
2.3.2
Trans .............................................................................................................................................................................. 59
2.4
2.4.1
2.4.2
2.4.3
2.5
2.5.2
FOSFOLIPDIOS ............................................................................................................................................................ 61
Glicerofosfolipdios ............................................................................................................................................. 61
ESFINGOLIPDIOS ......................................................................................................................................................... 61
7.1
Micelas .............................................................................................................................................................. 62
7.2
Lipossomos ........................................................................................................................................................ 63
7.3
Bicamadas ......................................................................................................................................................... 63
METABOLISMO DE LIPDIOS............................................................................................................................................ 63
6.1
4.1
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2.5.1
2.6
3
Nomenclatura .................................................................................................................................................... 59
6.1.1
6.1.2
7.4
Absoro ........................................................................................................................................................... 65
6.2
6.2.1
6.3
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6.3.1
Importncia clnica.......................................................................................................................................................... 68
7.4.1
7.4.2
Tratamento .................................................................................................................................................................... 70
8.2
Regulao.......................................................................................................................................................... 71
8.3
Balano energtico............................................................................................................................................. 72
2 O TOMO
O tomo a menor partcula em que se pode dividir a matria e que ainda constitui um elemento qumico. O tomo
formado por prtons, nutrons e eltrons. Os nutrons com carga zero (0) e os prtons com carga positiva (+) esto
localizados no ncleo do tomo, enquanto os eltrons, com carga negativa (-) e massa muito pequena, fazem um
movimento em relao ao ncleo [Figura 1].
Hlio
Hidrognio
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Os eltrons so atrados pelo ncleo devido s suas cargas opostas. A carga positiva do ncleo mantm os eltrons
2.2.3 ELETRONEGATIVIDADE ()
a propriedade que alguns tomos tm de atrair eltrons. Linus Pauling (1901-1994) estabeleceu valores para a
eletronegatividade () dos elementos [Figura 2].
Figura 2. Tabela peridica (sem o grupo dos gases nobres - 18) contendo valores de eletronegatividade calculada por Linus Pauling () para os elementos
qumicos (http://www.ptable.com).
3 LIGAES QUMICAS
Para tornarem-se estveis todos os tomos (exceto os gases nobres) tendem a combinar-se, por intermdio de
ligaes qumicas, para adquirir a configurao de um gs nobre cuja camada mais externa, a camada de valncia, possui
dois ou oito eltrons.
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eletronegatividade entre os tomos participantes de uma ligao for maior ou igual a 2,0
Figura 3. Ligao inica entre um tomo de sdio (=0,93) e um tomo de cloro (=3,16) [Feltre, 2004].
Figura 4. Foras que interferem na ligao apolar entre dois tomos de hidrognio.
para si o par de eltrons compartilhado, adquirindo uma carga parcial negativa ( ) enquanto o tomo menos
+
eletronegativo, que tem menor contato com os eltrons, adquire carga parcial positiva ( ). Ex: na ligao entre o carbono
(eletronegatividade 2,55) e hidrognio (eletronegatividade 2,20), o carbono adquire carga parcial negativa e o hidrognio
adquire carga parcial positiva [Figura 5].
4 MOLCULAS
um grupo eletricamente neutro de pelo menos dois tomos interligados por ligaes covalentes. As molculas
diferem-se dos compostos inicos pela presena de ligaes covalentes.
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3 O QUE SO AMINOCIDOS?
Aminocidos so substncias que tm um grupo amino (-NH2) e um grupo carboxila (COOH) na sua estrutura.
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10
Em uma soluo no pH isoeltrico, o grupo cido (COOH) perde um on H adquirindo carga negativa (COO ),
+
enquanto o grupo amina (NH2) recebe um on H adquirindo carga positiva (NH3 ). Nesta condio, a carga negativa do
+
grupo cido do aminocido anula a carga positiva do seu grupo amina (NH3 ) resultando numa carga igual a zero [Figura 8].
amina adquire um hidrognio ficando com uma carga positiva (NH3 ) enquanto o grupo cido no perde seu hidrognio
permanecendo sem carga (COOH). Abaixo do ponto isoeltrico a carga no aminocido ser positiva [Figura 8]..
carga negativa (COO ). Acima do ponto isoeltrico a carga no aminocido ser negativa [Figura 8].
(a)
(b)
(c)
Figura 8. (a) Aminocido no seu ponto isoeltrico; (b) Aminocido abaixo do seu ponto isoeltrico; (c) Aminocido acima do seu ponto isoeltrico.
5 AMINOCIDOS PROTEICOS
As protenas so formadas por 20 aminocidos com duas caractersticas em comum, todos os aminocidos
proteicos so -aminocidos e, exceto a glicina, todos so tambm L-aminocidos.
Figura 9. Frmula geral de um -aminocido. Observe que o grupo amina (-NH2) e o grupo carboxila (-COOH) esto ligados ao mesmo carbono.
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11
Figura 10. O carbono da L-alanina assimtrico porque possui quatro ligantes diferentes. O carbono da glicina no assimtrico porque est ligado a
dois hidrognios.
Dezenove dos vinte aminocidos proteicos so L-aminocidos, entretanto, a glicina no pode ser classificada como
L ou D porque seu carbono no carbono assimtrico.
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12
Os aminocidos polares e neutros ou sem carga possuem na sua estrutura os seguintes grupos funcionais: lcool (
OH), tiol (-SH) ou amida (-CONH2).
Os aminocidos cidos ou polares com carga negativa possuem o grupo funcional carboxila (-COOH).
Os aminocidos bsicos ou polares com carga negativa possuem o grupo funcional amina (-NH2).
Os aminocidos aromticos possuem radical aromtico contendo seis carbonos e duplas ligaes conjugadas e
deslocalizadas.
sequncia de aminocidos que compe uma protena e estabilizada pelas ligaes peptdicas.
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As protenas so polmeros lineares de aminocidos interligados por ligaes peptdicas. A estrutura primria a
13
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14
interaes hidrofbicas.
As protenas globulares tm estrutura terciria e possuem segmentos da cadeia polipeptdica enovelados de forma
compacta, so solveis em gua e. So exemplos de protenas globulares a hemoglobina e a amilase.
A anemia falciforme um forte indicativo da importncia da estrutura primria de uma protena. A anemia
falciforme, uma patologia bastante grave, causada pela modificao do sexto aminocido da cadeia da hemoglobina, o
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15
cido glutmico da hemoglobina normal (Hemoglobina A) substitudo por uma valina na hemoglobina falciforme
(Hemoglobina S).
A formao dessa hemoglobina S determinada pela presena do seu gene nos indivduos falciformes. O gene da
anemia falciforme tem uma relao de codominncia com o gene normal. Assim, h indivduos portadores de uma forma
branda e de uma forma severa da mesma doena.
Figura 23. Transmisso do gene da anemia falciforme. Um casal portador do perfil gentico (AS), assintomtico, tem uma probabilidade de 25% de gerar
um filho saudvel (AA), de 50% de gerar um filho assintomtico (AS) e de 25% de gerar um filho sintomtico (SS).
A oxi hemoglobina S consegue transportar o oxignio para os tecidos, mas, ao faz-lo, as molculas de desoxi
hemoglobina S se aglutinam em formas de polmeros gelatinosos inativos que acabam por distorcer as hemcias tornandoas falciformes, duras e frgeis.
7 ISOFORMAS
So variantes ou mltiplas formas de uma mesma protena.
8 DESNATURAO PROTEICA
As protenas podem desnaturar, ou seja, perder suas estruturas secundria, terciria e quaternria quando
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16
submetidas a ao de agentes desnaturantes como o calor (quebra as interaes fracas), pH (altera a carga de cadeias
laterais), detergentes (rompem as interaes hidrofbicas), uria (quebram pontes de hidrognio) e mercapto etanol
(oxidam pontes dissulfeto). Protenas desnaturadas tm sua funo comprometida.
Figura 25. Desnaturao proteica, esquerda uma protena nativa, direita uma protena desnaturada.
10 FUNO PROTEICA
10.1 ESTRUTURAL
So protenas responsveis pela origem e pela manuteno de estruturas biolgicas
10.1.1 COLGENO
Estabiliza a estrutura da pele, msculos, vasos sanguneos, etc.
10.1.2 ACTININA
Fixa os filamentos de actina linhas Z das clulas do msculo esqueltico.
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17
10.2 MOVIMENTO
10.2.1 ACTINA
uma protena relacionada com o movimento celular que est presente em grande quantidade nos msculos. Em
conjunto com a miosina e molculas de ATP, a actina gera movimentos celulares e musculares.
10.2.2 MIOSINA
uma protena motora dependentes de ATP envolvido na contrao muscular por "caminhar" ao longo dos
microfilamentos de actina dos sarcmeros.
10.3 TRANSPORTE
So protenas que transportam pequenas molculas pelo organismo. A hemoglobina, uma protena de transporte,
transporta oxignio para as clulas.
10.4 DEFESA
Possuem funo de defesa e proteo celular. Anticorpos ou imunoglobulinas e protenas anticongelantes so
protenas de defesa.
10.5 ARMAZENAMENTO
So protenas que fazem o estoque de nutrientes essenciais. Ovoalbumina (fonte de nitrognio no ovo), casena
(fonte de nitrognio e fsforo no leite) e ferritina (fonte de ferro em tecidos animais) so exemplos de protenas de
armazenamento.
10.6 REGULATRIAS
Regulam a atividade biolgica de outras protenas sem produzir modificaes qumicas.
