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ARTICLE IN PRESS
Gastroenterologa y Hepatologa
www.elsevier.es/gastroenterologia
PROGRESOS EN HEPATOLOGIA
Seccio
n de Hepatologa, Servicio de Digestivo, Hospital Universitario Central de Asturias, Oviedo, Espan
a
Servicio de Radiologa, Hospital Universitario Central de Asturias, Oviedo, Espan
a
PALABRAS CLAVE
Adenoma;
Hiperplasia nodular
focal;
Hemangioma;
Resonancia magnetica
con contrastes
organoespeccos
KEYWORDS
Adenoma;
Focal nodular
hyperplasia;
Hemangioma;
Magnetic Resonance
Imaging with
organ-specic
contrast
Resumen
Entre los tumores hepa
ticos benignos se encuentra un amplio espectro de lesiones que se
comportan de formas muy diversas y que, debido a esto, precisan una estrategia de
tratamiento adaptada especcamente a cada uno de ellos. El tumor hepa
tico benigno
so
lido ma
s frecuente es el hemangioma seguido de la hiperplasia nodular focal, y el tumor
qustico ma
s frecuente es el quiste simple. La mayora de estos tumores son asintoma
ticos,
hallazgos casuales en pruebas de imagen realizadas por otros motivos, y generalmente no
precisan tratamiento ni seguimiento. En ocasiones, el diagno
stico diferencial con tumores
malignos hepa
ticos es difcil y esto constituye el principal motivo para la reseccio
n
quiru
rgica, as como la presencia de sntomas o complicaciones.
& 2009 Elsevier Espan
a, S.L. Todos los derechos reservados.
Benign liver tumors
Abstract
There is a wide range of benign liver tumors that behave in very different ways and require
a management strategy specically tailored to each. The most common benign solid liver
tumor is hemangioma followed by focal nodular hyperplasia; the most common cystic
tumor is the simple cyst. Most of these tumors are asymptomatic and are discovered as
incidental ndings on imaging tests performed for other reasons. Usually, no treatment or
follow-up is required. The differential diagnosis with malignant liver tumors is sometimes
difcult. This difculty, together with the presence of symptoms or complications, is the
main reason for surgical resection.
& 2009 Elsevier Espan
a, S.L. All rights reserved.
Introduccio
n
Autor para correspondencia.
Correo electro
nico: maria.varela.calvo@gmail.com
(M. Varela).
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conocerlos bien para poder distinguirlos de tumores malignos, establecer el riesgo de complicaciones y determinar
el tipo de seguimiento ma
s ecaz que precisan. Los ma
s
comunes de naturaleza so
lida son el adenoma hepatocelular,
el hemangioma cavernoso, el hemangioendotelioma infantil,
la hiperplasia nodular focal, la hiperplasia nodular regenerativa y el pseudotumor inamatorio. De naturaleza qustica
tenemos la poliquistosis hepa
tica, los quistes solitarios no
parasitarios, los complejos de Von Meyenburg, la enfermedad de Caroli y la peliosis hepa
tica.
Generalmente, la historia clnica, la ecografa simple de
abdomen y la analtica delimitan la sospecha clnica a
algunas de estas entidades. La tomografa computarizada
(TC) y la resonancia magnetica (RM) muestran hallazgos
caractersticos, por lo que solamente en algunos casos sera
Mara Rodrguez-Pela
ez et al
hepatocitos y proliferacio
n celular9,10. El gen betacatenina
es el oncogen ma
s frecuentemente activado en el carcinoma
hepatocelular (CHC). Se han descrito mutaciones que
activan el gen betacatenina en un 20 34% de los CHC11.
