ANEMIA APLASTICA (INSUFICIENTA MEDULARA GLOBALA)

Definitie
Anemia aplastic\ este o boal\ caracterizat\ prin pancitopenie `n s^ngele
periferic asociat\ cu o m\duv\ hematopoietic\ hipocelular\, afect^nd toate
cele trei linii celulare autohtone : eritrocitar\, granulocitar\ [i megakariocitar\.
Reprezint\ o insuficien]\ medular\ cantitativ\, secundar\ dispari]iei
complete sau par]iale a ]esutului hematopoietic, f\r\ proliferare celular\
anormal\. Poate fi congenital\ sau dobandit\, iar `n acest ultim caz poate fi
primitiv\ sau toxic\. Aplazia medular\ este legat\ de o reducere a numarului
de celule su[e pluripotente susceptibile s\ se diferen]ieze.
Aplazia pune `n joc prognosticul vital ini]ial prin riscul infec]ios [i
hemoragic.
Asocierea diagnosticului sau descoperirea ulterioara a unei
hemoglobinurii paroxistice nocturne (HPN), a unui sindrom mielodisplazic sau
mai rar, a unei leucemii acute mieloblastice trebuie luat\ `n considerare
pentru fiecare pacient.
Conceptul de anemie aplastic\ a fost introdus `n 1888, de Erlich care
comunic\ cazul unui pacient cu anemie [i leucopenie sever\, `n absen]a
m\duvei active, la necropsie. Termenul a fost introdus de Chauffard, `n 1904,
dar cu un `n]eles mai larg. Acesta a fost limitat la conceptul actual, `n 1959,
de c\tre Scott [i col.
Epidemiologie
Anemia aplastic\ este o boal\ rar\, cu o inciden]\ anual\ de aproximativ 2 6
cazuri la un 100.000 de persoane. Boala survine rar `n primul an de via]\.
Inciden]a cre[te p^n\ la v^rsta de 20 ani, se men]ine stabil\ p^n\ la 60 ani
pentru a cre[te din nou, dup\ aceast\ v^rst\.
Etiologia
Anemia aplastic\ poate fi primitiv\, sau familial\, [i secundar\ sau dob^ndit\
(Tabelul I). ~n cazul formelor dob^ndite, pentru aproximativ 50% dintre
cazuri, cauza r\m^ne nedeterminat\ (anemia aplastic\ idiopatic\).
Tabelul 1. Clasificarea etiologic\ a anemiilor aplastice

CLASIFICAREA ETIOLOGIC| A AN. APLASTICE

I. Anemii aplastice dob^ndite
A. Agen]i fizici [i chimici
- Agen]i care produc `n mod regulat aplazie cu efectul propor]ional cu
doza
- radia]ii ionizante, substan]e radioactive
- benzenul [i deriva]ii sai
- insecticidele organoclorurate
- Agen]i care produc accidental hipoplazia medular\

188

B.
C.
D.
E.
F.

- medicamente
Agen]i infec]io[i
virusul hepatitei non-A, non-B (altul dec^t virusul hepatitic C)
virusul Epstein-Barr
parvovirusul
virusul imunodeficien]ei umsne
bacilul Koch
Sarcina
Timopatii - timoame, scleroza timic\
Fasciita cu eozinofile
Idiopatice (50%)

A.
B.
C.
D.

Anemia Fanconi
Sindromul Shawchman-Diamond
Diskeratoza congenital\
Anemia aplastic\ familial\

II. Constitu]ionale

O a doua mare cauz\, o reprezint\ agen]ii fizici [i chimici. Expunerea

acut\ la radia]ii ionizante sau la substan]e radioactive (accidental\,
profesional\ sau conflictual\) poate produce hipoplazie sau aplazie medular\,
efectul fiind dependent de doza de radia]ii. Agen]i chimici industriali sau
medicamento[i pot determina anemie aplastic\. Unii sunt recunoscu]i ca
agen]i etiologici, expunerea antren^nd frecvent hipoplazia medular\, cum
este cazul benzenului [i deriva]ilor s\i, tetraclorura de carbon, insecticidele
organoclorurate. Al]i agen]i produc numai ocazional aplazie medular\, un rol
important juc^ndu-l [i sensibilitatea sau susceptibilitatea individual\. ~n
acest grup intr\ o serie de medicamente ca : Cloramfenicol, Fenilbutazon\,
sulfonamide, compu[i de aur, anticonvulsivante(Tabelul II).
Tabelul II.

PRODUSE MEDICAMENTOASE ASOCIATE CU

APLAZIE MEDULAR|
Clasa
terapeutic\
Agen]i
antiinfec]io[i

Cloramfenicol
Quinacrin\

Antiinflamatorii

Fenilbutazona

Anticonvulsivant
e
Antitiroidiene

Metilfenilhidantoina
Trimetadiona

Sedative

189

Asociere
frecvent\

Asociere rar\
Streptomicina
Penicilina
Meticilina
Sulfamidele
Tetracicline
Acidul acetilsalicilic
Indometacin
Diclofenac
Carbamazepina
Difenilhidantoina
Carbimazol
Propiltiouracil
Meprobamat
Clorpromazin
Clordiazepoxid

Antidiabetice
orale
Altele

Compu[i de aur

Tolbutamid
Clorpropamid
d-Penicilamina
Cimetidina
Bismut
Ticlopidina

Infec]iile, `n special virale, pot determina insuficien]\ medular\ global\.