10.6.1 INSULINA
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18
Figura 26. A insulina regula a atividade do transportador de glicose no msculo e no tecido adiposo. No msculo e no tecido adiposo, a insulina liga-se ao
seu receptor os transportadores de glicose migram para a membrana celular onde podem realizar o transporte de glicose.
10.6.2 TROPOMIOSINA
A tropomiosina impede a ligao da miosina actina. A tropomiosina uma protena que forma polmeros ao longo
dos stios de ligao da actina miosina, impedindo a ligao da actina miosina durante o relaxamento muscular.
10.6.3 TROPONINA
Junto com a tropomiosina, a troponina regula a ligao da miosina actina. A troponina liga-se a tropomiosina para
liberar os stios de ligao entre a actina e a miosina durante a contrao muscular. Troponinas so usados como
biomarcadores de diagnstico de leso cardaca.
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Figura 27. Frequncia das configuraes gentica 577RR, 577RX e 577XX em atletas de elite (Yang et al., 2003)
19
(A)
(B)
(C)
Figura 28. Mecanismo de ao da enzima sobre o substrato. (A) analogia de substrato sem energia suficiente para atingir o estado de transio; (B)
analogia da ao enzimtica viabilizando o estado de transio e a formao do produto. (C) as enzimas aumentam a velocidade de reao diminuindo a
energia de ativao.
A velocidade de uma reao enzimtica pode apresentar uma velocidade at 10 vezes maior do que a velocidade
da reao correspondente no catalisada.
20
As reaes catalisadas ocorrem em condies mais brandas (pH neutro, 1 atm, 37C).
4.3 ESPECIFICIDADE
As enzimas possuem uma especificidade maior que os catalisadores qumicos em relao identidade do
substrato(s) e do(s) produto(s).
Figura 29. Etapas da atividade enzimtica desde a ligao com o substrato at a liberao dos produtos.
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a regio do stio ativo que liga o substrato e o posiciona de forma adequada para viabilidade da catlise.
21
6 INTERAO ENZIMA-SUBSTRATO
6.1 MODELO CHAVE-FECHADURA
As enzimas exibem uma elevada especificidade para explicar esta propriedade, foi sugerido por Emil Fischer, em
1894, que as enzimas e os substratos apresentam formas geomtricas complementares, fazendo com que se encaixem de
maneira precisa. Este processo muitas vezes referido como modelo chave-fechadura. No entanto, apesar deste modelo
explicar a especificidade das enzimas, falha em explicar a ao das enzimas na estabilizao do estado de transio entre o
substrato e produto [Figura 30].
Figura 31. O modelo de ajuste induzido proposto por Daniel Koshland (foto).
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22
Figura 32. Nmero de choques efetivos (adequados para a reao enzimtica) entre a enzima e o substrato em diferentes sistemas. (A) baixa concentrao
do substrato; (B) concentrao intermediria do substrato; (C) alta concentrao do substrato.
7.2 TEMPERATURA
O aumento da temperatura provoca um aumento da energia cintica das molculas aumentando sua mobilidade e,
portanto, a frequncia de coliso entre elas. A combinao destes eventos promove um aumento na velocidade da reao
enzimtica at o limite de temperatura em que comea a haver desnaturao proteica, quando a velocidade da reao
enzimtica comea a diminuir por perda da atividade enzimtica [Figura 33].
23
holoenzima a unio de um cofator e uma apoenzima. Tanto a apoenzima como o cofator so inativos quando esto
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As enzimas podem ser protenas simples, ou seja, formadas apenas por cadeias polipeptdicas, ou conjugadas,
++
++
e K ou compostos
orgnicos (coenzimas) como a nicotinamida adenina dinucleotdeo (NAD), flavina-adenina dinucletido (FAD) e coenzima A.
Muitas vitaminas que nosso organismo precisa e nutrientes orgnicos necessrios em pequenas quantidades na dieta so
precursores de coenzimas. Uma coenzima que est covalentemente ligada parte proteica da enzima passa a ser chamada
de grupo prosttico.
9 CINTICA ENZIMTICA
Em 1902, Victor Henri props uma teoria quantitativa de cintica enzimtica, mas os seus dados experimentais
+
tinham pouca utilidade porque nela no era considerado o efeito da concentrao do on H . Aps Peter Lauritz Srensen
definir a escala logartmica de pH e introduzir o conceito de soluo tampo em 1909, o qumico alemo Leonor Michaelis e,
sua ps-doc, a canadense Maud Leonora Menten repetiram as experincias de Henri e confirmaram a sua equao, sendo
esta cintica, conhecida como cintica de Henri-Michaelis-Menten ou simplesmente cintica de Michaelis-Menten, a base
da cintica enzimtica [Figura 34].
Enzima
Substrato
(A)
(B)
(C)
Legenda
Figura 34. (A) Leonor Michaelis e Maud Leonora Menten que estudaram a cintica enzimtica; (B) no Km, metade das enzimas presentes esto trabalhando;
(C) a velocidade mxima (Vm) alcanada quando todas as enzimas esto ligadas ao substrato.
10 INIBIO ENZIMTICA
Determinadas substncias, conhecidas como inibidores, podem influenciar a atividade de algumas enzimas,
diminuindo-a ou eliminando-a totalmente; so os chamados inibidores enzimticos.
substrato no podem ligar-se a enzima ao mesmo tempo. O inibidor competitivo , geralmente, uma molcula muito
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Na inibio competitiva o inibidor compete com o substrato pelo stio ativo da enzima. O inibidor competitivo e o
parecida com o substrato, entretanto no pode ser convertido em produto. Na inibio competitiva a velocidade mxima da
reao pode ser mantida com o aumento da concentrao do substrato, aumentando assim a constante de Michaelis (Km)
para a reao [Figura 35].
Enzima
Substrato
Inibidor
(A)
(B)
Figura 35. Inibio competitiva. (A) Uma maior concentrao do inibidor torna mais provvel a sua ligao ao stio ativo da enzima inibindo-a; (B) uma
maior concentrao do substrato aumenta probabilisticamente sua ligao ao stio ativo da enzima com consequente formao do produto.
Figura 36. O inibidor incompetitivo liga-se apenas ao complexo enzima-substrato no permitindo que o substrato seja convertido em produto.
Figura 37. O inibidor misto liga-se tanto enzima livre quanto ao complexo enzima-substrato impedindo que o substrato seja convertido em produto.
processo de inibio incompetitiva. O inibidor misto pode, ainda, no exercer qualquer efeito sobre o Km quando liga a
enzima livre e sobre o complexo enzima-substrato com igual eficcia, em um mecanismo bastante raro conhecido como
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competitivo, entretanto, se o inibidor misto liga-se melhor ao complexo enzima-substrato o Km vai diminuir como ocorre no
25
Se o inibidor misto liga-se melhor a enzima livre, o Km vai aumentar de maneira bastante semelhante ao inibidor
inibio no competitiva.
11 ENZIMAS ALOSTRICAS
So enzimas que possuem, na sua estrutura, um stio de regulao chamado stio alostrico em um lugar diferente
do stio ativo ao qual vai ligar-se um modulador positivo que vai aumentar a capacidade de catlise da enzima ou um
modulador negativo que vai diminuir a capacidade cataltica da enzima. As enzimas alostricas participam de mecanismos
de retroalimentao.
(A)
(B)
Figura 38. Enzima alostrica. (A) com modulador negativo que inibe a catlise; (B) com modulador positivo que aumenta a capacidade de catlise.
12 ISOENZIMAS
Variante gentica de uma enzima, com igual funo, catalisando a mesma reao, mas que pode diferir na
Estrutura primria, na afinidade pelo substrato, na velocidade mxima, no Km e em propriedades regulatrias.
13 ZIMOGNIO OU PROENZIMA
um precursor inativo de uma enzima. Um zimognio requer uma alterao bioqumica (como uma reao de
hidrlise ou outra modificao na sua configurao que resulte na exposio do o stio ativo) para que possa ser convertido
na enzima ativa.
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26
quantidade de peptdeo C circulante igual a de insulina, portanto, til na determinao da reserva de insulina endgena.
Serve como marcador de reserva funcional de clula beta em pacientes que fazem uso de insulina exgena e no diagnstico
da hipoglicemia factcia (causada por auto aplicao de insulina ou uso de sulfoniurias). Nveis elevados de peptdeo C
concomitantes com hipoglicemia podem ser encontrados em casos de insulinoma e diabetes tipo 2, nveis diminudos
ocorrem na hipoglicemia factcia e no diabetes tipo 1.
Figura 39. Conversrso da proinsulina em insulina resultando em concentraes iguais do peptdeo C (cadeia C) e insulina.
14.2 INSULINA
A insulina um hormnio polipeptdico de estrutura qumica plenamente conhecida, e pode ser sintetizada por
vrios animais. produzida nas ilhotas de Langerhans, clulas do pncreas endcrino. Age numa grande parte das clulas
do organismo, como as clulas presentes em msculos e no tecido adiposo, mas no age em algumas clulas como as
clulas nervosas. A insulina regula a quantidade de glicose nos tecidos muscular e adiposo (que so aproximadamente 2/3
das clulas do organismo). Valores elevados de insulina esto associados insulinoma, diabetes mellitus tipo 2 (no tratado)
e obesidade (mais comum), entre outras. Valores reduzidos de insulina esto associados ao diabetes mellitus tipo 1 (grave) e
hipopituitarismo.
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sangue, dentre elas a mioglobina, a creatina cinase (CK) e sua isoforma MB, e a lactato desidrogenase (LD).
