UNIVERSITATEA DE MEDICIN I FARMACIE CRAIOVA

COALA DOCTORAL

Tez de doctorat
Rezumat

CORELAII CLINICO-MORFOLOGICE I
IMUNOHISTOCHIMICE CU IMPLICAII N EVOLUIA I
PROGNOSTICUL PACIENILOR CU CANCERE GASTRICE

COORDONATOR DE DOCTORAT:
Prof. Univ. Dr. tefania Crioiu

STUDENT DOCTORAND:

Alina mpucatu (Bdescu)

CRAIOVA
2012

Investete n oameni !
FONDUL SOCIAL EUROPEAN
Programul Operaional Sectorial Dezvoltarea Resurselor Umane 2007
2013
Axa prioritar 1
Educaia i formarea profesional n sprijinul creterii economice i
dezvoltrii societii bazate pe cunoatere
Domeniul major de intervenie 1.5
Programe doctorale i postdoctorale n sprijinul cercetrii
Titlul proiectului
"Dezvoltarea colilor doctorale prin acordarea de burse tinerilor
doctoranzi cu frecven"
Contract nr. : POSDRU/88/1.5/S/52826
Beneficiar
Universitatea de Medicin i Farmacie din Craiova

-2-

CUPRINS
Pag.
4

INTRODUCERE

STADIUL CUNOATERII
CAPITOLUL I ANATOMIA I HISTOFIZIOLOGIA STOMACULUI

CAPITOLUL II PARTICULARITI ALE PROCESULUI DE CARCIOGENEZ LA

NIVEL GASTRIC
CAPITOLUL III CLASIFICAREA I STADIALIZAREA TNM A

CARCINOAMELOR GASTRICE

CONTRIBUII PERSONALE
CAPITOLUL IV SCOPUL I OBIECTIVELE CERCETRII

CAPITOLUL V MATERIALE I METODE

CAPITOLUL VI REZULTATE
VI. A. STUDIUL CLINICO-STATISTIC AL CARCINOAMELOR GASTRICE

VI. B. STUDIUL HISTOPATOLOGIC AL CARCINOAMELOR GASTRICE

13

VI. C. STUDIUL IMUNOHISTOCHIMIC AL CARCINOAMELOR GASTRICE

19

EVALUAREA STATUSULUI HER2/NEU I CORELAIA CU PARAMETRII

20

CLINICO-MORFOLOGICI

EVALUAREA STATUSULUI FACTORULUI ANGIOGENIC VEGF I

21

CORELAIA CU PARAMETRII CLINICO-MORFOLOGICI

EVALUAREA DENSITII MICROASCULARIZAIEI (MVD) TUMORALE

22

I CORELAIA CU PARAMETRII CLINICO-MORFOLOGICI

CAPITOLUL VII - DISCUII

24

VII. A. STUDIUL CLINICO-STATISTIC AL CARCINOAMELOR GASTRICE

24

VII. B. STUDIUL HISTOPATOLIGIC AL CARCINOAMELOR GASTRICE

25

VII. C. STUDIUL IMUNOHISTOCHIMIC AL CARCINOAMELOR GASTRICE

27

CAPITOLUL VIII - CONCLUZII

29

BIBLIOGRAFIE SELECTIV
31

Cuvinte cheie: cancer gastric, oncoproteia Her2/neu, factorul angiogenic VEGF,

densitatea microvascularizaiei tumorale.

-3-

INTRODUCERE

Cancerul gastric reprezint o neoplazie cu punct de plecare n mucoasa gastric, fiind una
dintre cele mai frecvente localizri viscerale ale procesului malign. Cancerul gastric are o distribuie
variabil pe glob, fiind cel mai frecvent ntlnit n rile asiatice, precum Japonia sau China, dar i n
Europa de Est. Incidena i mortalitatea prin cancerul gastric a observat o scdere continu n ultimele
decenii, acest lucru fiind mai mult legat de tipul intestinal, i mai puin de tipul difuz al cancerului
gastric [Henson DE, Dittus C, Younes M, Nguyen H, Albores-Saavedra J., 2004]. Aceeai tendin
de scdere a incidenei i a mortalitii cancerului gastric a fost observat i n Romnia, numrul de
cazuri noi diagnosticate pe an, variind n funcie de zona geografic, cel mai mare numr de pacieni
cu cancere gastrice fiind observat n centrul rii, n Transilvania [Dobru D, Pascu O, Tantau M,
Gheorghe C, Goldis A et al., 2004; La Vecchia C, Bosetti C, Lucchini F, Bertuccio P, Negri E et
al., 2010]. Cu toate acestea, cancerul gastric rmne nc a patra cea mai frecvent malignitate n
ntreaga lume, i a doua cauz de deces prin cancer [Parkin DM, Bray F, Ferlay J, Pisani P, 2005].
Cancerul gastric este de dou ori mai frecvent la sexul masculin, iar incidena sa crete odat cu
naintarea n vrst, avnd un vrf maxim n decada a asea i a aptea de via.
Pacienii cu cancer gastric prezint adesea un prognostic rezervat i o rat de supravieuire
redus, acestea fiind cauzate de ntrzierea stabilirii unui diagnostic pozitiv, majoritatea cazurilor
prezentndu-se n stadii avansate de boal, sau din cauza apariiei recidivelor locale.
STADIUL CUNOATERII
CAPITOLUL I ANATOMIA I HISTOFIZIOLOGIA STOMACULUI sunt
prezentate detaliat, aspecte legate de structura macroscopic i microscopic a mucoasei gastrice,
precum i elemente de histo-fiziologie gastric. Macroscopic, stomacul prezint dou fee (anterioar
i posterioar), dou orificii (cardia - prin care comunic cu esofagul i piloric, prin intermediul cruia
stomacul comunic cu duodenul) i dou curburi (curbura mare i curbura mic). Stomacul are dou
poriuni: una vertical, submprit n: fundul stomacului (fornix sau marea tuberozitate) reprezint
camera cu aer a stomacului i corpul stomacului.Fundul i corpul gastric sunt identice din punct de
vedere al structurii microscopice; i alta orizontal, care are dou segmente: antrul piloric i canalul
piloric [Papilian V, 1979; Hinrichsen C, 1997]. Microscopic, peretele stomacului este alctuit din
patru tunici (dinspre interior spre exterior): tunica mucoas, tunica submucoas, tunica muscular i
tunica seroas. Tunica mucoas, principala structur morfofuncional a peretelui gastric, este format
din epiteliu de suprafa, lamina proprie, la nivelul creia se gsesc glandele gastrice, i musculara
mucoasei. Fiziologia stomacului - stomacul este un organ cu rol n digestia alimentelor prin funcia

-4-

exocrin i prin secreia de hormoni specifici. Rolul stomacului este, n primul rnd, de rezervor n
care se acumuleaz alimentele ingerate. Dar, n stomac, alimentele sufer i importante modificri
fizico-chimice, care le pregtesc pentru digestia din intestin. Aceste modificri sunt rezultatul
activitii secretorii i motorii a stomacului. Activitatea mecanic a stomacului const n prezena
undelor peristaltice, cu rol n evacuarea coninutului gastric, activitatea contractil a stomacului fiind
continu, att n perioadele digestive, ct i interdigestive. Funcia secretorie a stomacului const n
secreia sucului gastric, produs de glandele gastrice, constituit din 99% ap i 1% substane
anorganice acidul clorhidric, n principal, i substane organice, mucina i enzimele gastrice:
pepsina, labferment, gelatinaza, lipaza. Secreia endocrin de la nivelul stomacului este reprezentat
de secreia gastrinei, somatostatinei, histamin, sau leptina.
CAPITOLUL II PARTICULARITI ALE PROCESULUI DE CARCIOGENEZ
LA NIVEL GASTRIC prezint elemente specifice de etiologie i patogenie ale procesului
neoplazic de la nivelul stomacului, precum i principalele leziuni precursoare ale acestuia. Cancerul
gastric reprezint o modificare histologic multifactorial n care interaciunile dintre factorii de
mediu i cei genetici constituie un rol important n dezvoltarea i progresia acestuia. Astfel, incidena
cancerului gastric este influenat de factori exogeni i factori endogeni. Identificarea acestor factori
de risc au ca rezultat nelegerea modificrilor moleculare ce stau la baza dezvoltrii cancerului
gastric, etiologia cancerului gastric rmnnd ns neelucidat n totalitate n prezent [Leung WK, Ng
EKW, Sung JJY, 2003]. De asemenea, n desfurarea procesului de carcinogenez gastric sunt
implicate multiple alterri genetice i epigenetice ale oncogenelor, ale genelor supresoare ale
tumorilor, reglatori ai ciclului celular, molecule de adeziune celular, gene de reparare a ADN-ului,
precum i instabilitatea genetic. Cel mai important factor ambiental implicat n carcinogeneza
gastric este reprezentat de infecia cu H. pylori, clasificat n 1994 de ctre IARC (International
Agency for Research on Cancer) ca un carcinogen de prim clas [Anonymous, 1994]. Asocierea
dintre H. pylori i cancerul gastric poate fi explicat prin dou mecanisme posibile: fie prin
promovarea carcinogenezei n mod direct de ctre H. pylori, prin realizarea unui mediu propice
dezvoltrii cancerului gastric ca urmare a infeciei ndelungate cu H. pylori, fie printr-un mecanism
indirect, n care H. pylori determin inflamaia mucoasei gastrice, iar infecia cronic determin
apariia atrofiei gastrice, i n cele din urm, metaplazia intestinal. Toate aceste modificri sunt
considerate leziuni precursoare ale cancerului gastric [Correa P, 1995; Asaka M, Sepulveda AR,
Sugiyama T, Graham DY, 2001]. Cel mai frecvent acceptat model de carcinogenez gastric este cel
propus de ctre Correa, n care, dezvoltarea adenocarcinoamele gastrice de tip intestinal reprezint un
proces multifactorial ce se desfoar n mai multe etape precursore, i anume: gastrita non-atrofic,
gastrita atrofic multifocal, metaplazia intestinal complet, metaplazia intestinal incomplet, i n

-5-

cele din urm, displazia mucoasei gastrice [Correa P 1988; Correa P, 1995]. Astfel, metaplazia
intestinal reprezint o etap ntr-un proces ndelungat. n contrast, tipul difuz al adenocarcinoamelor
gastrice nu se asociaz n mod curent, cu aceste modificri i se asociaz de regul, cu o ngroare
difuz a peretelui gastric mai degrab dect o mas tumoral bine delimitat [Solcia E, Fiocca R,
Luinetti O, Villani L, Padovan L et al., 1996]
CAPITOLUL III - CLASIFICAREA
CARCINOAMELOR

STADIALIZAREA

TNM

GASTRICE prezint principalele sisteme de clasificare a tumorilor

gastrice, att din punct de vedere macroscopic, ct i microscopic. macroscopic, cancerele gastrice
sunt mprite n cancere gastrice precoce, n care procesul neoplazic nu depete mucoasa sau
submucoas gastric, indiferent de invazia ganglionar sau prezena de metastaze [Japanese
Research Society for Gastric Cancer, 1995], i n cancere gastrice avansate, care invadeaz sau
depesc musculara proprie a peretelui gastric [Stemmermann GN, Fenoglio-Preiser C, 2008]. Din
punct de vedere microscopic, cea mai frecvent clasificare este cea propus de Lauren, aceasta avnd
valoare prognostic destul de ridicat, n care cancerele gastrice sunt mprite n tipul intestinal i
tipul difuz, fiecare avnd caracteristici epidemiologice i patologice diferite. Comparnd clasificarea
WHO i clasificarea Lauren, Roukos a observat c, n general, cancerele bine i moderat difereniate
conform clasificrii WHO corespund tipului intestinal a lui Lauren, n timp ce cancerele slab
difereniate sau nedifereniate i carcinoamele cu celule n inel cu pecete corespund tipului difuz [
Roukos DH, 2000]. Pentru stadializarea carcinoamelor gastrice, sistemul de clasificare TNM (tumora,
ganglioni limfatici, metastaze) stabilit de ctre Uniunea Internaional mpotriva Cancerului, este cel
mai utilizat sistem n ntreaga lume, utilitatea lui n planificarea tratamentului oncologic i n
stabilirea prognosticului pacienilor cu aceast maladie fiind bine stabilit [American Joint Comittee
on Cancer, 2002; Sobin LH, Wittekind CH, 2002].

