Lo Nuevo en Radioterapia

Controversias
en la radioterapia
por cncer
de mama
Dr. Manuel Algara Lopez

Dr. Juan Salinas Ramos
A nuestras pacientes, sin ellas este libro no tendra sentido.

A nuestras familias, sin su apoyo y paciencia este libro nunca
hubiese existido.
A GlaxoSmithKline, especialmente a Elena Martnez-Palancar
y a Marius Altisen, sin su ayuda este libro no habra podido ser
editado.
2010, FEOR (Fundacin de la SEOR)

ISBN: 978-84-693-7534-1
Dep. Legal: M-51463-2010
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Controversias
en la radioterapia
por cncer
de mama
1 La radioterapia en el cncer de mama. Tratamiento

estndar y controversias. - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - 9
2 Radioterapia conformada en cncer de mama.
Definicin de volmenes y tcnicas de tratamiento - - - - - - - - 17
3 ltimos avances tecnolgicos en radioterapia externa
en el cncer de mama. Actualidad clnica y su futuro - - - - - - - 37
4 La sobredosificacin en el tratamiento conservador
del cncer de mama - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - 49
5 Alteraciones en el fraccionamiento - - - - - - - - - - - - - - - - - - - 65
6 Radioterapia parcial de mama - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - 75
7 Radioterapia adyuvante en el carcinoma
in situ de mama. Estado del arte y controversias - - - - - - - - - - 89
8 Radioterapia tras ciruga conservadora en pacientes
con carcinoma ifiltrante de bajo riesgo - - - - - - - - - - - - - - - 101
9 Radioterapia postmastectoma en riesgo intermedio - - - - - - 113
10 Irradiacin ganglionar en casos de
linfadenctoma insuficiente e irradiacin
de la cadena mamaria interna - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - 125
11 Radioterapia en situaciones especiales. Irradiacin
exclusiva. Reirrradiacin. Carcinoma inflamatorio - - - - - - - 139
12 Indicaciones de la radioterapia despus
de quimioterapia neoadyuvante - - - - - - - - - - - - - - - - - - - 151
13 Ciruga cosmtica o reconstrutiva y radioterapia - - - - - - - - 163
14 Integracin y secuencia de la radioterapia
con la quimioterapia - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - 179
15 Radioterapia y hormonoterapia en el cncer de mama - - - - 191
16 Integracin y secuencia con la terapia molecular - - - - - - - - 201
17 Investigacin en el Cncer de mama:
Nuevas Tendencias - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - 213
a Oncologa es el conocimiento mdico que impulsa

y concreta la actividad asistencial entorno al paciente
con cncer. Existen varias especialidades oncolgicas
reconocidas en Espaa desde hace varias dcadas, y la que
tiene probablemente ms tradicin es la Oncologa Radioterpica. Sus contenidos formativos tienen una amplia base
comn y junto con contenidos formativos de otras especialidades, constituyen el modelo de atencin asistencial integral,
centrada en el enfermo (1-4).
prlogo
La Oncologa Radioterpica desempea un papel relevante en la Oncologa actual. En gran parte esto es debido
al acercamiento multidisciplinar al paciente con un cncer de
mama (Comits de Tumores, Unidades funcionales,..). Este
enfoque, que tiene su mxima expresin en la toma de decisiones teraputicas de forma consensuada y colegiada en los
comits de tumores, se nos refleja perfectamente en la jornada
sobre atencin multidisciplinar en cncer como modelo de
calidad asistencial en la que se procedi a la firma de la
Declaracin institucional para el desarrollo de la atencin
multidisciplinar del cncer en Espaa el 27 de mayo en la
sede del Ministerio de Sanidad. En La jornada se concluy
que debemos priorizar la implementacin de dicha estrategia
en nuestros hospitales en igualdad de condiciones con los diferentes especialistas que participan en la decisin teraputica.
Por otro lado, el bienestar de los pacientes con cncer no se
garantiza con protagonismos estelares, sino con profesionales
que conocen bien cmo y cundo les corresponde actuar, y que
no tienen inconveniente alguno en integrar con los de otros sus
conocimientos y habilidades, asumiendo a veces un papel ms
dominante y otras uno discreto y secundario, pero igualmente
necesario y eficaz (6,7).
En tumores de mama iniciales hay suficiente evidencia, tal
y como reconocen prestigiosos autores nacionales e internacionales, que indica que tanto la radioterapia externa (Radioterapia conformacional 3D con -3D CRT-, y tcnicas como la
Intensidad Modulada de radioterapia -IMRT-) como la irradiacin parcial de la mama con braquiterapia (Braquiterapia
guiada por la imagen -IGBT-) tienen resultados de control

local de la enfermedad que varan de un 85 a un 95% en
estudios internacionales o nacionales.
Hoy en da se habla a menudo de la personalizacin en
los tratamientos oncolgicos, y creo que el tratamiento con
radioterapia del cncer de mama es uno de los ejemplos ms
claros de dicho concepto: as, se pueden realizar tratamientos
con tcnicas adaptadas a las caractersticas clnico-patolgicas
y pronosticas de tumor, a la experiencia del centro, a la calidad
de vida esperada del paciente y a los aspectos psicosociales
individuales. Este escenario implica que la informacin que
debe recibir el paciente es compleja, requiere una reflexin
profunda, ha de ser participativa y por lo tanto nunca debera
ser sesgada.
As se puede ofrecer al paciente tratamientos hipofracionados, tratamientos con irradiacin parcial de la mama con
o sin braquiterapia, con IMRT, con braquiterapia con tubos
plsticos o con balones, etc.
Este libro sobre Controversias en la radioterapia por cncer de mama coordinado y editado por el
Dr. Manuel Algara Lopez y por el Dr. Juan Salinas Ramos
es un claro ejemplo de visin multidisciplinar, un enfoque
que permite tomar las mejores decisiones en el diagnstico,
tratamiento y apoyo de los pacientes oncolgicos con cncer
de mama (18).
En conclusin, los Onclogos Radioterpicos asumimos
plenamente estos postulados y los intentamos aplicar en nuestra prctica asistencial diaria, en particular en el campo del
tratamiento del cncer de mama. Ello nos est permitiendo
cultivar el reconocimiento y prestigio cientfico del cual este
libro es un ejemplo, y la realizacin de ptimos procesos teraputicos y asistenciales.
-6-
Ferran Guedea
Presidente de la Sociedad Espaola de Oncologa Radioterpica (SEOR)
Jefe del Servicio de Oncologa Radioterpica del Instituto Cataln de
Oncologa (ICO)
Profesor Titular de la Universidad de Barcelona (UB)
Hospitalet de Llobregat. Barcelona
Bibliografa:
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-7-
La radioterapia en el cncer
de mama. Tratamiento estndar
y controversias
Manuel Algara Lpez

Institut dOncologia Radioterpica. Parc de
Salut Mar. Universidad Pompeu Fabra. Barcelona
Juan Salinas Ramos
Servicio de Oncologa Radioterpica.
Hospital Virgen de la Arrixaca. Murcia
Introduccin - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - 11
Indicaciones de radioterapia - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - 12
- Estadios precoces
- Estadios localmente avanzados
- Estadios metastsicos
- Tcnica de irradiacin
- Mama
- Lecho tumoral
- Tumor
- Fosa supraclavicular homolateral
- Apex axilar
- Cadena mamaria interna
- Pared torcica
Controversias - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - 14
Bibliografa - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - 15
La radioterapia en el cncer de mama. Tratamiento

