SNDROME DE CUSHING

O. Gonzlez-Albarrn y R. Garca Robles

Servicio de Endocrinologa. Hospital Ramn y Cajal. Madrid.

Introduccin
Se denomina sndrome de Cushing al cuadro clnico que resulta de la exposicin
prolongada, excesiva e inapropiada de glucocorticoides plasmticos. Fue descrito por
primera vez por Harvey Cushing en 1932,
quien document la presencia de pequeos adenomas basfilos hipofisarios en
6 de 8 pacientes con sntomas y signos
clnicos de hiperfuncin adrenocortical.
Posteriormente, la hipersecrecin de hormona adrenocorticotropa (ACTH) fue documentada en dichos adenomas hipofisarios. Actualmente, la hipersecrecin de
ACTH hipofisaria, denominada enfermedad de Cushing, representa la forma ms
frecuente de sndrome de Cushing endgeno; y debe ser diferenciado de otras causas endgenas de hipercortisolimo como
la secrecin ectpica de ACTH y los tumores adrenales productores de glucocorticoides. Sin embargo, la causa ms frecuente de sndrome de Cushing es la
yatrognica, es decir, el tratamiento crnico con glucocorticoides.
El sndrome de Cushing es una patologa
rara, con graves complicaciones multisistmicas, que precisa un rpido diagnstico y tratamiento para evitar las complicaciones especialmente cardiovasculares.

Clasificacin e incidencia
El sndrome de Cushing se clasifica segn
los niveles de ACTH en dos tipos: ACTH dependiente y ACTH independiente (tabla 1).
El sndrome de Cushing ACTH dependiente, que incluye a la enfermedad de Cushing y a la produccin ectpica de ACTH,
se caracteriza por la hipersecrecin crnica de ACTH, que producir una hiperplasia de la zona fascicular y reticular de
la adrenal, con el consiguiente incremenMedicine 2000; 8(21): 1102-1111

1102

TABLA 1
Causas del sndrome de Cushing
ACTH dependiente
Enfermedad de Cushing (hipofisario)
Sndrome de Cushing por ACTH ectpica
Sndrome de Cushing por CRF ectpico
ACTH independiente
Sndrome de Cushing de origen adrenal
Tumor adrenal (adenoma o carcinoma)
Hiperplasia nodular adrenal
Sndrome de Cushing yatrognico o exgeno
ACTH: hormona adrenocorticotropa; CRF: factor hipotalmico liberador de corticotropina.

to de biosntesis de cortisol, andrgenos

adrenales y mineralocorticoides (desoxicortisol desoxicorticosterona [DOC]).
El sndrome de Cushing ACTH independiente puede ser causado por una tumoracin adrenal primaria (adenoma o carcinoma) o por una hiperplasia adrenal
nodular. En estos casos la hipersecrecin
autnoma de cortisol suprime la sntesis
y secrecin de ACTH.
El sndrome de Cushing endgeno ms frecuente es el de origen hipofisario, es decir, la enfermedad de Cushing que representa el 70% de los casos. Es mucho ms
frecuente en mujeres (80%-90% en edad
frtil) que en hombres, con una proporcin de 8:1. Suele aparecer en la edad
adulta, entre los 25 y 45 aos; aunque el
rango de edad es muy amplio desde la infancia hasta los 70 aos.
El Cushing por produccin de ACTH ectpica representa entre el 15%-20% de las
causas endgenas. La produccin de ACTH
por un tumor no-hipofisario puede producir un hipercortisolismo grave, rpidamente; de forma que los datos clnicos caractersticos pueden faltar en estos
pacientes. Entre los tumores que producen ACTH ectpica destaca el carcinoma
pulmonar de clulas pequeas (oat cell),
ya que representa el 50% de los casos y

se estima que ocurre en un 0,5%-2% de

los pacientes con carcinoma de pulmn
de clulas pequeas. Otros tumores productores de ACTH ectpica son los de timo
y pncreas, linfomas y sarcomas1. Por otro
lado, la produccin ectpica de ACTH puede presentarse de forma idntica a la enfermedad de Cushing, y producir un dilema diagnstico. La mayora de estos
tumores se localizan en el pulmn (carcinoides bronquiales)2. La produccin ectpica de ACTH es ms frecuente en varones, con un pico de edad entre los 40-60
aos.
El sndrome de Cushing de origen adrenal
constituye un 10%; la mayora estn producidos por adenomas adrenales, siendo
los carcinomas raros, con una incidencia
baja que se estima en dos casos por milln al ao. Ambos, adenomas y carcinomas, son ms frecuentes en mujeres.
En cuanto a los sndromes de Cushing que
aparecen en la infancia destaca que los
ms frecuentes son los de causa adrenal,
principalmente los carcinomas adrenales,
que constituyen el 51% frente al 14% de
adenomas adrenales. En general, son ms
frecuentes en las nias entre 1-8 aos3.
El sndrome de Cushing durante el embarazo es raro. Se han descrito cerca de 70
casos4,5 de los cuales la mitad eran sndromes de Cushing ACTH independientes
(42% adenomas y 10% carcinomas); del
resto la mayora eran hiperplasias adrenales bilaterales, y slo un tercio correspondan a Cushing hipofisario. nicamente
se han descrito tres casos de ACTH ectpica en mujeres gestantes4,6,7.