Hepatitele virale pot antrena, uneori, citopenii variabile, tranzitorii iar rareori,
se pot instala aplazii severe. Acestea apar mai ales `n cazul hepatitelor nonA, non-B, produse de un alt virus dec^t virusul C. Survin predominant la
adul]ii tineri, de sex masculin, `n faza de recuperare a perioadei acute.
Evolu]ia este adesea fulminant\, cu supravie]uire pe termen lung sub 10%.
Au fost semnalate cazuri de anemie aplastic\ `n cursul infec]iilor cu virusul
citomegalic, virusul Ebstein-Barr sau parvovirus. Ultimul survine adesea pe
fondul unei anemii hemolitice congenitale (drepanocitoz\, talassemie).
Pancitopenii, uneori severe, au fost semnalate la bolnavi cu tuberculoz\ dar,
adesea, m\duva nu este hipoplazic\.
Anemii aplastice au fost semnalate, rar, [i `n alte afec]iuni ca :
colagenoze ca sclerodermie, fasciita cu eozinofile ;
in cursul sarcinii, cu ameliorare postpartum sau postabortum ;
afec]iuni timice ca scleroza timic\, timoame ;
anorexie nervoas\
boala gref\ contra gazd\
Fiziopatologie
C^teva mecanisme concur\ la producerea anemiei aplastice :
Anomalii cantitative sau/[i calitative intrinseci, ale celulelor stem
hematopoietice ce antreneaz\ un deficit de produc]ie a liniilor celulare
sanguine. R\m^ne mecanismul fundamental, unanim acceptat [i confirmat
de o serie de observa]ii.
Existen]a unui defect la nivelul micromediului medular. Acesta con]ine
elemente stromale ca fibrobla[ti, celule reticulare adventiciale, celule
endoteliale, adipocite, al\turi de celule accesorii ca macrofagele.
Conlucrarea `ntre acestea creaz\ micomediul competent necesar viabilit\]ii
[i func]ionalit\]ii celulelor stem. Orice anomalie la nivelul acestor
componente ar putea altera micromediul cu incompeten]a celulelor stem.
Anomalii cantitative sau calitative `n produc]ia de factori de cre[tere
hematopoietici sau alter\ri `n produc]ia de citokine cu efect inhibitor
asupra hematopoiezei.
Supresia imunologic\ a hematopoiezei mediate umoral, celular sau prin
limfokine.
Mecanismele ce par implicate `n majoritatea cazurilor sunt primul [i
ultimul, sau o combina]ie a acestora.

190

Clinica
Debutul este adesea insidios. Simptomele depind de severitatea citopeniilor,
viteza de progresie a acestora, apari]ia complica]iilor infec]ioase sau
hemoragice.
a. Manifest\ri la diagnostic
Astenie progresiv\, fatigabilitate, ame]eli, vertije [i alte semne
datorate anemiei [i sc\derii oxigen\rii tisulare ;
Infec]ii cu diferite localiz\ri, `n func]ie de severitatea
neutropeniei. Sunt adesea bacteriene, cu germeni ocazional
patogeni. La cei trata]i cu antibiotice pot surveni infec]iile fungice.
S^nger\ri, cu diverse localiz\ri : cutanate, mucoase, organice.
Frecven]a
[i
severitatea
lor
depinde
de
severitatea
trombocitopeniei. Riscul cre[te c^nd trombocitele scad sub
20.000/mm3.
b. Semne clinice
Examenul clinic poate releva semne legate de cele trei sindroame (anemic,
hemoragic, infec]ios)
paloare sclero-tegumentar\ cu tent\ cerat\;
purpur\ pete[ial\ [i echimotic\;
hemoragii mucoase (bucale, digestive, metroragii), retiniene
stomatit\, gingivit\, faringo-amigdalit\, adesea de tip ulceronecrotic;
splenomegalie poate apare `n evolu]ie, iar hepatomegalia [i
adenopatiile sunt rar semnalate. Prezen]a lor la diagnostic atrage
aten]ia asupra unei patologii asociate.
Examenele paraclinice
a. Examenul s^ngelui periferic
anemie normocrom\, normocitar\, aregenerativ\ este semnul cel
mai frecvent `nt^lnit. Uneori se poate eviden]ia o macrocitoz\
moderat\ cu anizocitoz\;
leucopenie cu neutropenie cu PN < 1.500/mm 3 [i uneori
monocitopenie;
limfocitoz\ relativ\ (70 90 % `n formul\);
trombocitopenie de severitate variabil\;
frotiul eviden]iaz\ o morfologie eritrocitar\ normal\, cu excep]ia
unei macrocitoze moderate.
Absen]a celulelor anormale de pe frotiu
b. Analize biochimice
fierul seric este crescut ca [i satura]ia siderofilinei;
timpul de s^ngerare este alungit, corespunz\tor severit\]ii
trombocitopeniei.
c. Examenul m\duvei osoase