estndar y controversias
Introduccin
El cncer de mama es el tumor ms frecuente en la mujer, representa el 28% de todas las neoplasias
y es la principal causa de muerte por cncer. La probabilidad de desarrollar un cncer de mama durante
toda su vida para una mujer espaola se sita entre el 5% y el 8%. Los avances, en la Oncologa, de los
ltimos aos han logrado un aumento del control de la enfermedad neoplsica y han conseguido que la
mortalidad por cncer de mama se reduzca en una proporcin de 2% anual. As, la supervivencia a los 5
aos del cncer de mama en el periodo 1985-89 se situaba en el 66,7% y ha aumentando hasta el 75,9%
entre 1990-94. Estos avances son debidos a mejoras en las tcnicas quirrgicas, en los tratamientos sistmicos, en los sistemas de diagnstico y en la radioterapia. Este cambio es especialmente relevante en la
neoplasia de mama1. Durante la ltima dcada se han implantado los programas de cribado poblacional2,
se han estandarizado la ciruga conservadora y los tratamientos sistmicos y, finalmente han aparecido los
nuevos frmacos basados en dianas moleculares3.
Actualmente, en nuestro medio, la forma de presentacin ms frecuente es la lesin sospechosa
visible en una mamografa realizada de forma rutinaria o dentro de un programa de cribado. Es decir la
gran mayora de los tumores son pequeos y no palpables. A pesar de este hecho, en ocasiones el cncer
de mama es descubierto por la propia paciente al encontrarse un ndulo, otras formas de presentacin
incluyen cambios cutneos (piel de naranja), retraccin del pezn y aparicin de adenopatas axilares,
todas elllas reflejan un estadio avanzado de la enfermedad. El diagnstico del cncer de mama se basa en
la integracin de la valoracin clnica, el estudio radiolgico y el estudio anatomopatolgico. El tipo histolgico ms frecuente es el adenocarcinoma ductal, que representa el 78% de las neoplasias de mama, si
las clulas estn confinadas en el ductus se denomina carcinoma ductal in situ o intraductal. El carcinoma
ductal infiltrante presenta invasin del estroma y en consecuencia riesgo de diseminacin ganglionar y al
resto de rganos. El siguiente tipo en orden de frecuencia es el carcinoma lobular que representa el 9%.
Otros tipos histolgicos: existen otros tipos histolgicos como carcinoma medular (4%), coloide (3%),
papilar, tubular y mucinoso.
El tratamiento de la neoplasia de mama contempla: ciruga, tratamiento sistmico y radioterapia.
La ciruga va desde la mastectoma radical hasta la tumorectoma, en ambas se realizar siempre linfadenectoma axilar homolateral, que en la mayora de ocasiones podr ser una linfadenectoma selectiva del
ganglio centinela. Los estudios comparativos entre mastectoma radical y tratamiento conservador, tanto
en el carcinoma invasivo como en el intraductal han demostrado que no existen diferencias significativas
ni en la supervivencia ni en el control local, tras ms de 20 aos de seguimiento, entre ambas teraputicas. Por ello, la opcin conservadora constituye el tratamiento de eleccin en los estadios precoces de
la enfermedad en todas sus variedades histolgicas sin distincin. Las contraindicaciones del tratamiento
conservador dependern de la obtencin de un correcto resultado esttico y de la imposibilidad de realizar la radioterapia. As se contemplan como posibles contraindicaciones a aquellos casos en que la relacin
de tamao entre el tumor y la mama comprometa la esttica, aunque actualmente se puede considerar
la quimioterapia citorreductora previa. La multicentricidad embarazo en el primer y segundo trimestre,
radioterapia previa y enfermedades del tejido conectivo seran contraindicaciones absolutas.
El tratamiento sistmico incluye la quimioterapia, la hormonoterapia y la terapia molecular basada en dianas biolgicas. Todas ellas se pueden administrar despus de la ciruga (adyuvante) o antes
(neoadyuvante). Como ha sido comentado la ventaja dela administracin neoadyuvante, es que puede
permitir aumentar el nmero de tratamientos conservadores sin perjuicio de la supervivencia. La tumorectoma despus del tratamiento sistmico deber adaptarse al tamao de la lesin en ese momento, y no
al que presentaba previamente.
La radioterapia es un pilar fundamental en el tratamiento multidisciplinar de la neoplasia de mama.
As, de forma complementaria al tratamiento quirrgico reduce la tasa de recidiva locorregional y mejora
la supervivencia. El cncer de mama es la principal indicacin de irradiacin en nuestro medio, al igual
que sucede en otros pases4. Los datos publicados por el GEICAM en los estudios El lamo I y II5,6 que
agrupan a 4.532 mujeres desde 1990 a 1993 y a 10.322 de 1994 a 1997, destacan el aumento de la utilizacin de radioterapia en estas pacientes, en nuestro pas del 45% en el ao 1990 al 59% en el ao 2000.
Estas cifras son similares a las internacionales7. En la actualidad, aproximadamente el 30% de las pacientes
de un servicio de radioterapia tienen un cncer de mama8. Como ha sido comentado la radioterapia tiene
una serie de contraindicaciones formales como embarazo y algunas enfermedades autoinmunes o del
colgeno, la anatoma inadecuada y la irradiacin previa. Las indicaciones de radioterapia van desde los
estadios precoces como tratamiento radical hasta los tratamientos ms avanzados, teniendo un importante
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papel como tratamiento paliativo. En caso de irradiacin tras ciruga, la radioterapia debe realizarse durante los 6 meses posteriores a la intervencin quirrgica si la paciente tambin recibe quimioterapia y podr
iniciarse a los 15 das y se recomienda hacerlo ante de los dos meses en aquellos casos que no precisen quimioterapia, y en aquellos casos, cada vez menos frecuentes, en que el esquema quimioterpico utilizado
no incluya antraciclinas podr realizarse de forma concomitante. En los ltimos diez aos, la radioterapia
tambin ha experimentado un gran cambio tecnolgico. De la radioterapia basada en imgenes de radiografa convencional, dosimetra en un punto o en un nico plano, tratamiento con unidades de cobalto
y conformacin de campos con bloques de plomo o moldes de cerrobend, se ha pasado a la radioterapia
conformada, basada en imgenes de TC, RNM o PET o la fusin de ellas, dosimetra en tres dimensiones, histogramas dosis-volumen y tratamiento con aceleradores lineales multienergticos que permiten la
conformacin automtica del haz e incluso la modulacin de intensidad y sistemas de control con imagen
portal o incluso la denominada radioterapia guiada por la imagen. Todos estos cambios han provocado
una variacin, cualitativa y cuantitativa, en la utilizacin de las radioterapia externa en el tratamiento de
las pacientes afectas con cncer de mama. De forma breve y concisa se exponen las actuales indicaciones
y tcnicas ms habituales de irradiacin en las pacientes afectas de neoplasia de mama.
Indicaciones de radioterapia
Estadios precoces
Gracias a la mayor concienciacin de la poblacin y a los programas de cribado, actualmente la
ciruga conservadora es la ciruga de eleccin en la neoplasia de mama, ya que se diagnostica en estadios
ms precoces. La radioterapia del parnquima mamario restante estar indicada siempre tras la ciruga
conservadora. En muchas ocasiones se deber proceder tambin a realizar un complemento de dosis en
el lecho tumoral, que podr realizarse con radioterapia externa o con braquiterapia. En aquellos casos en
que los ganglios axilares se hallen afectados por la neoplasia tambin ser necesaria la irradiacin de la fosa
supraclavicular y del pex axilar. La secuencia de tratamiento habitual es ciruga, tratamiento sistmico y
radioterapia; aunque en ocasiones pude variarse y empezar por el tratamiento por tratamiento sistmico,
seguir con ciruga y finalmente administrar la radioterapia.
Estadios localmente avanzados
Cuando el tumor es de mayor tamao o existe una imposibilidad tcnica de realizar una tumorectoma, el tratamiento quirrgico a realizar es la mastectoma. En la mayora de estos casos, estar indicada
la irradiacin de la pared torcica y de las reas ganglionares. En estos casos la teraputica suele iniciarse
con el tratamiento sistmico, seguida de la ciruga y finalizar con la irradiacin; aunque en ocasiones, al
no obtener la reduccin tumoral deseada tras el tratamiento sistmico puede adelantarse la irradiacin y,
en otras se realiza nicamente la radioterapia al desestimarse la ciruga.
Estadios metastticos
Desgraciadamente no todos los cnceres son curables en el momento del diagnstico ni todos
son controlados con los tratamientos de que disponemos en la actualidad. En aquellas ocasiones en que
la neoplasia progresa y que aparecen sntomas derivados de las metstasis, fundamentalmente seas y
cerebrales, puede estar indicada la radioterapia con fines paliativos, tal como sucede con todo tipo de
neoplasias.
Por tanto la indicacin de irradiacin en el cncer de mama podr ser tras ciruga, tras ciruga y
quimioterapia, tras quimioterapia y antes de la ciruga, conjuntamente con quimioterapia o con hormonoterapia. Como ha sido expuesto existen diferentes escenarios en los que la radioterapia tiene un rol en
pacientes con cncer de mama, en cada una de estas situaciones se deber definir la tcnica y el esquema
de tratamiento ptimos.
Tcnica de irradiacin
Como ha sido expuesto, existen diversos volmenes, a tener en cuenta en el tratamiento de la
neoplasia de mama. La indicacin de irradiacin de estos volmenes es diversa; sin embargo, la tcnica de
tratamiento ser similar. Los volmenes a considerar son:
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Mama
Est indicada su irradiacin tras tratamiento quirrgico conservador de todo tipo de tumores
infiltrantes y de muchos intraductales. Puede estar indicada tambin en tumores localmente avanzados
que tras quimioterapia no cumplan criterios para ser intervenidos. El volumen a tratar incluye toda la
mama con un margen de seguridad de 1-2 cm que incluir siempre la cicatriz de la tumorectoma. La
piel y la pared torcica no sern considerados como volumen en los estadios precoces y si que lo sern en
los estadios avanzados. Generalmente se irradiar mediante dos campos tangenciales opuestos, evitando
al mximo el pulmn, tambin se utilizarn filtros en cua para homogeneizar la dosis en piel o incluso
tcnicas de modulacin de intensidad. Los fotones a utilizar debern tener una energa entre los 4 y los 6
MV, en funcin del tamao de la mama y de las disponibilidades. La dosis total a administrar variar entre
45-50 Gy, a una dosis da de 1,8-2 Gy.
Lecho tumoral
Se realizar sobreimpresin sobre el lecho tumoral en funcin de criterios de riesgo local. Se consideran criterios de riesgo el tamao tumoral, presencia de carcinoma intraductal, mrgenes quirrgicos
insuficientes o afectos, edad inferior a 40 aos, entre otros. El volumen a tratar se definir con ayuda de
las pruebas de diagnstico por la imagen como mamografa, ecografa o resonancia magntica, o por las
marcas radioopacas que deja el cirujano; tambin se dar un margen de seguridad de 1-2 cm. La sobre
impresin en lecho tumoral o boost, podr realizarse con braquiterpia (tcnica de hilos plsticos o agujas
vectoras), con electrones (campo directo), fotones (campos tangenciales pequeos) o incluso con irradiacin intaroperatoria. La dosis total ir en funcin de los factores de riesgo local y oscilar entre 10 y 25
Gy, a una dosis da de 1,8-2 Gy.
Tumor
En aquellos casos en que por los motivos que sean (negativa de la paciente, imposibilidad o contraindicacin quirrgicas) no es posible la ciruga, se deber plantear la sobreimpresin del tumor. El
volumen a tratar ser el tumor existente, con un margen de 2 cm. La tcnica de tratamiento ser la misma
que para el lecho tumoral. Sin embargo, la dosis a administrar ser sensiblemente superior: 20-30 Gy, a
una dosis da de 1,8-2 Gy.
Fosa supraclavicular homolateral
Indicada en los casos que presenten afectacin de 4 o ms ganglios axilares, linfadenectoma insuficiente (menos de 10-15 ganglios), afectacin supraclavicular o tumores localmente avanzados. El volumen
a tratar debe incluir los ganglios de las regiones supraclavicular, subclavicular y el apex axilar. Se irradiar
mediante un campo directo, que en ocasiones se inclina 5-100 para evitar la irradiacin del esfago y de
la mdula espinal. Los fotones a utilizar debern tener una energa de 4-6 MV. La dosis total administrada
ser de 45-50 Gy a una dosis da de 1,8-2 Gy, y en caso de afectacin de los ganglios supraclaviculares,
debe realizarse una sobreimpresin de 10-20 Gy con campo directo (fotones o electrones).
Axila
Indicada en caso de enfermedad axilar voluminosa o persistente, linfadenectoma insuficiente o
no realizada. El volumen debe incluir los ganglios del pex axilar, es decir, el nivel III y, en ocasiones, los
niveles I y II. Se irradiar mediante un campo posterior directo con fotones de 4-18 MV.
Cadena mamaria interna
Sus indicaciones sigue siendo dudosas. Actualmente se irradia en aquellos casos en que la tcnica
del ganglio centinela pone de manifiesto afectacin en este nivel. El volumen debe incluir los ganglios de
la cadena mamaria interna homolateral. La mejor tcnica de tratamiento consiste en un campo directo
con una combinacin de fotones de 4-6 MV y electrones. En ocasiones y debido a los problemas de
superposicin de campos, podr estar indicado su inclusin en los campos tangenciales junto al volumen
mamario. La dosis total a administrar ser de 45-50 Gy a una dosis da de 1,8-2 Gy.
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Pared torcica
Indicada tras ciruga radical en casos de tumor localmente avanzado (T3 o T4), o afectacin de 4 o
ms ganglios axilares y tambin en las recidivas locales en pacientes no irradiadas previamente. El volumen
a incluir es la pared torcica donde estaba asentada la mama con un mrgenes de 1-2 cm. Siempre que sea
posible se incluir toda la cicatriz de la mastectoma. La tcnica de tratamiento depender de la antropometra de la paciente. As, en general las paredes torcicas planas se tratarn mediante campo directo de
electrones de 6-12 MV con entrada lo ms perdincular posible a la pared y las menos planas con campos
tangenciales de forma similar a la irradiacin mamaria. La dosis total a administrar ser del orden de 45-50
Gy a una dosis da de 1,8-2 Gy.
Controversias
Tras el breve repaso de las indicaciones y tcnicas ms frecuentes para la irradiacin de las pacientes
afectas de neoplasia de mama, surgen unas reflexiones y dudas.
rLa tecnologa ha evolucionado y est evolucionando, se ha pasado de irradiar a las pacientes tras
simulacin convencional, dosimetra en un plano y tratamiento con una unidad de cobaltoterapia,
a la actualidad en que prcticamente se hace irradiacin guiada por la imagen. Sin embargo, en
muchas ocasiones se sigue pensando en la simulacin tradicional, los volmenes deben ser los
mismos?, qu rganos de riesgo debemos considerar?, qu papel tiene la modulacin de intensidad en el cncer de mama?, y la tomoterapia o los protones?
rLos buenos resultados obtenidos con el tratamiento conservador9,10,11,12, provocan un nuevo intento de descenso en la agresividad teraputica, en este caso centrado en la radioterapia. Se estn
desarrollando programas de hipofraccionamento13,14,15 con el fin de disminuir el nmero de sesiones para aumentar el confort de las pacientes, especialmente en las pacientes ancianas16. Tambin
existen publicaciones en las que se plantea la irradiacin parcial acelerada17,18 de la mama como
una alternativa ms cmoda para las pacientes. Se consigue administrar una dosis suficiente al
cuadrante afecto de la mama en una nica sesin intraoperatoria19 o en varias sesiones administradas en una semana. El disminuir el tiempo de irradiacin persigue tres objetivos: aumentar la
comodidad para la paciente; poder realizar la irradiacin la semana despus de la ciruga, antes de
la quimioterapia y no esperar a que sta finalice; y, finalmente, disminuir la carga de trabajo de las
unidades de radioterapia y reducir los costes20. Al poder realizar la irradiacin la semana despus
de la ciruga, permitira poder empezar la quimioterapia en menos de 21 das y no tener que
retrasar la radioterapia 6 meses21,22.
rDespus de ms de 30 aos de experiencia en tratamiento conservador, seguimos preguntndonos
si es necesaria siempre la sobredosificacin del lecho tumoral?, qu dosis debemos administrar?
y cul es la mejor tcnica?. Incluso hay quien se pregunta si tras una ciruga conservadora, todo
los carcinomas infiltrantes e intraductales deben ser irradiados.
rLa implantacin de la linfadenectoma del centinela ha reabierto del debate de la irradiacin
de la cadena mamaria interna, es til?. En cuanto a la irradiacin ganglionar tambin nos debemos plantear, nicamente es necesaria cuando en la linfadenectoma existen 4 o ms ganglios positivos?, existe algun subgrupo de pacientes con menos de 4 ganglios afectos que pueda
beneficiarse?Qu pasa en los casos de linfadenectoma insuficiente?.
rEn los casos de carcinoma localmente avanzado, cundo no es posible la ciruga, cul es la actitud
a seguir?. En los casos de recidiva local, la mastectoma siempre es la mejor opcin?, en qu
ocasiones podemos plantear la reirradiacin?
rLa implantacin de los esquemas de tratamiento sistmico neoadyuvante, nos situa en un escenario de incertidumbre, cundo debemos irradiar las reas ganglionares?, debemos plantear
la irradiacin basndonos en la linfadenectoma tras el tratamiento sistmico?, es mejor tratar
siempre las reas ganglionares?, debe realizarse una linfadenectoma antes?.
rLas mejoras en las tcnicas de ciruga cosmtica o reconstrutiva provocan que cada vez ms se utilice la reconstruccin immediata, qu impliaciones tiene con la irradiacin?, es posible irradiar
un injerto, una prtesis o un expansor?.
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rLos tratamientos sistmicos cada vez son ms habituales, tanto quimioterapia como hormonoterapia como la terapia molecular. Cul es la mejor secuencia?, debe modificarse la dosis de
irradiacin?
Estas son las controversias que resumen el debate actual de la irradiacin de las pacientes afectas
de neoplasia de mama. A lo largo de los captulos de este libro y con base a la evidencia existente se dar
respuesta a alguna de ellas y en el resto se plantearn las posibles indicaciones.
Bibliografa
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- 15 -
Radioterapia conformada
en cncer de mama. Definicin
de volmenes y tcnicas
de tratamiento
Raquel Dvila Fajardo