CONTRIBUII PERSONALE
CAPITOLUL IV
SCOPUL I OBIECTIVELE CERCETRII

Scopul lucrrii este acela de a stabilii particularitile clinico-epidemiologice, endoscopice,

histologice i imunohistochimice ale carcinoamelor gastrice cu scopul identificrii factorilor cu
valoare prognostic.
OBIECTIVELE STUDIULUI:
Obiectivele pe care ni le-am propus in prezenta teza de doctorat, au fost:

-6-

1. evaluarea incidenei cancerului gastric la un lot de bolnavi evaluai endoscopic i la

care s-a intervenit chirurgical prin gastrectomie total sau subtotal;
2. stabilirea lotului de studiu cu nscrierea principalilor parametrii clinico-morfologici
ntr-o baz electronic de date.
3. evidenierea celor mai importani factori de prognostic evaluai histopatologic.
4. stabilirea lotului de studiu imunohistochimic i analiza expresiei

oncoproteinei

Her2/neu, a factorului angiogenic VEGF i a densitii microvascularizaiei tumorale prin intermediul

markerilor specifici celulelor endoteliale, CD31 i CD34, urmate de corelarea acestora cu parametrii
clinico-morfologici luai n studiu.
5. ncadrarea cazurilor n clasificarea histologic i a gradului de difereniere i raportarea
acestor factori cu rol prognostic la parametrii clinico-morfologici analizai.
6. stabilirea relaiilor dintre anumii parametrii clinico-morfologici i imunohistochimici
i gradul de agresivitate i comportamentul biologic al carcinomului gastric, cu identificarea
markerilor cu valoare pronostic.

CAPITOLUL V
MATERIALE I METODE
MATERIALUL STUDIAT
Studiul clinic a fost efectuat pe material uman, reprezentat de pacieni internai n
Gastroenterologie, Medicin intern i Clinicile de Chirurgie ale Spitalului Clinic Judeean de
Urgen Craiova, n perioada 2005-2011, diagnosticai cu cancere gastrice n urma efecturii
endoscopiei digestive superioare, cu prelevare de biopsii, i care au urmat cura chirurgical cu rol
curativ. De folos au fost foile de observaie clinic din care am extras datele anamnestice, aspecte
privind vrsta i sexul pacienilor, simptomatologia i examenul clinic,

precum i aspectele

endoscopice ale leziunilor luate n studiu. De asemenea, am utilizat date morfologice provenite din
registrele Laboratorului de Anatomie patologic, care au oferit informaii privitoare la caracteristicile
macroscopice i microscopice ale materialul biologic analizat: biopsii gastrice i piese de
gastrectomie total i subtotal.
METODE UTILIZATE
n evaluarea clinic a pacienilor selectai, am urmrit elemente epidemiologice, cum ar fi
sexul, vrsta sau mediul de provenien, simptomele subiective i examenul clinic obiectiv al
pacienilor, precum i caracteristicile desprinse din evalurile endoscopice, cum sunt topografia i
dimensiunile tumorilor sau forma acestora, cuantificarea rezultatelor realizndu-se cu ajutorul

-7-

sistemului Borrmann.
Analiza histopatologic a fost realizat n scop diagnostic, pe un lot de 367 carcinoame
gastrice, i a inclus urmtoarele criterii de apreciere: tipul histologic, gradul histologic, profunzimea
invaziei, implicarea ganglionar i stadializarea tumoral; au fost specificate, de asemenea, invazia
perineural, invazia limfo-vascular, prezena infiltratului inflamator, prezena necrozei tumorale,
invazia ganglionilor limfatici i a structurilor nconjurtoare. Piesele au fost prelucrate prin tehnica
clasic de includere la parafin i coloraie Hematoxilin-Eozin.
Analiza imunohistochimic s-a bazat pe metoda complexelor streptavidin-biotin i s-a
realizat pe un lot 28 de pacieni diagnosticai cu carcinoame gastrice, 16 piese de gastrectomie total
sau subtotal i 12 biopsii gastrice. Markerii utilizai sunt reprezentai de anticorpi ale cror clone,
diluii i pretratamente sunt redate n tabelul V.B.2:

Tabel V.B.2 Panelul de anticorpi utilizai

ANTICORPUL

CLONA

DILUIA

Her2/neu

Policlonal

1:250

5 cicli MW n tampon Citrat, pH 6

VEGF

VG 1

1:10

7 cicli MW n tampon EDTA, pH 8

CD 34

QBEnd 10

1: 25

5 cicli MW n tampon citrat, pH 6

CD 31

JC70A

1: 10

5 cicli MW n tampon EDTA

Analiza

morfometric

fost

DEMASCAREA ANTIGENIC

utilizat

pentru

cuantificarea

densitii

microvascularizaiei (MVD), indicator al angiogenezei tumorale, bazat pe metoda hot spot

i imunomarkajul CD31 i CD34 al structurilor vasculare intratumorale.
Analiza statistic s-a realizat cu ajutorul programelor Microsoft Excel i SPSS,
versiunea 17.0, i a urmrit aprecierea unor corelaii existente ntre parametrii msurai
clinici, histopatologici i imunohistochimici. Rezultatele obinute au fost considerate
semnificative statistic dac p < 0.05.
CAPITOLUL VI
REZULTATE
VI. A. STUDIUL CLINICO-STATISTIC AL CARCINOAMELOR GASTRICE

Studiul s-a realizat pe un numr de 367 cazuri de carcinoame gastrice, pe o perioad de apte
ani, 2005-2011. Cel mai frecvent au fost afectai pacienii de sex masculin 246 cazuri (67%), cu un

-8-

raport de 2:1 n favoarea sexului masculin (Fig. VI. A.1).

Repartitia pe sexe a pacientilor

Fem ei
32,97%

Femei

Barbati
67,03%

Barbati

Fig. VI.A.1 Repartiia carcinoamelor gastrice n funcie de sex

Vrsta pacienilor a variat de la 30 de ani pn la 87 de ani, cu o valoare medie de 65,08 ani

i cu o deviaie standard (SD) de 10,363. Corelnd vrsta cu sexul pacienilor, putem observa c
incidena cea mai mare a cancerelor gastrice, att la femei ct i la brbai, a fost ntlnit n decada a
aptea de via.

Frecventa

Repartitia pacientilor pe grupe de varste

90
80
70
60
50
40
30
20
10
0

120.00%

80
66

100.00%

64

80.00%
42

42

26

Frequency
Cumulative %

40.00%

18
1

60.00%

f
11

6 3 7

1 0

20.00%
.00%

30 35 40 45 50 55 60 65 70 75 80 85 90 ore
M
varsta in ani

Fig. VI.A.2 Repartiia pacienilor pe grupe de vrst

n funcie de mediul de provenien, majoritatea pacienii au fost din mediul urban

59,13% (217 pacieni), iar 40,87% (150 de pacieni) au fost din mediul rural.
Subiectiv, simptomatologia de debut a cancerului gastric a fost cel mai adesea nespecific,
n special n primele stadii, orientndu-ne spre un diagnostic prezumtiv abia n stadiile avansate ale
bolii, n urma instalrii alte modificri locale sau regionale mult mai grave. Cel mai frecvent, pacienii
au acuzat dureri abdominale localizate la nivelul etajului abdominal superior, n epigastru sau
hipocondrul stng (72,75%), urmat de scderea ponderal de cel puin 5 kilograme n ultimele 2 luni
(64,59%), grea i vrsturi alimentare secundare obstruciei incomplete sau complete a canalului de

-9-

evacuare a alimentelor (50,14%), anorexie, inapeten selectiv pentru anumite alimente sau sngerri
gastro-intestinale.
Obiectiv, pacienii au prezentat palparea unei mase tumorale n etajul abdominal superior
(34,33%), paloarea tegumentelor, ca urmare a anemiei secundare sngerrilor gastrice (26,70%),
prezena caexiei, hepatomegalia secundar metastazelor hepatice (3,27%), limfadenopatia
supraclavicular stng (42 cazuri, 11,44%), ascita secundar carcinomatozei peritoneale (2,72%) sau
sindromul Krukenberg, cu invazia ovarelor (0,54%).
n funcie de stadiul clinic al bolii, am observat c cel mai mare numr de cazuri de cancer
gastric a fost diagnosticat n stadiul III de boal, moment n care obiectivul curativ al tratamentului
oncologic este mult mai greu de atins. (Tabel VI.A.5)
Tabel VI.A.5 Distribuia cazurilor de carcinoame gastrice n funcie de stadiul pTNM
Stadializarea

Stadiul

Stadiul

Stadiul

Stadiul

pTNM

IA

IB

II

Nr. Cazuri

16

Procente %

0,27%

0,82%

4,36%

51
13,90%

Stadiul

Stadiul

Stadiul

Total

III A

III B

IV

cazuri

132

88

76

367

35,97%

23,98%

20,71%

Toi pacienii luai n studiu au fost internai n seciile de medicin intern i

gastroenterologie unde au efectuat endoscopia digestiv superioar, cu prelevarea de biopsii din
zonele patologice, ce au confirmat diagnosticul de carcinom gastric. Evaluarea endoscopic a
constituit criteriul major de includere a cazurilor n lotul de analizat, permind evaluarea a doi
parametri morfologici importani, i anume aspectul macroscopic al leziunilor mucoasei gastrice i
localizarea acestora. Din totalul de 367 de cazuri de cancer gastric, 12 cazuri (3,27%) au fost
carcinoame gastrice precoce, iar 355 cazuri (96,73%) au fost cancere gastrice avansate.
LOCALIZAREA TUMORAL
n funcie de localizarea tumoral, 65 (17,71%) de cazuri au fost localizate n treimea
superioar a stomacului, 129 de cazuri (35,15%) au fost localizate n treimea medie a stomacului, 168
de cazuri (45,78%) localizate la nivelul treimii inferioare a stomacului, iar 5 (1,36%) cazuri de
carcinoame gastrice au fost observate la nivelul bontului gastric.( Fig. VI.A.5)
n ceea ce privesc corelaiile dintre localizarea tumorilor gastrice i parametrii clinicopatologici, acestea sunt detaliate n tabelul VI.A.7.
Localizarea tumorala a prezentat o corelaie foarte nalt semnificativ n funcie de tipul
histologic (p<0,0001) i gradul de difereniere (p<0,005) al carcinoamelor gastrice. Astfel, tumorile
gastrice din 1/3 superioar a stomacului sunt mai frecvent asociate cu tipul intestinal i sunt mai des
tumori moderat difereniate, pe cnd tumorile din 1/3 inferioar a stomacului sunt mai frecvent
- 10 -

asociate cu tipul difuz i sunt mai des tumori moderat difereniate sau nedifereniate.
Repartiia cazurilor de cancer gastric n funcie de localizare
Bont gastric