191

Mielograma : m\duva este hipocelular\, cu rarefierea celor 3 linii

mieloide [i cre[terea relativ\ a num\rului de limfocite, plasmocite [i
celule histiocitare. Absen]a semnelor de dismielopoiez\ sau a celulelor
anormale. Totu[i, o mielogram\ sarac\ nu poate constitui singura
criteriul
de
diagnostic
pentru
aplazia
medulara.
Biopsia
osteomedulara (BOM) este indispensbila pentru diagnostic !!!
BOM : m\duva este hipocelular\, chiar dezertic\ cu rare zone celulare
`ntre adipocite, [i un edem hemoragic al tramei de sus]inere. Ea
confirm\ absen]a celulelor tumorale sau a mielofibrozei.
d. Alte examene
Studiul citogenetic
pentru c\utarea unei fragilit\]i cromozomiale excesive. La
pacientii de p^na la 40 ani putem evoca posibilitatea
unei boli Fanconi.
cariotipul medular : `n cautarea unei trisomii 8 sau
monozomie 7 (semne de evolu]ie).
Scintigrafii - `ncorporarea medulara de Indium-transferina sau de Fe 59
care pot fi absente sau diminuate sau `ntarziate

e.

Bilant complementar
Grup sanguin + fenotip eritrocitar complet (inaintea oricarei transfuzii).
Cautarea de aglutinine neregulate
Fenotipare HLA a pacientului si fratriei (daca < 65 ans)
Bilant imunologic si virologic : serologii virale (HIV, hepatite A, B et C ;
EBV, parvovirus B19, CMV) ; anticorpi anti-nucleari, factor reumatoid.

Diagnostic diferen]ial
Diagnosticul de anemie aplastic\ este un diagnostic de excludere ce impune
eliminarea celorlalte cauze care conduc la pancitopenie (cauze centrale sau
periferice)(Tabelul III).
Tabel III

CLASIFICAREA ETIOLOGIC| A PANCITOPENIILOR

A. Cauze centrale (medulare)
A.1. Mecanism infiltrativ/hipoplazic
- leucemii acute aleucemice
- mielom multiplu
- infiltrare medular\ limfomatoas\
- metastaze medulare carcinomatoase (mecanism infiltrativ sau inhibitor
citokinic)
- fibroza medular\ - osteomielofibroz\, osteopetroz\
- anemia aplastic\
A.2. Mecanism displazic
- deficit de acid folic [i vitamina B12
- sindroame mielodisplazice
- altele : infec]ii severe, bruceloz\, sarcoidoz\

192

B. Cauze periferice
B.1. Hipersplenism
- splenomegalie congestiv\
- limfoame splenice
- tezaurismoze
- boli infec]ioase : tuberculoz\, sifilis, kala-azar
- hepatopatii cronice
- primitiv
B.2. Autoimunitate
- sdr limfoproliferative
- lupus sistemic diseminat
C. Mecanisme mixte
- hemoglobinuria paroxistic\ nocturn\
- infec]ii : septicemii, micobacterii, bruceloz\
- sarcoidoza
- sarcina

Evolu]ia complica]iile [i prognosticul

Prognosticul acestor pacien]i r\m^ne destul de rezervat. Introducerea grefei
medulare de la donator `n arsenalul terapeutic al anemiei aplastice a
determinat o ameliorare a supravie]uirii globale. }in^nd cont `ns\, de
limit\rile impuse de v^rst\ [i de [ansa de a avea un donator, ameliorarea nu
este semnificativ\.
Supravie]uirea acestor pacien]i urmeaz\ un model bifazic cu o
mortalitate precoce crescut\ (25% `n primele patru luni) care apoi scade
treptat. Mortalitatea global\ la 5 ani este de 70% . Un sfert supravie]uiesc sub
un an, 50% peste un an iar 10 20 % se remit spontan. Mediana de
supravie]uire este de 12 luni.
Prognosticul bolii depinde de diferi]i factori. De-alungul timpului s-au
`ncercat realizarea de indici prognostici pe baza acestor factori.
Etiologia aplaziei poate influen]a prognosticul. Astfel mortalitatea este
major\ la cei cu boal\ congenital\, [i de 60% `n primele 2 luni la cei cu hepatit\
acut\. Cei cu aplazie secundar\ agen]ilor chimici au un prognostic mai
favorabil.
Diverse sisteme de evaluare a prognosticului au luat `n calcul :
s^nger\rile la debut, sexul, intervalul `ntre debut [i diagnostic, reticulocitele,
neutrofilele, num\rul de leucocite, plachete, procentajul de celule mieloide `n
m\duv\. Ulterior Grupul Interna]ional de Studiu al Anemiei Aplastice a realizat
un sistem mai simpu de evaluare prognostic\ folosind drept criterii : num\rul
de neutrofile, trombocite, procentul de reticulocite [i gradul de
hipocelularitate medular\. Astfel anemiile aplastice se clasific\ `n u[oare,
medii [i severe, cu prognosticul corespunz\tor (Tabelul IV).
Tabelul IV