Oncologa Radioterpica. Hospital Universitario
Virgen de la Arrixaca. Murcia
M Dolores de las Peas Cabrera
Oncologa Radioterpica.
Hospital Puerta del Mar. Cdiz
Introduccin - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - 19
Aspectos tcnicos - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - 19
Inmovilizacin, posicionamiento y alineacin
del paciente - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - 19
- Inmovilizacin
- Alineamiento
Definicin de volmenes blanco - - - - - - - - - - - - - - - - - - 21
- Ciruga conservadora
- Mastectoma
- reas ganglionares
- Sobreimpresin o boost
Tcnicas de tratamiento - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - 28
rganos de riesgo - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - 29
- Neumonitis inducida por radiacin
- Cardiotoxicidad inducida por radiacin
- Mama contralateral
- Criterios limitantes de dosis en radioterapia
conformada en rganos crticos
Conclusiones - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - 33
Bibliografa - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - 34
Radioterapia conformada en cncer de mama. Definicin de

volmenes y tcnicas de tratamiento
Introduccin
El papel y beneficio de la radioterapia loco-regional complementaria en el cncer de mama, tanto
en tratamiento conservador como tras mastectoma radical, ha quedado ampliamente demostrado en
diversos ensayos clnicos randomizados as como en meta-anlisis1-4.Tanto una mejora en el control local
como en el intervalo libre de enfermedad y en la supervivencia global han sido descritos.
En la irradiacin postoperatoria del cncer de mama es deseable obtener una distribucin de dosis
homognea en el rea de volumen a tratar a fin de minimizar las zonas de puntos calientes, dado que un
exceso de ellos se traduce en peores resultados cosmticos5, 6. La forma y tamao irregulares de la mama
constituyen una dificultad en este sentido. A eso hemos de aadir la necesidad de minimizar la dosis recibida por los rganos de riesgo, fundamentalmente pulmn y corazn, a fin de reducir la posibilidad de
complicaciones ulteriores debidas al tratamiento administrado7, 8.
Las tcnicas de radioterapia conformada permiten una reduccin de dichos puntos calientes y una
disminucin del volumen de rgano de riesgo incluido9-12. Por tanto, la delimitacin de los volmenes
blanco as como de los rganos de riesgo se plantea como una necesidad, puesto que las decisiones sobre
el tratamiento planificado y dosimetra vendrn derivadas de los mismos.
Diversos estudios han demostrado la gran variabilidad interobservador a la hora de definir los
volmenes de tratamiento13-17. En los ltimos aos se ha prestado una especial atencin a este problema;
as, en un intento de unificar criterios y de minimizar las inconsistencias en el contorneo de volmenes
de tratamiento y de rganos de riesgo, algunos autores han propuesto guas de delimitacin de las reas
ganglionares en la posicin de tratamiento (brazo en abduccin) 18; otros, como el grupo de trabajo de
la Radiation Therapy Oncology Group (RTOG) han elaborado un atlas del cncer de mama para radioterapia19.
En este captulo pretendemos hacer una revisin de la bibliografa al respecto a fin de proponer
unas guas prcticas de contorneo de volmenes en el tratamiento del cancer de mama.
Aspectos tcnicos
Para planificar un tratamiento con radioterapia conformada tridimensional, es importante realizar
una tomografa axial computerizada (TAC) helicoidal de simulacin para la adquisicin de imgenes digitales volumtricas de la regin a tratar y poder delimitar los volmenes blanco y los rganos de riesgo.
La ventaja fundamental del TAC helicoidal es que permite adquirir imgenes durante 60 segundos sin
interrupcin, minimizando los artefactos de movimiento del paciente. El tubo de rayos X gira de forma
continua, al mismo tiempo que el paciente se desplaza a travs del eje de rotacin del haz de rayos X.
Una matriz de detectores recoge la informacin de manera continua y despus es capaz de reconstruir
cualquier imagen transversal. Las imgenes consisten en una matriz de coeficientes de atenuacin relativos
(nmeros CT o Hounsfield) que se pueden transformar en densidades electrnicas, necesarias para calcular las distribuciones de dosis en el planificador. Se utiliza el formato DICOM estndar para garantizar
la conectividad entre diferentes aplicaciones que manejen imgenes mdicas, TAC, simuladores virtuales,
planificadores, etc. Cortes tomogrficos de 3-5mm suelen ser adecuados para la definicin de volumen
cncer de mama, a excepcin de la adquisicin de imgenes para braquiterapia que se recomiendan de
2-3mm.
Inmovilizacin, posicionamiento, y alineacin del paciente.

Inmovilizacin
Es fundamental que el/la paciente adquiera una postura cmoda y reproducible en la mesa del
TAC. Se colocar a la paciente en decbito supino. La posicin de los brazos variar, dependiendo del
sistema de inmovilizacin empleado. Puede posicionarse el brazo de la mama afecta hacia arriba en abduccin (>90), por encima de la cabeza; abrazando ambos brazos el arco de sujecin con los brazos por
encima de la cabeza. En los casos que necesitemos tratar la fosa supraclavicular, la cabeza de la paciente
se girar hacia el lado contrario a la mama a tratar para evitar incluir en la zona de tratamiento la zona
faringe-larngea y la esofgica.
- 19 -
La utilizacin de un plano inclinado entre 15-17 (Fig. 1), sita la superficie anterior pulmonar lo
ms paralela posible a la mesa de tratamiento, simplificando los ajustes entre los campos de tratamiento,
por ejemplo, el giro del colimador en los campos tangenciales y es til para disminuir el volumen pulmonar incluido en el campo de irradiacin y la dosis en tejidos sanos. Se emplear un sistema de inmovilizacin, que permita la reproducibilidad de la posicin de la paciente para cada una de las fracciones. Los
sistemas de inmovilizacin ms empleados20:
1 Cuna alfa: realizadas con resinas de poliuretano que se presentan en dos componentes lquidos
diferentes que, al mezclarse, se solidifican en unos segundos con liberacin de calor, obtenindose un
moldeado de la zona del cuerpo a tratar, en este caso la zona del trax.
2 Colchones de vaco: almohadillas plastificadas rellenas de pequeas esferas de poliestireno que
se adaptan al contorno del paciente y al practicarse, el vaco en su interior mediante una bomba de aspiracin de aire, con una vlvula antiretorno, moldean la zona elegida inmovilizando el posicionamiento
elegido.
3 Lminas termoplsticas sobre el trax, aunque pueden funcionar como bolus sobre la piel y
se recomienda eliminarla de la zona tratada, etc.
Si se decide realizar la cuna alfa, se realizar sobre el plano inclinado en una posicin fija y reproducible. Se anotar los parmetros de posicionamiento: inclinacin del plano, posicionamiento del inmovilizador de la pelvis y de los brazos, para garantizar a reproducibilidad.
Se han descrito otras tcnicas de inmovilizacin en decbito lateral y en decbito prono, fundamentalmente para mamas voluminosas. Varga y col.21 disean el primer ensayo clnico randomizado,
comparando la radioterapia mamaria en posicin supina y en prono en 41 pacientes. Encuentran que la
dosis absorbida en el pulmn ipsilateral, expresada en dosis pulmonar media y la dosis V20, eran significativamente ms bajas (p<0,0001), en prono que en supino, no existiendo variacin en la dosis en corazn.
Figura 1
Plano inclinado con sistema de fijacin de brazos y muecas.
Alineamiento
Es necesario alinear a la paciente con lseres longitudinal, pasando por el manubrio esternal y el
xifoides, el transversal, en la lnea media axilar bilateral sobre la mesa del TAC. El estudio del TAC debe
- 20 -

incluir desde la mandbula ipsilateral (si vamos a irradiar la fosa supraclavicular) hasta incluir ambos
pulmones completos para estimar correctamente la dosis recibida en los rganos crticos y optimizar la
planificacin segn los criterios de calidad aceptados.
Es importante el marcaje con plomos de pequeo tamao de los puntos de referencia tatuados en la
alineacin de los lseres, as como del trayecto de la cicatriz y otros puntos interesantes como los drenajes,
el inicio y final de la mama conservada. Otros autores recomiendan un anillo alrededor de la mama para
fijar la posicin y para ayudar a la delimitacin del volumen mamario.
Denicin de volmenes blanco