1.36%
13.08%

Regiune antro-piloric

8.99%

Pilor

Localizarea tumorilor

Antrul

Unghiul gastric
Faa posterioar
Faa anterioar
Marea curbur

23.71%

5.99%

Corp gastric n totalitate

0.54%
1.91%
1.09%
6.27%
19.35%

Mica curbur
Cardia

5.18%
12.53%

Jonciune eso-cardiac

Fig.VI.A.5 Repartiia cazurilor de cancer gastric n funcie de localizare

Tabel VI.A.7 Corelaiile parametrilor clinico-morfologici cu
localizarea carcinoamelor gastrice
Localizare carcinoame gastrice
Parametrii
clinico-patologici

1/3
superioar
(65 cazuri)

1/3 medie
(129 cazuri)

Sex
Feminin
Masculin

29 (23,97%)
36 (14,63%)

41 (33,88%)
88 (35,77%)

Vrst
<50 ani
>50 ani

5 (14,29%)
60 (18,07%)

4 (5,19%)
60 (21,05%)

Tip histologic
Difuz
Intestinal
Alt tip
Grad
difereniere
G1
G2
G3
G4
Stadiul TNM
I-II
III-IV

1/3
inferioar
(168 cazuri)

Bont gastric
(5 cazuri)

Valoare p

51 (42,15%)
117
(47,57%)

0
5 (100%)

P=0,07

11 (31,43%)
118
(35,54%)

18 (51,43%)
150
(45,18%)

1 (2,86%)
4 (1,20%)

P=0,72

44 (57,14%)
121
(42,46%)
3 (60%)

0
4 (1,40%)

1 (20%)

29 (37,66%)
100
(35,09%)
0

2 (8,7%)
26 (19,7%)
37 (17,79%)
0

10 (43,48%)
40 (30,3%)
79 (37,98%)
0

11 (47,83%)
64 (48,48%)
90 (43,27%)
3 (75%)

0
2 (1,51%)
2 (0,96%)
1 (25%)

10 (14,08%)
55 (18,58%)

29 (40,84%)
100
(33,78%)

32 (45,07%)
136
(45,95%)

0
5 (1,69%)

- 11 -

P=0,0001

1 (20%)

P=0,005

P=0,44

ASPECTUL MACROSCOPIC
Cazurile de cancer gastric precoce au fost reprezentate de 1 caz, care apare sub forma
ngrorii pliurilor mucoasei gastrice i const n invazia mucoasei, i 11 cazuri invazia
submucoasei. Cea mai frecvent form macroscopic a carcinoamelor gastrice avansate descoperit
endoscopic, ulterior confirmat i prin intervenia chirurgical, a fost tipul III al clasificrii Borrmann,
ulcero-infiltrativ, care se caracterizeaz printr-o tumor ce are o dezvoltare intramural, centrat fie
de o singur ulceraie, fie de mai multe ulceraii cu profunzimi diferite, observat la 164 de pacieni
(46,2%) (Fig. VI.A.6), urmat de tipul II ulcero-vegetant, 87 pacieni (24,51%). Cu o frecven mai
redus au fost observate tumorile gastrice de tipul IV (infiltrativ difuz) 66 pacieni (18,59%) i de
tipul I (polipoid), 38 pacieni (10,70%).
Pacienii cu vrsta mai mic de 50 de ani au prezentat mai frecvent aspectul ulcero-infiltrativ
sau ulcero-vegetant, iar la pacienii peste 50 de ani a predominat aspectul ulcero-vegetant,
evideniindu-se o corelaie nalt semnificativ ntre cei doi parametrii (p=0,01).
Tumorile ulcero-infiltrative i infiltrative difuz au fost mai frecvent asociate cu tipul difuz al
cancerelor gastrice (45,71% vs. 44,58%, tipul intestinal i respectiv, 29,87% vs. 14,74%, tipul
intestinal), pe cnd tumorile vegetante sau ulcero-vegetante au fost mai frecvent ntlnite n tipul
intestinal al tumorilor (11,58% vs. 6,49%, tipul difuz i respectiv, 26,67% vs. 11,69%, tipul difuz)
(p<0,01).

Fig. VI.A.6 Formaiune tumoral ulcero-infiltrativ localizat la nivelul regiunii antro-pilorice

a stomacului

- 12 -

VI. B. STUDIUL HISTOPATOLOGIC AL CARCINOAMELOR GASTRICE

Pentru cele 367 de cazuri de carcinoame gastrice selectate n perioada 2005-2011 am

investigat o serie de parametri histopatologici cum sunt:
-

aspectele macroscopice ale tumorilor,

ncadrarea carcinoamelor gastrice dup clasificarea OMS (WHO),

tipul histologic conform clasificrii Lauren,

gradul de difereniere tumoral: bine difereniat (G1), moderat difereniate (G2), slab
difereniat (G3), iar tumorile nedifereniate le-am clasat ca fiind G4.

prezena/absena a zonelor de necroz i a ulceraiilor,

intensitatea infiltratului inflamator,

prezena/absena invaziei limfo-vasculare i perineurale,

statusul ganglionilor limfatici,

prezena/absena metastazelor la distan,

stadializarea pTNM.
Din punct de vedere macroscpic, n studiul efectuat, am evideniat toate tipurile

macroscopice de cancer gastric, att pe piesele operatorii ct i pe endoscopii, respectiv formele

polipoid, vegetant, infiltrativ, ulcerat, ulcero-vegetativ sau ulcero-infiltrativ. Trsturile
macroscopice au fost influenate de faza evolutiv a tumorilor gastrice n momentul n care a avut loc
diagnosticul. Majoritatea tumorilor rezecate chirurgical au prezentat zona de ulceraie, indiferent de
aspectul macroscopic vegetant sau infiltrativ.
ASPECTE MICROSCOPICE
n funcie de clasificarea histologic WHO, din cele 367 de cazuri de carcinoame gastrice,
262 (71,39%) de cazuri au fost clasificate ca adenocarcinoame i 77 (20,98%) au fost carcinoame cu
celule n inel cu pecete de tip difuz. Carcinoamele mucinoase au fost n numr de 20 de cazuri
(5,44%) din totalul carcinoamelor gastrice. Alte tipuri histologice observate au mai fost: carcinoamele
adenoscuamoase 3 cazuri (0,82%), carcinoame scuamoase 1 caz (0,27%) i carcinoame
nedifereniate 4 cazuri. (Fig. VI.B.3)

- 13 -

Carcinoamele cu
celule n inel cu
pecete , varianta cu
celule eozinofile
1,36%

Carcinoame
mucinoase
5.45%

Carcinom
adenoscuamos
0.82%

Carcinom cu celule n
"inel cu pecete",
varianta cu celule
mici
2,45%

Carcinom scuamos
0.27%
Adenocarcinoame papilare

Adenocarcinoame
papilare
25,34%

Carcinom
Adenocarcinoame tubulare
nediferentiat
1.09%
Carcinom cu celule in ''inel cu
pecete"
Carcinoam difuz cu celule mici

Adenocarcinoame
tubulare
46,05%

Carcinom difuz cu celule eozinofilice

Carcinoame mucinoase

Carcinom cu celule in
''inel cu pecete",
varianta celule cu
"inel cu pecete"
17,17%

Carcinom adenoscuamos
Carcinom scuamos
Carcinom nediferentiat

Fig. VI.B. 3 Repartiia cazurilor de cancer gastric n funcie de tipul histologic conform clasificrii OMS

Adenocarcinom papilar, col HE., x40.

Adenocarcinom tubular, moderat difereniat, col HE., x40.

Carcinom cu celule n inel cu pecete, col HE., x100.

- 14 -

Carcinom gastric mucinos, col HE., x40.

Carcinom adenoscuamos, col HE., x100.

Carcinom scuamos, slab difereniat, col HE., x100.

TIPUL HISTOLOGIC
Din punct de vedere al tipului histopatologic, stabilit pe baza clasificrii Lauren pentru cele
367 de carcinoame gastrice, 285 carcinoame au fost de tip intestinal (77,66%) i 77 carcinoame au
fost de tip difuz (20,98%). Un procent foarte mic de carcinoame gastrice, de 1,36% (5 cazuri), a fost
ncadrat n alt tip histologic diferit de cel intestinal sau difuz.
Corelnd distribuia tipul histologic cu vrsta i sexul pacienilor, am observat o relaie nalt
semnificativ ntre aceti parametrii. Am observat c decada a VII-a de via (61-70 ani) constituie
grupa de vrst cu cel mai mare risc n dezvoltarea cancerului gastric, att pentru tumorile de tip
intestinal ct i pentru cele de tip difuz. (p<0,003); n funcie de sex, tipul difuz a predominat la sexul
feminin (29,17% vs. 17,36%), iar tipul histologic intestinal, la brbai (82,64% vs. 70,83%)(p< 0,01).
GRADUL TUMORAL
Din totalul de 367 de carcinoamelor gastrice, 23 (6,27%) de carcinoame ai fost bine
difereniate (G1), 132 (35,97%) carcinoame moderat difereniate (G2), 208 (56,68%) carcinoame
slab difereniate (G3), iar carcinoamele nedifereniate au fost notate ca fiind G4 i au fost reprezentate
de 4 cazuri (1,09%) (Fig. VI.B.14). n tipul intestinal al carcinoamelor gastrice, am observat 23
(8,07%) tumori bine difereniate, 132 (46,32%) carcinoame moderat difereniate i 130 (45,61%)
carcinoame slab difereniate.