27
liberao de enzimas do msculo cardaco. O dano tecidual provoca o extravasamento de enzimas intracelulares para o
LACTATO DESIDROGENASE
(LD)
A lactato desidrogenase (LD) uma enzima de ampla distribuio em tecidos do corpo como: rins, corao,
musculo esqueltico, encfalo, fgado e pulmes. Nveis elevados na corrente sangunea indicam morte celular com
consequente extravasamento desta enzima que intracelular. O teste da lactato desidrogenase inespecfico, entretanto,
este teste pode ser bastante til na confirmao de IAM quando associado a outros testes. A LD permanece elevada por
mais tempo que, por exemplo, a CK no IAM [Tabela 1].
MM), as clulas do corao contm outra isoenzima CK, a CK-MB. Essa isoenzima um indicador especfico da leso do
msculo cardaco e est sendo cada vez mais usada na investigao do IAM. Esta isoenzima possui elevadas sensibilidade e
especificidade para o diagnstico de leso do msculo cardaco. Em geral, so realizadas trs determinaes seriadas num
28
excludo. A concentrao da CK-MB se eleva de 3 a 8 horas aps o processo lesivo, atinge um pico em 24 horas e normaliza
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perodo de 9 a 12 horas. Se as trs dosagens estiverem dentro dos intervalos de referncia, o diagnstico de infarto pode ser
em 72 a 96 horas aps um episdio nico e limitado. A intensidade da elevao se correlaciona com o volume de tecido
lesado.
TROPONINA I E
Troponinas so protenas regulatrias envolvidas no processo de contrao das fibras musculares esquelticas e
cardacas. O complexo troponina composto por trs protenas: troponina T, troponina I e troponina C. Como existem
diferenas antignicas entre as troponinas dos msculos esquelticos e cardacos, o uso de anti-soros especficos permite a
identificao e quantificao de cada uma delas. As troponinas T (cTnT) e I (cTnI) so consideradas como os marcadores
bioqumicos mais especficos e sensveis para o diagnstico de leso isqumica do miocrdio. A troponina I e mais especfica
e a troponina T mais sensvel.
A elevao dos nveis de cTnI no soro ocorre entre 4 e 6 horas aps a dor precordial, atinge um pico em 12 horas e
permanece elevada por 3 a 10 dias aps um evento isqumico nico. Ocorre um segundo pico de menor intensidade, entre o
terceiro e o quarto dia aps o infarto.
Tabela 1. Diagnstico bioqumico do infarto do miocrdio (IM).
Marcadores
Mioglobina
CK-MB
Troponina I
Troponina T
LDH
Tabela 2. Sensibilidade clnica estimada dos marcadores de IAM, levando-se em conta o tempo aps o incio da dor precordial.
8 a 24*
75%
95%
85%
95%
24 a 72*
0%
98%
95%
98%
Acima de 72*
0%
50%
90%
98%
*Tempo, em horas.
29
2 a 8*
95%
60 %
40 %
75 %
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Marcador
Mioglobina
CK-MB
DHL, isoforma 1
Troponina (T ou I)
2 MONOSSACARDEOS
2.1 CONCEITO
So carboidratos que no podem ser hidrolisado a acares mais simples.
2.2 CLASSIFICAO
2.2.1 GRUPO FUNCIONAL
Os monossacardeos podem ser classificados como aldoses, com grupo funcional aldedo e cetoses com grupo
funcional cetona [Figura 40].
Figura 40. gliceraldedo, uma aldose (A) e diidroxiacetona, uma cetose (B).
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30
(quatro carbonos), pentoses (cinco carbonos), hexoses (seis carbonos) ou heptoses (sete carbonos).
(A)
(B)
Figura 41. Representaes: (A) para a ribose (uma pentose) e (B) para a glicose (uma hexose).
2.3 ANMEROS
Os monossacardeos com mais de cinco tomos de carbono, quando dissolvidos em gua, tendem a formar anis
heterocclicos em um fenmeno conhecido como mutarrotao. Neste processo, o carbono 1, que constitui a carbonila na
cadeia aberta, passa a ser carbono assimtrico na cadeia fechada dando origem aos anmeros e [Figura 43], em
conseqncia disto, so conhecidos como carbonos anomricos.
3 DISSACARDEOS
So compostos orgnicos constitudos por duas unidades de monossacardeos unidos por uma ligao glicosdica.
Quando dois monossacardeos se unem para formar um dissacardeo, uma molcula de gua perdida (sntese por
desidratao ou condensao). Portanto, o dissacardeo o produto de condensao de dois monossacardeos.
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formada por duas molculas de glicose interligadas por uma ligao (14). A maltose produzida como
31
3.1.1 MALTOSE
3.1.2 LACTOSE
formada por um resduo de -galactose e um de glicose unidos por ligao (14). O resduo de glicose da
lactose possui o carbono anomrico livre. Acar redutor, a lactose encontrada naturalmente apenas no leite [Figura 45].
3.1.3 SACAROSE
Produzida apenas por plantas, a sacarose um dissacardeo formado por glicose e frutose ligadas por uma ligao
(12). Os carbonos da carbonila dos monossacardeos originam os anmeros e nas formas cclicas, Na sacarose os
carbonos anomricos da glicose e da frutose esto comprometidos com a ligao entre a glicose e a frutose [Figura 46].
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32
4 POLISSACARDEOS
Polissacardeos, ou glicanos, so carboidratos que, por hidrlise, originam uma grande quantidade de
monossacardeos. So polmeros naturais.
Os polissacardeos so ento macromolculas formadas pela unio de muitos monossacardeos. Estes compostos
apresentam uma massa molecular muito elevada que depende do nmero de unidades de monossacardeos que se unem.
Podem ser hidrolisados em polissacardeos menores, assim como em dissacardeos ou monossacardeos mediante a ao de
determinadas enzimas.
4.1 FUNO
Nos organismos, os polissacardeos so classificados em dois grupos dependendo da funo biolgica que
cumprem.
AMIDO
um polissacardeo, sintetizado pelos vegetais para ser utilizado como reserva energtica. Sua funo, portanto,
anloga ao do glicognio nos animais. O gro de amido uma mistura de dois polissacardeos, amilose e amilopectina,
polmeros da -glicose.
AMILOSE
Macromolcula com peso molecular de 150.000 a 600.000, que constitui cerca de 20% da composio do amido. A
amilose formada por resduos de glicose unidos por ligaes (1,4) que conferem molcula uma estrutura helicoidal
[Figura 47].
Macromolcula, menos hidrossolvel que a amilose, com peso molecular de at 1.000.000, constituda de resduos
de -glicose unidos por ligaes -1,4, e -1,6, que do a ela uma estrutura ramificada. A amilopectina constitui,
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AMILOPECTINA
33
GLICOGNIO
Ocorre intracelularmente nas clulas animais como grandes agregados ou grnulos, que so altamente hidratados
por apresentar uma grande quantidade de grupos hidroxila expostos, sendo capazes de formar pontes de hidrognio com a
gua. um polmero constitudo por subunidades de glicose unidas por meio de ligaes -1,4, e -1,6, que conferem ao
glicognio uma estrutura ramificada. Apresenta uma ramificao entre oito a doze unidades de glicose sendo mais
ramificado que a amilopectina [Figura 49]. O glicognio especialmente abundante no fgado, onde ele constitui at 7% do
peso mido deste rgo.
CELULOSE
um polmero de cadeia longa composto de um s monmero (glicose), classificado como polissacardeo ou
carboidrato. um dos principais constituintes das paredes celulares das plantas (cerca de 33% do peso da
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34
planta). Alguns animais, particularmente os ruminantes, podem digerir celulose com a ajuda de
microrganismos simbiticos. Foi primeiramente isolada e caracterizada pelo qumico francs Anselme Payen
1838 [foto].
QUITINA
um polissacardeo insolvel formado por unidades de N-acetilglicosamina unidas por ligaes -1,4. A quitina o
constituinte principal dos exoequeletos dos artrpodes e est presente, com menor importncia, em muitas outras espcies
animais. , tambm, o constituinte principal das paredes celulares nos fungos.
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35
[1]
1 CONCEITO
Conjunto de transformaes que as substncias qumicas sofrem no interior dos organismos vivos. O metabolismo
celular o conjunto de todas as reaes qumicas que ocorrem nas clulas. e constituem a base da vida, permitindo o
crescimento e reproduo das clulas, mantendo as suas estruturas e adequando respostas aos seus ambientes.
2 DIVISO
2.1 ANABOLISMO
o conjunto de reaes de sntese que produzem matria orgnica nova e prpria nos seres vivos. Por meio do
anabolismo so sintetizadas molculas mais complexas a partir de molculas simples com consumo de ATP.
2.2 CATABOLISMO
o conjunto de reaes de decomposio ou reaes de degradao que produzem grandes quantidades de
energia livre, sob a forma de ATP ou GTP, a partir da decomposio ou degradao de molculas mais complexas, como
carboidratos, lipdios e protenas.
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36
Anabolismo
Catabolismo
Substratos
Produtos
Aminocidos
Carboidratos
cidos graxos
Bases nitrogenadas
ATP
NADH
NADPH
FADH2
Protenas
Polissacardeos
Lipdios
cidos nuclicos
ADP + Pi
+
NAD
+
NADP
FAD
Substratos
Carboidratos
Lipdios
Protenas
ADP + Pi
+
NAD
+
NADP
FAD
Produtos
CO2
H2O
NH3
ATP
NADH
NADPH
FADH2
3 HOMEOSTASE
Em perodos de jejum ou doena, o catabolismo supera em atividade o anabolismo, o organismo perde peso.