Patogenia
Adenomas hipofisarios
Los adenomas hipofisarios representan el
90% de los casos de enfermedad de Cushing. La mayora, entre 80%-90%, tienen
un dimetro inferior a 1 cm; es decir, son
microadenomas. Los mayores de 1 cm se
denominan macroadenomas, y representan entre 5%-10%; stos con frecuencia
son invasivos y producen destruccin del
suelo de la silla turca. Los tumores hipofisarios malignos son muy raros.
Los microadenomas se localizan en la adenohipfisis. Se encuentran constituidos por
compactos grupos de clulas con grnulos
basfilos. Por inmunohistoqumica se ha
demostrado la presencia de ACTH, beta-

SNDROME DE CUSHING

endorfina y beta-lipotropina en los grnulos. Los tumores ms grandes pueden

aparecer cromfogos en las tcnicas histolgicas de rutina, sin embargo, tambin
contienen ACTH y pptidos relacionados.
Los adenomas secretores de ACTH tpicamente muestran los cambios de Crookes,
que constituye una zona de hialinizacin
perinuclear resultante de la exposicin crnica de las clulas corticotrofas a un exceso de cortisol. En microscopia electrnica, se ha demostrado que los grnulos
secretores tienen tamao que oscila entre
200 y 700 nm. El nmero de grnulos es
variable para cada clula y se localizan en
el citoplasma o concentrados alrededor de
la membrana basal. Un hallazgo tpico
es la presencia de microfilamentos perinucleares (dimetro de 7 nm), que corresponden con los cambios hialinos de
Crookes visibles en microscopio ptico.

Hiperplasia hipofisaria
La hiperplasia difusa de las clulas corticotrofas es rara vez observada en los pacientes con enfermedad de Cushing. Puede ser la consecuencia de una estimulacin
excesiva de la adenohipfisis por factor
hipotalmico liberador de corticotropina
(CRF).

Hiperplasia adrenocortical
La hiperplasia de la corteza adrenal es debida a la hipersecrecin crnica de ACTH.
Se pueden distinguir tres tipos: simple,
asociada a secrecin ectpica de ACTH y
la nodular bilateral.
1. Hiperplasia simple. Debida a la enfermedad de Cushing. La glndula adrenal se
encuentra aumentada de tamao (12-28
g), por una hiperplasia de la zona reticular y fascicular.
2. Hiperplasia asociada a secrecin ectpica de ACTH. La glndula presenta un peso
aproximadamente de 25-50 g, con una
marcada hiperplasia de la zona reticular, mientras que la fascicular est reducida.
3. Hiperplasia nodular bilateral. Se debe a
la hipersecrecin de ACTH prolongada. Los
ndulos pueden convertirse en autnomos
o semiautnomos con el tiempo. Si se resuelve la causa de la produccin de ACTH,
la hiperplasia nodular puede regresar, salvo si los ndulos producen cortisol de forma autnoma.

Una forma rara de hiperplasia nodular independiente de ACTH, es la hiperplasia

adrenocortical nodular pigmentada primaria o sndrome de Carney8 que aparece en adolescentes y jvenes. Es una
enfermedad familiar con herencia autosmica dominante y puede asociarse a
otras patologas como mixomas (cardacos, cutneos y mamarios), lesiones pigmentadas (lntigos pigmentados o nevus
azules) en cara, cuello y tronco, incluyendo labios, conjuntiva y esclera, hiperactividad endocrina (precocidad sexual y acromegalia), y schwannomas. Su etiologa es
incierta, aunque parecen estar implicadas
inmunoglobulinas que se unen al receptor
de ACTH, provocando la estimulacin de
la esteroidosntesis9.
Otro tipo de hiperplasia adrenal nodular es
la denominada hiperplasia macronodular
bilateral masiva. Es una forma ACTH independiente, caracterizada por la presencia
de un gran aumento de las adrenales (24500 g) con mltiples ndulos mayores de
5 mm de dimetro, pudiendo alcanzar entre 3 y 6 cm. Los ndulos son de aspecto
benigno, pero la corteza interndulos est
hipertrfica, en vez de atrfica10-18. Su patognesis es desconocida. En algunos pacientes, el incremento de la secrecin de
cortisol se encuentra mediado por la sobreexpresin de receptores para el pptido inhibitorio gstrico4,10-12, vasopresina13-15, o agonistas beta-adrenrgicos16.