- 15 -

Gradul histologic de
diferentiere

Repartiia cancerelor gastrice n funcie de gradul de

difereniere tumoral

G4

1.09%

G3

56.68%

G2
G1

35.97%
6.27%

0.00% 10.00% 20.00% 30.00% 40.00% 50.00% 60.00%

Frecventa cazurilor

Fig. VI.B.14 Repartiia cancerelor gastrice n funcie de gradul de difereniere tumoral

Pentru toate cele 367 piese chirurgicale de carcinoame gastrice am urmrit evaluarea
anumitor parametrii tumorali n raport cu tipul histopatologic i gradul de difereniere al tumorii, n
vederea corelrii acestora cu agresivitatea neoplaziei. Parametrii histopatologici urmrii au fost: a)
extensia invaziei neoplazice maligne n grosimea peretelui gastric (mucoas, submucoas, muscular,
seroas); b) invazia vaselor sanguine i limfatice; c) invazia perineural; d) metastazele
limfoganglionare locoregionale; e) extensia procesului neoplazic malign n organele nvecinate i la
distan.

INVAZIA TUMORAL LA NIVELUL PERETELUI GASTRIC

Evalund gradul de extensie a progresiei neoplazice maligne n grosimea peretelui gastric, n
cazul celor 367 carcinoame gastrice, am constatat 1 carcinom limitat la nivelul mucoasei (0,27%), 11
(3%) cazuri de carcinoame limitate n submucoas, 43 cu invazia tunicii musculare (11,72%), 8 cu
invazia limitat la nivelul seroasei (2,18%) i 304 (57,77%) cazuri de carcinoame gastrice care
invadeaz peretele gastric n totalitate, depindu-l, ajungnd pn la nivelul esutului adipos
perigastric. Tumorile gastrice de tip difuz se nsoesc mai frecvent cu o invazie mai mare n
profunzimea peretele gastric comparativ cu tipul intestinal, dar fr o semnificaie nalt statistic (p>
0,05).

- 16 -

Carcinom gastric de tip difuz, slab difereniat,

Adenocarcinom papilar, slab difereniat, invaziv n

cu invazie intramucosal, col HE.,

seroas, col HE., x100x100

INVAZIA LIMFO-VASCULAR I PERINEURAL

Invazia vascular sanguin a fost ntlnit n 85 cazuri (23,16%), respectiv, n 61 de cazuri

(21,40%) tip intestinal, mai frecvent slab difereniate, i 24 de cazuri tip difuz (31,15%). Invazia
tumoral la nivelul vaselor sanguinea fost mai frecvent ntlnit la sexul feminin (28,1% vs. 20,73%;
p>0,05), la pacienii peste 50 de ani (23,19% vs. 22,86%; p>0,05) i n stadiile avansate de boal
(26,69% vs. 8,45%; p<0,001).
Invazia limfatic a fost constatat n 186 cazuri (50,68%), acestea fiind reprezentate de 6
(26,09%) carcinoame intestinale bine difereniate, 70 (53,85%) carcinoame intestinale moderat
difereniate, 70 (53,03%) carcinoame intestinale slab difereniate, 38 (49,35%) carcinoame de tip
difuz i n 2 cazuri din 4 de carcinoame nedifereniate. Invazia tumoral la nivelul vaselor limfatice
peritumorale a fost mai frecvent ntlnit la sexul feminin (57,02% vs. 47,56%; p>0,05), pacienii sub
50 de ani (60% vs. 49,7%) i n stadiile avansate (61,15% vs. 7,04% p>0,05).
Invazia peri sau intraneural a fost observat n 119 (32,43%) cazuri de carcinoame gastrice,
acestea fiind mprite astfel: n 3 (13,04%) cazuri de carcinom gastric intestinal bine difereniat, 36
(27,69%) carcinoame intestinale moderat difereniate, 47 (35,61%) carcinoame intestinale slab
difereniate i n 33 (42,86%) carcinoame de tip difuz. Invazia tumoral peri sau intraneurale a fost
de asemenea, mai frecvent ntlnit la sexul feminin (40,5% vs. 28,46%; p=0,02), pacienii vrstnici,
peste 50 de ani (32,83% vs. 28,57%; p>0,05) i n stadiile avansate de boal (36,82% vs. 14,08%;
p=0,0002). (Tabel VI.B.8)
Corelnd prezena invaziei tumorale la nivelul vaselor limfatice i a celor sanguine n raport
cu tipul histologic sau gradul de difereniere al tumorilor, am observat c aceti doi parametrii de
prognostic al evoluiei tumorale au fost mai frecvent ntlnii n carcinoamele de tip intestinal dect n
cele de tip difuz, iar, dintre carcinoamele de tip intestinal, n tumorile moderat i slab difereniate

- 17 -

(p>0,05). Invazia perineural, se corelaz semnificativ cu tipul histologic, fiind mai frecvent ntlnit
n tumorile gastrice de tip difuz (42,86% vs. 30,18%) (p<0,03), dar fr o corelaie semnificativ cu
gradul de difereniere tumoral n tumorile de tip intestinal (p>0,05)
Tabel VI.B.8 Incidena invaziei limfovasculare i neurale n carcinoamele gastrice n raport cu
sexul pacienilor, vrsta i stadiul tumoral.

Carcinom

Invazia n vasele limfatice

gastric

absent

Sex

prezent

Valoare p>0,05

Invazia n vasele sanguine

absent

Invazia peri / intraneural

prezent

absent

Valoare p >0,05

prezent

Total
cazuri

Valoare p<0,02

367

Feminin

52

69(57,02%)

87

34(28,1%)

72

49(40,5%)

121

Masculin

129

117(47,56%)

195

51(20,73%)

176

70(28,46%)

246

Vrsta

Valoare p>0,05

Valoare p>0,05

Valoare p >0,05

367

< 50 de ani

14

21(60%)

27

8(22,86%)

25

10(28,57%)

35

> 51 de ani

167

165(49,7%)

255

77(23,19%)

223

109(32,83%)

332

Stadiul TNM

Valoare p>0,05

Valoare p <0,001

Valoare p=0,0002

367

Stad. 0-I-II

66

5(7,04%)

65

6(8,45%)

61

10(14,08%)

71

Stad III-IV

115

181(61,15%)

217

79(26,69%)

187

109(36,82%)

296

METASTAZELE GANGLIONARE I LA DISTAN

Metastazele limfoganglionare locoregionale au fost prezente ntr-un numr de 268 cazuri (73,02%).

Din cele 367 cazuri de carcinoame gastrice, 58 de cazuri (15,80%) au prezentat metastaze, unice sau
multiple. Am ntlnit, pentru un singur sediu al tumorilor metastatice, un numr de 45 de cazuri
(77,59%), restul de 13 cazuri (22,41%) asociind sedii multiple ale metastazelor. (Tabel VI.B. 11)
Tabel VI.B. 11. Distribuia cazurilor de carcinoame gastrice n funcie de categoria M
Metastazele la
distan

Prezente (M1)
Absente (M0)

Unice

Multiple

Nr. Cazuri

309

45

13

Procente %

84,20%

77,59%

22,41%

STADIALIZAREA pTNM A CARCINOAMELOR GASTRICE

Prin utilizarea rezultatelor obinute n urma analizei categoriilor pT, pN i pM, am urmrit
ncadrarea cazuisticii n sistemul de gradare pTNM i stadializarea clinico-morfologic

- 18 -

corespunztoare. (Fig. VI.B.26 ) Observm astfel c cel mai mare numr de cazuri de cancer gastric a
fost diagnosticat n stadiul III de boal, moment n care obiectivul curativ al tratamentului oncologic
este mult mai greu de atins.

Repartiia cazurilor dup stadiul pTNM

Stadiul I A,
0.82%
Stadiul 0, 0.27%
Stadiul IV,
20.71%

Stadiul I B,
4.36%
Stadiul II,
13.90%

Stadiul III B,
23.98%

Stadiul III A,
35.97%

Fig. VI.B.26 Repartiia cazurilor dup stadiul pTNM

Stadializarea clinico-patologic realizat pentru cele 285 carcinoame de tip intestinal a

condus la ncadrarea celor mai multe tumori n stadiul III (A i B) (59,30%), urmat ca frecven de
stadiul IV (22,11%), stadiul II (13,68%) i stadiul I (A i B) cu doar 4,91% din cazuri. Cea mai mare
parte dintre cele 77 carcinoame de tip difuz au fost incluse stadiului al III-lea (A i B) (61,04%), n
timp ce stadiul IV a cuprins 16,88% dintre aceste tumori, iar stadiile II i I (A i B) 14,29% i
respectiv, 2,6% cazuri. Singurul caz din stadiul 0, carcinom in situ, este un carcinom gastric de tip
difuz. Corelnd stadiul pTNM cu tipul histologic i gradul de difereniere nu s-a evideniat nici o
corelaie semnificativ statistic (p>0,05).

VI. C. STUDIUL IMUNOHISTOCHIMIC AL CARCINOAMELOR GASTRICE

Din cele 367 de cazuri de carcinoame gastrice care au fcut obiectul acestui studiu, analiza
imunohistochimic s-a realizat pe un lot 28 de pacieni diagnosticai cu carcinoame gastrice, din care
16 pacieni au efectuat o gastrectomie total sau subtotal, fapt ce a permis stadializarea cancerelor n
funcie de clasificarea TNM, iar 12 pacieni au fost inclui n studiu n urma efecturii unei biopsii
gastrice realizate prin endoscopia digestiv superioara.
Cercetrile pe care le-am efectuat pe lotul selectat de 28 de carcinoame gastrice au avut n

- 19 -

vedere determinarea imunohistochimic a expresiei factorului angiogenic VEGF n celulele tumorale,

a densitii microvascularizaiei tumorale (MVD) prin markerii celulelor endoteliale CD31 i CD34 i
a oncoproteinei transmembranare c-erb/Her2neu.

EVALUAREA STATUSULUI HER2/NEU I CORELAIA CU PARAMETRII CLINICOMORFOLOGICI

n acest studiu am ncadrat ca Her2 pozitive cazurile cu supraexpresia slab pozitiv i
pozitiv a oncoproteinei Her2, deci cazurile cu scor 2+ i 3+. Astfel, rata pozitivitii a fost de
aproximativ 50% (14/28 cazuri). Supraexpresia Her2/neu se asociaz cu vrsta peste 51 de ani, dar nu
ntr-o manier semnificativ din punct de vedere statistic (p<0,35), cu tipul histologic (85,71% tipul
intestinal vs. 14,29% tipul difuz, p<0.01) i cu tumorile bine i moderat difereniate (p<0,01),
observndu-se, astfel, o corelaie invers proporional a pozitivitii carcinoamelor gastrice pentru
oncoproteina Her2 i gradul de difereniere tumoral.
Analiza relaiei dintre imonoexpresia oncoproteinei Her2 i stadiul clinic s-a putu efectua pe
16 cazuri, cele obinute pe piesele chirurgicale. Pozitivitatea oncoproteinei Her2 a fost n proporie de
66.6% (4 din 6 cazuri) n stadiul I i II al stadializrii TNM, i doar de 40% (4 din 10 cazuri) n
stadiile III i IV (p=0.13).