Quando o organismo cresce ou ganha peso o anabolismo supera o catabolismo. No equilbrio entre o anabolismo e
catabolismo no h perda ou ganho de peso e o organismo encontra-se em equilbrio dinmico ou homeostase.
4 TECIDO MUSCULAR
Existem trs tipos bsicos de tecido muscular: o msculo esqueltico responsvel pelo movimento, o msculo
cardaco responsvel pela circulao sangunea e o msculo liso responsvel pela contrao sustentada dos vasos
sanguneos, trato gastrointestinal e outras reas do corpo.
CARACTERSTICA
N de mitocndrias
Resistncia a fadiga
Sistema energtico predominante
Atividade da ATPase
Velocidade de encurtamento
Eficincia
Tenso especfica
FIBRAS RPIDAS
Tipo IIx
Tipo IIa
Baixo
Intermedirio
Baixa
Intermedirio
Anaerbico
Combinado
Mais elevada
Elevada
Mais elevada
Intermediria
Baixa
Moderada
Elevada
Elevada
FIBRAS LENTAS
Tipo I
Elevada
Elevada
Aerbio
Baixa
Baixa
Elevada
Moderada
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contrao muscular. Ainda que a contrao muscular seja um processo bastante discutido o modelo do filamento deslizante
37
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38
3. O influxo de Ca causa a liberao de acetilcolina no espao extracelular entre o terminal do neurnio motor e da placa
Figura 53. Teoria do filamento deslizante para contrao muscular. (A) estado de repouso; (B) etapas 1 a 5.
6. Quando se liga ao Ca , a troponina impede a ao da tropomiosina, permitindo a ligao entre a actina e a miosina.
7. A aps a ligao do clcio troponina e com a presena de Mg , a miosina (que tem ADP e fosfato inorgnico no seu stio
ativo) liga-se a actina no estado de ligao forte.
Figura 54. Teoria do filamento deslizante para contrao muscular. (A) efeito da troponina sobre a tropomiosina; (B) ligao entre a actina e a miosina,
etapas 6 e 7.
8. A actina atua como um cofator para a liberao do ADP e do fosfato inorgnico pela miosina.
9. Com a liberao do ADP e fosfato inorgnico a miosina ligada a actina executa um movimento cujo
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39
Figura 55. Teoria do filamento deslizante para contrao muscular. (A) e (B) etapas 8 e 9.
10. Uma nova molcula de ATP se liga a miosina levando a um estado de ligao fraca entre a actina e a miosina (aps a
morte, a falta de ATP faz com que esta etapa impossvel, resultando na caracterstica do estado de rigidez cadavrica).
Figura 56. Teoria do filamento deslizante para contrao muscular. (A) e (B) etapa 10.
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40
Figura 57. Teoria do filamento deslizante para contrao muscular. Trmino da contrao muscular
5 REQUISITO ENERGTICO
O ATP requerido como fonte constante de energia para que o ciclo de contrao-relaxamento muscular no seja
interrompido. O ATP necessrio para o funcionamento do msculo pode ser gerado por meio da gliclise usando a glicose
sangunea ou do glicognio do msculo (1), da fosforilao oxidativa ou cadeia respiratria (2), da creatina fosfato (3) e de
duas molculas de ADP em uma reao catalisada pela adenilato cinase (4) [Figura 90]. O ATP presente no msculo
esqueltico suficiente para prover energia para apenas alguns segundos de contrao muscular, assim o ATP deve ser
constantemente renovado por meio de uma ou mais dessas fontes, de maneira condicionada situao metablica.
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41
IMPORTNCIA CLNICA
FUNO RENAL
A concentrao de creatina-P relativamente constante por unidade de massa muscular; a produo de creatinina
tambm relativamente constante durante o dia e, com isto, a creatinina eliminada na urina em uma quantidade
relativamente constante por hora. As concentraes plasmticas normais de creatinina so da ordem de 1 mg/dL (60-120
mol/L), nveis elevados de creatinina so interpretados como indicadores de insuficincia renal.
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42
METABOLISMO DE CARBOIDRATOS
1 CARBOIDRATOS NA DIETA: DIGESTO E ABSORO
Carboidratos da dieta fornecem uma parte importante das necessidades calricas dirias. Consistem de mono, di e
polissacardeos. Os principais, em dietas ocidentais, so sacarose (acar de mesa), amido e lactose. Monossacardeos so
absorvidos diretamente. A digesto de carboidratos complexos a oligossacardeos, e em seguida a mono e dissacardeos
livres, ocorre por meio de reaes de hidrlise.
IMPORTNCIA CLNICA
Di, oligo e polissacardeos no hidrolisados pela -amilase e outras enzimas da superfcie intestinal no podem ser
utilizar os carboidratos restantes porque possuem muito mais tipos de sacaridases que o homem. Os monossacardeos que
43
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absorvidos. Portanto, chegam poro inferior do intestino que contm bactrias, a partir do final do leo, que podem
prprias bactrias, resultando em produtos de degradao como cidos graxos de cadeia curta, lactato, hidrognio (H 2),
metano (CH4) e dixido de carbono (CO2). Em excesso, esses compostos podem causar secreo de fluidos, mobilidade
intestinal aumentada, e clica por aumento da presso osmtica intraluminal e distenso do intestino, ou um efeito irritante
direto dos produtos de degradao bacteriana sobre a mucosa intestinal. O problema bem conhecido de flatulncia aps
ingesto de sementes de leguminosas (feijes, ervilhas e soja) causado por oligossacardeos que no so hidrolisados por
enzimas intestinais humanas. As sementes contm sacarose modificada qual um ou mais resduos de galactose foram
ligados. As ligaes glicosdicas das galactoses so de configurao , e s podem ser quebradas por enzimas bacterianas. O
acar mais simples dessa famlia a rafinose.
CASO CLNICO
Um rapaz afro-americano de 15 anos, em visita ao Reino Unido por meio de um programa de intercmbio,
apresenta, depois de duas semanas, queixas de desconforto abdominal, flatulncia, aumento da mico e, posteriormente,
desenvolvimento de diarria. A nica modificao na dieta relatada pelo paciente refere-se introduo de iogurte na
alimentao. Ele desenvolveu uma preferncia considervel por este tipo de alimento a ponto de consumir de 1 a 2 potes
grandes por dia. Foi submetido a um teste de tolerncia lactose, com a administrao de 50 g de lactose em um veculo
lquido. Os nveis plasmticos de glicose no apresentaram elevao de mais de 1 mmol/L (18 mg/dL) nas duas horas
seguintes, com amostragem em intervalos de 30 minutos. O diagnstico de intolerncia lactose foi confirmado.
A intolerncia lactose uma alterao resultante de uma deficincia adquirida de lactase. A atividade desta
enzima decai em crianas com o avano da idade, mas este declnio geneticamente pr-determinado e demonstra uma
variao tnica. A deficincia de lactase na populao negra adulta varia de 45-95%. A ocorrncia de sintomas de m
absoro aps a introduo de leite na dieta de adultos permite considerar a hiptese de deficincia adquirida de lactose. O
diagnstico pode ser firmado desafiando-se o intestino delgado com lactose e monitorando a elevao da glicose
sangunea. Um aumento de mais de 30 mg/dL considerado normal, mas um aumento inferior a 20 mg/dL permite o
diagnstico de deficincia de lactase . Elevaes de 20-30 mg/dL so inconclusivas.
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44
Figura 59. Difuso passiva. A substncia transportada atravs da membrana a favor do gradiente de concentrao.
Figura 60. Difuso facilitada. A substncia transportada atravs da membrana a favor do gradiente de concentrao e com a participao de uma
protena.
Figura 61. Transporte ativo. A substncia transportada atravs da membrana contra o gradiente de concentrao, com a participao de uma protena e
com consumo de energia.
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45
co-transportador Na -monossacardeo que tem alta especificidade por glicose e galactose e catalisa absoro "ativa" de
acar; e (2) um sistema de transporte de monossacardeo independente de sdio por difuso facilitada, com especificidade
para glicose, galactose e frutose (GLUT-5). Alm disso, um transporta dor de monossacardeos independente de sdio
(GLUT-2), que aceita todos os trs monossacardeos, est presente na membrana plasmtica contra luminal. GLUT-2
tambm ocorre no fgado e no rim, e outros membros da famlia GLUT de transportadores de glicose so encontrados em
todas as clulas [Figura 62].