Tumores adrenales
Los adenomas adrenales productores de
cortisol son encapsulados, con un peso entre 10-17 g, y un tamao entre 1-6 cm. Se
encuentran constituidos por clulas claras
de la corteza fascicular predominantemente, aunque tambin existen clulas de
la zona reticular.
Los carcinomas adrenales, generalmente,
son mayores de 6 cm de dimetro y pesan
alrededor de 100 g. Son tumores encapsulados, muy vascularizados, con necrosis,
hemorragia, degeneracin qustica y calcificaciones. La invasin vascular es predictiva de malignidad, as como la extensin
a estructuras vecinas (rin, hgado y retroperitoneo), y las metstasis hematgenas son a hgado y pulmn.
Tanto los adenomas como los carcinomas
presentan una atrofia marcada de la corteza adrenal contigua al tumor y de la glndula contralateral.

Etiopatogenia
Para poder establecer el diagnstico etiolgico del sndrome de Cushing es necesario conocer la fisiopatologa de las diferentes formas, por lo que es preciso
analizar inicialmente las relaciones normales del eje hipotlamo-hipfisis-adrenal
(fig. 1). En sujetos normales, la secrecin
de glucocorticoides se encuentra regulada
por un complejo mecanismo de interacciones entre el sistema nervioso central, el
hipotlamo, la hipfisis y las adrenales.
Los estmulos procedentes del sistema nervioso central regulan la sntesis y secrecin
del CRF, el cual alcanza la hipfisis anterior a travs del sistema porta, donde se
estimula la sntesis y liberacin de ACTH
y otros pptidos derivados de la proopiomelanocortina (POMC). Las concentraciones plasmticas aumentadas de ACTH estimulan la corteza adrenal y provocan
un incremento de la biosntesis de glucocorticoides, siendo el principal el cortisol.
Los glucocorticoides cierran el circuito
mediante un mecanismo de feedback negativo sobre el hipotlamo y la hipfisis, suprimiendo la produccin de CRF
y ACTH y otros pptidos derivados de
POMC.
La secrecin de ACTH es pulstil, con la
frecuencia de pulso constante, y la amplitud de los pulsos vara siguiendo una
distribucin circadiana. Las concentraciones plasmticas ms altas se producen a
primera hora de la maana y las ms bajas por la noche. Por su parte, la secrecin
de cortisol refleja el patrn seguido por la
ACTH, siendo tambin pulstil.

Enfermedad de Cushing
Como se ha descrito previamente, la mayora de los pacientes con sndrome de
Cushing por secrecin de ACTH hipofisaria presentan adenomas, generalmente microadenomas. stos suelen expresar receptores CRF tipo 119, que se encuentran
en las clulas corticotropas normales. El
funcionalismo normal del eje adrenal est
abolido como se muestra en la figura 2.
La amplitud y duracin, pero no la frecuencia, de los picos de ACTH estn incrementadas20-25, y el ritmo circadiano normal de la ACTH desaparece. La hipersecrecin de ACTH causa una hiperplasia
bilateral de las adrenales y una hipersecrecin de cortisol. El ritmo circadiano del
1103

ENFERMEDADES ENDOCRINOLGICAS (VII)

Hipotlamo

CRF

Hipfisis

Cortisol

ACTH

Suprarrenal

Fig. 1. Regulacin del eje hipotlamo-hipfisis-adrenal. CRF: factor hipotalmico lberador de corticotropina; ACTH: hormona
adrenocorticotropa.

CRF

Cortisol

ACTH

Fig. 2. Sndrome de Cushing por adenoma

hipofisario productor de ACTH (Cushing
ACTH dependiente).

cortisol tambin est abolido. El mecanismo de feedback negativo de los glucocorticoides inhibe la secrecin de CRF26 y
de la ACTH de las clulas corticotropas noadenomatosas, que se atrofian. Sin embargo, las clulas corticotropas del adenoma no responden a la inhibicin normal
del cortisol27.

Sndrome de ACTH ectpica

En este sndrome un tumor extrahipofisario produce ACTH, que causa una hiperplasia bilateral adrenal e hiperfuncin de
las mismas28. El incremento de las concentraciones de cortisol produce una inhibicin de la secrecin de CRF, suprimiendo la estimulacin y liberacin de
ACTH por las clulas corticotropas hipofisarias (fig. 3).
1104

Sndrome por CRF ectpico

Existen tumores que producen de forma
paraneoplsica CRF, en vez de ACTH. stos son muy raros, y entre ellos destacan
los tumores de los islotes pancreticos. El
CRF llega por la circulacin hasta la adenohipfisis produciendo una hiperplasia e
hipersecrecin de las clulas corticotropas,
que resulta en una hipersecrecin de
ACTH, y una hiperplasia bilateral adrenal
con aumento de la sntesis de cortisol29.
El mecanismo de retroalimentacin negativo del cortisol sobre la hipfisis est abolido.

me la sntesis y secrecin de CRF y ACTH

(fig. 4). Los adenomas adrenales tpicamente slo producen cortisol. Los carcinomas son escasos, de gran tamao (> 6
cm) y producen secrecin de mltiples esteroides adrenales y sus precursores. Tpicamente se encuentran niveles muy
elevados de andrgenos adrenales, como
la dihidroepiandrosterona (DHEA), y de
mineralocorticoides como la desoxicorticosterona, 18-hidroxideoxicorticosterona, corticosterona y 18-hidroxicorticosterona30.