Adenocarcinom bine difereniat G1,

Adenocarcinom slab difereniat G3,

imunomarcaj Her2 scor 2+, x100.

imunomarcaj Her2 scor 3+, x200

- 20 -

EVALUAREA STATUSULUI FACTORULUI ANGIOGENIC VEGF I CORELAIA CU

PARAMETRII CLINICO-MORFOLOGICI
Reacia imunohistochimic pozitiv pentru VEGF la nivelul citoplasmei celulelor tumorale a
fost observat n 18 cazuri (64,29%), mai frecvent la sexul masculin i la pacienii peste 51 de ani.
Tumorile gastrice de tip difuz s-au corelat mai frecvent cu pozitivitatea VEGF-ului dect tumorile de
tip intestinal (80% vs. 55.56%), dar fr valoare semnificativ statistic (p=0.19), i foarte nalt
semnificativ, cu tumorile bine i moderat difereniate (p<0,003).
Analiza relaiei dintre imonoexpresia markerului VEGF i stadiul clinic a evideniat faptul c
factorul angiogenic este mult mai frecvent pozitiv n primele dou stadii (100%; 6/6 cazuri)
comparativ cu stadiile III i IV (60%; 6/10 cazuri). Nu s-a observat o corelare semnificativ ntre
VEGF i stadiul TNM (p=0,07)
Corelaia dintre expresia VEGF i Her2 a evideniat faptul c au fost 10 cazuri (35.71%) din
totalul de 28 de cancere gastrice care au prezentat o expresie pozitiv imunohistochimic pentru ambii
markeri (Tabel VI.C.2.7).

Expresia pozitiv imunohistochimic a VEGF

Expresia pozitiv imunohistochimic a

n carcinomul gastric de tip intestinal,

VEGF n carcinomul gastric de tip difuz,

bine difereniat (G1), x100.

slab difereniat (G3), x200.

Tabel VI.C.2.7. Corelaii ntre statusul imunhistochimic VEGF i Her2/neu al

carcinoamelor gastrice
IHC

VEGF negativ

VEGF pozitiv

Subexpresia Her2 0/1+

10

Supraexpresia Her2 2+/3+

4
Valoare p>0,05

- 21 -

EVALUAREA DENSITII MICROVASCULARIZAIEI (MVD) TUMORALE I

CORELAIA CU PARAMETRII CLINICO-MORFOLOGICI
Valoarea MVD a fost determinant prin expresia imunohistochimic a celor doi markeri
specifici celulelor endoteliale, CD31 i CD34. Valoarea MVD pentru toate cele 28 piese tumorale
exprimat prin markerul CD31 a variat de la 12 pn la 27, cu o medie de 19,14 4.25 SD, iar MVD
evaluat prin expresia imunohistochimic a merkerului CD34 a variat de la 16 pn la 45, iar valoarea
medie a CD34 MVD a fost de 28.64 8,64 SD.
Exist o corelaie strns ntre neovascularizaia tumoral i vrsta pacienilor. Astfel, MVD a
fost mai intens la pacienii sub 50 de ani, cu valoare nalt semnificativ statistic pentru detecia
vaselor de snge cu ajutorul markerului CD34 (p<0,003), i nesemnificativ statistic, pentru markerul
CD31.
Valoarea medie a CD34 MVD n raport cu tipul histologic, media a fost semnificativ mai
mare n tipul difuz al carcinoamelor gastrice comparativ cu tipul intestinal (33.4 vs. 26; p=0.04), pe
cnd media CD31 MVD a fost aproximativ egal la ambele tipuri histologice de carcinoame gastrice
(19,1, tipul intestinal vs. 19,2, tipul difuz; p=0,96). Se observ o corelaie strns ntre gradul de
difereniere tumoral i media CD31 MVD, fiind mult mai mare n tumorile moderat i slab
difereniate comparativ cu cele bine difereniate, (G1<G2, p<0,006; G1<G3, p<0,02; G2<G3,
p=0,66). O corelaie semnificativ a valorii medii a CD34 MVD s-a observat n cazul tumorilor slab
difereniate (G1>G2, p=0,72; G1<G3, p=0,18; G2<G3, p<0,001). (Tabel VI.C.3.2)

Tabel VI.C.3.2 Valoarea medie a MVD n raport cu tipul histologic i gradul de

difereniere tumoral
Media CD31 MVD

Media CD34 MVD

Tip histologic

Valoare p>0,05

Valoare p<0,05

Intestinal

19,1

26

Difuz

19,2

33,4

Grad difereniere

Valoare p<0,05

Valoare p<0,001

G1

15,33

24,33

G2

20

23

G3

20,5

31,1

Corelaia dintre stadiul clinic al pacienilor diagnosticai cu cancere gastrice i valoarea

medie a MVD, a evideniat o strns legtur ntre stadiul avansat al bolii i neovascularizaia

- 22 -

tumoral. Astfel, am remarcat o corelaie foarte nalt semnificativ a valorii medii a CD34 MVD cu
stadiul TNM, media CD34 MVD fiind mai mare n stadiile III/IV dect n stadiile I/II (28,33 vs.
21,66; p<0.001).
Corelaiile dintre expresia VEGF i a oncoproteinei Her2 cu MVD Valoarea medie a CD34
MVD n cazul tumorilor VEGF pozitive a fost de 30.8, fiind semnificativ mai mare dect n tumorile
VEGF negative - 27,4 (p<0.05). n ceea ce privete corelaia dintre expresia oncoproteinei Her2 i
MVD determinat prin cei doi markeri, CD31 i CD34, am observat c valoarea medie a MVD este
mai mare n cazurile de cancer gastric pozitive pentru Her2 dect cele negative, dar fr a fi
semnificativ statistic. (Tabel VI.C.3.4)

Tabel VI.C.3.4 Corelaiile dintre expresia VEGF i a oncoproteinei Her2 cu MVD

Media CD31 MVD

Media CD34 MVD

VEGF

Valoare p>0,05

Valoare p<0,05

Negativ

18,1

27,4

Pozitiv

21

30,8

Her2/neu

Valoare p>0,05

Valoare p>0,05

0/1+

18,29

27,57

2+/3+

20

29,71

Expresia imunohistochimic a CD31 MVD

nalt, carcinom gastric difuz, x400;

Expresia imunohistochimic a CD34MVD

nalt, carcinom gastric de tip intestinal, slab
difereniat, x400.

- 23 -

CAPITOLUL VII
DISCUII
VII. A. STUDIUL CLINICO-STATISTIC AL CARCINOAMELOR GASTRICE

Cancerul gastric reprezent una din cele mai frecvente maligniti n ntreaga lume, situnduse pe locul al patrulea, dup cancerul de plmni, cancerul de sn i cancerul colo-rectal. Cu toate
acestea, el nc reprezint cea mai frecvent a doua cauz de deces prin cancer [Parkin DM, Bray F,
Ferlay J, Pisani P, 2005]. n Romnia, incidena i mortalitatea cancerului gastric a cunoscut o
scdere progresiv de-a lungul anilor, din 1955 pn n 2002 mortalitatea variind de la 33.14/18.77 la
17.0/6.6 la 100.000 de locuitori, iar n 2008 ajungnd la 15.9/15.2 [Vlean S, Armean P, Resteman
S, Nagy G, Murean A, et al., 2008; Globocan 2008, IARC/OMS].
Vrsta pacienilor a variat ntre 30 i 87 de ani, cu o valoare medie de 65,08 ani, iar raportul
pe sexe a fost de 2:1 n favoarea brbailor, rezultate asemntoare cu cele din literatur [Yu M,
Zheng HC, Xia P, Takahashi H, Masuda S et al., 2010; Al-Refaie WB, Hu CY, Pisters PW, Chang
GJ, 2011; Rampazzo A, Mott GL, Fontana K, Fagundes RB, 2012]. Acest lucru poate fi pus pe
seama modului de via diferit dintre ele dou sexe, riscul de dezvoltare precoce a cancerului gastric
la brbai asociindu-se cu un consum mai mare de alcool, fumat sau creterea nivelului de stres a
acestora [Dobru D, Pascu O, Tantau M, Gheorghe C, Goldis A et al., 2004] sau efectului protector
al hormonului sexual, estrogen, pentru femei [Chandanos E, Lagergren J., 2008].
n fazele incipiente, simptomatologia cancerului gastric este nespecific, pacienii
prezentnd un sindrom dispeptic. Simptome ca disfagia, scderea ponderal, greaa i vrsturile
alimentare sau anemia i sngerrile digestive sunt mai frecvent observate n stadiile avansate ale
cancerului gastric, avnd o valoare predictiv destul de mare, ns fr a avea o specificitate clar
[Kapoor N, Bassi A, Sturgess R, Bodger K , 2005; Khademi H, Radmard AR, Malekzadeh F,
Kamangar F, Nasseri-Moghaddam S et al., 2012]. Pacienii cu o scdere ponderal important au o
rat de supravieuire mult mai mic comparativ cu cei fr scderea ponderal de cauz tumoral
[Dewys WD, Begg C, Lavin PT, Band PR, Bennett JM et al., 1980] .
Este unanim acceptat c prognosticul pacienilor cu cancer gastric avansat este mult mai
prost dect cel al cancerului gastric precoce. De aceea, endoscopia digestiv superioar, nsoit de
biopsia leziunilor patologice, a fost considerat etalonul standard n diagnosticul cancerului gastric.
Localizarea tumoral este destul de important n cancerele gastrice, datorit implicaiilor terapeutice
i prognostice pe care le poate avea. Prognosticul cancerelor gastrice este mult mai rezervat n cazul
localizrii proximale a stomacului, acestea asociindu-se mai frecvent cu tumorile slab difereniate
histologic i cu un stadiu pTNM mai avansat, dar i datorit diagnosticrii tardive a tumorii sau

- 24 -

dificultii efecturii rezeciei terapeutice corespunztoare [Jang JH, Beron RI, Ahn HS, Kong SH,
Lee HJ et al., 2010]. n studiul nostru, cea mai frecvent localizare a cancerelor gastrice a fost cea de
la nivelul regiunii antro-pilorice a stomacului, urmat de corpul gastric i treimea superioar a
stomacului. Rezultatele noastre sunt n concordan cu cele din literatur, rezultate similare putnd fi
observate i n alte studii [Jeong O, Park YK, 2011; Vinagre RM, Campos BP, Sousa RM, 2012].
Din totalul de 367 de cazuri de cancer gastric luate n studiu, 12 cazuri (3,27%) au fost
carcinoame gastrice precoce, iar 355 cazuri (96,73%) au fost cancere gastrice avansate. n funcie de
clasificarea Borrmann, cea mai frecvent form macroscopic a carcinoamelor gastrice descoperit
endoscopic, a fost tipul III ulcero-infiltativ, urmat de tipul II ulcero-vegetant. Tumorile ulceroinfiltrative i infiltrative difuz au fost mai frecvent asociate cu tipul difuz al cancerelor gastrice, n
timp ce tumorile vegetante sau ulcero-vegetante au fost mai frecvent ntlnite n tipul intestinal al
tumorilor. Calli Demirkan N et al. au observat c cea mai frecvent form macroscopic a cancerelor
gastrice a fost tipul IV, infiltrativ, aceasta corelndu-se semnificativ cu tumorile de tip difuz,
comparativ cu cele de tip intestinal (p<0,01). Iar a dou form macroscopic, cel mai frecvent
observat, a fost cea ulcero-vegetant. Aceste dou tipuri macroscopice ale cancerului gastric sunt
mai frecvent asociate cu o supravieuire mai sczut i un prognostic mai rezervat, comparativ cu
forma polipoid sau vegetant [Calli Demirkan N, Tunyrek M, Ugur Ertan E, Blent Alkanat M,
Iz G., 2002].