Dentro de la clasicacio
n fenotipo-genotipo de los adenomas
hepa
ticos, en el grupo 1 esta
n los adenomas con mutaciones
de HNF1-a (el 30 35% de los adenomas). Histolo
gicamente,
estos tumores se caracterizan por una marcada esteatosis y
perdida de expresio
n de la protena LFABP. En el grupo 2 se
concentran los adenomas con mutaciones del gen
betacatenina (el 10% de los adenomas). Histolo
gicamente
presentan alteraciones citolo
gicas y un patro
n acinar; son
menos frecuentes la esteatosis y los rasgos inamatorios. La
sobreexpresio
n de glutamina sintasa y la tincio
n nuclear de
betacatenina son excelentes predictores de adenomas con
mutacio
n del gen betacatenina12. El grupo 3 esta
compuesto
por los adenomas con rasgos inamatorios (40 50%),
presentan inltrados inamatorios, dilatacio
n sinusoidal,
vasos distro
cos y reaccio
n de los ductos. Se asocian a
elevacio
n de gGT, aparecen en pacientes con sobrepeso y
con consumo excesivo de alcohol. Un 10% de los adenomas
englobados en este grupo presentan, adema
s, mutacio
n del
gen betacatenina. Finalmente, el 5 10% de los adenomas
restantes, sin mutacio
n de HNF1-a o betacatenina y sin
expresio
n de protenas inamatorias, constituye el grupo 4.
La importancia de esta clasicacio
n radica en que el 46% de
los adenomas con mutacio
n de betacatenina se asocian con
la presencia de CHC, mientras que no se ha descrito en
ninguno del grupo de los inamatorios y so
lo muy raramente
en los tumores con mutacio
n de HNF1-a. La biopsia hepa
tica
sigue siendo la u
nica opcio
n para detectar la mutacio
n de
betacatenina, aunque su lectura en una biopsia es difcil8.
En pacientes con adenomas que presentan mutacio
n de
betacatenina se recomienda suspender el consumo de
preparados hormonales y extirpar cualquier no
dulo mayor
de 4 5cm para evitar el riesgo de hemorragia as como de
desarrollo de CHC. En el caso de los hombres, esta
recomendacio
n se extiende a no
dulos menores de 3 cm8.
Si el taman
o no es un argumento para la reseccio
n, se
recomienda un seguimiento estricto y extirparlos
ra
pidamente si el taman
o aumenta despues de suspender
los anticonceptivos orales.
El concepto de adenomatosis se reere a la presencia de
ma
s de 10 adenomas. Se ha descrito en ausencia de toma de
anticonceptivos orales as como en presencia de glucogenosis, con igual frecuencia en hombres que en mujeres,
sintoma
ticos, con elevacio
n de aminotransferasas y con un
mayor riesgo de hemorragia o malignizacio
n que los
adenomas solitarios13. Recientemente se ha indicado que
la adenomatosis no es una entidad especca como se
pensaba hasta la fecha8. Los adenomas con LFABP-negativa y
los adenomas inamatorios con protena C reactiva y
amiloide A se
rico positivo representan el 80% de los
adenomas, y pueden aparecer en solitario o mu
ltiples. Son
ma
s frecuentes en nu
mero mayor de 10 en el grupo de
adenomas con LFABP-negativa. Desde el punto de vista
clnico, el taman
o, el genotipo y la enfermedad de base son
ma
s importantes que el nu
mero de adenomas. Es el taman
o
y no el nu
mero de no
dulos lo que tiene importancia a la hora
de considerar posibles complicaciones8.
Respecto al diagno
stico del adenoma, la ecografa inicial
presenta una masa hiperecoica, solitaria, grande, bien
Clasicacio
n genotipo-fenotipo de los adenomas hepa
ticos7,8
Va molecular
implicada
Grupo 19,10
Mutacio
n HNF1-a (30 35%)
Esteatosis
Inmunohistoqumica
Alteraciones
citolo
gicas
Patro
n acinar
Menos frecuente
la esteatosis y
feno
menos
inamatorios
Grupo 38
Inamacio
n
Inltrado
inamatorio
Protena C
reactiva
10% mutacio
n
betacatenina
Dilatacio
n
sinusoidal
Vasos
distro
cos
Reaccio
n de los
ductos
Amiloide A se
rico
(S: 91%; E: 91%)
Grupo 4
Inespecco (o5 10%)
Factores de
riesgo
Pe
rdida de
expresio
n de
LFABP (S: 100%; E:
100%)
Activacio
n
betacatenina
Mutacio
n del gen
betacatenina (10%)
Analtica
Expresio
n clnica
Diabetes MODY 3
No hay correlacio