CRITERII PENTRU ANEMIE

APLASTIC| SEVER|

193

CRITERII PENTRU ANEMIA

APLASTIC| MODERAT|

Neutrofile < 500/mm3

Trombocite < 20.000/mm3
Reticulocite < 1%
M\duva cu hipocelularitate sever\
(25%)
sau
cu
hipocelularitate
moderat\ (50%) dar cu celulele
hematopoietice sub 30% din celulele
reziduale
* Aplazia sever\ este definit\ dou\ sau trei
criterii sanguine sau de criteriul medular

neutrofile 500 - 1500/mm3

trombocite 20.000 - 40.000/mm3
reticulocite 20 000 - 40 000/mm3

m\duv\ cu hipocelularitate moderat\

(50%)

Mortalitatea precoce este determinat\ de complica]iile infec]ioase sau

hemoragice. Evolu]ia de lung\ durat\ este marcat\ de riscul unor neoplazii
hematologice (leucemii, mielodisplazii), mai ales la ce trata]i cu
imunosupresoare, sau tumori solide, mai ales la cei cu gref\ medular\.
Prognosticul pacien]ilor cu anemie aplastic\ moderat\ este mai bun
dec^t al pacien]ilor cu forma sever\, totu[i, mul]i dintre pacien]i vor deceda
ca urmare a complica]iilor antrenate de pancitopenie sau de supra`nc\rcarea
cu fier secundar\ transfuziilor repetate.

Tratamentul
Strategia terapeutic\ `n anemia aplastic\ se bazeaz\ pe severitatea bolii,
datele din literatur\ referitoare la r\spunsul terapeutic ob]inut la diferitele
modalit\]i terapeutice utilizate, [i de evolu]ia bolii.
Pacien]ii care prezint\ o form\ sever\ de boal\ (vezi criteriile) trebuie
trata]i c^t mai rapid pentru c\ dintre ace[tia marea majoritate vor deceda `n
primele patru luni sau/[i `n primii doi ani. Pentru ace[tia prima op]iune
terapeutic\ o reprezint\ grefa medular\. Ei vor fi evalua]i `n acest scop (tipare
HLA), ]in^nd cont de aspecte legate de v^rst\ [i de existen]a unui poten]ial
donator. ~n cazul `n care aceste condi]ii nu sunt `ntrunite se va apela la
tratamentul imunosupresor.
Tabloul VI
OP}IUNI TERAPEUTICE ~N ANEMIA APLASTIC|

Tratamentul de prim\ linie

Allogrefa de m\duv\ osoas\
donator din fratrie
donator familial compatibil HLA
Imunosupresie
GAT 15 mg/kg/zi, 8-10 zile +/- Metilprednisolon
GAL 0,75 mg/kg/zi, 8-10 zile +/- Metilprednisolon
Ciclosporin\ 12 mg/kg/zi cu modulare s\pt\m^nal\
GAT + Ciclosporin\
Tratament de a doua linie

194

Hormonii androgeni
Testosteron, testosteron propionat 1-2 mg/kg/zi, 3 - 6
luni
Oximetalon 3-5 mg/kg/zi, 3 - 6 luni
Corticoterapie
Factori de cre[tere hematopoietic\
G-CSF sau GM-CSF 300-350 microg/zi, 21 zile +
Metilprednisolon 0,5-1 g/zi, 5 zile
Allogrefa medular\
donator str\in compatibil HLA
donator `nrudit par]ial compatibil
Tratament adjuvant
Transfuzii de concentrate eritrocitare
Transfuzii de concentrate plachetare
Transfuzii de concentrate leucocitare
Profilaxia [i tratementul complica]iilor infec]ioase
Tratamente experimentale
Factori de cre[tere hematopoietic\
stem cell factor
trombopoietina
combina]ii
Anticorpi monoclonali anti limfocite T