Todos os transportadores GLUT so mediadores do fluxo desacoplado de glicose a favor de seu gradiente de
concentrao. GLUT-2 de intestino, fgado e rim desloca a glicose para fora da clula em direo ao sangue em condies
fisiolgicas, enquanto em outros tecidos GLUT-1 (em eritrcitos e crebro) ou GLUT-4 sensvel a insulina (no tecido adiposo
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46
1.6 TRANSPORTE
Os transportadores da glicose (GLUT Transportador de glicose) so essenciais para a difuso facilitada da glicose
para as clulas. Esta famlia de transportadores compreende cinco membros, denominados GLUT-1 a GLUT-5. Estes
transportadores so protenas transmembranas semelhantes em tamanho, com aproximadamente 500 resduos de
aminocidos e 12 hlices transmembranas. GLUT-1, nos eritrcitos, tem um Km de 15-20 mmol/L; a maior parte destas
molculas GLUT-1 encontra-se no estado ativo em condies de jejum ou abstinncia alimentar (concentrao da glicose de
5 mmol/L; 90 mg/dl). Em contraste, GLUT-2, das clulas ilhotas pancreticas, tem um Km de mais de 10 mmol/L (180
mg/dl.). Em resposta ingesto de alimentos e ao aumento resultante da concentrao de glicose sangunea, as molculas
para a membrana plasmtica estimulada pela insulina, facilitando a absoro da glicose durante a refeio. Enquanto
GLUT-1 se distribui uniformemente em todos os tecidos e GLUT-2 no fgado, intestino e rins, GLUT-3 e GLUT-5 so
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sensveis a insulina, como msculos e tecido adiposo, possuem GLUT-4 [Figura 63], cuja trans locao das vesculas celulares
47
de GLUT-2 proporcionam um aumento na absoro celular da glicose, levando secreo da insulina. As clulas nos tecidos
encontradas no crebro e nos testculos, bem como nas clulas epiteliais, respectivamente.
2 DIABETES MELLITUS
O diabetes mellitus, uma doena comum que acomete de 1 a 2% das populaes ocidentais, caracterizado por
hiperglicemia que, a longo termo, leva a inmeras complicaes (aterosclerose, hipertenso, doenas vasculares, doenas
renais e cegueira). O diabetes apresenta-se de duas formas principais o tipo 1 (insulino-depedente) e o tipo 2 (insulino
independente), sendo que, do total de diabticos, 10% sofrem do diabetes do tipo 1 e 90%, do diabetes do tipo 2. Os
pacientes portadores do diabetes de tipo 1 so incapazes de produzir insulina e devem receber insulina exgena. Por outro
lado, os pacientes portadores do diabetes do tipo 2 tm a secreo de insulina parcialmente preservada, mas
frequentemente so resistentes a insulina. Alguns pacientes podem no apresentar absolutamente nenhum sintoma clnico
e o diagnstico firmado exclusivamente com base nos resultados dos exames laboratoriais. As duas formas do diabetes
levam a uma reduo ou perda da atividade do GLUT-4 [Figura 63], presente no msculo esqueltico e no tecido adiposo,
secundria a prejuzo na ao da insulina, resultando em hiperglicemia.
Figura 63. Regulao do transporte de glicose pela insulina. (1) Quando a insulina liga-se ao seu receptor, vesculas contendo GLUT-4 movem-se para a
superfcie e fundem-se com a membrana plasmtica aumentando o nmero de transportadores de glicose. (2) quando os nveis de insulina decrescem os
transportadores so removidos da membrana por meio de endocitose. (3) As pequenas vesculas fundem-se em grandes endossomos.
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48
de risco. A patognese do diabetes do tipo 2 envolve uma secreo insuficiente de insulina e a resistncia insulina. Ainda
no se conhece claramente qual destes mecanismos constitui o fator primrio, mas o paciente diabtico do tipo 2
normalmente possui urna funo deficitria das clulas e certo grau de resistncia insulina. Com o efeito da insulina
sobre o GLUT-4 alterado, h um prejuzo na incorporao de glicose pelo msculo esqueltico e tecido adiposo que resulta
http://veja.abril.com.br/311007/p_092.shtml
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Figura 64. Papel das incretinas no mecanismo do diabetes. GLP-1 (glucagon like peptide), GIP (Gastric inhibitory peptide).
49
em hiperglicemia.
50
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Figura 65.Papel de diferentes rgos no mecanismo do diabetes (Revista VEJA 2032, 31 de outubro de 2007). http://veja.abril.com.br/311007/p_092.shtml
Diagnstico
Glicemia em jejum < 110 mg/dL
Glicemia em jejum > 110 e < 200 mg/dL
Glicemia > 140 e < 200 mg/dL (TOTG)
Glicemia randmica 200**
Glicemia em jejum > 126 mg/dL
Glicemia 200 mg/dL (TOTG)
*se apenas um critrio for preenchido o diagnstico provisrio e deve ser confirmado no dia seguinte por critrio diferente
**se acompanhado de sintomas (poliria, polidipsia, perda de peso inexplicvel).
Normalmente, durante o TOTG, a glicose plasmtica atinge um pico de concentrao depois de aproximadamente
na amostra de 120 minutos indicativa de diabete, mesmo que os nveis de glicose sangunea em jejum estejam normais.
51
Alguns indivduos com glicose sangunea normal em jejum apresentam um nvel de glicose ps-carga situado em algum
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60 minutos e retorna ao estado equivalente ao de jejum em 120 minutos. A manuteno dos nveis acima de 200 mg/dL/min
ponto entre as concentraes normais e diabticas. Pacientes com nveis de glicose entre ~100 mg/dL e ~140 mg/dL 2 horas
aps a carga de glicose so classificados como portadores de tolerncia inadequada (intolerncia) glicose. Embora no
sejam diabticos, estes indivduos tm um risco aumentado de desenvolver diabetes no futuro. Este teste costumava ser
referncia para o diagnstico de diabete, mas as evidncias atuais sugerem que a mensurao mais simples da glicose
plasmtica em jejum igualmente precisa.
3.1.1 NAD+
+
NAD o acrnimo (do ingls Nicotinamide adenine dinucleotide) de nicotinamida adenina dinucleotdeo,
+
difosfopiridina nucleotdeo ou ainda dinucleotdeo de nicotinamida adenina. O NAD uma coenzima que apresenta dois
+
estados de oxidao: NAD (oxidado) e NADH (reduzido). A forma NADH obtida pela reduo do NAD com dois eltrons e
+
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52
aceitao de um prton (H ). Quimicamente, um composto orgnico (forma ativa da coenzima B3) encontrado nas clulas
de todos os seres vivos, usado como transportador de eltrons nas reaes metablicas que envolvem transferncia de
hidrognio (oxirreduo), tendo um importante papel na produo de energia para a clula.
Fermentao a lactato
Fermentao a etanol
Produo de Acetil-CoA
Em sua forma reduzida, NADH, faz a transferncia de eltrons durante a fosforilao oxidativa. Existem
trs
destinos catablicos para o piruvato formado na via glicoltica para reoxidar o NADH a NAD . No msculo (em atividade
anaerbica), Nos eritrcitos (que no possuem mitocndria) e em alguns microrganismos, em condies anaerbicas, o
piruvato convertido a lactato (fermentao a lactato). Nas leveduras, em condies anaerbicas o piruvato convertido a
etanol (fermentao a etanol). Em animais, plantas e alguns microorganismos, em condies aerbicas, o piruvato
convertido a acetil-coenzima A (Figura 67), que pode ser completamente oxidada a CO2 e H2O por meio do ciclo de Krebs ou
ciclo do cido ctrico.
3.1.2 CONTROLE
+
A via glicoltica inibida por concentraes intracelulares excessivas de Glicose 6 fosfato, ATP, citrato e H e tem
sua velocidade aumentada na presena de AMP e Frutose 2,6 bisfosfato.
O ATP que fornece energia para a contrao muscular gerado a partir da fosforilao oxidativa nas fibras do
msculo liso, ricas em mitocndrias [
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CICLO DE CORI
53
Figura 90] ou pelo catabolismo rpido da glicose a lactato (nas fibras de contrao rpida do msculo esqueltico). As fibras
do msculo liso tambm produzem lactato quando a demanda por ATP excede o fluxo oxidativo. O lactato conduzido, via
corrente sangunea, para o fgado, onde reconvertido pela lactato desidrogenase a piruvato, transformado em glicose pela
gliconeognese. Assim, o fgado e os msculos esto ligados, via corrente sangunea, em um ciclo metablico chamado ciclo
de Cori [Figura 68] em homenagem a Carl e Gerty Cori, os primeiros bioqumicos que o descreveram [Figura 68].
O ciclo de Cori que consome ATP seria um ciclo ftil, caso ocorresse dentro de uma mesma clula. O ATP heptico
usado para sintetizar glicose a partir do lactato produzido no msculo. A glicose sintetizada retorna ao msculo, onde
pode ser estocada como glicognio ou catabolizada imediatamente, gerando ATP para a contrao muscular.
O ATP consumido pelo fgado durante o ciclo de Cori regenerado pela fosforilao oxidativa. Aps um exerccio
intenso, pode demorar pelo menos 30 minutos para que a taxa de consumo de O2 retorne ao seu nvel de repouso. O
consumo elevado de O2 compensa o dbito de oxignio criado pela demanda de ATP para realizar a gliconeognese.
Figura 68. O ciclo de Cori e seus descobridores: Carl Ferdinand Cori (1896-1984) e Gerty Theresa Cori (1896-1957).