VII. B. STUDIUL HISTOPATOLIGIC AL CARCINOAMELOR GASTRICE

Adenocarcinoamele gastrice reprezint cea mai frecvent form histologic Rezultate

asemntoare cu cele observate n studiul nostru au fost obinute i de alte studii din literatura de
specialitate, n care se observ c tumorile de tip intestinal sunt mai frecvent asociate cu pacienii
vrstnici i sexul masculin, n timp ce tumorile de tip difuz, cu sexul feminin i pacienii mai tineri
[Lazr D, Tban S, Sporea I, Dema A, Cornianu M et al., 2009; Rampazzo A, Mott GL, Fontana
K, Fagundes RB, 2012].
Tipul i gradul histologic al tumorilor gastrice sunt doi parametrii foarte importani n
evaluarea progresia tumorii i evoluiei pacienilor, acetia fiind considerai factori independeni ai
prognosticului cancerelor gastrice. Rata supravieuirii pacienilor cu tumori bine difereniate este
semnificativ mai mare comparativ cu cea a tumorilor slab difereniate (76% vs. 67%; p = 0.058)
[Jeong O, Park YK, 2011]. Prin determinarea i a prezenei sau absenei metastazelor la distan,
sistemul TNM reprezint cel mai utilizat sistem de evaluare a evoluiei pacienilor, deoarece aduce
numeroase informaii prognostice [American Joint Comittee on Cancer, 2002; Sobin LH, Wittekind

- 25 -

CH, 2002]. Cu toate acestea, prognosticul variaz n rndul pacienilor din acelai stadiu i, de aceea,
este necesar s se analizeze ali factori cu valoare prognostic.
n cancerul gastric, profunzimea invaziei tumorale la nivelul peretelui gastric reprezint un
factor prognostic important, n general nefavorabil, acest lucru fiind demonstrat de mai muli autori
[Zhang XF, Huang CM, Lu HS, Wu XY, Wang C et al., 2004; Sargan I, Motoc A, Vaida MA,
Bolintineanu S, Vscu S, 2006]. Rata de supravieuire a pacienilor cu cancere gastrice scade pe
msur ce procesul neoplazic ptrunde n profunzimea peretelui, unele studii menionnd o rat de
supravieuire la 5 ani de 90-100%, pentru cancerele gastrice precoce limitate la mucoas sau
submucoas, comparativ cu cea de 60-80% pentru tumorile cu invazia tunicii musculare i de
aproximativ 41-50% pentru tumorile limitate la nivelul seroasei [Yoshikawa K, Maruyama K , 1985;
Carl-McGrath S, Ebert M, Rcken C., 2007].
Invazia limfo-vascular, sanguin i perineural par a prezenta potenialul necesar de a oferi
informaii utile legate de managementul clinic i terapeutic al pacienilor diagnosticai cu cancer
gastric [Scartozzi M, Galizia E, Verdecchia L, Berardi R, Graziano F et al, 2006]. n studiul nostru,
invazia vascular sanguin a fost ntlnit, din 367 cazuri, n 85 (23,16%), iar invazia limfatic, n
186 cazuri (50,68%). Rezultatele obinute de noi sunt n concordan cu cele din literatur, invazia
vascular limfo-sanguin poate fi un marker util pentru a prezice recurena i prognosticul pacienilor
cu cancer gastrice [Gabbert HE, Meier S, Gerharz CD, Hommel G, 1991].
n studiul nostru am observat c invazia perineural a fost destul de ridicat n carcinoamele
gastrice, n proporie de 32,43%, corespunznd unui numr de 119 cazuri de carcinoame gastrice din
totalul de 367, ceea ce evideniaz o progresie a bolii. Selukbiricik F et al. au studiat efectul invaziei
perineurale asupra supravieuirii pacienilor cu cancere gastrice i a observat o pozitivitate a invaziei
perineurale de 73% din 287 de cazuri studiate, aceasta asociindu-se ntr-o manier foarte nalt
semnificativ cu metastazele ganglionare i stadiile avansate ale bolii (p<0,0001) precum i cu
profunzimea invaziei peretelui gastric i invazia limfo-vascular. Supravieuirea pacienilor cu invazia
perineural este mult mai sczut comparativ cu cei fr invazie, avnd astfel un prognostic mult mai
rezervat. [Selukbiricik F, Tural D, Byknal E, Serdengeti S, 2012]. Aceste rezultate pot aduce
noi informaii n identificarea pacienilor cu risc crescut pentru un prognostic sczut. Astfel, invazia
perineural poate constitui un nou candidat n categoria parametrilor cu rol prognostic al cancerelor
gastrice.
Majoritatea pacienilor studiai n lucrarea de fa, au fost n stadiile III (59,95%) sau IV
(20,71%) de boal, conform sistemului de stadializare pTNM propus de ctre AJCC 2002, att a
tumorilor de tip intestinal, ct i cel de tip difuz, demonstrnd astfel predominana stadiului avansat
de boal n momentul diagnosticului, moment n care obiectivul curativ al tratamentului oncologic

- 26 -

este mult mai greu de atins. Rata supravieuirii scade n funcie de prezena metastazelor ganglionare
sau la distan [Zhang XF, Huang CM, Lu HS, Wu XY, Wang C et al., 2004; Carl-McGrath S,
Ebert M, Rcken C., 2007]. Dei stadiul TNM i posibilitatea unui tratament chirurgical curativ
reprezint cei mai puternici factori de prognostic n cancerul gastric, fiecare pacient cu acelai stadiu
tumoral prezint un risc diferit de recuren a bolii i de supravieuire.

VII. C. STUDIUL IMUNOHISTOCHIMIC AL CARCINOAMELOR GASTRICE

Majoritatea pacienilor cu cancere gastrice sunt diagnosticai n stadiile avansate ale bolii,
care devin nerezecabile, i n ciuda beneficiilor aduse de terapia paleativ prin radio sau
chimioterapie, supravieuirea pacienilor cu tumori avansate este sczut, iar prognosticul din ce n ce
mai prost [De Vita F, Giuliani F, Galizia G, Belli C, Aurilio G et all, 2007]. Din acest motiv, cea
mai bun modalitate de a mbunti acest prognostic sczut const n utilizarea de noi ageni
terapeutici ce acioneaz intit asupra moleculele patologice i leziunilor genetice de la nivelul
tumorilor [Iwasaki J, Nihira Si, 2009; De Vita F, Giuliani F, Silvestris N, Catalano G, Ciardiello F
et all, 2010]. Dintre acetia, cel mai frecvent cercetai sunt receptorii tirozin-kinazici din familia
oncogenelor HER i factorul angiogenic VEGF [Fornaro L, Lucchesi M, Caparello C, Vasile E,
Caponi S et all, 2011; Traxler P, Allegrini PR, Brandt R, Brueggen J, Cozens R et all, 2004].
Supraexpresia Her2 poate fi privit ca un factor prognostic independent pentru pacienii cu
carcinoame gastrice [Zhang XL, Yang YS, Xu DP, Qu JH, Guo MZ et al, 2009], n timp ce ali
autori nu au dezvluit valoarea prognostic a acestui marker biologic n cancerul gastric [Yu GZ,
Chen Y, Wang JJ, 2009; Marx AH, Tharun L, Muth J, Dancau AM, Simon R et al, 2009]. n ceea
ce privete expresia oncoproteinei Her2 n cancerul gastric, am observat pozitivitatea acesteia n 50%
din tumorile primare studiate.
O strns corelaie s-a observat ntre tipul histologic al cancerului gastric i supraexpresiei
oncoproteinei Her2/neu n numeroase studii de cercetare, cu predominana tipului intestinal [Park DI,
Yun JW, Park JH, Oh SJ, Kim HJ et al, 2006; Zhang XL, Yang YS, Xu DP, Qu JH, Guo MZ et al,
2009]. Rezultatele studiului nostru coincid cu cele prezentate anterior, supraexpresia oncoproteinei
Her2 fiind mai frecvent asociat cu tipul intestinal al cancerelor gastrice comparativ cu tipul difuz
(66.67% vs.20%). n funcie de gradul de difereniere tumoral i supraexpresia oncoproteinei Her2,
majoritatea studiilor au evideniat faptul c aceasta este mai frecvent ntlnit n cazurile de
carcinoame gastrice bine difereniate [Zhang XL, Yang YS, Xu DP, Qu JH, Guo MZ et al, 2009;
Cidon EU, Centeno RG, Lagarto EG, Peral JI, 2011], rezultate ce au fost observate, de asemenea, i
n studiul nostru.

- 27 -

Comparativ cu rezultatele noastre, unele studii au evideniat o corelaie clar ntre expresia
oncoproteinei Her2 i stadiile avansate ale cancerelor gastrice [Grate BB, Berrocal AY, 2010; Yan
SY, Hu Y, Fan JG, Tao GQ, Lu YM et al., 2011 ].
n cazul pacienilor diagnosticai cu cancer gastric, s-a observat c supraexpresia VEGF-ului
constituie un factor predictiv al prognosticului nefavorabil [Joo YE, Sohn YH, Joo SY, Lee WS, Min
SW et al., 2002]. Dintre cele 28 de carcinoame gastrice studiate, noi am observat o imunoreacie
pozitiv a VEGF n 18 cazuri (64.29%). Comparativ cu rezultatele studiului nostru, Takahashi Y et al.
a evideniat o corelaie strns ntre expresia factorului angiogenic VEGF i tipul intestinal al
adenocarcinoamelor gastrice [Takahashi Y, Cleary KR, Mai M, Kitadai Y, Bucana CD et al, 1996].
Studiile din literatur au demonstrat o strns legtur ntre expresia VEGF i profunzimea invaziei
tumorale n peretele gastric [Lazr D, Tban S, Raica M, Sporea I, Cornianu M et al, 2008],
prezena metastazelor limfatice i a metastazelor la distan, precum i reducere a ratei de
supravieuire a pacienilor n 5 ani [Yang Q, Ye ZY, Zhang JX, Tao HQ, Li SG et al, 2010].
Majoritatea studiilor efectuate cu scopul de a evalua legtura dintre MVD i expresia VEGF
au demonstrat o corelaie strns ntre aceti parametrii [Yang Q, Ye ZY, Zhang JX, Tao HQ, Li SG
et al, 2010; Du Li SG, Ye ZY, Zhao ZS, Tao HQ, Wang YY et al, 2008]. n studiul nostru, am
observat c tumorile pozitive pentru VEGF au fost caracterizate printr-o angiogenez intens, cu o
valoare medie a CD34 MVD de 30.8, iar tumorilor VEGF negative, valoarea medie a CD34 MVD a
fost de 27.44, semnificativ mai sczut (p<0.05).
n stadiile avansate ale bolii au loc procese de stimulare a neovascularizaiei, care duc, n
cele din urm, la creterea tumoral [Tenderenda M, Rutkowski P, Jesionek-Kupnicka D, Kubiak R,
2001].
Zhou et al. au evideniat faptul c MVD a fost semnificativ mai mare la pacienii cu cancere
gastrice aflate n stadiile III i IV ale clasificrii n comparaie cu cei din stadiile I i II, artnd astfel
c MVD este strns legat de stadiul clinic al cancerului gastric, iar angiogeneza tumoral se dezvolt
n paralel cu invazia tumoral [Zhou YJ, Xiong YX, Wu XT, Shi D, Fan W et al, 2004].
Numeroase studii efectuate pe carcinoame mamare au evideniat o corelaie semnificativ
ntre expresia imunohistochimic a oncoproteinei Her2/neu i valoarea densitii microvascularizaiei
tumorale [Sopel M, Kasprzyk I, Berdowska I, 2005; S. Vameu, 2007]. Densitatea microcirculaiei
tumorale crete proporional cu supraexpresia oncopreoteinei Her2.
Angiogeneza tumoral activ i secreia VEGF de ctre celulele tumorale fac din cancerul
gastric o int ideal pentru terapia angiogenic.