n
entre el taman
o del
tumor y el riesgo de
hemorragia
Sobreexpresio
n de
glutamina sintasa
Tincio
n nuclear de
betacatenina
(S: 85%; E: 100%)
Hormonas
masculinas
Glucogenosis
Poliposis
familiar
Sexo
masculino
Alto riesgo de
desarrollo de CHC
A mayor taman
o,
mayor riesgo de
hemorragia
Eleva gGT
Sobrepeso
Anemia
Alcohol
Riesgo de desarrollo
de CHC si hay
mutacio
n de
betacatenina (oriesgo
que en el grupo 2)
A mayor taman
o,
mayor riesgo de
hemorragia
ARTICLE IN PRESS
Grupo 211,12
Inactivacio
n 2
alelos HNF1-a
Ambas
soma
ticas
una
soma
tica/
una germinal
(o10%)
Histologa
Tabla 1
No identicado
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denida, aunque a veces es heterogenea debido a la
hemorragia intratumoral. Con contraste muestra hipercaptacio
n centrpeta completa que envuelve la ca
psula as
como en la porcio
n interna durante la fase arterial. En la
fase tarda, las lesiones mantienen la captacio
n de forma
persistente. La ca
psula se mantiene generalmente hipercaptante. El Doppler color puede ayudarnos a diferenciarlo
de la HNF por la presencia de vasos intratumorales o
peritumorales en ausencia de arteria central. Un estudio
reciente14 ha demostrado una buena correlacio
n entre los 2
subtipos ma
s frecuentes de la clasicacio
n genotipofenotipo y los patrones especcos de la RM: en los
adenomas con HNF1-a inactivado suele observarse un
reparto difuso de la grasa, con cada de la sen
al en las
secuencias potenciadas en T1 en fase opuesta debido a
esteatosis; isosen
al o leve hipersen
al en T2, y realce
moderado en la fase arterial, que no se mantiene ni en la
fase venosa ni en la fase tarda. El valor predictivo positivo
de esta cada de la sen
al en las secuencias potenciadas en T1
en fase opuesta fue del 100%, el valor predictivo negativo
fue del 94,7%, la sensibilidad fue del 86,7% y la especicidad
fue del 100%. En el grupo de adenomas con rasgos
inamatorios, en relacio
n con la dilatacio
n sinusoidal, se
observa un patro
n de cada de la sen
al focal o ausente en
secuencias potenciadas en T1 en fase opuesta, marcada
hipersen
al en T2, hipersen
al en la zona periferica de las
lesiones (en correlacio
n con las zonas de dilatacio
n
sinusoidal) y fuerte realce en fase arterial persistente en
la fase portal y tarda. El valor predictivo positivo fue del
88,5%, el valor predictivo negativo fue del 84%, la
sensibilidad fue del 85,2% y la especicidad fue del 87,5%14.
El manejo de los adenomas vara en funcio
n de los
sntomas, el taman
o, el nu
mero, la localizacio
n y la
seguridad en el diagno
stico: a) mujer asintoma
tica con
adenoma de pequen
o taman
o tomadora de anticonceptivos
orales: suspenderlos y observacio
n, si aparecen sntomas o
aumenta el taman
o, valorar la reseccio
n quiru
rgica;
b) mujer con deseos de embarazo15: reseccio
n, ya que el
comportamiento de los adenomas durante el embarazo es
impredecible y el riesgo de hemorragia aumenta durante
este perodo, y c) pacientes sintoma
ticos, con adenomas
mayores de 5 cm o que inician con rotura y hemorragia
intraabdominal: reseccio
n. Despues de realizar una reseccio
n completa, pueden aparecer nuevos adenomas durante
el primer an
o de seguimiento, ma
s frecuentemente en el
grupo de HNF1-a inactivada. En los pacientes con adenomas
mu
ltiples no tratables mediante reseccio
n hepa
tica parcial
se ha empleado con exito el trasplante hepa
tico6.
2. Hiperplasia nodular focal. La HNF es el tumor hepa
tico
benigno ma
s frecuente tras los angiomas, con una prevalencia en estudios de autopsias del 0,4 al 3% y en series
rtil con
clnicas del 0,03%4. Predomina en mujeres en edad fe
hgado sano. La patogenesis y las vas moleculares alteradas
en estos tumores son poco conocidas, aunque se considera
que es una respuesta hiperpla
sica de los hepatocitos a una
malformacio
n vascular congenita con alto ujo arterial por
arterias ano
malas localizadas en el centro de estos no
dulos.