Sndrome de Cushing adrenal

Sndrome de Cushing
yatrognico

En el Cushing adrenal (tumores adrenales,

hiperplasia macronodular ACTH-independiente), el incremento del cortisol supri-

La administracin de glucocorticoides sintticos, y rara vez de ACTH, en cantidades elevadas y en un ciclo prolongado,

SNDROME DE CUSHING

CRF

Cortisol

ACTH

Tumor
ACTH
ectpica

Fig. 3. Tumor ectpico productor de ACTH

(Cushing ACTH dependiente).

CRF

Cortisol

ACTH

Fig. 4. Tumor adrenal productor de cortisol.

causan el sndrome de Cushing exgeno

o yatrognico31. Ocasionalmente, puede
ser causado por la administracin de acetato de megestrol, que tiene actividad intrnseca glucocorticoidea32. El corticoide
sinttico suprime la sntesis y secrecin
de CRF, ACTH, produciendo una atrofia bilateral de las adrenales y un descenso del
cortisol endgeno (fig. 5).

Manifestaciones clnicas
del sndrome de Cushing
El sndrome de Cushing es un cuadro multisistmico en el que los sntomas y signos aparecen de forma progresiva en funcin del tiempo de evolucin y del grado
de elevacin de las concentraciones plasmticas de cortisol19. Los principales sntomas y signos estn enumerados en la
tabla 233. La intensidad de estos sntomas

vara dependiendo de los siguientes factores:

1. Grado y duracin de hipercortisolismo.
2. La presencia o ausencia de exceso de
andrgenos, debido a que el hipercortisolismo solo no causa acn ni hirsutismo.
3. La causa de hipercortisolismo, as, la hiperpigmentacin est causada por secrecin de ACTH y el exceso de andrgenos
ocurre slo en mujeres con tumores adrenales.
4. El carcinoma adrenal o el sndrome de
ACTH ectpica pueden causar sntomas relacionados con el propio tumor.
La obesidad central constituye la manifestacin clnica ms comn (90%) y generalmente es el sntoma inicial. Afecta, clsicamente, a la cara, cuello, tronco y
abdomen34. Por el contrario, las extremidades estn adelgazadas. En nios aparece una obesidad generalizada, junto con
retraso en la talla35. El cmulo de la gra-

sa en la cara resulta en la llamada cara

de luna llena, que aparece en un 75% de
los casos. La acumulacin de grasa a nivel dorsocervical es la responsable de la
giba de bfalo. A veces, el cmulo de
grasa es retroorbital, produciendo un
exoftalmos (5% de los casos)36. Algunos
pacientes con Cushing no presentan ganancia de peso, pero la distribucin de la
grasa central est alterada.
Las manifestaciones dermatolgicas son frecuentes. Entre ellas destacan la atrofia de
la epidermis y del tejido conectivo subyacente (aspecto transparente de la piel) y
fascies de pltora (70%)20. Los hematomas
despus de pequeos traumatismos, debido a la prdida de tejido conectivo, aparecen en un 35%21. Las estras rojovinosas de 0,5-2 cm de dimetro estn
localizadas principalmente en el abdomen,
aunque tambin pueden aparecer en las
axilas, caderas y mamas. Aparecen en un
1105

ENFERMEDADES ENDOCRINOLGICAS (VII)

CRF
Glucocorticoides
exogenos

Cortisol

ACTH

Fig. 5. Cushing yatrognico por glucocorticoides exgenos.

TABLA 2
Manifestaciones clnicas del sndrome
de Cushing
Obesidad central (90%)
HTA (85%)
Piel
Pltora (70%)
Hirsutismo (75%)
Estras (50%)
Acn (35%)
Hematomas (35%)
Musculoesqueltico
Osteopenia (80%)
Miopata proximal (65%)
Neuropsiquitricos
Depresin
Labilidad emocional
Psicosis
Disfuncin gonadal
Impotencia (85%)
Oligo-amenorrea (70%)
Alteraciones metablicas
Intolerancia a la glucosa (75%)
Diabetes (20%)
Hiperlipidemia (70%)
Poliuria (30%)
Litiasis renal (15%)
HTA: hipertensin arterial.