I. Terapia de sus]inere
1. M\suri generale
supravegherea periodic\ a tabloului hematologic cu administrarea de
transfuzii [i adoptarea m\surilor de limitare a riscului infec]ios sau
hemoragic, dup\ caz
`ntreruperea contactului cu orice poten]ial toxic medular
`n cazul `n care num\rul granulocitelor scade sub 1.000/mm 3, sau al
polimorfonuclearelor neutrofile scade sub 500/mm 3 riscul infec]ios
cre[te semnificativ impun^nd o serie de m\suri de protec]ie ca :
evitarea locurilor aglomerate [i contactul cu persoane infectate,
sp\larea frecvent\ a m^inilor cu dezinfectante. La pacien]ii spitaliza]i se
impun m\suri de reducerea poten]ialului infectant : izolarea lor,
dezinfectarea frecvent\ a m^inilor, corpului, obiectelor, suprafe]elor.
Unii autori recomand\ utilizarea de m\[ti, bonete, m\nu[i de c\tre
personalul medical, dar beneficiul nu a fost demonstrat `n mod clar.
Adesea se recomand\ utilizarea
profilactic\ a antibioticelor
nerezorbabile pe cale oral\ pentru reducerea riscului de infectare cu
germeni din tubul digestiv, sau utilizarea profilactic\ de sulfamide sau
chinolone.
injec]iile intramusculare sunt contraindicate (trombocitopenie)
se recomand\ utilizarea aparatelor de ras electrice `n locul lamelor
de ras
periajul dentar cu o periu]\ moale

195

 prevenirea sau scurtarea s^nger\rilor catameniale `n cazul `n care

acestea sunt abundente
2. Terapia substitutiv\ transfuzional\
se impune de fiecare dat\ c^nd valorile hematologice devin
manifeste clinic (anemie, s^nger\ri, infec]ii) afect^nd calitatea vie]ii
sau antren^nd un risc letal.
pentru persoanele cu poten]ial grefabil transfuziile vor fi evitate pe
c^t posibil, mai ales cu produse provenind de la donatori familiali,
pentru prevenirea imuniz\rilor fa]\ de antigenele familiale (ceea ce ar
favoriza reac]ia gref\ contra gazd\). Atunci c^nd se impun, se vor folosi
produse deleucocitate, iradiate, eventual de la donatori f\r\ infec]ie cu
virus citomegalic `n antecedente.
`n caz de anemie, se vor transfuza concentrate eritrocitare. Valoarea
prag a hemoglobinei poate fi de 6 mg/dl, sau de 8 mg/dl la cei cu
instalare rapid\ sau cu alte tare organice ce pot fi poten]ate de anemie.
`n caz de trombocitopenie se vor transfuza concentrate
trombocitare multidonor sau unidonor. Valoarea prag pentru care se
indic\ transfuzia, este de 10.000 20.000/mm 3, aceast\ valoare put^nd
cre[te p^n\ la 50.000/mm3 `n caz de s^nger\ri, asocierea unor afec]iuni
cu poten]ial hemoragic, asocierea de febr\, infec]ii, anomalii ale
coagul\rii.
transfuzia de concentrate granulocitare poate fi indicat\ `n caz de
infec]ie sever\, documentat\, insuficient controlat\ de antibioterapie.
3. Tratamentul episoadelor febrile
orice episod febril `n context de granulocitopenie [i/sau neutropenie
impune demararea unei antibioterapii empirice cu un spectru larg.
la apari]ia febrei (peste 38 38,5 0C) se impune o anamnez\
am\nun]it\ [i un examen clinic atent pentru orientarea spre focarul
infec]ios [i posibilul agent infectant. ~n plus, se impune prelevarea
diverselor produse biologice pentru examene bacteriologice (urin\,
s^nge, sput\, exudat faringian, pl\gi, catetere), eventual examene
speciale
pentru
anumi]i
germeni
fungi,
Listeria,
Nocardia,
Pneumocystis).
demararea tratamentului antibiotic cu o asociere cu spectru larg ca :
penicilin\ semisintetic\
(amoxicilina, amoxicilina+acidul clavulanic,
piperacilina)
cu
un
aminoglicozid
(gentamicina,
amikacina,
netromicina), sau o cefalosporin\ (cefuroxim, ceftazidim) cu un
aminoglicozid sau o chinolon\ de a treia genera]ie (ofloxacina,
ciprofloxacina, pefloxacina). ~n caz de suspiciune a unei infec]ii cu
gram-pozitivi, `n special stafilococ rezistent la meticilin\, sa va asocia
Vancomicina sau Teicoplanina. ~n caz de infec]ie fungic\ se va apela la
amfotericin\ B, fluconazol sau itraconazol. Ulterior tratamentul poate fi
adaptat `n func]ie de rezultatele examenelor bacteriologice.