Existe una gran variabilidad anatmica en el tejido glandular mamario as como en la localizacin
de las reas ganglionares. En las imgenes radiolgicas de TAC el tejido glandular mamario se manifiesta
con un aumento de la densidad, aunque ste no represente la extensin total del mismo22. Por tanto es
esencial tener un buen conocimiento de los lmites anatmicos mamarios y la distribucin de los gnglios
linfticos axilares, supraclaviculares y del rea de la mamaria interna a fin de determinar los volumenes
blanco.Ver figuras 2-9.
La glndula mamaria reposa sobre el msculo pectoral mayor y se extiende desde la 2-3 costilla
a nivel superior hasta el 6-7 cartlago intercostal inferiormente; medialmente se extiende hasta la lnea
esternal y lateralmente hasta la lnea axilar anterior, aunque cabe destacar que en numerosas ocasiones encontramos digitaciones de la glndula mamaria que llegan hasta la clavcula o el msculo dorsal ancho.
Las recomendaciones recogidas en el informe ICRU 62 incluyen la delimitacin de los volumenes
blanco, de los rganos de riesgo y mrgenes para las incertidumbres en el posicionamiento23. Definiremos
pues, para cada uno de nuestros volumenes de tratamiento, el GTV en caso de existir (Gross Volume Tumor o volumen de tumor macroscpico), el CTV (Clinical Target Volume o volumen blanco clnico)
y el PTV (Planning Target Volume o volumen blanco de planificacin).
Ciruga conservadora
En el CTV de la mama sometida a ciruga conservadora deberemos incluir tanto el tejido glandular
mamario aparente en TAC como el CTV de la zona de tumorectoma, cuyo GTV incluir el seroma y los
clips quirrgicos en caso de estar presentes. Igualmente consideraremos las referencias anatmicas clnicas
externas valoradas en el momento del TAC de simulacin y los lmites anatmicos de la mama. Para ello
podremos hacer uso de marcas radiopacas que delimiten el volumen mamario palpable.
As el lmite craneal se corresponder con la insercin de la segunda costilla en el manubrio esternal;
cabe sealar que este lmite es uno de los ms variables ya que depende en gran medida de la posicin
del paciente y del tamao de la mama, por lo que el lmite superior ms lateral puede ser ms craneal
que el lmite superior medial. El lmite caudal se situar en el corte de TAC en el que la glndula mamaria aparente desaparece. El borde anterior a 0,5cm por debajo de la piel. En el lmite posterior se incluir al
menos 0,5cm del msculo pectoral mayor. Lateralmente el lmite es de nuevo muy variable en funcin del
volumen de glndula y del grado de ptosis mamaria, por lo que consideraremos como referencias la lnea
axilar media y el msculo dorsal ancho, al que excluiremos del volumen CTV. A nivel medial el lmite
corresponder a la unin esterno-clavicular sin sobrepasar la lnea media y teniendo muy en cuenta las
referencias anatmicas clnicas.
A la hora de definir el margen que daremos al CTV para obtener nuestro PTV nos encontramos de
nuevo con una gran variabilidad en los diversos estudios publicados. Mrgenes desde 0,3cm hasta 1cm son
los que se han empleado de manera ms habitual. Todo ello resulta, finalmente, muy dependiente de los
criterios empleados a la hora de definir el volumen clnico, as como de la fiabilidad del posicionamiento
diario en cada centro. Proponemos un margen posterior de 0,5cm y un margen de 1cm en el resto de
ejes24 evitando la mama contralateral.
Mastectoma
En el caso de precisar la administracin de radioterapia tras una ciruga radical el volumen del CTV
de la pared costal vendr determinado en gran medida por los lmites anatmicos de la mama contralateral. El lmite craneal se situar en el borde inferior de la cabeza clavicular. A nivel caudal el lmite vendr
- 21 -
Figura 2
Volmenes de tratamiento.
rea supraclavicular
(azul oscuro); gnglios
infraclaviculares (verde
claro); nivel I (amarillo);
nivel II (naranja oscuro);
interpectorales (naranja
claro); nivel III (azul-gris);
mamaria interna (azul
claro); CTV mama (rojo
oscuro); PTV (rojo claro);
pulmones (verde oscuro);
corazn (morado); mdula
espinal (caqui).
Figura 3
rea supraclavicular
espinal (caqui).
- 22 -

Figura 4
rea supraclavicular
espinal (caqui).
Figura 5
rea supraclavicular
espinal (caqui).
- 23 -
Figura 6
rea supraclavicular
espinal (caqui).
Figura 7
rea supraclavicular
espinal (caqui).
- 24 -

Figura 8
rea supraclavicular
espinal (caqui).
Figura 9
rea supraclavicular
espinal (caqui).
- 25 -
determinado por el fin de la glndula mamaria contralateral aparente. El borde anterior a 0,5cm por debajo
de la piel. El lmite posterior incluir el msculo pectoral mayor. Lateralmente deberemos estimar el borde
lateral de la mama previo al abordaje quirrgico; usaremos de nuevo como referencia la lnea axilar media
y el msculo dorsal ancho, al que excluiremos del volumen CTV. A nivel medial el lmite lo encontraremos
en la unin esterno-clavicular; el CTV deber incluir la cicatriz de mastectoma completa; en los casos
en que dicha cicatriz se extienda a la mama contralateral habr que individualizar cada situacin; la toma
de decisin sobre si incluir o no la totalidad de la misma vendr determinada por los datos antomopatolgicos y factores clnicos. El PTV se definir con los mismos criterios aplicados al tratamiento tras
ciruga conservadora25.
reas ganglionares
Dado que la localizacin de las reas ganglionares de la mama vara notablemente entre pacientes
y que sta viene determinada en gran medida por la posicin del brazo en abduccin26, es fundamental
una adecuada localizacin de las mismas con el fin de optimizar al mximo el tratamiento de manera
individualizada. En abduccin mayor de 90, el resultado es un desplazamiento en profundidad de todas
las reas ganglionares, con respecto a las visualizadas con el brazo en adduccin.
El CTV del grupo ganglionar del rea supraclavicular viene delimitado a nivel craneal por el lmite
inferior del cartlago cricoides; a nivel caudal por el lmite superior de la cabeza clavicular, lo que corresponde aproximadamente al borde superior del volumen de la mama o de la pared costal. A nivel anterior
estar limitado por el msculo esternocleidomastoideo y a nivel posterior por el borde ventral del msculo
escaleno anterior. El lmite lateral vendr dado, en la zona ms superior, por el borde lateral del msculo
esternocleidomastoideo, y, en la zona ms inferior, por la articulacin costo-clavicular. Medialmente excluiremos la glndula tiroidea y la trquea.
El CTV del nivel I axilar estar comprendido entre los siguientes lmites. Cranealmente el borde
lateral del msculo pectoral menor en su cruce con el paquete vascular axilar. A nivel caudal estar limitado
por la base de la lnea anterior axilar o la insercin del msculo pectoral mayor en las costillas. A nivel
anterior por el plano definido entre la superficie ventral del msculo pectoral mayor y el msculo dorsal
ancho. A nivel posterior por la superficie ventral del msculo subescapular. A nivel lateral por el borde del
msculo dorsal ancho y a nivel medial por el borde lateral del msculo pectoral menor.
El CTV del nivel II axilar est delimitado cranealmente por el borde medial del msculo pectoral
menor en su cruce con el paquete vascular axilar. Caudalmente por el lmite inferior del nivel I axilar. A
nivel anterior por la superficie dorsal del msculo pectoral menor. A nivel posterior por los msculos intercostales y costillas. Lateralmente por el borde externo del msculo pectoral menor. Y medialmente por el
borde medial del msculo pectoral menor.
El CTV del nivel III axilar est delimitado cranealmente por el lmite inferior de la apfisis coracoides. A nivel caudal por el lmite craneal del nivel II axilar. Anteriormente por la superficie dorsal del
msculo pectoral mayor. Posteriormente por los msculos intercostales y costillas. Lateralmente por el borde
medial del msculo pectoral menor. Y medialmente por la clavcula, costilla y borde lateral de la unin
ygulo-subclavia.
El CTV del rea de la mamaria interna discurre, pues, englobando el paquete vascular de la mamaria interna a lo largo del borde lateral esternal y est delimitado cranealmente por el borde superior y
medial de la 1 costilla y caudalmente por el lmite superior de la 4 costilla. A la espera de resultados concluyentes de los ensayos clnicos en marcha, dado el aumento de toxicidad cardiopulmonar que conlleva
la irradiacin de este volumen, y, teniendo en cuenta que excepcionalmente se encuentra afecto el drenaje
localizado en los espacios intercostales inferiores al cuarto25, podremos limitar el volumen de cadena mamaria interna a los espacios intercostales 1 a 3, salvo afectacin del cuadrante inferior interno.
El PTV incluir 0,5-1cm de margen sobre el volumen de CTV.
Sobreimpresin o boost
En cuanto a la delimitacin del lecho quirrgico sobre las imgenes de TAC algunos autores han
descrito el importante riesgo que existe de excluir del boost parte del volumen blanco susceptible de
sobredosificacin, as como de someter a parte del tejido mamario a un exceso de dosis innecesaria. Una
mejor delimitacin del lecho quirrgico se traducira en una mejora en la optimizacin de la cobertura
- 26 -