50% de los casos y son raras a partir de

los 40 aos 22. La hiperpigmentacin de la
piel, sobre todo en zonas de exposicin a
la luz o de roce, es debida al incremento
de ACTH, que acta estimulando los receptores de la hormona estimulante de los
1106

melanocitos 23 y, por lo tanto, ms frecuente en el sndrome de Cushing por

ACTH ectpica. Otras lesiones cutneas
pueden ser infecciones cutneas por hongos (tia versicolor, candidiasis).
El hirsutismo se encuentra presente en el
80% de las mujeres con un sndrome de
Cushing adrenal, especialmente carcinomas37,38, se localiza fundamentalmente en
la cara, aunque puede aparecer tambin
en tronco, mamas y abdomen. Otros datos de hiperandrogenismo como el acn
(35%) y seborrea son frecuentes. La virilizacin slo ocurre en un 20% de los carcinomas adrenales.
Las alteraciones menstruales aparecen en
un 70% de las mujeres con Cushing24. Se
correlacionan con los niveles de cortisol y
el descenso de estradiol, pero no con los
niveles de andrgenos sricos. Son debidas a la supresin de hormona hipotalmica estimuladora de las gonadotropinas
(GnRH) por la hipercortisolemia.
En el sistema musculoesqueltico se produce principalmente una miopata proximal,
ms intensa en las extremidades inferiores (65%). Es debido al efecto catablico
de los glucocorticoides sobre el msculo.
La osteopenia (80% de los casos) es responsable de las fracturas patolgicas de
huesos largos y los aplastamientos vertebrales (15%-20%)39,40. La necrosis avascular de la cabeza del fmur, y rara vez
del hmero, est relacionada con el tratamiento prolongado y a dosis altas con
esteroides41,42. La hipercalciuria inducida
por los glucocorticoides puede producir litiasis renal en un 15% de los pacientes43.
Las manifestaciones psiquitricas como la
depresin, euforia, labilidad emocional e

incluso psicosis aparecen en un 85% de

los casos44.
Las alteraciones del metabolismo hidrocarbonado son debidas a la estimulacin de
la gluconeognesis por el cortisol y a la resistencia insulnica causada por la obesidad. La intolerancia hidrocarbonada aparece en un 75% y la diabetes mellitus (DM)
tipo 2, en un 10%-15%.
La hipertensin arterial (HTA) es un hallazgo caracterstico, presente en un 85%
de los pacientes. La HTA y sus complicaciones son las responsables de la gran
morbimortalidad de esta enfermedad 39.
La patognesis de la HTA es multifactorial45-46, destacando los siguientes factores: el aumento de las resistencias vasculares perifricas por los agonistas alfa47,
aumento de la produccin de angiotensingeno y activacin de los receptores
mineralocorticoides tipo 1 en tbulo
renal.
Los eventos tromboemblicos estn aumentados en el Cushing35 probablemente
por el aumento de los factores plasmticos trombticos.
El hipercortisolismo puede producir aumento de la presin intraocular, que puede ser reversible, en un 25% de los casos,
e incluso glaucoma48; por otro lado, el estado crnico de hipercortisolismo puede
causar cataratas subcapsulares.

Diagnstico del sndrome

de Cushing
Los tres escalones a seguir en la evaluacin diagnstica de un paciente con sospecha clnica de sndrome de Cushing son:

SNDROME DE CUSHING

1. Determinar la presencia de hipercortisolismo.

2. Determinar si es ACTH dependiente o
independiente.
3. Determinar el origen de la secrecin de
la ACTH en el Cushing-ACTH dependiente.

Determinar la presencia
de hipercortisolismo
Ante la sospecha clnica de un sndrome
de Cushing, las pruebas bioqumicas utilizadas para confirmar el diagnstico son
las siguientes (vase figura 1 del Protocolo Clnico titulado Protocolo diagnstico
de sospecha de hipersecrecin de cortisol
suprarrenal en esta misma Unidad Temtica; pg. 1.128):

Una respuesta normal excluye el diagnstico de sndrome de Cushing.

Las siguientes cuatro pruebas pueden ser
tiles para aquellos pacientes con sospecha
elevada de sndrome de Cushing, en los que
los valores de CLU y de la supresin a dosis bajas con DXM no son diagnsticas.

Prueba de la hipoglucemia insulnica

Medicin del cortisol srico nocturno

(a las 23 horas)

Establecer la causa del sndrome

de Cushing

Valores < 5 g/dl excluyen un sndrome

de Cushing50. Valores > 7 g/dl son altamente sugestivos de sndrome de Cushing
(sensibilidad de 96% y 100% de especificidad). Se debe determinar tres noches
consecutivas. Actualmente, constituye una
de las pruebas diagnsticas del sndrome
de Cushing ms rentables.

Cortisol libre en orina de 24 horas

Es el ndice ms rentable y directo de la
excrecin de cortisol. Si el valor de cortisol libre en orina de 24 horas (CLU) es tres
veces mayor al lmite alto de la normalidad (N: 80-100 g/da), el paciente tiene
un sndrome de Cushing. En los casos en
los que el CLU est por encima de la normalidad pero sin llegar a los valores diagnsticos, se debe repetir el CLU en las siguientes semanas y realizar otras pruebas
diagnsticas. El 40% de los pacientes con
depresin endgena o sndrome de ovarios poliqusticos pueden presentar falsos
positivos a esta prueba. Menos del 5% de
los obesos presenta elevaciones del CLU.
Prueba nocturna de supresin con
1 mg de dexametasona
Es la prueba de despistaje ms utilizada49. Se
administra 1 mg de dexametasona (DXM)
a las 23 horas y se determina el valor de cortisol a las 8 a.m. del da siguiente; si el valor de cortisol es < 5 g/dl (o 3 g/dl, segn
los nuevos criterios) descarta un sndrome
de Cushing. Puede haber falsos positivos
en pacientes con alcoholismo, depresin mayor, insuficiencia renal grave o estrs intenso agudo.