196

II. Modalit\]i terapeutice

1. Transplantul medular
reprezint\ tratamentul de elec]ie pentru pacien]ii cu v^rsta sub 40
ani, cu form\ sever\ de boal\ [i care au `n fratrie un donator poten]ial cu
compatibilitate HLA total\. Peste 40 ani riscul grefei cre[te put^nd dep\
[i beneficiul, astfel c\ peste 50-55 ani (60 pentru unele center) grefa `[i
pierde indica]ia;
riscul complica]iilor post-gref\ este cel mai sc\zut `n cazul gemenilor
monozigo]i (grefa singenic\);
dat fiind num\rul sc\zut de pacien]i cu donator compatibil `n fratrie
comparativ cu num\rul pacien]ilor cu anemie aplastic\, exist\ tendin]a
de a l\rgi sfera poten]ialilor donatori prin utilizarea de donatori
ne`nrudi]i, dar cu compatibilitate HLA complet\ sau donatori, rude cu
pacientul dar cu compatibilitate par]ial\;
complica]iile majore ale grefei medulare sunt respingerea grefei [i
boala grefei contra gazd\.
respingerea grefonului fie de la `nceput (absen]a gref\rii celulelor
su[e hematopoietice) sau secundar\ (dup\ grefare) reprezint\ o
complica]ie major\ a transplantului la cei cu anemie aplastic\. Se
datoreaz\ fie unei condi]ion\ri insuficiente cu imunosupresie insuficient\
a gazdei, fie patologiei imune subjacente ce particip\ la etiopatogenia
bolii. Antreneaz\ o mortalitate crescut\, iar repetarea transplantului d\
rezultate doar `n 30% din cazuri.
boala grefei contra gazd\ este mediat\ de celulele imunocompetente
ale donatorului [i reprezint\ o cauz\ major\ de morbiditate [i mortalitate
tardiv\, la ace[ti pacien]i. Poate avea o form\ acut\ sau una cronic\.
Utilizarea de metotrexat [i ciclosporin\ pare a reduce inciden]a [i
amploarea acestei complica]ii.
2. Tratamentul imunosupresor
- s-a dezvoltat ca o alternativ\ terapeutic\ a pacien]ilor cu anemie
aplastic\, cu at^t mai mult cu c^t observa]iile clinice [i investiga]iile
paraclinice au sugerat interven]ia unui mecanism imunologic `n
medierea alter\rilor medulare.
Globulina antitimocitar\ (GAT)
reprezint\ tratamentul de elec]ie pentru pacien]ii care nu sunt
candida]i pentru grefa medular\;
ac]ioneaz\ mixt prin citoliza limfocitelor T [i prin inhibarea func]iilor
acestora, mai ales `n produc]ia limfokinelor supresive. Administrarea
lor determin\ reducerea rapid\ a limfocitelor T circulante la sub 10% din
num\rul lor;
r\spunsul terapeutic este evaluat la aproximativ 50% din pacien]i
dar, doar la o treime dintre ei r\spunsul este complet. Normalizarea
valorilor hematologice este rar\, adesea se produce o ameliorare

197

progresiv\ (etalat\ pe luni - ani) a acestora la valori care permit

prevenirea accidentelor hemoragice spontane, infec]iilor, [i reducerea
necesarului transfuzional;
se administreaz\ `n doze de 10 20 mg/kg/zi timp de 8-14 zile (cu o
medie de 10 zile) sau `n doze de 40 mg/kg/zi timp de 4 zile cu aceea[i
eficacitate [i efecte secundare mai reduse. GAT se administreaz\ lent,
`n 4 6 ore, `n solu]ie salin\;
administrarea de GAT se complic\ adesea cu boala serului (45%) [i
alte accidente alergice. Astfel, se recomand\ testarea cutanat\ `nainte
de demararea tratamentului. Dac\ dup\ administrarea subcutanat\ a 0,1
ml din dilu]ia de 1:1.000, survine o reac]ie local\ sever\ sau general\, se
impune utilizarea altui tratament. Pentru prevenirea reac]iei se
recomand\ asocierea de Metiprednisolon 40 mg/m2/zi timp de 2
s\pt\m^ni cu sc\derea treptat\ a dozelor p^n\ la sistare;
supravie]uirea la un an este de 40 75%;
pacien]ii sub 20 ani [i cu neutrofile sub 200/mm 3 par a r\spunde mai
pu]in bine.
Globulina antilimfocitar\ (GAL)
este un preparat echivalent cu ser antilimfocite din canalul limfatic
toracic, produs [i comercializat `n Europa, spre deosebire de GAT
produs `n SUA;
are o eficacitate similar\;
se administreaz\ `n doze de 0,75 mg/kg/zi, timp de 8 zile asociat cu
Metilprednisolon `n doze de 5 mg/kg/zi `n zilele 1-8, apoi 1 mg/kg/zi `n
zilele 9-14;
se administreaz\ intravenos, lent, `ntr-un interval de 8-12 ore.
Ciclosporina
inhib\ func]ionalitatea limfocitelor T, mai ales produc]ia de limfokine;
pare a fi mai eficace ca tratament de a doua linie, la pacien]ii
rezisten]i la tratamentul cu GAT sau GAL, put^nd antrena 50%
r\spunsuri. Majoritatea r\spunsurilor se instaleaz\ la c^teva luni de la
debutul tratamentului, [i pot persista dup\ `ntreruperea acestuia;
se recomand\ doze de 12 mg/kg/zi la adult [i 15 mg/kg/zi la copil,
administrate oral `n dou\ prize cotidiene, sub supravegherea
s\pt\m^nal\ sau bilunar\ a concentra]iei serice a Ciclosporinei [i
ajustarea dozelor pentru a men]ine concentra]ia `ntre 200 [i 500 g/l;
tratamentul este administrat minim trei luni, iar `n caz de r\spuns,
se continu\ p^n\ la ob]inerea r\spunsului hematologic maxim, apoi se
scad dozele `n trepte, `ntr-un interval de c^teva luni;
efectele adverse ale tratamentului pot fi : reten]ie azotat\ moderat\,
afectare hepatic\, hipertensiune, hipertrofie gingival\, sindrom
neuropsihic (posibil datorit\ hipomagnezemiei), infec]ii (pneumocistoz\).
~n cazul cre[terii transaminazelor se impune oprirea tratamentului