La frecuente asociacio
n de la HNF con la enfermedad de
Rendu-Osler-Weber y con los hemangiomas hepa
ticos fortalece la hipo
tesis de que se trate de una anomala vascular
conge
nita16,17. Su asociacio
n con el uso de anticonceptivos
orales es controvertida. En el 80 95% de los casos aparecen
Mara Rodrguez-Pela
ez et al
como no
dulos solitarios menores de 5 cm, bien circunscritos,
no encapsulados. Histolo
gicamente, los hepatocitos presentan un aspecto benigno; esta
n dispuestos en pequen
os
no
dulos o cordones separados entre s por septos brosos
con mu
ltiples ramas arteriales que irradian de una arteria
central grande. Esta disposicio
n anato
mica es la causa del
hallazgo caracterstico en las pruebas de imagen, la
disposicio
n en forma de )rueda de carro*. Se distingue del
adenoma hepa
tico porque en este u
ltimo suele haber
perdida de ductos biliares y de celulas de Kupffer. Se han
descrito 3 variantes de la HNF cla
sica, que en ma
s del 95% de
los casos carecen de la cicatriz brosa central caracterstica: la HNF mixta hiperpla
sica y adenomatosa, difcil de
distinguir del adenoma; la HNF con atipia citolo
gica,
semejante a la displasia de tipo de celulas grandes, y la
HNF de tipo telangiecta
sico, que comparte una relacio
n
molecular con el adenoma del grupo LFABP negativo y
amiloide A se
rico y protena C reactiva positivos8,18. La HNF
suele ser asintoma
tica; en ma
s del 65% de los casos se
diagnostica de forma casual y cursa con aminotransferasas
normales, si bien las lesiones de mayor taman
o pueden
presentarse con dolor sordo o malestar localizados en el
epigastrio o el hipocondrio derecho.
En la ecografa se identica una lesio
n focal hepa
tica
so
lida homogenea isoecoica, con la cicatriz central caracterstica en el 20 45% de los casos. Si se aplica contraste
ecogra
co se ve una captacio
n intensa y homogenea durante
la fase arterial, que se mantiene hiperecoica o isoecoica
durante las fases portal y tarda, en comparacio
n con el
parenquima hepa
tico adyacente. El mismo comportamiento
se observa en la TC multifa
sica. En la RM (g. 1), la HNF
aparece como una lesio
n isointensa en T1, isointensa o
levemente hiperintensa en T2 con la cicatriz central tpica
que muestra una sen
al de alta intensidad en T2 debido a los
vasos o al edema en la cicatriz. Tras la infusio
n de gadolinio
se produce una ra
pida captacio
n del contraste debido a su
aporte sanguneo arterial, y en fases tardas la lesio
n de HNF
suele ser isointensa respecto al parenquima hepa
tico
normal. La cicatriz central, en cambio, se hace
hipercaptante en fase tarda. Este hallazgo es u
til para
distinguir la HNF del carcinoma hepatocelular brolamelar,
ya que la cicatriz de este u
ltimo suele ser de aspecto
arboriforme, excentrica, con amplias bandas brosas y
capta el contraste de forma precoz en la fase arterial del
estudio dina
mico.
Para su distincio
n del adenoma se ha utilizado cla
sicamente la gammagrafa. Con el radiofa
rmaco DISIDA, en las
ima
genes iniciales la masa es homogenea respecto de la
totalidad del hgado, pero despues, en el 80% de los casos,
se hace ma
s evidente por un retraso en la eliminacio
n del
trazador, ya que no hay conexio
n de los canalculos biliares
del tumor con las vas excretoras19. En la gammagrafa con
Tc99 y azufre coloidal, las lesiones correspondientes a HNF se
realzan en la mayora de los casos por la presencia de las
celulas de Kupffer en su arquitectura. Esto puede ayudar en
el diagno
stico diferencial con los adenomas, que habitualmente no captan Tc99 porque carecen de ellas20,21.
Desafortunadamente, algunos adenomas y otros tumores
como el hepatocarcinoma tambien pueden mostrar captacio
n en algunas ocasiones22.
La RM con contrastes organoespeccos (MultiHances,
n del
Primovists) permite valorar el grado de captacio
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Mara Rodrguez-Pela
ez et al
Conicto de intereses
Los autores declaran no tener ningu
n conicto de intereses.
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