Cortisol nocturno en saliva

Es especialmente til en los pacientes con
secrecin cclica o intermitente de cortisol; quienes pueden recoger numerosas
muestras en un largo perodo de tiempo.
Se deben obtener tres muestras en noches
consecutivas. El diagnstico de sndrome
de Cushing es excluido si los valores de
cortisol son < 3 ng/ml51.
Prueba de CRF tras dexametasona
Esta prueba permite aumentar la sensibilidad de la secrecin de ACTH en los pacientes deprimidos a la supresin con dexametasona52 y su respuesta de cortisol plana al
estmulo exgeno con CRF comparado con
los pacientes con sndrome de Cushing53. Un
valor de cortisol < 1,4 g/dl a los 15 minutos del CRF (administrado 2 horas tras la
ltima dosis de 0,5 mg de DXM de la supresin dbil) present un 100% de especificidad y sensibilidad para excluir sndrome
de Cushing. Por otro lado, un valor de cortisol a las 2 horas de la ltima dosis de DXM
< 1,4 g/dl presentaba una sensibilidad del
90% y una especificidad de 100% sin la administracin de CRF54. Esta prueba precisa
evaluaciones futuras para confirmar su eficacia.

Prueba de supresin con dosis bajas

de dexametaxona (0,5 mg/6 h/2 das)

Prueba de naloxona

Se realiza medicin de la respuesta de

los 17 hidroxicorticoides (170HCS) y CLU
y cortisol plasmtico basal al segundo da.
Una respuesta normal es una cada en CLU
< 10 g/da y los 170HCS < 2,5 mg/da.

Esta prueba se basa en la asuncin de que

la secrecin de CRF endgena est suprimida en los pacientes con enfermedad de
Cushing y que el antagonista opioide naloxona, libera CRF endgeno55.

En los pacientes deprimidos la supresin

del eje hipotlamo-hipfisis-adrenal es
suave, de manera que el cortisol aumenta como respuesta a la hipoglucemia insulnica56.

El primer paso es diferenciar el Cushing

ACTH-independiente del ACTH-dependiente (vase figura 2 del Protocolo Clnico mencionado anteriormente; pg.
1.128).
ACTH plasmtica
Permite la diferenciacin entre: Cushing
ACTH-dependiente y ACTH-independiente. Valores < 5 pg/ml y una respuesta plana a la prueba de CRF (< 10 pg/ml) identifica a los pacientes con Cushing ACTH
independiente (origen suprarrenal y el facticio). Si los niveles de ACTH son > 15
pg/ml es ACTH-dependiente (hipofisario,
tumor secretor de ACTH no hipofisaria).
Los valores entre 5 y 15 pg/ml son menos
especficos pero, generalmente, indican
que es ACTH-dependiente. Existe una correlacin positiva entre el tamao del tumor y los niveles de ACTH57 en la enfermedad de Cushing.
Pruebas de imagen adrenal
Las causas ms frecuentes de Cushing
ACTH-independiente son el adenoma
adrenal unilateral y la hiperplasia adrenal
bilateral. Se deben realizar pruebas de imagen como tomografa axial computarizada (TAC) o resonancia magntica (RM)
adrenal para su diagnstico.
Otras causas raras de Cushing ACTH independiente son: el Cushing dependiente
de la comida (dependiente de pptido intestinal gstrico [GIP])58-60, el Cushing dependiente de vasopresina61, y Cushing dependiente de beta-adrenrgicos62.
Tras el diagnstico de Cushing ACTH-dependiente, el paso siguiente es diferenciar
enfermedad de Cushing (ACTH hipofisaria) de sndrome de ACTH ectpica.
Resonancia magntica de silla turca
Se solicitar RM con gadolinio de silla turca, debido a que el 90% de los casos son
1107