del volumen blanco, lo que podra suponer una mejora tanto en el control local como en los resultados
cosmticos27.
De forma intuitiva, la enfermedad residual se dispondra en el tejido inmediatamente adyacente al
lecho quirrgico. Adems de la informacin clnica, hallazgos radiolgicos previos a la ciruga, parte de
quirfano y resultados antomo-patolgicos, el CTV del lecho ser localizado en las imgenes de TAC en
el rea de cambios postquirrgicos, zona de seroma, o gracias a marcadores o clips quirrgicos (Figuras
10-12).
Aunque varios estudios han demostrado el beneficio del uso de estos clips como gua28, 29, desafortunadamente, ello no se ha traducido en una estandarizacin de la tcnica. La cicatriz podr ser identificada empleando marcadores radiopacos en el momento de la realizacin del TAC de simulacin. As, y
en funcin de la anatoma de la glndula mamaria y de los resultados antomo-patolgicos, el CTV lo
obtendremos aadiendo un margen de 1cm al volumen de los clips quirrgicos o al rea de lecho quirrgico o tumorectoma30, evitando el pulmn.Y el PTV aadiendo 0,5cm de margen al CTV24.
Figura 10
Marcas radioopacas
(clips quirrgicos).
Figura 11
Marcas radioopacas
clips quirrgicos).
Figura 12
Marcas radioopacas
(clips quirrgicos).
- 27 -
Tcnicas de tratamiento
El volumen blanco en la irradiacin de la mama es uno de los ms complejos en radioterapia. Por
un lado, existe una gran variabilidad en el tamao y forma de la glndula mamaria, y, por otro, el volumen
de tratamiento est rodeado por determinados rganos de riesgo (fundamentalmente pulmn y corazn).
Todo ello se traduce en una gran inhomogeneidad de dosis en un porcentaje importante de las pacientes31. A ello hay que aadir que el posicionamiento y reproducibilidad del tratamiento es difcil. Adems,
se trata de pacientes que, en general, tienen una posibilidad importante de supervivencia a largo plazo
tras la irradiacin, lo cual las hace subsidiarias de mostrar, potencialmente, efectos secundarios debidos al
tratamiento recibido.
Pese a la complejidad del volumen blanco, la tcnica de tratamiento es relativamente sencilla, estando basada tradicionalmente en haces tangenciales paralelos y opuestos, haciendo uso o no de cuas
y segmentos, a fin de conseguir una mayor homogeneidad. Con fuente posible de fotones y electrones
combinada. En caso de ser necesaria una irradiacin de las reas ganglionares se utilizarn haces aadidos
que podrn resultar, habitualmente, en un total de 2-9 haces para el tratamiento completo, incluyendo el
boost en caso necesario.
El paso de radioterapia convencional a radioterapia conformada 3D ha supuesto una mejora en los
informes de dosimetra. En los ltimos aos, la tcnica de conformacin mediante intensidad modulada
(IMRT) se ha postulado como una tcnica atractiva que permite disminuir las zonas de puntos calientes,
consiguiendo una mejor distribucin dosimtrica, as como disminuir la dosis total que reciben los rganos de riesgo. Consistira bsicamente en dividir en pequeos segmentos cada haz de irradiacin con
una intensidad de radiacin variable en cada uno de ellos, lo que permite una mayor conformacin y
optimizacin de la dosimetra.
Aunque no es un tratamiento utilizado de manera estndar, tendra un beneficio potencial claro
en pacientes con unas caractersticas anatmicas determinadas as como deformidades del trax (pectus
excavatum,) y en casos de irradiacin de la cadena mamaria interna.
Recientemente ha sido publicado un estudio dosimtrico de las diferentes tcnicas de tratamiento
potencialmente utilizables a la hora de irradiar la mama o pared costal incluyendo el volumen axilar32. Es
un estudio basado en la revisin de las tcnicas que fueron empleadas en el ensayo multicntrico START
Trial Quality Assurance33, el cual fue diseado para comparar diferentes esquemas de fraccionamiento en
el tratamiento del cncer de mama, y en el que participaron 36 centros del Reino Unido.
En este estudio dosimtrico se evalan diversas tcnicas de coincidencia de haces o matching, concretamente siete, en las que el grado de complejidad vara, a fin de conseguir un buen alineamiento entre
los haces tangenciales y los del rea axilar. En cualquier caso, el objetivo es disminuir la inhomogeneidad
tpica de la zona de unin de los haces tangenciales con los del rea axilar, que se traduce en zonas de
infradosificacin o, por el contrario, en zonas de gran riesgo de solapamiento de dosis.
Se emplean combinaciones de diferentes posiciones de gantry, colimador, mesa de tratamiento y
uso de espacios entre los haces (gaps), as como de tcnicas con isocentro nico y tcnicas de alineamiento
geomtrico con haces tangenciales asimtricos, no divergentes en el lmite inferior del haz supraclavicular.
Pese a ello, ninguna tcnica consigue eliminar de manera completa las inhomogeneidades en la zona de
coincidencia de haces. Adems, errores sistemticos as como de posicionamiento diario pueden producirse. Concluyen que las tcnicas de no alineamiento geomtrico, es decir, aquellas en las que las uniones de
los haces tangenciales y axilares no coinciden de manera geomtricamente perfecta, se traducen en una
inconsistencia del posicionamiento y en una pobre dosimetra. Con haces divergentes, un mayor volumen
de tejido podra recibir una dosis mayor de la prevista en caso de producirse un solapamiento de los haces.
Con tcnicas de gap, el riesgo de sobredosificacin disminuye claramente, pero supone una dosimetra
inaceptable por infradosificacin de la zona de unin, que puede llegar a ser tan baja como 18Gy para
una dosis prescrita de 50Gy. Esta tcnica de gap sera exclusivamente planteable si el lmite superior de
los haces tangenciales es no divergente. Consideran, igualmente, que las tcnicas de alineamiento geomtrico
producen una mayor uniformidad dosimtrica en la zona de unin y una mejor reproducibilidad diaria.
Confirman a la tcnica de isocentro nico, es decir, aquella en la que ambas reas de tratamiento comparten
el mismo isocentro, como la que una mejor homogeneidad y seguridad ofrece. Del mismo modo, recomiendan el uso de movimientos de mesa aadidos a la rotacin de colimador (no exclusivamente rotacin
de colimador) en los casos en que no se emplee un isocentro nico, a fin de crear un lmite superior del
haz tangencial no divergente.
- 28 -

rganos de riesgo (OAR)

Los rganos de riesgo, son aquellos tejidos normales cuya sensibilidad a la radiacin puede influir
significativamente en la planificacin del tratamiento y/o en la dosis prescrita. En la ICRU 62, se introduce el concepto de PRV (Planning Risk Volume) aadiendo un margen al rgano de riesgo, para compensar las incertidumbres geomtricas, anlogo al PTV alrededor del CTV. Nuestros conocimientos acerca de
la radiosensibilidad de los rganos de riesgo, procede fundamentalmente de la observacin clnica, aunque
han surgido diferentes aproximaciones que proponen modelos de probabilidad de complicaciones en
los tejidos normales (NCTP). El valor del NTCP estar comprendido entre 0-1. No existe una dosis de
tolerancia para las complicaciones de la radiacin. Berthelsen34 recuerda que los tejidos de un rgano
se pueden organizar en subunidades funcionales (FSUs):
rrganos en serie: La lesin de un segmento pequeo de este rgano da lugar a una alteracin
grave en el funcionamiento del mismo, la mdula espinal. La evaluacin de los rganos en serie se realiza en
diferencial con la dosis en porcentaje y el volumen en valor absoluto de esta forma tenemos informacin
indirecta sobre el fraccionamiento adems de la dosis absoluta.
rrganos en paralelo: La lesin de una parte de estos rganos produce una alteracin de la funcin del segmento irradiado por encima de los lmites de tolerancia, pero que no repercute gravemente
en la funcin total del rgano, salvo que supere un determinado volumen: el pulmn. La evaluacin se
realiza con los histogramas acumulativos con el volumen porcentual y la dosis en porcentaje o en absoluto
rrganos en serie y paralelo: p. ej. el corazn, que combina un tejido en serie como son las
arterias coronarias y un tejido en paralelo como el miocardio. Para algunos rganos de riesgo es interesante conocer tambin la dosis media ya que esta se correlaciona directamente con el dficit funcional.
En el caso de la radioterapia en el cncer de mama consideramos rganos de riesgo, el pulmn, el
corazn, la mama contralateral, el tiroides, la cabeza humeral, la mdula espinal y la hipodermis (caso de
poder delimitar como un contorno automtico 3mm por dentro del contorno externo real), el plexo
braquial. La primera aproximacin para valorar la probabilidad de lesin radioinducida en diferentes
tejidos es la de Emami y cols. El volumen de los tejidos se dividi de forma arbitraria en un tercio, dos
tercios y tres tercios o bien rgano completo. La dosis se expresa en Gy. La toxicidad aumenta con mayor volumen irradiado y mayor dosis. Para cada volumen parcial, se determinaron: TD5/5 y TD50/5. TD5/5:
probabilidad de un 5% de complicaciones en 5 aos. TD50/5 probabilidad de 50% de complicaciones en
5 aos (Tabla 1).
Tabla I: Complicaciones radioinducidas radioinducidas a 5 aos.
TD 5/5 VOLUMEN
TD 50/5 VOLUMEN
ORGANO
1/3
2/3
3/3
1/3
2/3
3/3
Toxicidad considerada
30 cm 2
6000
100 cm2
5000
5500
10 cm2
-
30 cm2
Piel
10 cm2
7000
100 cm2
6500
700
Telangiectasias
Necrosis y ulceracin
Mdula espinal
5cm
5000
10 cm
5000
20 cm
4700
5 cm
7000
10 cm
7000
20 cm
-
Mielitis, necrosis
Plexo braquial
6200
6100
6000
7700
7600
7500
Dao nervioso
Clnicamente aparente
C. humeral.
Costillas
5000
5200
-
6500
6500
-
Necrosis.
Fractura.
Corazn
6000
4500
4000
7000
5500
5000
Pericarditis
Pulmn
4500
3000
1750
6500
4000
2450
Neumonitis
Tiroides
4500
7000
Hipotiroidismo
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Neumonitis inducida por radiacin

