Leucemia limfocitara cronica

Definitie

este definita ca o tumora lichida constituita dintr-o populaie clonal de celule B CD19+
CD5+.

diagnosticat frecvent la indivizi intre 50-70 ani (media de varsta 65 ani), de multe ori cu
evoluie indolent.

Cea mai frecventa boala limfoproliferativa cronica

Etiopatogenie

Aceasta boala a fost considerata timp de 40 de ani o boala de acumulare [i]

este datorata unui defect in programul de moarte celulara programata, cu celule

incompetente imunologic, producnd la un moment dat boala.

Subsetul lifmfocitelor CD5+ (B-1)

Limfocitele B-1 apar devreme in ontogenie, si au o capacitate de rennoire,

originare din omentul fetal si suplinesc funcia mduvei osoase. Ele reprezint
cele mai multe dintre celulele B fetale din circulaie si scad la 60-80% in sngele
din cordonul ombilical.

Linia B-1 a fost mprit in 2 linii:

B-1a CD5+ CD11b+ CD23-IgM+++/IgD++, cu dispoziie in viata fetala in oment,

ficat, iar postnatal in splina, cavitatea peritoneala si pleurala

B-1b CD5- CD11b+ CD23- IgM+++/IgD++, cu dispoziie in viata fetala in oment,

ficat, postnatala in mduva osoasa, cavitatea peritoneala si pleurala

In viata adulta, celulele B-1 reprezint 5-30% dintre celulele B circulante, iar
celulele B-1a sunt foarte puine, in timp ce celulele B-1b persista[i]. Celulele B-1
sunt dispuse in organele limfoide in viata adulta cca 10% in splina, si aproape
30% in ganglioni, unde sunt dispuse in special in zona de manta[ii].

Celula maligna: celula naiva B subset B-1

Celulele B sunt arestate in faza G0 a ciclului celular[i].

Structura Imunoglobulinei

Este un heterodimer compus di 2 lanturi grele si 2 lanturi usoare

Rearanjamentul Imunoglobulinelor
Mecanisme antiapoptotice in LLC rolul cyclin D1 si bcl-2
Diagnosticul LLC
Sange periferic

limfocitoza > 5000/mmc limfocite B (NCI/Working Group, IWCLL), cu limfocite mici cu

nucleu regulat tahicromatic, cu citoplasma putina

umbre nucleare

Maduva osoasa in LLC

Hipercelulara

Infiltrat limfoid > 30%, dispus in 4 tipuri:

Interstitial

Nodular

Mixt

Difuz

Ganglionul in LLC

similar cu limfomul limfocitic: infiltrat limfoid

Difuz

Pseudotrabecular

Nodular

2 variante:

LLC Atipic

LLC Prolimfocitara

Imunofenotipul LLC

Igs-/+ (IgM), CD19+ CD20+low CD79b+low CD43+ CD5+ CD23+

Aberatii cromozomiale in LLC

t(11;14) in LLC prolimfocitara

33% cazuri trisomie 12

25% cazuri

modificari in cr 13q,

deletii in cr 11 and 14

5-7% cazuri deletia cr 17 (mutatia p53)

Tablou clinic

Ganglioni mariti in volum

Hepatomegalie

Splenomegalie

Simptome B:

transpiratii

febra

Scadere ponderala

Modificari de laborator

Limfocitoza cu limfocite mici cu nucleu tahicromatic

Hipogamaglobulinemie susceptibilitate la infectii prognostic rezervat

LDH crescut asociat cu progresia

Test Coombs direct pozitiv autohemoliza

Anemie, Trombopenie stadii avansate

Investigatii imagistice

Examen CT gat-torace-abdomen-pelvis

Pentru depistarea tuturor adenopatiilor, organomegaliei

Evolutie
1. Indolenta
2. Progresiva
Stadializarea clinica prognostica
1. Rai
2. Binet
Markeri de prognostic prost in LLC
Studii de rutina

stadiu avansat Rai sau Binet

morfologie atipica sau LLC prolimfocitara

timp de dublare limfocitara periferica <12 luni

imunofenotip atipic

expresie inalta sIgM, FMC7 +, CD23 -, CD11b +, CD13 +

CD38 +

nivel inalt 2-microglobulina serica

histologie de infiltrare medulara difuza

nivel seric inalt al lactat-dehydrogenazei (LDH)

raspuns slab la chremoterapie

Studii Investigationale

lipsa mutatiei genei IgVH

Expresia proteinei ZAP-70

del 11q (pierderea genei ATM), del 17p (pierderea p53), sau trisomia 12

cresterea nivelului deric al CD23, TNF-alfa, si TK

Complicatii

Anemia hemolitica autoimuna

- corticoterapie
- alchilanti
- imunoterapie
- splenectomie

Infectii (in special in hipogamaglobulinemie severa)

- antibioterapie, terapie antivirala

Nefropatie urica
- allopurinol

Transformarea Richteriana in limfom non-Hodgkin, B. Hodgkin

Tratament
Stadiul 0

Watch and wait

Staiul 1-4

Watch and wait

chimioterapie orala: chlorambucil, ciclofosfamida +/- corticoterapie

Fludarabine, 2-chlorodeoxyadenosine, sau pentostatin

Profilaxie pentru pneumocystis si infectii herpetice cu cotrimoxazol si acyclovir 6 luni

iradiere Low dose pentru adenopatii

Iradiere splenica (hipersplenism) in stadiul II, sau complicatii autoimune:

AHAI (stadiul III)

trombocitopenia (stadiul IV)

Chemoterapie combinata:

CVP: ciclofosfamida + vincristin + prednison

CHOP: ciclofosfamida + doxorubicin + vincristin + prednison

Fludarabine + ciclofosfamida (FC)

Fludarabine + chlorambucil

Tratament modern

Imunochimioterapie

Fludarabine + rituximab + ciclofosfamida (FCR) pacienti fit

Ofatumumab / obinutuzumab + clromabucil pacienti less fit

Bendamustina + rituximab pacienti less fit

Anticorpi Monoclonali Alemtuzumab (campath-1H) +/- rituximab

Inhibitori cai de semnalizare:

Ibrutinib pacienti cu del 17p/mutatie p53

idelalisib

Transplant medular PBSC la pacienti tineri cu risc inalt