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54
homenagem a seu descobridor Hans Krebs - foto), uma via comum para o metabolismo de todos os
substratos energticos e tem duas funes importantes, a saber: produo de energia para o metabolismo
celular e biossntese. O ciclo dos cidos tri carboxlicos possui natureza catablica e anablica, sendo considerado anfiblico.
usa o NAD como aceptor de eltrons, formando o NADH. O quarto passo do ciclo a descarboxilao oxidativa irreversvel
do -cetoglutarato catalisada pelo complexo da -cetoglutarato desidrogenase produzindo succinil-CoA e CO2, com a
+
presena de CoA e uso do NAD como receptor de eltrons produzindo NADH. Em seguida, a enzima succinil-CoA sintetase
catalisa a converso reversvel do succinil-CoA em succinato e CoA, a energia liberada nesta reao utilizada na converso
de um GDP a GTP. No prximo passo, com reduo de um FAD a FADH 2, o succinato, de maneira reversvel, oxidado a
fumarato que em seguida, hidratado reversivelmente pela ao da fumarase para produzir malato. Na ltima reao do
+
ciclo, o malato oxidado reversivelmente a oxaloacetato pela enzima malato desidrogenase que utiliza o NAD como
receptor de eltrons produzindo NADH.
tri carboxlicos que fornecem energia livre para a sntese de ATP. A acetil Coenzima A (Acetil-CoA), metablito inicial para o
55
ciclo dos cidos tri carboxlicos, um produto final comum do metabolismo de carboidratos, cidos graxos e aminocidos,
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oxidativo na mitocndria para a reoxidao das coenzimas reduzidas. Existem quatro etapas oxidativas no ciclo dos cidos
os quais so oxidados para produzir as coenzimas reduzidas das quatro reaes de oxidao no ciclo dos cidos tri
carboxlicos. Trs das reaes produzem a nicotinamida adenina dinucleotdeo reduzida (NADH) e a quarta reao produz a
flavina adenina dinucleotdeo (FADH2). Atravs do sistema de transporte de eltrons e pela fosforilao oxidativa, todos
estes nucleotdeos fornecem a energia livre necessria para a sntese de ATP. Uma molcula contendo fosfato, altamente
energtica, a guanosina trifosfato (GTP), produzida no ciclo pela fosforilao no nvel de substrato. A maior parte do
dixido de carbono do organismo produzida por reaes de descarboxilao no ciclo dos cidos tri carboxlicos.
Ciclo catablico
Ciclo anablico
Figura 70. Natureza anfiblica do ciclo dos cidos tricarboxlicos. FAD, flavina dinucleotdeo; GDP; guanosina difosfato; Hb, hemoglobina; Mb, mioglobina;
NAD, nicotinamida adenina dinucleotideo; Pi, fosfato inorgnico
4.1.3 BIOSSNTESE
O ciclo dos cidos tri carboxlicos fornece um substrato comum para a interconverso dos energticos e dos
metablitos. O ciclo dos cidos tri carboxlicos (Fig. 1) participa na sntese de glucose a partir dos aminocidos e do lactato
durante os perodos de fome ou jejum. Este ciclo tambm esta envolvido na converso dos carboidratos em gordura para o
armazenamento aps uma refeio rica em carboidratos. O ciclo dos cidos tri carboxlicos a fonte da maioria dos
aminocidos no essenciais no organismo, como aspartato e glutamato, produzidos diretamente a partir de intermedirios
deste ciclo. Um intermedirio do ciclo dos cidos tri carboxlicos, a succinil Coenzima A (succinil-CoA), atua como um
precursor das porfirinas para a biossntese do heme. Muitas reaes biosintticas procedentes do ciclo dos cidos tri
carboxlicos exigem um input de carbonos de outros intermedirios, que no a acetil-CoA. As reaes que suprem os
carbonos para o ciclo so conhecidas como anaplerticas.
4.1.5 LOCALIZAO
O ciclo dos cidos tri carboxlicos localiza-se nas mitocndrias, onde so encontradas todas as suas enzimas. A
56
intermedirios idnticos sejam utilizados com fins totalmente diferentes dentro e fora das mitocndrias. A acetil-CoA, por
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compartimentalizao deste ciclo nas mitocndrias importante do ponto de vista metablico, pois permite que
exemplo, incapaz de atravessar a membrana mitocondrial interna. A oxidao no ciclo dos cidos tri carboxlicos constitui
o principal destino da acetil-CoA, mas, no citoplasma, ela utilizada para a biossntese de cidos graxos e colesterol.
4.1.6 REGULAO
Trs enzimas so responsveis pelo controle do ciclo TCA: a citrato sintetase, a Isocitrato desidrogenase e a
cetoglutarato desidrogenase. A citrato sintase purificada e inibida por ATP, NADH, succinil-CoA e derivados acil-CoA de
cadeia longa; entretanto, esses efeitos no foram demonstrados em sistemas metablicos intactos em condies
fisiolgicas. A regulao da atividade desta enzima , certamente, feita por meio da disponibilidade dos seus substratos: o
+
oxaloacetato e acetil-CoA. A isocitrato desidrogenase NAD -ligada , frequentemente, considerada a enzima regulatria
chave do ciclo TCA, estimulada por ADP e, em alguns casos, por AMP, e inibida por ATP e NADH. A -cetoglutarato
2+
desidrogenase inibida por ATP, GTP, NADH e succinil-CoA, enquanto sua atividade estimulada por Ca .
DISPONIBILIDADE DE SUBSTRATO
Entre os vrios fatores que regulam a atividade do ciclo TCA est o suprimento de unidades acetil-Coa. Os
carboidratos ou os cidos graxos, que so fontes de acetil-CoA, so cruciais na determinao do ritmo do ciclo. A regulao
da piruvato desidrogenase tem um efeito importante no ciclo. Da mesma maneira, qualquer controle exercido nos
processos de transporte de cidos graxos para dentro das mitocndrias ou na velocidade de -oxidao de cidos graxos
serviria como um determinante efetivo na atividade do ciclo.
CONTROLE RESPIRATRIO
As desidrogenases do ciclo so dependentes de um suprimento contnuo de NAD+ e FAD, suas atividades so
estreitamente controladas pela cadeia respiratria mitocondrial, que e responsvel pela oxidao de NADH e FADH2. Desta
forma, a atividade da cadeia respiratria acoplada, obrigatoriamente, a gerao de ATP pela fosforilao oxidativa, um
processo chamado controle respiratrio. Importncia Clnica
Defeitos metablicos envolvendo as enzimas do ciclo dos cidos tri carboxlicos so raros, o funcionamento normal
deste ciclo essencial para a manuteno da vida. Qualquer defeito no ciclo dos cidos tri carboxlicos resultar numa
inibio grave do metabolismo energtico e da produo de ATP, com morte rpida das clulas que so privadas de ATP.
A acidose lctica da infncia, resultante de um metabolismo anaerbico excessivo dos carboidratos, o sinal
metablico mais comum dos distrbios do metabolismo do piruvato ou das enzimas do ciclo dos cidos tri carboxlicos. Os
tecidos dependentes do metabolismo aerbico, como crebro e msculos, so mais gravemente afetados, de modo que o
quadro clnico inclui perda da funo motora, distrbios neurolgicos e retardo mental. Nesta patologia os nveis sanguneos
de lactato, piruvato, -cetoglutarato, alanina e aminocidos de cadeias ramificadas encontram-se elevados nestes
pacientes.
BAYNES, J. & DOMINICZAK, M. H. Bioqumica Mdica. 1 ed. So Paulo: Editora Manole, 2000.
2.
DEVLIN, T.M. Manual de bioqumica com correlaes clnicas. Editora Edgard Blucher, 2003.
3.
POWERS, S. K. & HOWLEY, E.T. Fisiologia do exerccio: teoria e aplicao ao condicionamento e ao desempenho, 6 Ed.,
Barueri, Editora Manole, 2009.
57
VOET, D.; VOET, J. G.; PRATT, C. W. Fundamentos de bioqumica. 2 ed. Porto Alegre: Artmed, 2008.
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4.
2 CIDOS GRAXOS
2.1 CONCEITO
Derivados de hidrocarbonetos, os cidos graxos so cidos monocarboxlicos de cadeia longa contendo de 4 a 36
carbonos.
Figura 71. Duas representaes diferentes para o cido dodecanico - 12:0 (cido lurico) com ponto de fuso (44 C), um cido graxo saturado.
2.3.1 CIS
A configurao cis significa que os tomos de hidrognio adjacentes esto no mesmo lado da dupla ligao. A
rigidez da ligao dupla congela sua conformao e, no caso do ismero cis, faz a cadeia de dobrar [Figura 72]. O ponto de
fuso dos cidos graxos que apresentam insaturao cis menor que o dos saturados correspondentes. Quanto maior o n
de duplas ligaes (grau de insaturao) menor o ponto de fuso. As diferenas de geometria entre os diversos tipos de
cidos graxos insaturados, bem como entre os cidos graxos saturados e insaturados, desempenham um papel importante
nos processos biolgicos, e na construo de estruturas biolgicas (como as membranas celulares). Quanto mais rica em
cidos graxos insaturados for a membrana biolgica mais fluida ela ser, em contrapartida quanto mais rica em cidos
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58
Figura 72. Duas representaes diferentes para o cido olico [18:1(cis9)], um cido graxo com uma insaturao cis.
2.3.2 TRANS
A configurao trans, em contraste, significa que os dois tomos de hidrognio adjacentes esto em lados opostos
da dupla ligao, como resultado, a dupla ligao no causa a dobra na molcula do cido graxo, e sua forma semelhante
dos cidos graxos saturados [Figura 73]. A maioria dos cidos graxos com configurao trans (gorduras trans) no
encontrada na natureza e o resultado do processamento humano (por exemplo, hidrogenao).
Figura 73. Duas representaes diferentes para o cido eladico - 18:1(trans9), um cido graxo trans.
2.4 NOMENCLATURA
2.4.1 NOMENCLATURA SISTEMTICA
Tambm conhecida como nomenclatura IUPAC ou oficial, este sistema de nomenclatura deriva da norma IUPAC
Regras para a Nomenclatura de Qumica Orgnica, publicada em 1979, juntamente com uma recomendao especfica para
lipdios publicada em 1977. A contagem dos carbonos comea a partir do cido carboxlico final. As duplas ligaes so
rotuladas com a notao cis/trans ou E/Z, se for o caso. A nomenclatura oficial geralmente mais complexa que a
nomenclatura comum, mas tem a vantagem de ser tecnicamente mais clara e lgica.
outro mega-3, mas no conseguem criar um mega-3 a partir de outro cido graxo.