ENFERMEDADES ENDOCRINOLGICAS (VII)

adenomas hipofisarios secretores de

ACTH. No obstante, se deben realizar pruebas funcionales, como la prueba de supresin fuerte de dexametasona, debido
a que un 10% de la poblacin presenta incidentalomas hipofisarios.
Prueba con dexametasona a dosis altas (o
supresin fuerte)
Esta prueba se basa en el hecho de que
los adenomas hipofisarios secretores de
ACTH son slo parcialmente resistentes a
la regulacin negativa de los glucocorticoides63. Por el contrario, la mayora de
los sndromes de Cushing por ACTH ectpica son completamente resistentes a la
inhibicin negativa64, con la excepcin de
los tumores carcinoides, generalmente los
bronquiales65,66. En los carcinoides bronquiales se han detectado receptores de vasopresina V3, un fenotipo similar al de las
clulas corticotropas hipofisarias 67. Esto
podra explicar la respuesta a la dexametasona de estos tumores66; por el contrario, la expresin de los receptores de vasopresina V3 y de POMC fue mucho ms
baja en los tumores secretores de ACTH
no-carcinoides67.
La prueba clsica de 2 mg/6 horas/2 das
de dexametasona con medicin de la
cortisoluria de 24 horas y 17-hidroxiesteroides en orina de 24 horas ha sido ampliamente utilizada. Clsicamente, se consideraba una supresin adecuada si
descenda la cortisoluria 50% su valor
respecto al basal. Ms recientemente, se
ha demostrado que si la cortisoluria suprime ms de un 90% su valor tras la
supresin fuerte o los 17 hidroxiesteroides ms de un 64%, suponen una especificidad del 100% para la enfermedad
de Cushing, con una sensibilidad del
60% 68,69. No obstante, esta prueba presenta falsos positivos y negativos, y, en
los ltimos aos, se ha cuestionado su validez70.
Otras pruebas de dexametasona a dosis
altas son: la administracin de 8 mg de
DXM nocturnos (a las 23 horas) por va
oral y la administracin intravenosa de
DXM (1 mg/h durante 7 horas). Estas pruebas presentan una sensibilidad del 90%
y 100%, respectivamente, y una especificidad del 92% y 100%, respectivamente71,72. Si el cortisol plasmtico desciende
ms de un 50% respecto a su valor basal, es consistente con enfermedad de
Cushing.
1108

Cateterismo de senos petrosos

inferiores
La prueba ms directa para documentar
hipersecrecin de ACTH hipofisaria es la
medicin del gradiente de ACTH central
(proveniente de la sangre de los senos
petrosos inferior)-periferia (sangre perifrica). Se administra CRF para aumentar la pulsatilidad de la secrecin de ACTH
en los pacientes con Cushing. Un gradiente seno petroso central-periferia
mayor de 2,0 es consistente con tumor
hipofisario secretor de ACTH; por otro
lado, un gradiente menor de 1,8 apoya
el diagnstico de ACTH ectpica 73-75. El
gradiente interpetrosos ayuda a la localizacin del microadenoma hipofisario.
En este sentido, un gradiente mayor de
1,4 puede predecir la lateralizacin, si el
drenaje venoso del seno cavernoso al
petroso es simtrica76. Esta tcnica precisa de un radilogo intervencionista
experimentado para evitar las complicaciones77.
Otras pruebas utilizadas
La prueba de la metirapona (750 mg cada
4-6 horas). En los pacientes con adenoma
hipofisario se produce un incremento exagerado de la ACTH en plasma frente a los
pacientes con sndrome de Cushing por
ACTH ectpica, en los que no existe incremento de la ACTH78.
La prueba de CRF es especialmente til en
conjuncin con la prueba de supresin con
DXM a dosis altas79.
La prueba de vasopresina o desmopresina
incrementa la secrecin de ACTH en los
pacientes con enfermedad de Cushing; por
el contrario, no se objetiva incremento en
los casos de ACTH-ectpica80.
La prueba de CRF ms vasopresina consiste en administrar un bolo de CRF
(100 mcg) y, 15 segundos despus, desmopresina en bolo (10 mcg) 80,81. El incremento del cortisol plasmtico mayor
de un 33% o de la ACTH mayor que un
330% apoya el diagnstico de enfermedad de Cushing.

hipersecrecin de cortisol, sin inducir dao

hipofisario ni adrenal82,83. Las posibilidades teraputicas son: ciruga hipofisaria,
radioterapia o tratamiento farmacolgico.
Tratamiento quirrgico
La ciruga transesfenoidal es el procedimiento de eleccin. El adenoma, localizado en la adenohipfisis, es extirpado respetando el resto de la glndula normal. Si
es muy pequeo para localizarlo, la hemihipofisectoma sera la tcnica de eleccin. En un 85% de los microadenomas,
la ciruga selectiva es curativa. En un 10%
de los casos es necesario realizar hipofisectoma completa, en cuyo caso el paciente presentar un panhipopituitarismo
postquirrgico. En un 5% de los casos de
microadenomas la ciruga es insatisfactoria. Por el contrario, en los macroadenomas hipofisarios la ciruga slo tiene xito en un 25% de los casos. Los efectos
adversos de la ciruga sobre el resto de las
funciones hipofisarias son raros, siendo la
ms frecuente la insuficiencia suprarrenal
secundaria transitoria (6-18 meses).
Adrenalectoma total bilateral
Fue el tratamiento preferido de la enfermedad de Cushing antes de realizar ciruga transesfenoidal selectiva. Actualmente, queda limitada nicamente a los casos
de enfermedad de Cushing que no se han
curado con ciruga hipofisaria. Puede realizarse mediante laparoscopia. Produce
una insuficiencia suprarrenal primaria.
Adems la hipersecrecin de ACTH contina produciendo hiperpigmentacin y
complicaciones invasivas (sndrome de
Nelson).
Radioterapia