El pulmn es el rgano de riesgo que se ve ms comprometido con la radioterapia por cncer de
mama. Se contornear de forma automtica cada uno de los pulmones de forma independiente sin incluir la trquea ni los hilios pulmonares, aunque los valoraremos como un solo rgano. La incidencia de
neumonitis en radioterapia conformada publicada en la literatura ha sido estudiada extensamente. Vara
entre 0,9 y el 11% hasta un 47%. Por qu esta variabilidad? Depende de la descripcin de los grados de
afectacin y de los criterios de definicin. Algunos grupos definen como neumonitis slo las sintomticas,
otros gradan cambios radiolgicos o segn cambios de densidad media pulmonar en la TAC. Tambin
se ha observado que el diseo prospectivo de los estudios favorece la descripcin de neumonitis frente a
los estudios retrospectivos35.
La irradiacin del tejido pulmonar incluido en los campos de tratamiento puede inducir cambios
en los parmetros de funcin pulmonar36, neumonitis y fibrosis pulmonar. Lind, repasa los diferentes
factores relacionados con la neumonitis por radiacin tras la radioterapia locoregional, afirmando lo
complejo de la prediccin del dao inducido por la radiacin y su gravedad. Es fundamental conocer, los
mecanismos de produccin, la predisposicin gentica, la presencia de otros factores asociados al cncer
como peor estado general, presencia del hbito tabquico, otras enfermedades pulmonares como EPOC,
que deterioran previamente la funcin pulmonar, el empleo de radio-quimioterapia concurrente, el empleo de tamoxifeno, las infecciones, la alta dosis de radiacin, la alta tasa de dosis, un volumen tratado
mayor, los niveles elevados de TGFb1 (plasma transforming-growth factor beta), la anatoma y forma
del trax etc, para estimar la probabilidad de dao pulmonar inducido por radiacin. En la era de la 2D,
Bornstein y col. describieron criterios de limitacin de dosis como la distancia pulmonar central, (CLD)
definida como la distancia perpendicular desde el lmite posterior del tangencial a la parte anterior de la
pared costal en el centro del campo) 37. Neal y Yarnold, encontraron una relacin cuadrtica de manera
que un pequeo aumento de esta distancia entre 20-30mm, implicaban un gran aumento en el porcentaje de pulmn irradiado, que podra relacionarse con un aumento en los sntomas de neumonitis de un
8,6% al 16,5% 38.
Con la incorporacin de la radioterapia conformada se han definido dos conceptos, que nos pueden ayudar a predecir la aparicin de neumonitis:
1 La dosis pulmonar media, se define como la dosis media que recibe el pulmn completo,
contorneado en el TAC de simulacin. Segn Seppenwoolde39 es el predictor ms adecuado. Se puede
considerar riesgo de neumonitis a partir de 10Gy.
2 Histogramas Dosis-Volumen pulmonar (DVH), que indican el porcentaje de volumen
pulmonar que recibe una dosis de radiacin definida, en este caso:V20,V25 y V30.
Rodrigues y col, realizan una revisin sistemtica de la capacidad de predecir la aparicin de
neumonitis inducida por radiacin, teniendo en cuenta la dosis media pulmonar, los DVH y el NTCP
en cncer de pulmn, aunque no consiguen establecer de forma adecuada un modelo de conjuncin de
variables con DVH que sea definitivo40.
Graham analiz DVH y otros factores clnicos de 99 pacientes tratados por cncer de pulmn con
fines radicales inoperables no microcticos. En el anlisis multivariante, encontr que la V20, era el nico
predictor independiente del desarrollo de grado 2 ms de neumonitis. Observ que V20<22%, no se
observaba neumonitis. La V20 entre 22% y 31%, haba un 8% de neumonitis grado 2.V20>35% observaban
neumonitis incluso grado 5 con desenlace fatal41. Por esta razn, en los protocolos de la RTOG (Radiation Therapy Oncology Group) y SWOG (Southwest Oncology Group) especifican lmites de dosis entre
30 y 35% para la V20 de ambos pulmones, considerados como una unidad.
En el momento actual, las iniciativas para proteger los rganos crticos se centran en:
1 Comparar si la radioterapia de intensidad modulada o la guiada son capaces de mejorar la dosimetra del tratamiento convencional con campos tangenciales.
2 Encontrar otros parmetros de calidad de la planificacin conformada, con modelos de NTCP.
Hurkmans, realiza un interesante estudio comparando tres tcnicas de tratamiento: por un lado
dos campos tangenciales rectangulares con cuas, por otro, campos tangenciales conformados con cuas
y bloques y en tercer lugar una tcnica de intensidad modulada de dosis (IMRT). Se utilizaban los DVH
para evaluar los volmenes de PTV, corazn y pulmones. Los NTCP de neumonitis y mortalidad cardaca
se calculaban a partir de los valores de los DVH. Encontraron que el NTCP para neumonitis por radia-
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cin era de 0,5% (DS 0,6%), 0,4% (DS 0,4%) y 0,3% (DS 0,1%) respectivamente cuando se empleaba la
tcnica de IMRT. Exista significacin estadstica entre la disminucin del riesgo de neumonitis entre la
tcnica de campos tangenciales rectangulares con relacin a la tcnica de campos tangenciales conformados con bloques (p=0,003) y entre la tcnica de campos tangenciales rectangulares con relacin a la
tcnica de IMRT (p=0,05) 10.
Rancati y Gagliardi, publican un estudio comparando cuatro modelos de NTCP prospectivos
para toxicidad pulmonar aguda por radioterapia tras cncer de mama. Se seleccionaron 87 pacientes. Los
modelos de prediccin de NCTP fueron calculados a partir de DVH individualizados corregidos por el
efecto de tamao de fraccin acorde a la frmula lineal cuadrtica. Observaron que el riesgo de neumonitis se relacionaba con la dosis uniforme equivalente de la D50 de 16,4Gy 1,1Gy con una pendiente de
m=0,360,7, concluyendo que la D50 entre 10-20Gy se correlaciona con bajo riesgo de neumonitis42.
Kahn estudia en una serie prospectiva de 119 pacientes sometida a radioterapia conformada por
cncer de mama, teniendo en cuenta la aparicin de signos clnicos, anormalidades radiolgicas y cambios en la densidad media del pulmn irradiado en base a las imgenes de TAC a 3 meses y al ao vista.
Describe diferencias significativas en la aparicin de neumonitis y fibrosis pulmonar en las pacientes
mayores de 59aos con relacin a la dosis media y la D25% que recibe el pulmn ipsilateral, y al volumen
de pulmn que recibe una dosis de 20Gy (V20). La radioterapia locoregional favorece la aparicin de
neumonitis pero no de fibrosis. Hay un sinergismo entre la dosis media pulmonar, la D25 y la V20 con la
edad mayor de 59aos24.
Gagliardi describe, con un modelo seriado de clculo, la probabilidad de complicaciones pulmonares de hasta el 50%, en las mujeres menores de 57aos con dosis de 40,6Gy y en las mayores de esta
edad, con dosis de 26,9Gy 43. Concluye que el riesgo de neumonitis y fibrosis es de 2,5-3 veces ms alto
en funcin de la edad24.
Cardiotoxicidad inducida por irradiacin

Los meta-anlisis del Early Breast Cancer Trialists Collaborative Group (EBCTCG), que estudiaban el impacto de la radioterapia en la mortalidad por cncer de mama y la mortalidad por otras causas
a 10 y 20aos, encuentran que aunque el uso de radioterapia tras ciruga disminua la tasa de mortalidad
por cncer de mama un 13%, sta tena como efecto marginal, el aumento de la tasa de mortalidad anual
por otras causas hasta un 21%. Este exceso de muerte se deba, fundamentalmente a causas vasculares (ratio
de 1,3 comparando con las pacientes que no reciban radioterapia) 44.
Todos los autores estn de acuerdo en que estos estudios se ven muy influenciados por la tcnica
radioterapia empleada. Estas pacientes fueron irradiadas en los aos 60 y 70, momento histrico en el que,
por un lado, predominaba la mastectoma como tcnica quirrgica, y por otro lado, se irradiaban todas
las cadenas ganglionares, incluida la mamaria interna, as mismo, el empleo de aceleradores en lugar de
unidades de cobalto era minoritario.
Hooning en un estudio de cohortes, sobre 4414 pacientes con cncer de mama con un seguimiento de 18aos, encuentran que la irradiacin en la cadena mamaria interna tanto derecha como izquierda,
aumenta a largo plazo, el riesgo de enfermedad cardiovascular, tanto infarto de miocardio como insuficiencia cardiaca, con un ratio de 1,3 (95% CI 1,22-1,38), y nivel de evidencia II. Este riesgo no afecta a
las mujeres que recibieron RT exclusivamente en el volumen mamario. Es claro el efecto aditivo de los
agentes quimioterpicos en la aparicin de fracaso cardaco. El consumo de tabaco tambin es aditivo al
efecto cardiovascular.
El estudio de Doyle, con ms de 4500 pacientes con cncer de mama, mayores o menores de
65aos, no encuentra riesgo de morbilidad asociada con radioterapia en el lado izquierdo en pacientes
tratadas desde 1992 45. En cualquier caso, el hecho de que sea descrita ms toxicidad cardiaca en las pacientes diagnosticadas de cncer de mama izquierda frente a las diagnosticadas de cncer de mama derecha, hace pensar que el efecto es evidente.
Hurkmans establece en 2D el concepto de Mxima Distancia Cardiaca (MDC) (distancia entre
el lmite del campo posterior y el borde anterior cardaco). Si mide 1cm, la mortalidad relacionada con
causa cardiaca es inferior al 1%. En el trabajo de ste de 2002, el NTCP para mortalidad cardaca era 5.9%
(SD 2,2%) en tcnica de campos rectangulares sin colimacin; se reduca al 4.0% (SD 2,3%) haciendo uso
de radioterapia conformada y al 2,0% (SD 1,1%) con tcnica de IMRT. Se corresponde con la distancia
- 31 -
mxima cardaca de 11mm, 17mm y 23mm, respectivamente. Por tanto podemos decir que cabe esperar
una disminucin del riesgo de mortalidad cardiaca tarda de hasta un 30% con radioterapia conformada
3D y de hasta un 50% 10 con tcnicas de intensidad modulada de dosis.
Para Taylor el riesgo de toxicidad a este nivel depende de la dosis media y de la mxima dosis que
recibe el corazn. Por cada 1cm3 de aumento, la dosis media del corazn se incrementa un 2,9% de media
(95% de CI 2,5-3,3). Incluso contornean la arteria descendente anterior encontrando una correlacin
con la MDC.
Controvertido es an la determinacin del mejor parmetro de medida, as la dosis media cardiaca
o el V35 46.
En la actualidad se intenta minimizar esta toxicidad con la incorporacin de tcnicas ms precisas
como la IMRT. Lorh refleja que la IMRT consigue disminuir la dosis mxima que recibe el ventrculo
izquierdo, un promedio 30,9% (49,14 1,24 vs 33,97 3,9). La reduccin de dosis media en el ventrculo
izquierdo era una media del 10,7% (10,86 4,12 vs. 9,7 2 Gy). El volumen de corazn expuesto a ms
de 30Gy se reduce de 4516cm3 a 5,8 5,98cm3. El volumen expuesto a ms de 40Gy se reduce de 35
13,8cm3 a 0,17 0,46cm3. En cambio, la dosis media en el corazn completo era ligeramente superior, la media de reduccin del riesgo de exceso de mortalidad se reduca desde 6,03% a 0,25% (IMRT)
siguiendo el modelo de NCTP seriado47.
La indicacin en aumento de quimioterapia adyuvante, sobre todo en mujeres jvenes, con medicamentos cardiotxicos como las antraciclinas, los taxanos, el trastuzumab, y otros factores de riesgo
cardiovascular como, la hipertensin arterial, las dislipemias, el tabaco y la existencia previa de enfermedad
cardiovascular pueden ser condicionantes.
Para contornear el corazn:
Lmite superior: incluye el infundbulo del ventrculo derecho, la aurcula derecha y la izquierda, excluyendo el tronco de la arteria pulmonar, la aorta ascendente y la vena cava superior.
Lmite inferior: es el borde caudal del miocardio, contorneando tambin los cortes ms cercanos al diafragma (pex).
Si es posible se debe contornear la arteria descendente anterior izquierda.
Excluir el pericardio.
Segundas neoplasia y mama contralateral