198

pentru 1-4 zile apoi reluarea cu doze mai mici. ~n cazul persisten]ei
alter\rii testelor hepatice se impune renun]area la tratament.
Tratamentul combinat `ntre GAT [i Ciclosporin\
eficacitatea terapeutic\ este superioar\ tratamentului cu GAT
cele dou\ produse se administreaz\ succesiv
tratamentul combinat antreneaz\ un r\spuns hematologic superior
(aproape dublu), mai rapid [i mai complet cu un procentaj de rec\deri
mai sc\zut, dar cu o supravie]uire global\ similar\ celor trata]i cu fiecare
preparat separat.
3. Alte tratamente
Hormonii androgeni
mecanismul de ac]iune const\ `n stimularea produc]iei de
eritropoietin\ [i stimularea prolifer\rii progenitorilor eritrocitari [i
granulocitari;
acest tratament este indicat mai ales `n formele medii, cu o evolu]ie
cronic\;
se pot folosi metiltestosteron, testosteron propionat, sau oximetolon
`n doze de 1-2 p^n\ la 3-5 mg/kg/zi timp de 3-6 luni;
r\spunsul poate fi precoce (2-4 s\pt\m^ni) sau tardiv (5-6 luni).
R\spunsul cel mai evident se ob]ine pe linia eritrocitar\, cel trombocitar
fiind observat cel mai rar;
au fost semnalate remisiuni complete, persistente [i dup\
`ntreruperea tratamentului;
tratamentul androgenic poate uneori ameliora r\spunsul terapeutic a
formelor severe la GAT [i corticoizi.
Corticoterapia
a fost utilizat\ pe scar\ larg\ dar r\spunsul terapeutic a fost mediocru,
mai eficace doar la 12-15% dintre cei trata]i;
`n doze mici, de 1 mg/kg/zi, Metilprednisolonul se folose[te asociat
cu GAT sau GAL, dar singur, `n doze mari, de 20-50 mg/kg/zi poate
determina r\spunsuri hematologice.
Factori de cre[tere hematopoietici
ar putea cre[te num\rul celulelor sanguine prin stimularea celulelor
progenitoare existente la nivel medular, `n special ale liniei
granulocitare;
se pot folosi G-CSF sau GM-CSF, `n doze de 250-300 g/zi ce pot
antrena cre[teri tranzitorii ale neutrofilelor la majoritatea pacien]ilor,
dar cu revenirea la valorile ini]iale dup\ oprirea tratamentului;
de[i nu exist\ argumente evidente `n favoarea eficacit\]ii lor, factorii
de cre[tere sunt utliza]i adesea la pacien]ii cu anemie aplastic\ sever\.
Splenectomia
ar putea influen]a pozitiv evolu]ia anemiei aplastice prin dou\
mecanisme : `ndep\rtarea efectului inhibitor asupra hematopoiezei [i

