MECANISMOS DE LESIN CELULAR

La respuesta celular a diferentes estmulos lesivos depende del tipo de

lesin, su duracin e intensidad. A su vez, las consecuencias de la lesin
dependen del tipo, estado y adaptabilidad de la clula.
Las dianas ms importantes de los estmulos lesivos son:
Respiracin celular aerbica --> sntesis de ATP
Integridad de membranas celulares
Sntesis de protenas
Citoesqueleto
Integridad del genoma y del aparato gentico
DEPLECION DE ATP
La sntesis disminuida de ATP y su deplecin se asocian frecuentemente a
lesiones hipoxicas y/o qumicas (toxicas).
Al disminuir el oxigeno disponible para la cadena de electrones, esta se
detiene. As tambin se detiene la fosforilacin oxidativa y la sntesis de
ATP. La ausencia de ATP disponible trae como consecuencia:
- disminucin de la Na+/K+ ATPasa --> acumulacin de Na+ y Ca++
intracelular --> entrada de agua a la clula --> tumefaccin celular y
dilatacin del retculo endoplasmico.

DAO MITOCONDRIAL:
Las mitocondrias pueden lesionarse por:
Aumento del Ca++ intracelular
Estrs oxidativo
Degradacin de fosfolipidos por PLA2 y esfingomielina
Productos de degradacin de lpidos como cidos grasos libres y ceramida.
El dao mitocondrial puede dar lugar a un evento llamado transicin a la
permeabilidad mitocondrial , en la MMI. Este cambio es reversible en los
primeros estadios pero se hace permanente si el estimulo lesivo continua.
Al aumentar la permeabilidad de la MMI se pierde el gradiente de H+
(fuerza protn motriz) y se detiene la fosforilacin oxidativa. Tambin se
produce la liberacin de molculas de Citocromo c al citosol, lo que
desencadena la apoptosis de la clula.
PERDIDA DE LA HOMEOSTASIA DEL CALCIO
El aumento de la concentracin de Ca++ citosolico produce la activacin
de enzimas dependientes de calcio-calmodulina como:
- ATPasas, que producen una mayor deplecin del ATP
- Fosfolipasas, que degradan fosfolipidos daando las membranas
- Proteasas, que daan tanto membranas como citoesqueleto
- Endonucleasas, que daan la cromatina

ESTRS OXIDATIVO:
Se da por desequilibrio entre los sistemas generadores de radicales libres
(RL) y los que los depuran. Los RL pueden iniciarse por:
- Absorcin de radiacin
- Metabolismo enzimtico de agentes qumicos o frmacos
- Reacciones redox de procesos normales
- Metales de transicin (como el Fe++ en reaccin de Fenton)
- Produccin de ON que puede actuar como RL
Los efectos de los RL en la clula son:
- Peroxidacion de lpidos de membrana con formacin de lipofucsina
- Modificacin oxidativa de protenas
- Lesiones en el ADN
DEFECTOS EN LA PERMEABILIDAD DE MEMBRANA:
Causados por la disminucin del ATP y activacin de fosfolipasas
dependientes de Ca++ , as como por ciertas toxinas bacterianas, protenas
vricas, complemento y agentes fsicos y qumicos.
Los mecanismos que contribuyen al dao de la membrana son:
- Disfuncin mitocondrial --> disminucin de sntesis de fosfolipidos
- Perdida de fosfolipidos por accin enzimtica
- Anormalidades del citoesqueleto
- Especies reactivas del oxigeno
- Productos de descomposicin de lpidos con accin detergente
El dao en la MMI y el dao en la membrana plasmtica son responsables
del desequilibrio osmtico de la clula. Esto produce no solo la entrada de
distintos iones sino tambin la prdida de componentes esenciales de la
clula como enzimas, protenas estructurales y dems compuestos. Adems,
la lesin de las membranas de los lisosomas produce la liberacin de las
enzimas lisosomales al citoplasma. Estas enzimas tienen accin ARNasas,
ADNasas, proteasas, fosfatasas, glucosidasas y catepsinas. La activacin de
estas enzimas da lugar a la digestin enzimtica de los componentes
celulares y finalmente la clula muere por necrosis.

LESIN
CELULAR
IRREVERSIBLE

REVERSIBLE

Todos los defectos recin comentados son reversibles si se retira el

estimulo que los produce, pero hasta cierto punto. La lesin persistente o
excesiva hace que las clulas traspasen el umbral hacia la lesin
irreversible. Esto se asocia con un gran dao en todas las membranas,

hinchazn de los lisosomas y vacuolizacion de las mitocondrias con

capacidad reducida de producir ATP.
Dos fenmenos caracterizan la lesin celular irreversible: uno es la
incapacidad de revertir la disfuncin mitocondrial y el segundo es el
desarrollo de intensos trastornos en la funcin de membrana.
MORFOLOGA DE LA LESIN Y NECROSIS CELULARES
Existe un periodo de tiempo entre el estrs y los cambios morfolgicos
producidos por este. Las manifestaciones morfolgicas de la necrosis
tardan mas en desarrollarse que las del dao reversible. Por ejemplo, la
tumefaccin celular (reversible) puede ocurrir en algunos minutos. Sin
embargo, los cambios producidos por lesin irreversible en miocardio no se
ven hasta las 4 a 12 hs tras la isquemia total, aunque realmente existe la
lesin entre los 20 y 60 min.
LESION REVERSIBLE:
Hay dos patrones de lesin celular reversible:
- Tumefaccin celular: se da cuando la clula no puede mantener la
homeostasis hidroelectroltica por prdida de la funcin de bombas en
membrana. Es la primera manifestacin de casi todas las formas de lesin
celular. Macroscpicamente se ve solo cuando afecta a muchas de las
clulas del rgano, y produce palidez, turgencia y aumento de peso del
rgano. Microscpicamente se ven vacuolas citoplasmticas claras
(segmentos distendidos y desprendidos del RE)
- Cambio graso: Ocurre en la lesin hipoxica y distintas formas de lesin
toxica y metablica. Se manifiesta como pequeas o grandes vacuolas
citoplasmticas cargadas de lpidos. Este tipo de cambio afecta
principalmente a rganos implicados en el metabolismo de lpidos (hgado
y corazn).