El exceso de riesgo de segundas neoplasias tras el tratamiento radioterpico del cncer de mama es
muy bajo, entre 1-1,3%, segn diferentes series48. Kirova, describe un aumento significativo de frecuencia
de segundas neoplasias de pulmn, con un riesgo relativo de 3,09, con un intervalo de confianza del
95% (1,12-8,53) y de sarcomas en tejidos incluidos en los campos de tratamiento, con un riesgo de 7,46
(1,02-54,52), tras radioterapia por cncer de mama, frente a no-radioterapia, ambos con una p=0,02. En
relacin al riesgo relativo de segundas neoplasias en la mama contra lateral, no encuentran diferencias
significativas (RR 1,1 (0,96-1,27), con una p=0,17. No parece aumentar la frecuencia de otras neoplasias
como tiroides, esfago, etc49.
Ruben nos recuerda que el riesgo de carcinognesis se relaciona ms con bajas dosis de radiacin
en los tejidos, 6Gy. Las nuevas tcnicas radioterpicas como la IMRT o la raditerapia guiada, podra
aumentar las dosis ms bajas en mayor volumen de tejidos, con el potencial riesgo de carcinognesis. Es
un tema controvertido.
Stovall encuentra que las mujeres menores de 40aos que reciben una dosis mayor de 1Gy en la
mama contralateral presentan un aumento del riesgo de segunda neoplasia. Este riesgo est inversamente
relacionado con la edad de la exposicin y es dosis dependiente50. Es recomendable evitar irradiar la
mama contra lateral sin sobrepasar 2 Gy a toda la mama. La V10 vara entre 0,9-12,2 %.
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Criterios limitantes de dosis en radioterapia conformada en rganos crticos

Vn: volumen que recibe una dosis igual o superior a n. El volumen puede nominarse en cm3 o
como un porcentaje del volumen total de la estructura considerada; y la dosis, bien en Gy, bien en porcentaje de la dosis prescrita.
PULMONES: El volumen pulmonar que reciba una dosis igual o mayor de 20Gy deber ser igual
o menor al 25, 30 35% del volumen total de ambos pulmones considerados conjuntamente (V20 25%).
En el pulmn ipsilateral el volumen que reciba una dosis igual o superior a 30Gy ser siempre inferior a
200 cc. (V30<200 cc.). En ningn caso la dosis media al pulmn ipsilateral deber sobrepasar los 17Gy.
PIEL: Dosis mxima (puntos calientes): D1,8cc ( 115%),V110% ( 50 cc).
CORAZN: No se debe sobrepasar una dosis de 40Gy a ms de 25% del corazn, con un
mximo de 60Gy a un volumen inferior al 5%. Dosis Cardiaca media inferir a 20Gy. Distancia mxima
cardiaca en DRR < 1cm.
TIROIDES: La dosis de tolerancia para el tiroides es 45Gy al rgano completo. Es infrecuente
superar estos lmites.
MDULA ESPINAL: no deben superar los 45Gy. Es infrecuente superar estos lmites.
MAMA CONTRALATERAL: definida con los mismos criterios que la mama a tratar, siempre
que sea posible se preservar en su integridad limitando la dosis recibida de manera que el 12% de su
volumen no supere los 10Gy (V10 12%). No debe sobrepasarse una dosis mxima de 2Gy.
Conclusiones
Dada la dificultad a la que nos enfrentamos en cuanto a la definicin del volumen mamario y la
evidente gran variabilidad anatmica, es cada vez ms necesaria la creacin de una gua prctica de delimitacin de volmenes blanco que permita una mayor estandarizacin y, en consecuencia, una mayor
homogeneidad de los tratamientos administrados.
Esta gran variabilidad anatmica y la presencia de determinados rganos de riesgo en la vecindad, determinan que la planificacin de una irradiacin mamaria pueda venir acompaada de una gran
inhomogeneidad de dosis. A fin de minimizar este riesgo resulta interesante la conformacin mediante
tcnicas de intensidad modulada (IMRT), dado que permite disminuir las reas de puntos calientes, consiguiendo una mejor distribucin dosimtrica y una disminucin en la dosis recibida por lo rganos de
riesgo (OAR).
En este sentido cabe destacar la importancia de limitar la dosis recibida por dichos rganos (fundamentalmente corazn, pulmn, mdula espinal y mama contralateral) con el fin de evitar y/o mejorar el
porcentaje de toxicidades futuras, en la medida de lo posible.
- 33 -
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ltimos avances tecnolgicos

en radioterapia externa en el
cncer de mama. Actualidad
clnica y su futuro
Ana M Prez Casas
Servicio de Oncologa Radioterpica Fundacin
Jimnez Daz. Madrid
Rosa Morera
Unidad Tomoterapia La Milagrosa. Madrid
Necesidad de nuevas tcnicas de Radioterapia

externa en el cncer de mama - - - - - - - - - - - - - - - - - - - 39
Radioterapia externa de intensidad
modulada (IMRT) - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - 39
- Conceptos generales
- Ventajas tcnicas de la IMRT en cncer de mama
- Experiencia clnica con IMRT en cncer de mama
- Ventajas dosimtricas de la IMRT
Tomoterapia - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - 42
- Conceptos tcnicos generales de tomoterapia
- Ventajas tcnicas y clnicas de topoterapia
frente a tomoterapia en carcinoma de mama
- Situaciones clnicas ms susceptibles del uso
de tomoterapia/topoterapia en carcinoma de mama
Conclusiones - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - 45
Bibliografa - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - 46
ltimos avances tecnolgicos en radioterapia externa en el

cncer de mama. Actualidad clnica y su futuro
Necesidad de nuevas tcnicas de radioterapia externa en el cncer de

mama.
El uso de simples campos tangenciales, la ausencia de necesidad de escalar dosis en la irradiacin del
cncer de mama y la relativa baja tasa de complicaciones reportada, ha hecho que el mpetu en introducir
cambios en la tcnica de administrar radioterapia sobre la mama, sea pequeo. El empleo de campos tangenciales cuando slo es necesario irradiar la mama, consigue una adecuada cobertura del volumen. Sin
embargo, las complicaciones cardiacas, pulmonares, y los cambios fibrticos en los tejidos blandos que son
irradiados son consecuencias bien documentadas en la irradiacin de la mama.
La tcnica de Radioterapia (RT) en el tratamiento del cncer de mama ha evolucionado en los
ltimos aos. La introduccin de la tomografa computarizada (TC) ha tenido un gran impacto en la
planificacin del tratamiento de RT y permiti la implementacin de tcnicas de RT avanzada como la
RT conformada-3D (RTC-3D), la RT de intensidad modulada de dosis (IMRT) y la RT con imagen
guiada (IGRT), que aporta exactitud a la hora de aplicar el tratamiento. No est claro si estas tcnicas
modernas de irradiacin ms conformadas, impactarn en los resultados clnicos. Sin embargo, todas las
tcnicas de IMRT estn siendo investigadas en la irradiacin de la mama con la intencin de incrementar
la homogeneidad de dosis sobre el volumen, y al mismo tiempo disminuir la dosis que reciben los tejidos
sanos prximos.
Radioterapia de intensidad modulada (IMRT)

Conceptos generales de la IMRT
Los resultados cosmticos del tratamiento de las pacientes con cncer de mama, no slo dependen
de la calidad y tipo de ciruga sino tambin de los parmetros de la RT adyuvante. Existe una ntima
relacin entre la dosis por fraccin administrada, la distribucin espacial de la dosis y los resultados cosmticos1
El tratamiento convencional del cncer de mama con RT se realiza sobre la totalidad de la glndula
mamaria con dos campos tangenciales, con cuas, para optimizar la dosis, utilizando fotones de megavoltage. Debido a la variacin del espesor en el volumen blanco, sobre todo en pacientes con mamas grandes,
se produce una distribucin inhomognea de la dosis, a veces mayor del 10%. Con la RT convencional
una regin significativa de la mama puede recibir un 110% de la dosis prescrita con puntos calientes
potenciales de hasta el 120% 2. Estas reas de gran inhomogeneidad de dosis pueden ocasionar una
toxicidad cutnea aguda radioinducida significativa y los estudios han mostrado que esto se asocia a una
disminucin en la calidad de vida durante el tratamiento y a un peor resultado cosmtico a largo plazo3.
Las costillas, el pulmn y el pex del ventrculo izquierdo en ocasiones estn incluidos en parte dentro de
la misma curva de isodosis que el volumen, y es frecuente encontrar puntos calientes en reas de tejido
de espesor reducido tales como la parte superior e inferior de la pared costal, lo que puede incrementar
la morbilidad cardiaca o pulmonar. La frecuencia de efectos cutneos agudos (eritema, edema y descamacin hmeda) o tardos (telangiectasias, necrosis grasa y fibrosis cutnea), se asocia a un aumento en la
inhomogeneidad de la dosis responsable de la existencia de puntos calientes.
La IMRT fue introducida en el tratamiento del cncer de mama con intencin de mejorar la homogeneidad de la dosis en la mama, disminuyendo los puntos calientes y la dosis a los tejidos normales.
La IMRT puede considerarse como un paso ms en el desarrollo de la RTC-3D. Permite una irradiacin altamente conformada y precisa que posibilita realizar la escalada de dosis. Desde el ao 2000 se ha
incrementado su utilizacin en la prctica clnica, preferentemente en tumores de prstata y en los de
cabeza y cuello. Es una tcnica de tratamiento que integra un sistema que modula la intensidad del haz
de irradiacin y un sistema computarizado de planificacin inversa para establecer matemticamente los
objetivos deseables clnicos y dosimtricos. Como resultado se obtienen unas distribuciones dosimtricas
de un gradiente elevado, es decir, una brusca cada de la dosis alrededor del volumen de tratamiento. Para
su empleo se requieren Aceleradores Lineales con sistema multilminas tanto en la variante esttica (step
and shoot), como en la dinmica (sliding window). En la IMRT se administra diferentes intensidades
en cada uno de los campos de tratamiento. La distribucin de dosis es altamente compleja y la experiencia
es demasiado limitada para interpretarla apropiadamente y evaluar su eficacia. La mayora de los mtodos
que generan IMRT para el tratamiento del cncer de mama consiguen una mejora sobre los campos
tangenciales.
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Ventajas tcnicas de la IMRT en el cncer de mama