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graxos essenciais os -3 (mega-3) e os -6 (mega-6). Os mamferos podem converter, por exemplo, um mega-3 em
59
mostrou que eles seriam mais bem classificados como lipdios do que como vitaminas. Existem duas famlias de cidos
Figura 74. Duas representaes diferentes para o cido -linolnico - 18:3(cis9,12,15), um cido graxo mega-3.
Figura 75. Duas representaes diferentes para o cido linolico - 18:2(cis9,12), um cido graxo mega-6.
12:0
44,2C
cido mirstico
14:0
53,9C
cido palmtico
16:0
63,1C
cido esterico
18:0
69,6C
cido araqudico
20:0
cido palmitolico
cido oleico
cido linoleico
cido -linolnico
cido araquidnico
76,5C
9
0,5-1C
13,4C
16:1( )
18:1( )
9,12
18:2 (
9,12,15
18:3 (
20:4 (
1-5C
)
5,8,11,14
-11C
-49,5C
60
Os triglicerdeos ou gorduras neutras so compostos por trs cidos graxos ligados, por meio de ligaes ster, ao
glicerol. Os triglicerdeos podem ser simples ou mistos. Triglicerdeos simples so formados por um nico cido graxo
[Figura 77], enquanto os triglicerdeos mistos so compostos por dois ou mais tipos de cidos graxos esterificados com o
glicerol. Os triglicerdeos so apolares, insolveis em gua, menos densos que a gua e tm funo de reserva energtica e
isolante trmico.
4 FOSFOLIPDIOS
So lipdios que tm como caracterstica principal a presena de um grupo fosfato.
4.1 GLICEROFOSFOLIPDIOS
So onipresentes na natureza e porque so os componentes principais da bicamada lipdica da membrana celular.
Os glicerofosfolipdios podem ser subdivididos em classes distintas, em funo da natureza do polar na posio 3 do glicerol.
Exemplos de glicerofosfolipdios encontrado em membranas biolgicas so fosfatidilcolina, fosfatidiletanolamina e
fosfatidilserina [Figura 78].
Figura 78. Estrutura dos geral dos glicerofosfolipdios. X=lcool (etanolamina, colina, serina).
Os glicerofosfolipdios, o segundo grupo mais abundante de lipdios de ocorrncia natural, so encontrados quase
exclusivamente nas membranas de plantas e animais, que tipicamente consistem de 40% - 50% de fosfoacilgliceris e 50% 60% de protenas. Os trs cidos graxos mais abundantes nos glicerofosfolipdios so: cido palmtico (16:0), cido esterico
(18:0) e cido oleico (18:1). Os glicerofosfolipdios formam bicamadas lipdicas espontaneamente.
estrutural, a presena do aminolcool de cadeia longa esfingosina em substituio ao glicerol. Os esfingolipdios podem ser
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61
5 ESFINGOLIPDIOS
classificados de acordo com o grupo polar ligado com o fosfato: esfingomielina (colina) [Figura 79], cerebrosdeo
(monossacardeo), Globosdeo (di, tri ou tetrassacardeo), gangliosdeo (oligossacardio)
6 LIPDIOS ESTEROIDES
Os esteroides apresentam em comum a estrutura qumica denominada ciclo-pentano-peridro-fenantreno: trs
anis de seis membros que so ligados a um anel ciclo pentano. Os esteroides so lipdios de cadeia complexa, onde o
colesterol substncia fundamental na formao dos esteroides. O colesterol [Figura 80] faz parte da estrutura das
membranas celulares, tambm um reagente de partida para a biossntese de vrios hormnios (cortisol, aldosterona,
testosterona, progesterona,...), dos sais biliares e da vitamina D. Sem colesterol no haveria vida, entretanto, o seu excesso
malfico sade.
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62
7 AGREGADOS LIPDICOS
7.1 MICELAS
Estrutura globular formada por um agregado de molculas anfipticas ou surfactantes, ou seja, compostos que
7.2 LIPOSSOMOS
Lipossomos so pequenas vesculas esfricas formadas por bicamadas concntricas de fosfolipdios que se
organizam espontaneamente em meio aquoso. Tais partculas so consideradas uma excelente forma de sistema de
liberao controlada de medicamentos ou substncias biologicamente ativas devido a sua capacidade de incorporar uma
variedade de compostos tanto hidroflicos quanto hidrofbicos e a sua flexibilidade estrutural seja no tamanho, composio
e fluidez da bicamada lipdica.
7.3 BICAMADAS
Uma bicamada lipdica uma dupla camada de lipdios anfipticos, na qual sua poro apolar fica no interior da
bicamada enquanto a poro polar fica voltada para o meio externo em contato com o meio aquoso.
Figura 81. Agregados lipdicos, da esquerda para a direita: micela, lipossomo e bicamada.
6 METABOLISMO DE LIPDIOS
6.1 LIPDIOS NA DIETA
Um homem adulto ingere de 60 a 150 gramas de lipdios por dia. Os triacilgliceris, tambm denominados
triglicerdeos (TAG), correspondem a aproximadamente 90% da gordura ingerida na dieta, os 10% restantes consistem de
colesterol, ster colesterol, fosfolipdios e cidos graxos livres (FFA). Diariamente, so secretados como componentes da
bile de 1 a 2 gramas de colesterol e de 7 a 22 gramas de fosfatidil colina (lecitina).
A natureza hidrofbica das gorduras inviabiliza seu contato com as enzimas digestivas hidrossolveis. Glbulos de
gordura tambm apresentam uma rea superficial limitada para a ao das enzimas, como os lipdios no podem ser
degradados pelas enzimas hidrossolveis, h a necessidade de um processo de emulsificao.
os movimentos peristlticos promovem a emulsificao dos lipdios. Este processo de emulsificao ainda auxiliado pelas
lipases salivares e gstricas.
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As alteraes na estrutura fsica dos lipdios iniciam-se no estmago, onde o calor auxilia na liquefao dos lipdios e
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Os fatores adicionais da dieta, como fosfolipdios, cidos graxos livres e monoacilgliceris, atuam como
surfactantes. Estes componentes da dieta auxiliam os processos de emulsificao e promovem a ligao de lipases estveis
em meio cido interface, o que, por sua vez, facilita a hidrlise de triglicerdeos e a emulsificao dos lipdios.
cido clico
Micela
Os cidos biliares, ou, na realidade, os sais biliares no pH alcalino dos intestinos, formam agregados reversveis
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64
denominados "micelas" [Figura 82] e seus cidos biliares constituintes esto em equilbrio com os cidos biliares livres. As
micelas so estruturas em equilbrio com tamanhos bem definidos, consideravelmente menores dos que as gotculas de
lipdios emulsificados. O tamanho destas micelas depende das concentraes dos cidos biliares e da razo entre o
contedo de cidos biliares e lipdios. As micelas de sais biliares podem solubilizar outros lipdios e estas micelas mistas
apresentam uma forma discoide. Durante a digesto dos TAGs na emulso luminal, o lipdio digerido transferido das
gotculas lipdicas em emulso para as estruturas micelares. As micelas participam do transporte do lipdio digerido atravs
do ambiente aquoso do lmen intestinal para a margem rugosa do entercito, de onde o produto digerido transferido para
a clula epitelial do intestino.
7.4 ABSORO
A maioria dos cidos graxos livres e do 2-MAG absorvida nas clulas epiteliais, mas os lipdios insolveis em gua
so fracamente absorvidos no intestino delgado. A absoro dos lipdios nas clulas epiteliais do intestino delgado ocorre
por um processo de difuso atravs da membrana plasmtica. Praticamente 100% dos cidos graxos e do 2-MAG so
absorvidos, por serem ligeiramente hidrossolveis. Apenas 30 a 40% do colesterol da dieta so absorvidos. Os sais biliares
passam para o leo onde so absorvidos e retomam ao fgado, atravs da circulao enteroeptica.
O destino dos cidos graxos que penetram no entercito e dependente do comprimento de suas cadeias. Os cidos
graxos de cadeias mdias e curtas (menos de 10 tomos de carbono) passam diretamente atravs da clula para o
suprimento sanguneo porta heptico. Diferentemente, os cidos graxos com mais de 12 carbonos ligam-se a uma protena
ligante de cidos graxos e so transferidos para o retculo endoplasmtico rugoso para nova sntese em TAGs. O glicerol
necessrio para este processo fornecido pela hidrlise do 2-MAG produzindo glicerol livre, ou via glicerol-3-fosfato
produzido durante a gliclise. O glicerol produzido no lmen intestinal no reutilizado no entercito para a sntese de TAG,
mas passa diretamente para o sistema porta.
A sntese de TAG exige a ativao dos cidos graxos. A ativao dos cidos graxos ocorre pela produo de
derivados acil CoA atravs da acil CoA sintase. E assim, todos os cidos graxos de cadeias longas absorvidos pelas clulas
epiteliais do intestino so novamente utilizados na formao de TAG antes de serem transferidos para o sistema linftico
como quilomcrons.