Tratamiento del sndrome

de Cushing

En aquellos pacientes en los que es importante la fertilidad, o no se ha encontrado el

tumor hipofisario, o la ciruga transesfenoidal no ha sido curativa, la irradiacin de la
hipfisis es la siguiente opcin de tratamiento. La radioterapia convencional (dosis
de 4.500-5.000 cGy) corrige el hipercortisolismo en un 45% de los adultos y un 85%
de los nios. El mximo beneficio se obtiene entre los 3-12 meses.

Enfermedad de Cushing (fig. 6)

Tratamiento mdico

El objetivo del tratamiento es destruir o

extirpar la lesin que est produciendo la

Los frmacos que inhiben la sntesis de

cortisol son tiles en la enfermedad de

SNDROME DE CUSHING

Tumor

Visible

No visible

Cateterismo senos petrosos

Extirpable

No extirpable

Adenectoma
por CTE

Positivo

Negativo

Ectpico

Hipofisectoma

No curacin o recidiva

Fig. 6. Tratamiento del sndrome de Cushing hipofisario. CTE: ciruga trans-esfenoidal.

Cushing como tratamiento adyuvantivus y

previo a la ciruga del sndrome de Cushing para mejorar la situacin clnica del
paciente. Entre dichos frmacos destaca
el Ketoconazol, derivado imidazlico que
inhibe la esteroidognesis al bloquear la
citocromo P450scc y P450c11. La dosis
requerida es entre 600-1.200 mg al da.
Su principal efecto adverso es la hepatoxicidad que suele ser reversible. La aminoglutetimida inhibe la citocromo P450scc,
disminuyendo el hipercortisolismo. El mitotane es un frmaco adrenoltico, utilizado en el sndrome de Cushing por

Radioterapia + ketoconazol

carcinomas, produce una atrofia de la

zona fasciculada y reticular. Los frmacos
que actan inhibiendo la secrecin de
ACTH como la ciproheptadina y bromocriptina son poco eficaces y no son de
eleccin.

Tumores adrenales (fig. 7)

Adenomas adrenales
El tratamiento de eleccin es la adrenalectoma. La ciruga laparoscpica

Adenoma

es una tcnica eficaz para tumores pequeos.

Carcinomas adrenales
La ciruga es menos eficaz, debido a que suelen tener metstasis (generalmente en hgado, retroperitoneo y pulmones), y no suelen responder a la radioterapia ni a la
quimioterapia. El mitotane es a menudo utilizado en estos pacientes84,85 a dosis de 4-6
g/da. En el 70% de los casos se reduce el
hipercortisolismo, pero slo en un 35% de
los casos se reduce el tamao del tumor.

Carcinoma

Hiperplasia
nodular

Bilateral

nico

ACTH
Adenomectoma
adrenal

Suprarrenalectoma +
quimioterapia
(mitotane)

Baja

Alta

Suprarrenalectoma

Hipofisario

Fig. 7. Tratamiento del sndrome de Cushing adrenal.

1109

ENFERMEDADES ENDOCRINOLGICAS (VII)

Extirpacin quirrgica del tumor

Curado

No curado

Benigno

Maligno

Suprarrenalectoma bilateral

Ketoconazol. octrotide, etc.

Fig. 8. Tratamiento del sndrome de Cushing ectpico.

Hiperplasia nodular adrenal

Cuando la hiperplasia es ACTH dependiente, se tratar como una enfermedad
de Cushing. Cuando es ACTH independiente86, la adrenalectoma bilateral es el
tratamiento adecuado.

Sndrome de Cushing ectpico

(fig. 8)
La mayora de los tumores que secretan
ACTH no son resecables. Cuando el tumor es benigno y resecable (10% de los
casos) como el carcinoide bronquial o tmicos o feocromocitomas, su extirpacin
es el tratamiento del sndrome de Cushing. En el resto de los casos (90%) el hipercolesterolismo se controla con inhibidores enzimticos como el ketoconazol,
aminoglutetimida o metiparona. La adrenalectoma bilateral no suele ser requerida.

Pronstico
El sndrome de Cushing sin tratar es a menudo fatal, por complicaciones cardiovasculares, tromboemblicas e infecciones. En algunas series, un 50% de los pacientes murieron en los siguientes cinco
aos al diagnstico87.
La enfermedad de Cushing es curable, con
ciruga y/o radioterapia. Los adenomas
adrenales tienen un excelente pronstico.
El carcinoma adrenal tiene una supervivencia de cuatro aos tras la aparicin de
los sntomas. El sndrome de Cushing ectpico tiene un pronstico infausto si el
tumor es maligno.
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