- 28 -

CAPITOLUL VIII
CONCLUZII

Studiul clinico-patologic i imunohistochimic realizat asupra celor de 367 carcinoame

gastrice selectate n intervalul 2005-2011 a condus la obinerea urmtoarelor constatri:
-

am evideniat o preponderen a cazurilor de cancer gastric la pacienii de sex masculin,

raportul brbai : femei fiind de aproximativ 2 :1; valoarea medie a vrstei pacienilor a fost
de 65,08 10,363 ani, iar incidena cea mai mare a cancerelor gastrice, att la femei ct i la
brbai a fost ntlnit n decada a aptea de via, 61-70 ani (39,78%).

din totalul de 367 de cazuri de cancer gastric, 12 cazuri (3,27%) au fost carcinoame gastrice
precoce, iar 355 cazuri (96,73%) au fost cancere gastrice avansate.

cea mai frecvent localizare a cancerelor gastrice a fost la nivelul regiunii antro-pilorice a
stomacului (45,78%), acestea fiind semnificativ corelate cu tipul difuz al cancerelor gastrice
(p<0,0001).

cel mai frecvent aspect macroscopic al cancerelor gastrice avansate, n funcie de clasificarea
Borrmann, a fost cel ulcero-infiltrativ, tipul III (46,2%), fiind semnificativ corelat cu tipul
difuz al cancerelor gastrice (p<0,01).

histopatologic, majoritate cazurilor au fost adenocarcinoame papilare sau tubulare (71,39%)

de tip intestinal, n timp ce carcinoamele cu celule n inel cu pecete au reprezentat 20,98%
din totalul cazurilor.

tumorile de tip intestinal s-au asociat mai frecvent cu pacienii vrstnici i sexul masculin, n
timp ce tumorile de tip difuz, cu sexul feminin i pacienii mai tineri.

n funcie de gradul de difereniere, tumorile moderat difereniate i cele slab difereniate au o

distribuie aproximativ asemntoare n cadrul carcinoamelor gastrice de tip intestinal.

profunzimea invaziei tumorale la nivelul peretelui gastric: un singur caz limitat la nivelul
mucoasei, 11 cazuri au invadat mucoasa i submucoasa, invazia tunicii musculare a fost
observat n 43 de cazuri, 8 cazuri au fost limitate la nivelul seroasei, iar n 304 (57,77%)
cazuri de carcinoame gastrice, procesul tumoral a cuprins ntreg peretele gastric, depindu-l,
ajungnd pn la nivelul esutului adipos perigastric.

tumorile gastrice de tip difuz se nsoesc mai frecvent de o invazie mai mare n profunzimea
peretele gastric comparativ cu tipul intestinal, dar fr o semnificaie nalt statistic.

invazia vascular sanguin a fost ntlnit n 23,16% din cazuri, corelat foarte nalt
semnificativ cu stadiile avansate de boal (26,69% stadiile III i IV vs. 8,45% stadiile I i II;
p<0,001).

- 29 -

invazia limfatic a fost constatat n 50,68% din cazuri, mai frecvent ntlnit la sexul
feminin (57,02% vs. 47,56%), pacienii sub 50 de ani (60% vs. 49,7%) i n stadiile avansate
(61,15% stadiile III-IV vs. 7,04% stadiile I II), ns fr o corelaie semnificativ ntre toi
aceti parametrii.

invazia peri sau intraneural a fost observat n 32,43% din totalul carcinoamelor gastrice,
corelndu-se ntr-o manier semnificativ cu sexul feminin (40,5% vs. 28,46% brbai;
p=0,02), stadiile avansate de boal (36,82% stadiile III-IV vs. 14,08% stadiile I-II; p=0,0002)
i tipul histologic difuz (42,86% vs. 30,18%; p<0,03).

marea majoritate a carcinoamelor gastrice (80,65%) cuprinse n studiul nostru au fost

diagnosticate n stadii avansate de boal (III i IV), n timp ce restul de 19,35% au fost
cancere incipiente.

oncoproteina Her2/neu fost exprimat n 50% din cazurile studiate (14/28 cazuri), mai ales la
pacienii vrstnici, predominant carcinoame de tip intestinal (85,71% % vs. 14,29% %),
evideniindu-se o relaie statistic nalt semnificativ cu tipul histologic (p<0.01) i cu gradul
de difereniere tumoral (p<0.01), majoritatea tumorilor bine i moderat difereniate fiind
Her2/neu pozitive (80%).

pozitivitatea oncoproteinei Her2 fiind mai mare n stadiile incipiente de cancer gastric (66.6%
stadiul I i II vs. 40%, stadiile III i IV).

VEGF-ul, marker al angiogenezei tumorale, a fost exprimat n 64,29% din cazuri (18/28
cazuri), mai frecvent n tumorile gastrice de tip difuz (80% vs. 55.56%), dar fr valoare
semnificativ statistic (p=0.19). n funcie de gradul de difereniere, angiogeneza a fost mai
intens n tumorile difereniate (100% vs. 44,4%) i n stadiile I i II de boal.

densitatea microvascularizaiei tumorale (MVD) a avut o valoare medie de 19,14 4.25 SD

cuantificat prin CD31 MVD i de 28.64 8,64 SD, prin CD34 MVD. Markerul CD34 este
mult mai eficient n evaluarea MVD comparativ cu CD31.

CD34 MVD s-a corelat semnificativ cu sexul feminin, pacienii peste 50 de ani, tumorile de
tip difuz (33.4 vs. 26; p=0.04), cu tumorile slab difereniate comparativ cu cele bine
difereniate i stadiile III/IV ale cancerelor gastrice (28,33 vs. 21,66; p<0.001).

corelaia dintre expresia VEGF i a oncoproteinei Her2 cu MVD a evideniat c valoarea

CD34 MVD este semnificativ mai mare n tumorile VEGF pozitive (30.8, vs. 27,4; p<0.05) i
n cele cu supraexpresia Her2 (29,71 vs. 27,57; p>0,05).

rezultatele obinute n aceast lucrare accentueaz necesitatea realizrii unor programe de

screening naional al cancerului gastric pentru depistare acestuia n stadiile incipiente i
tratarea precoce, avnd astfel un prognostic i o supravieuire mult mai bun.

- 30 -

BIBLIOGAFIE SELECTIV
Al-Refaie WB, Hu CY, Pisters PW, Chang GJ. Gastric adenocarcinoma in young patients: a
population-based appraisal. Ann Surg Oncol. 2011;18(10):2800-7.
Anonymous, Schistosomes, liver flukes and Helicobacter pylori. IARC Working Group on the
Evaluation of Carcinogenic Risks to Humans. Lyon, 7-14 June 1994. IARC Monogr Eval
Carcinog Risks Hum. 1994;61:1-241.
American Joint Committee on Cancer . Stomach..: AJCC Cancer Staging Manual. 6th ed. New York,
NY: Springer, 2002, pp 99-106.
Asaka M, Sepulveda AR, Sugiyama T, Graham DY. Chapter 40. Gastric Cancer. In: Mobley HLT,
Mendz GL, Hazell SL, Helicobacter pylori: Physiology and Genetics. Washington (DC): ASM
Press; 2001.
Calli Demirkan N, Tunyrek M, Ugur Ertan E, Blent Alkanat M, Iz G. Correlation of
histological classifications of gastric carcinomas with location and prognosis Gastroenterol Clin
Biol. 2002;26(6-7):610-5.
Carl-McGrath S, Ebert M, Rcken C. Gastric adenocarcinoma: epidemiology, pathology and
pathogenesis. Cancer Therapy 2007; 5: 877-894
Chandanos E, Lagergren J. Oestrogen and the enigmatic male predominance of gastric cancer. Eur J
Cancer. 2008;44(16):2397-403.
Cidon EU, Centeno RG, Lagarto EG, Peral JI, HER-2 Evaluation in a Specific Gastric Cancer
Population with the Highest Rate of Mortality in Spain, J Oncol, 2011, 2011:391564.
Correa P, A Human Model of Gastric Carcinogenesis, Cancer Res 1988;48:3554-3560.
Correa P. Helicobacter pylori and gastric carcinogenesis. Am J Surg Pathol 1995;19: S37-43
De Vita F, Giuliani F, Galizia G, Belli C, Aurilio G, Santabarbara G, Ciardiello F, Catalano G,
Orditura M, Neo-adjuvant and adjuvant chemotherapy of gastric cancer, Ann Oncol., 2007, 18
Suppl 6:vi120-1233.
De Vita F, Giuliani F, Silvestris N, Catalano G, Ciardiello F, Orditura M, Human epidermal growth
factor receptor 2 (HER2) in gastric cancer: a new therapeutic target, Cancer Treatment
Reviews, 2010, 36S3:S11S15.
Dewys WD, Begg C, Lavin PT, Band PR, Bennett JM, Bertino JR, Cohen MH, Douglass HO Jr,
Engstrom PF, Ezdinli EZ, Horton J, Johnson GJ, Moertel CG, Oken MM, Perlia C, Rosenbaum
C, Silverstein MN, Skeel RT, Sponzo RW, Tormey DC. Prognostic effect of weight loss prior
to chemotherapy in cancer patients. Eastern Cooperative Oncology Group. Am J Med.
1980;69(4):491-7.
Dobru D, Pascu O, Tantau M, Gheorghe C, Goldis A, Balan G, Coman F, Fraticiu A , Dumitru E,
Miutescu E, Saftoiu A, Bacarea V . An Epidemiological Study of Gastric Cancer in the Adult
Population Referred to Gastroenterology Medical Services in Romania a Multicentric Study.
Rom J Gastroenterol. 2004;13(4):275-79.
Du JR, Jiang Y, Zhang YM, Fu H, Vascular endothelial growth factor and microvascular density in
esophageal and gastric carcinomas, World J Gastroenterol, 2003, 9(7):1604-1606.
Fornaro L, Lucchesi M, Caparello C, Vasile E, Caponi S, Ginocchi L, Masi G, Falcone A, Anti-HER
agents in gastric cancer: from bench to bedside, Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. 2011, 8,
369383
Gabbert HE, Meier S, Gerharz CD, Hommel G. Incidence and prognostic significance of vascular
invasion in 529 gastric-cancer patients. Int. J. Cancer, 1991; 49 (2), 203207.
Grate BB, Berrocal AY, Expresin de HER2 en Cancer Gstrico en el Per, Rev. Gastroenterol
Per, 2010, 30-4: 324-327. (articol in spaniola)
Henson DE, Dittus C, Younes M, Nguyen H, Albores-Saavedra J. Differential trends in the intestinal
and diffuse types of gastric carcinoma in the United States, 1973-2000: increase in the signet
ring cell type. Arch Pathol Lab Med. 2004;128(7):765-70.