199

`ndep\rtarea situsului unde eritrocitele [i trombocitele pot fi

sechestrate [i distruse.
Indica]iile acestei metode terapeutice sunt limitate la pacien]ii cu
forme moderate, la care m\duva nu este complet aplastic\, la cei la care
s-au ob]inut r\spunsuri sub corticoizi sau la cei la care captarea splenic\
a demonstrat participarea splinei la producerea citopeniilor.
III. Strategii terapeutice (un posibil algoritm)
~n cazul pacien]ilor cu aplazie sever\ decizia asupra tratamentului de prim\
inten]ie va ]ine seama de v^rsta pacientului [i existen]a unui poten]ial
donator;
pentru pacien]ii sub 45 ani se va practica tipajul HLA al pacientului [i al
fratriei.
pentru pacien]ii sub 20 ani cu donator poten]ial se va recurge la
transplantul medular c^t mai rapid, cu reducerea la minim a transfuziilor
pretransplant. Acest tratament d\ rezultatele cele mai bune la acest grup
de pacien]i, cu o rat\ sc\zut\ a complica]iilor. ~n cazul `n care nu exist\
donator `n fratrie se va recurge la tratament imunosupresor sau se va
c\uta un donator str\in, compatibil, sau o rud\ cu compatibilitate par]ial\.
pentru pacien]ii `ntre 20 [i 45 ani f\r\ donator, se va recurge la
imunosupresie. Decizia este mai delicat\ `n cazul acelor cu donator
poten]ial. Trebuie avute `n vedere morbiditatea [i mortalitatea asociat\ cu
transplantul, [i care cresc cu v^rsta. Se va avea `n vedere severitatea
bolii, [ansa de r\spuns la imunosupresoare, statusul pacien]ilor.
Tratamentul imunosupresor const\ `n asocierea de GAT/Cyclosporin\.
R\spunsul terapeutic se apreciaz\ dup\ 3-4 luni de tratament :
o E[ec (PN < 500/mm3, necesar transafuzional de GR [i Tr) sub
20 ani cu donator compatibil se face allotransplantul / sub 20
ani f\r\ donator sau peste 20 ani se repet\ o nou\ cur\ cu
GAT/Cyclosporin\
o R\spuns par]ial (PN > 500/mm3, necesar transfuzional GR [i Tr)
se repet\ o a doua cur\ cu GAT/Cyclosporin\.
~n ambele situa]ii se repet\ aprecierea r\spunsului la a
doua cur\ - f\r\ r\spuns suplimentar sub 40 ani se
`ncearc\ allotransplantul / f\r\ donator sau peste 40 ani
se va recurge la alt tratament (mai jos) / cu r\spuns bun
se va continua cu Cyclosporina (durata variabil\).
o R\spuns bun (PN > 500/mm3, f\r\ necesar transfuzional GR [i Tr)
se va continua tratamentul cu Cyclosporin\ (p^n\ la apari]ia
efectelor secundare).
pentru pacien]ii peste 45 ani, decizia este iar\[i simpl\ : se vor folosi
imunosupresoarele (ca mai sus).
`n caz de absen]a r\spunsului sau rec\dere dup\ gref\ se vor utiliza
imunosupresoarele.

200

 `n lipsa r\spunsului la imunosupresoare sau `n caz de apari]ia de

complica]ii majore se va recurge la corticoterapie `n doze mari flash
(Metilprednisolon 0,5-1g/zi, 5 zile) asociat sau nu cu factori de cre[tere cu
supraveghere. ~n absen]a r\spunsului, sau de la `nceput, se poate recurge
la terapia cu hormoni androgeni.
`n paralel se va recurge la terapia de sus]inere [i substitu]ie.
II. ANEMIA APLASTIC| CONSTITU}IONAL|
Se caracterizeaz\ prin prezen]a anomaliilor hematologice din copil\rie,
asocierea altor defecte congenitale [i agregarea familial\ a cazurilor.
Predispozi]ia pentru anemia aplastic\ este transmis\ genetic. Din acest grup
fac parte anemia Fanconi, anemia aplastic\ familial\, diskeratoza congenital\.
a) Anemia Fanconi
Este o boal\ congenital\ familial\. Debuteaz\ clinic `n primii 10 ani de via]\,
mai ales `n jurul v^rstei de 7 ani.
Tabloul clinic este variabil asociind pancitopenie (anemie, leucopenie [i
trombopenie care apar cel mai precoce), pigmentare brun\ a tegumentelor,
anomalii scheletale (nanism, microcefalie, hipoplazia sau absen]a policelor
sau radiusului, degete suplimentare), alte anomalii (hipogenitalism, strabism,
hipoplazie renal\, microftalmia, retardare mintal\), instabilitate cromosomial\,
cu o inciden]\ crescut\ a rupturilor cromosomiale, ce pot favoriza riscul
crescut de apari]ie a unei leucemii sau tumori solide, `n evolu]ie.
Majoritatea pacien]ilor r\spund la tratamentului corticoid sau
androgenic dar necesit\ tratament de `ntre]inere. Majoritatea decedeaz\ `n a
doua decad\ de via]\ prin complica]ii infec]ioase sau hemoragice.
b) Dyskeratosis congenita
Boala afecteaz\ cu predominan]\ sexul masculin.
Se manifest\ prin : hiperpigmentare reticular\, distrofie ungheal\,
leucoplazie la nivelul mucoaselor, uneori anomalii scheletale. Prima
manifestare hematologic\ o constituie trombocitopenia amegacariocitar\,
manifest^ndu-se din perioada neonatal\. Unii pacien]i evolueaz\ spre anemie
aplastic\ sau unele neoplazii.
Se poate apela la corticoterapie singur\ sau `n asociere cu hormonii
androgeni dar r\spunsurile sunt inconstante [i incomplete.
c) Sindromul Shwachman-Diamond (Insuficien]\ pancreatic\ [i pancitopenie)
Au fost communicate c^teva cazuri de pacien]i asociind pancitopenie,
hipoplazie medular\ [i insuficien]\ secretorie enzimatic\ pancreatic\ major\. O
parte evolueaz\ spre anemie aplastic\ sau dezvolt\ neoplazii hematologice.
d) Anemie aplastic\ familial\

201

S-au semnalat cazuri rare de familii `n care apar mai multe cazuri de anemie
aplastic\ dar f\r\ prezen]a stigmatelor din anemia Fanconi (pigmentare brun\ a
tegumentelor, anomalii scheletale).

202