Lipoprotenas plasmticas
Partcula
Quilomcrons
VLDL
IDL
LDL
HDL
Densidade (kg/L)
<0,95
0,95-1,006
1,006-1,019
1,019-1,063
1,063-1,210
Componente principal
TG
TG
TG e colesterol
Colesterol
Protena
Apoprotenas
B48 (A, C, E)
B100 (A, C, E)
B100, E
B100
AI, AII (C, E)
Dimetro (m)
75-1200
30-80
25-35
18-25
5-12
QUILOMCRONS
endoplasmtico rugoso dos entercitos. Estas partculas so liberadas no espao intercelular por exocitose e finalmente
65
deixam o intestino atravs dos linfticos. O componente proteico, apolipoprotena B48, essencial para a liberao final dos
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Os quilomcrons so partculas grandes, ricas em lipdios (99% de lipdios, 1% de protenas), sintetizadas no retculo
quilomcrons pelos entercitos. Este mecanismo de transporte dos lipdios surgiu como forma de impedir uma sobrecarga
lipdica no fgado aps as refeies.
Os quilomcrons transportam a gordura da dieta e se distribuem no trato digestivo. Os triglicerdeos da dieta
primeiramente sofrem a ao das lipases intestinais (pancreticas) e so absorvidos como monoacilgliceris, cidos graxos
livres e algum glicerol. Nos entercitos, os triglicerdeos so resintetizados e, juntamente com os fosfolipdios e o colesterol,
redistribudos com apo B48 em quilomcrons. Os quilomcrons so secretados na linfa, alcanam o plasma atravs do ducto
torcico e normalmente aparecem no plasma apenas aps as refeies ricas em gordura. Nos tecidos perifricos como
msculos e tecido adiposo, os quilomcrons sofrem a ao da lipoprotena lipase (LPL), que descarrega seus triglicerdeos.
Depois disto, a partcula torna-se menor e passa a ser denominada quilomcron remanescente. Os remanescentes so
transportados para o fgado, ligam protena relacionada ao receptor LDL e so internalizados [Figura 83]. A meia-vida dos
quilomcrons inferior uma hora.
VLDL
As lipoprotenas de muito baixa densidade (VLDL) so sintetizadas no fgado para transportar triglicerdeos e
colesterol endgenos. O principal componente proteico da VLDL a apo B100. A ligao dos triglicerdeos a apo B100
facilitada pela protena microssomal de transferncia de triglicerdeos (MTP). Nos tecidos perifricos, de maneira
semelhante aos quilomcrons, a VLDL sofre a ao da LPL, que hidrolisa seus triglicerdeos e converte a partcula em uma
VLDL remanescente de tamanho menor e, relativamente, com mais colesterol do que o VLDL. A apo E passa a ser
responsvel pelo metabolismo do VLDL remanescente [Figura 84].
IDL E
LDL
Uma proporo dos VLDL remanescentes internalizada no fgado. Alguns, todavia, so ainda hidrolisados pela
triglicerdeo lipase heptica (HTG L), para fornecer IDL que, ao perder ainda mais triglicerdeos, transforma-se em LDL.
Nesta fase, todas as apo protenas, exceto apo B100, perderam-se de suas partculas e a apo B100 adquire uma conformao
que permite sua ligao ao receptor LDL [Figura 84].
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66
O LDL rico em colesterol pode ser internalizado pelo fgado (aproximadamente 80% das partculas seguem esta via)
ou pelos tecidos perifricos. Ambas as vias envolvem a internalizao pelo receptor LDL. Depois da internalizao, o
complexo LDL-receptor digerido pelas enzimas lisossomais. O colesterol liberado e esterificado no interior da clula pela
acil-colesterol aciltransferase (ACAT) e o receptor reciclado novamente para membrana. A quantidade de colesterol
liberado no interior da clula controla a taxa de sntese do colesterol endgeno pela inibio da HMG COA redutase. Uma
alta concentrao de colesterol intracelular reduz a expresso do receptor LDL, enquanto baixos nveis de colesterol
intracelular aumentam a expresso deste receptor [Figura 84]. O colesterol presente no LDL considerado o mau colesterol
porque pode acumular na corrente sangunea em funo de risco gentico ou no gentico [item 7.4.1, pgina 69].
HDL
A lipoprotena de alta densidade (HDL) desempenha essencialmente a funo oposta A da LDL: ela remove
colesterol dos tecidos e o transporta para o fgado. A HDL montada no plasma a partir de componentes, na sua maioria,
obtidos atravs da degradao de outras lipoprotenas. A HDL circulante provavelmente adquire seu colesterol extraindo-o
das membranas da superfcie celular convertendo-o em steres de Colesterol para, em seguida, transferir esses steres de
Colesterol VLDL, em um processo pouco compreendido. Existem indcios de que o fgado capte HDL diretamente por meio
da ao de um receptor especfico para HDL [Figura 84]. O HDL considerado o bom colesterol porque captado pelo
fgado regulando a sntese de colesterol.
Risco
HDL
Baixo
Acima do ideal
moderado
Elevado
50
<40
Total
<200
200239
240
Colesterol
LDL
<100
130
160 (alto)
190 (muito alto)
Triglicerdeos
VLDL
<30
<150
150199
200499 (alto)
500 (muito alto)
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67
Tabela 6. Risco cardaco relacionado com a dosagem do colesterol total, do colesterol das lipoprotenas e dos triglicerdeos.
Figura 85. Efeito inibidor do colesterol e estatinas sobre a sntese do colesterol (a) e o efeito inibidor do colesterol sobre a stese do receptor de LDL (b).
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68
biliares. Apesar de ser essencial vida, sua deposio nas artrias est associada a doenas cardiovasculares e a derrames,
duas das principais causas de mortalidade de seres humanos. Em um organismo saudvel, um equilbrio intrincado
mantido entre a biossntese, a utilizao e o transporte de colesterol, fazendo com que sua deposio prejudicial permanea
em um nvel mnimo. A biossntese e o transporte de colesterol so regulados pelo controle da atividade da HMG-CoAredutase, enzima limitante da velocidade de biossntese do colesterol, pela taxa de sntese do receptor de LDL e pela taxa
de esterificao do colesterol pela acil-CoA colesterol-acil-transferase. O colesterol reduz as taxas de sntese da HMG-CoAredutase e do receptor de LDL [Figura 87].
Figura 87. Captao e controle da produo de LDL em pessoas normais (a) e em pessoas com hipercolesterolemia familiar (b).
O colesterol levado at as clulas via LDL incorporado nas membranas celulares. O excesso de colesterol
convertido em steres de colesterol e transportado, via HDL, para o fgado, onde descartado na forma de cidos biliares,
secretados no intestino delgado (onde essas molculas similares a detergentes facilitam a digesto e a absoro de
lipdeos). O risco de formao de leses aterosclerticas relacionado diretamente concentrao plasmtica de colesterol
- LDL e inversamente de colesterol - HDL. Por exemplo, as mulheres em geral possuem nveis de HDL mais altos do que os
homens e tambm menos doenas cardacas. Os nveis de colesterol variam com a dieta, com o estresse e com o nvel de
sntese endgena do colesterol.
Em indivduos normais que ingerem uma dieta rica em colesterol, o fgado fica repleto de colesterol, o que reprime
os nveis de produo do receptor de LDL. A deficincia do receptor, de origem diettica, eleva os nveis plasmticos de LDL
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69
[Figura 87].
pela diminuio da taxa de captao da LDL [Figura 87] Dentre os fatores de risco para doenas cardacas est o fumo. A
fumaa do cigarro oxida a LDL, o que promove a sua captao por parte de macrfagos (um tipo de leuccito sanguneo) nas
paredes das artrias. Portanto, os fumantes tm uma probabilidade maior de desenvolver placas aterosclerticas do que os
no fumantes.
7.4.2 TRATAMENTO
O controle clnico dos nveis de colesterol no simples, pois muitos fatores afetam a sua sntese, o seu transporte
e a sua deposio nas artrias.
A reduo do colesterol na dieta, bem como, o consumo de substncias que absorvem sais biliares seletivamente
podem auxiliar na reduo dos nveis de colesterol. Entretanto, o tratamento mais efetivo para a aterosclerose, embora no
seja a sua cura, a administrao de drogas que inibem a biossntese de colesterol. As estatinas, como a sinvastatina ou
pravastatina, so inibidores competitivos da HMG COA redutase. A inibio desta enzima resulta em uma reduo dos nveis
intracelulares de colesterol, que desencadeia um sistema controlador: o aumento na expresso de receptores LDL na
superfcie celular. Um aumento no nmero de receptores celulares leva a um aumento na internalizao de LDL e,
consequentemente, uma menor concentrao de colesterol plasmtico. As estatinas atualmente so amplamente utilizadas
nas dislipidemias.
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70
Regulao da -oxidao
-oxidao do palmitato
8.2 REGULAO
Os triglicerdeos nos adipcitos so mobilizados quando h necessidade metablica da ao da enzima lipase
sensvel a hormnio que ativada pelo glucagon e a epinefrina. A -oxidao de cidos ocorre por meio de um ciclo de
reaes no qual os carbonos da acil-CoA cido graxo so liberados em unidades de acetil-CoA de dois carbonos. No fgado,
as unidades de acetil-CoA so utilizadas para a sntese de corpos cetnicos que, em outros tecidos, so metabolizadas no
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71
2.
3.
Cada ciclo da -oxidao produz um NADH, um FADH2 e uma molcula de acetil-CoA. Com exceo da ltima volta
que produz um NADH, um FADH2 e duas acetil-CoA;
4.
5.
6.
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72
GOLDSTEIN, J.L. & BROWN, M.S. Lipid Res. 25, p. 1457, 1984.