- 31 -

Hinrichsen C, Organ Hiatology: a Student s Guide. Chapter 14. Digestive system. Esophagus and
Stomach, World Scientific Publishing Co. Pte. Ltd., Singapore, 1997; 197-210
Iwasaki J, Nihira Si, Anti-angiogenic Therapy Against Gastrointestinal Tract Cancers, Jpn J Clin
Oncol, 2009, 39(9):543551
Jang JH, Beron RI, Ahn HS, Kong SH, Lee HJ, Kim WH, Lee KU, Yang HK.Clinicopathological
Features of Upper Third Gastric Cancer during a 21-Year Period (Single Center Analysis). J
Gastric Cancer. 2010;10(4):212-8.
Japanese Research Society for Gastric Cancer: Japanese Classification of Gastric Carcinoma. 1st
English Edition. Tokyo, Japan, Kanehara, 1995
Jeong O, Park YK. Clinicopathological features and surgical treatment of gastric cancer in South
Korea: the results of 2009 nationwide survey on surgically treated gastric cancer patients. J
Gastric Cancer. 2011;11(2):69-77
Joo YE, Sohn YH, Joo SY, Lee WS, Min SW, Park CH, Rew JS, Choi SK, Park CS, Kim YJ, Kim
SJ, The role of vascular endothelial growth factor (VEGF) and p53 status for angiogenesis in
gastric cancer, Korean J Intern Med, 2002, 17(4):211-219.
Kapoor N, Bassi A, Sturgess R, Bodger K Predictive value of alarm features in a rapid access upper
gastrointestinal cancer service Gut 2005;54:4045.
Khademi H, Radmard AR, Malekzadeh F, Kamangar F, Nasseri-Moghaddam S, Johansson M, Byrnes
G, Brennan P, Malekzadeh R. Diagnostic accuracy of age and alarm symptoms for upper GI
malignancy in patients with dyspepsia in a GI clinic: a 7 year cross-sectional study. PLoS One.
2012;7(6):e39173.
La Vecchia C, Bosetti C, Lucchini F, Bertuccio P, Negri E, Boyle P, Levi F, Cancer mortality in
Europe, 2000-2004, and an overview of trends since 1975. Ann Oncol. 2010 Jun;21(6):132360.
Lazr D, Tban S, Raica M, Sporea I, Cornianu M, Goldi A, Vernic C, Immunohistochemical
evaluation of the tumor neoangiogenesis as a prognostic factor for gastric cancers, Rom J
Morphol Embryol, 2008, 49(2):137-148.
Lazr D, Tban S, Sporea I, Dema A, Cornianu M, Lazr E, Goldi A, Vernic C. Gastric cancer:
correlation between clinicopathological factors and survival of patients. II. Rom J Morphol
Embryol. 2009;50(2):185-94.
Leung WK, Ng EKW, Sung JJY, Chapter 69. Tumors of the stomach in Yamada T, Alpers DH, Laine
L, Kaplowitz N, Owyang C, Powell DW Yamada's Textbook of Gastroenterology 4th Ed,,
Lippincott Williams & Wilkins Publishers, 2003
Marx AH, Tharun L, Muth J, Dancau AM, Simon R, Yekebas E, Kaifi JT, Mirlacher M,
Brmmendorf TH, Bokemeyer C, Izbicki JR, Sauter G, HER-2 amplification is highly
homogenous in gastric cancer, Hum Pathol, 2009, 40: 769777.
Papilian V , Anatomia omului, vol. 2 Splanhologia, ediia a V-a, Ed. Didactic i Pedagogic,
Bucureti, 1979.
Park DI, Yun JW, Park JH, Oh SJ, Kim HJ, Cho YK, Sohn CI, Jeon WK, Kim BI, Yoo CH, Son BH,
Cho EY, Chae SW, Kim EJ, Sohn JH, Ryu SH, Sepulveda AR, HER-2/neu amplification is an
independent prognostic factor in gastric cancer, Dig Dis Sci, 2006, 51:13711379.
Parkin DM, Bray F, Ferlay J, Pisani P. Global cancer statistics 2002. CA Cancer J Clin 2005;55:74108
Rampazzo A, Mott GL, Fontana K, Fagundes RB. Gastric adenocarcinoma trends in the central
region of Rio Grande do Sul (Southern Brazil): what has changed in 25 years? Arq
Gastroenterol. 2012;49(3):178-83
Roukos DH, Current status and future perspectives in gastric cancer management. Cancer Treat Rev.
2000;26(4):243-55.
Sargan I, Motoc A, Vaida MA, Bolintineanu S, Vscu S. Anatomic and pathological aspects in the
pathology of malignant gastric tumors. Rom J Morphol Embryol. 2006;47(2):163-8.
Scartozzi M, Galizia E, Verdecchia L, Berardi R, Graziano F, Catalano V, Giordani P, Mari D, Silva

- 32 -

RR, Marmorale C, Zingaretti C, Cascinu S. Lymphatic, blood vessel and perineural invasion
identifies early-stage high-risk radically resected gastric cancer patients. Br J Cancer.
2006;95(4):445-9.
Selukbiricik F, Tural D, Byknal E, Serdengeti S, Perineural Invasion Independent Prognostic
Factors in Patients with Gastric Cancer Undergoing Curative Resection, Asian Pacific J Cancer
Prev, 2012;13(7):3149-52
Sobin LH, Wittekind CH, eds. TNM Classification of Malignant Tumors. 6th ed. New York: John
Wiley & Sons; 2002
Solcia E, Fiocca R, Luinetti O, Villani L, Padovan L, Calistri D, Ranzani GN, Chiaravalli A, Capella
C. Intestinal and diffuse gastric cancers arise in a different background of Helicobacter pylori
gastritis through different gene involvement. Am J Surg Pathol. 1996;20 Suppl 1:S8-22.
Sopel M, Kasprzyk I, Berdowska I. Maspin and c-erbB-2 expression in correlation with microvessel
density in invasive ductal breast cancer. Folia Histochem Cytobiol. 2005;43(2):109-16.
Stemmermann GN, Fenoglio-Preiser CM The influence of pathologz in the discoverz and
management of earlz gastric cancer, p. 1-19 - n Cardini DC, Research focus on gastric cancer,
Nova Science Publishers, New York, 2008
Takahashi Y, Cleary KR, Mai M, Kitadai Y, Bucana CD, Ellis LM, Significance of vessel count and
vascular endothelial growth factor and its receptor (KDR) in intestinal-type gastric cancer, Clin
Cancer Res, 1996, 2(10):1679-1684.
Tenderenda M, Rutkowski P, Jesionek-Kupnicka D, Kubiak R, Expression of CD34 in gastric cancer and its
correlation with histology, stage, proliferation activity, p53 expression and apoptotic index, Pathol Oncol
Res, 2001, 7(2):129-134.

Traxler P, Allegrini PR, Brandt R, Brueggen J, Cozens R, Fabbro D, Grosios K, Lane HA, McSheehy
P, Mestan J, Meyer T, Tang C, Wartmann M, Wood J, Caravatti1 G, AEE788: A Dual Family
Epidermal Growth Factor Receptor/ErbB2 and Vascular Endothelial Growth Factor Receptor
Tyrosine Kinase Inhibitor with Antitumor and Antiangiogenic Activity, Cancer Research, 2004,
64(15): 49314941.
Vinagre RM, Campos BP, Sousa RM. Case study of stomach adenocarcinoma conducted at a cancer
referral hospital in northern Brazil. Arq Gastroenterol. 2012;49(2):125-9.
Vlean S, Armean P, Resteman S, Nagy G, Murean A, Mircea PA. Cancer mortality in Romania,
1955-2004. Digestive sites: esophagus, stomach, colon and rectum, pancreas, liver, gallbladder
and biliary tree. J Gastrointestin Liver Dis. 2008;17(1):9-14.
Vameu S. Angiogenesis and c-erbB-2 (HER2/neu) overexpression status in primary breast cancer
patients: an analysis of 158 needle core biopsies. Rom J Morphol Embryol. 2007;48(2):121-9.
Yan SY, Hu Y, Fan JG, Tao GQ, Lu YM, Cai X, Yu BH, Du YQ.Clinicopathologic significance of
HER-2/neu protein expression and gene amplification in gastric carcinoma. World J
Gastroenterol. 2011;17(11):1501-6
Yang Q, Ye ZY, Zhang JX, Tao HQ, Li SG ,Zhao ZS, Expression of Matrix Metalloproteinase-9
mRNA and Vascular Endothelial Growth Factor Protein in Gastric Carcinoma and its
Relationship to its Pathological Features and Prognosis, Anat Rec (Hoboken), 2010,
293(12):2012-2019.
Yoshikawa K, Maruyama K (1985). Characteristics of gastric cancer invading to the proper muscle
layer with special reference to mortality and cause of death. Jpn J Clin Oncol 15: 499-503.
Yu GZ, Chen Y, Wang JJ, Overexpression of Erb2/HER2 signaling in Chinese gastric cancer: their
relationship with clinicopathological parameters and prognostic signiWcance, J Cancer Res
Clin Oncol, 2009, 135:13311339.
Yu M, Zheng HC, Xia P, Takahashi H, Masuda S, Takano Y, Xu HM. Comparison in pathological
behaviours & prognosis of gastric cancers from general hospitals between China & Japan.
Indian J Med Res. 2010;132:295-302.
Zhang XF, Huang CM, Lu HS, Wu XY, Wang C, Guang GX, Zhang JZ, Zheng CH. Surgical
treatment and prognosis of gastric cancer in 2,613 patients. World J Gastroenterol.

- 33 -

2004;10(23):3405-8
Zhang XL, Yang YS, Xu DP, Qu JH, Guo MZ, Gong Y, Huang J, Comparative study on
overexpression of her2/neu and her3 in gastric cancer, World J Surg, 2009, 33:21122118.
Zhou YJ, Xiong YX, Wu XT, Shi D, Fan W, Zhou T, Li YC, Huang X, Inactivation of PTEN is
associated with increased angiogenesis and VEGF overexpression in gastric cancer, World J
Gastroenterol, 2004, 10(21):3225-3229.

- 34 -