Las experiencias iniciales con IMRT en cncer de mama han mostrado que se asocia a una mejor
distribucin de la dosis en la mama tratada, menor dosis a corazn y pulmn, baja incidencia de toxicidad
aguda y una incidencia reducida de complicaciones subagudas tales como edema de mama y cambios
cosmticos indeseables, comparado con tcnicas de tratamiento convencional4-6. La IMRT se administra
por medio de un acelerador lineal utilizando mltiples haces pequeos de intensidad no uniforme optimizados para crear una distribucin de la dosis ms conformada alrededor del volumen para cualquier tamao o forma de tumor7. Esto conduce a poder administrar dosis altas al tumor y menor dosis a los tejidos
normales de alrededor. La tcnica de la IMRT comprende muchos aspectos ya establecidos como parte
del tratamiento de RTC-3D: inmovilizacin del paciente, definicin del volumen y rganos o estructuras de riesgo en 3 dimensiones por contorneo de las imgenes de una TC de simulacin, optimizacin
del plan de tratamiento y el uso de colimador multilminas. Pero la diferencia fundamental entre las dos
tcnicas de irradiacin conformada y que caracteriza a la IMRT es que sta requiere una planificacin
del tratamiento ms avanzada, la planificacin inversa. En la RTC-3D la forma de los campos se ajusta a
la proyeccin espacial del volumen de tratamiento. En la IMRT, se generan mapas de fluencias para cada
campo conforme a una serie de requerimientos introducidos previamente por el usuario, que consisten
en restricciones dosimtricas sobre el tumor y los rganos crticos. Es decir, el diseo de los campos de
irradiacin con sus mapas de fluencias se realiza mediante una planificacin inversa. Se calcula la distribucin de la dosis sobre el paciente debido a los mapas de fluencia optimizados mediante algoritmos de
clculo tridimensional. La generacin del mapa de fluencias de cada campo se hace por superposicin de
un nmero determinado de segmentos. Los segmentos se configuran al modificar de forma controlada
las posiciones de cada par de lminas enfrentadas del colimador multilminas. En la IMRT segmentada
o step and shoot, el haz de irradiacin est en funcionamiento solo cuando se ha configurado el segmento y ha cesado el movimiento de las lminas, es decir, no hay radiacin entre segmento y segmento.
En la IMRT dinmica o sliding window s hay radiacin durante el movimiento de las lminas para
configurar cada uno de los segmentos.
La principal ventaja de la IMRT dinmica sobre la esttica es que el tiempo de tratamiento es
menor. Su principal inconveniente es que es preciso tener muy bien controladas, no solo las posiciones
sino tambin las velocidades de las lminas lo que obliga a controles de calidad ms laboriosos. Estos controles incluyen la verificacin de la dosimetra clnica de forma individual en cada paciente. Las ventajas
potenciales de la IMRT son la distribucin de la dosis ms homognea dentro del PTV y la disminucin
de la dosis de irradiacin en estructuras crticas en comparacin con la RTC -3D. Sin embargo, la IMRT
tiene sus limitaciones como es el riesgo elevado de mrgenes inadecuados especialmente en localizaciones
donde el posicionamiento y las incertidumbres del movimiento juegan un gran papel o donde hay cambios significativos en la anatoma o la radiobiologia durante el curso de la RT. El movimiento durante el
tratamiento, fundamentalmente como consecuencia de la respiracin, puede ser un serio problema para
la IMRT en localizaciones como el trax y el abdomen, si no se utiliza radioterapia guiada por imagen
volumtrica (IGRT).
Experiencia clnica con IMRT en cncer de mama
No existen datos definitivos en relacin a resultados clnicos para el tratamiento con IMRT de la
mama. La IMRT es un rea de investigacin activa y en aos recientes varias publicaciones muestran superioridad dosimtrica sobre el plan convencional con una reduccin en la dosis recibida por el pulmn
y el miocardio8,9 y disminucin de los efectos agudos comparado con la RT convencional5 con la posibilidad de disminuir las complicaciones tardas6. Se han realizado diversos ensayos para evaluar el beneficio de
la utilizacin de la IMRT. Varios estudios institucionales10,11 y 2 estudios aleatorizados4,6 han encontrado
que la IMRT mejora la homogeneidad de la dosis y disminuye la toxicidad cutnea aguda5,12 y la dosis
a la mama contralateral13 comparado con la tcnica convencional de los campos tangenciales con cua.
En el ao 2002 Vicini y col10 publican el primer ensayo prospectivo clnico de la utilizacin de
IMRT en mama y encuentran una menor aparicin de efectos adversos agudos grado 3 en piel. Los
resultados cosmticos a los 12 meses fueron excelentes en el 99% de las pacientes y no se observ telangiectasias ni fibrosis significativa.
En el 2006 Freedman y col5 publican los resultados de un estudio comparativo entre pacientes
tratados con IMRT y otros de la serie histrica tratados con RT convencional. Se observ una reduccin
significativa en la tasa de radioepitelitis hmeda con IMRT pero en este estudio no aleatorizado, los dos
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grupos no eran comparables con respecto a la dosis de radiacin, a la energa del haz y a la quimioterapia
administrada. Este mismo autor realiza un estudio retrospectivo comparando IMRT (399 pacientes) con
el tratamiento convencional (405 pacientes) en relacin a la duracin y severidad de la dermitis resultando
menor en semanas durante el tratamiento y en severidad en el grupo de IMRT, independientemente del
tamao de la mama.
Se han publicado dos ensayos fase III del tratamiento del cncer de mama con IMRT. El primero
es el estudio multicntrico aleatorizado canadiense de Pignol y col4 que comparaba en 358 pacientes con
cncer de mama la irradiacin de la mama con dos campos tangenciales con 2D frente a IMRT, con una
media de 5-7 segmentos. La dosis total administrada fue de 50 Gy en 25 fracciones de 2 Gy con un boost
opcional de 16 Gy en 8 fracciones de 2 Gy. El objetivo principal del estudio era analizar la toxicidad
cutnea y la descamacin hmeda para encontrar si existen diferencias en toxicidad cutnea G3-4 medida
con la escala NCI-CGT. Se evalan los resultados de 331 pacientes a las 6 semanas post-radioterapia. Los
resultados fueron que con la IMRT se consigue una mayor homogeneidad dosimtrica en el PTV, con
menos puntos calientes. La homogeneidad del HDV es significativamente mejor en el brazo de IMRT
(p< 0.0001). La distribucin de la dosis dentro de la mama era mejor de forma significativa con IMRT,
con una reduccin en los mximos clnicamente significativos del 110% con tangenciales estandars al
105% con IMRT y una reduccin en el volumen relativo de mama que recibe ms del 105% de la dosis
prescrita desde el 16.9% con tangenciales a 7.7% con IMRT. Esta mejora dosimtrica se convierte en
una ganancia clnica significativa. Este es el primer estudio aleatorizado que demuestra una reduccin
de la toxicidad cutnea de forma significativa. El 48% de los pacientes con tratamiento convencional
presentaron descamacin hmeda frente al 31% con IMRT (p = 0.0019). Esto se observ para todos los
cuadrantes de la mama pero particularmente la diferencia era mayor para el pliegue submamario siendo
de un 26% con IMRT frente al 43% con tratamiento convencional (p= 0.0012). En el anlisis multivariante se produjo una reduccin en la radioepitelitis hmeda en mamas pequeas (p< 0.001) y con el uso
de IMRT (p< 0.0003) en cualquier lugar de la mama (17% de reduccin absoluta en la frecuencia de la
radioepitelitis hmeda) y en el pliegue submamario.
Otro posible beneficio adicional de la IMRT es el efecto sobre la toxicidad tarda cutnea de la
RT en la aparicin de telangiectasias y fibrosis. Donovan en su ensayo fase III del Royal Marsden6 en
pacientes con cncer de mama y mamas grandes (mediana de volumen mamario de 1046 cc) compara
el tratamiento de RT-2D de toda la mama frente a IMRT con 3-4 segmentos, en 306 pacientes (240
evaluables) con dosis de 50 Gy en 25 fracciones a 2 Gy la fraccin con boost de 16 Gy en 8 fracciones
de 2 Gy. El objetivo principal del estudio era evaluar el resultado cosmtico de la mama a 1, 2 y a los 5
aos de finalizar el tratamiento. Exista un cambio negativo en la apariencia de la mama en el 58% de las
pacientes tratadas con 2 tangenciales frente al 40% en pacientes con IMRT (p=0.008). A 5 aos encuentra
un cambio significativo en la apariencia de la mama favorable para las pacientes tratadas con IMRT. Pero
para pacientes con un volumen de mama pequeo (< de 1000 cc), la IMRT no parece aportar beneficios.
No se ha visto diferencia en el riesgo de aparicin de segundas neoplasias en el tratamiento de la mama
con IMRT y con RT convencional14
Tambin se ha utilizado la IMRT para el tratamiento con boost integrado simultneo (SIB) en el
que todos los volmenes (enfermedad macroscpica, extensin subclnica y tratamiento electivo de ganglios) son tratados simultneamente utilizando diferente tamao de fraccin. Esta estrategia produce una
distribucin de dosis superior y una forma ms fcil y eficiente de administrar el mismo plan para todo
el curso del tratamiento. Con este tipo de tratamiento se acorta en 5 das el tiempo total del tratamiento
y la dosis de 57.7 Gy es biolgicamente equivalente a los 60 Gy con campos tangenciales con menor
toxicidad15
Tambin se ha empleado la IMRT para la irradiacin acelerada parcial de la mama utilizando 2
fracciones diarias separadas 6 horas de 3.85 Gy por fraccin (dosis total 38.5) en 5 das consecutivos pero
con resultados cosmticos poco deseables.
Ventajas dosimtricas de la IMRT
Con IMRT se mejora la homogeneidad de la dosis dentro del volumen blanco, sobre todo en la
parte superior e inferior de la mama. Se ha diseado un ensayo aleatorizado para evaluar si corregir la inhomogeneidad de dosis reduce la toxicidad tarda y mejora la calidad de vida en cncer de mama precoz16.
Tambin en el tratamiento conservador de la mama con IMRT se obtiene una reduccin del 30% en el
volumen del pulmn ipsilateral que recibe ms de 46 Gy.
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La IMRT mejora el posible solapamiento de campos en el caso de irradiacin de la mama y ganglios de drenaje con mltiples campos. Con la RTC-3D puede haber una peor cobertura del nivel III
axilar y de la regin supraclavicular. La IMRT reduce la dosis al pulmn cuando se irradia la regin supraclavicular en comparacin con la RTC-3D por lo que puede ser de utilidad en pacientes con alto riesgo
de toxicidad pulmonar17. Pero la IMRT en esas reas an puede dar dosis altas al pulmn en supino por
lo que se ha constatado en un estudio que el tratamiento en prono de las reas ganglionares con IMRT
proporciona una menor dosis a pulmn y corazn18.
En la RT postmastectomia, la IMRT mejora la cobertura del PTV y la dosis al corazn cuando se
compara con RT convencional19. La IMRT ofrece la ventaja de reducir la dosis al ventrculo izquierdo.
Coon y cols compara el volumen de corazn (ventrculo izquierdo) que recibe ms de 35 Gy (V35) con
IMRT, RTC-3D y Tomoterapia. El V35 para la Tomoterapia fue de 0.5%, para IMRT de 0.7% y para
RTC-3D de 3.6%. Tanto la Tomoterapia como la IMRT reducen de forma significativa la dosis al corazn con incremento discreto de dosis a otros tejidos en pacientes con cncer de mama izquierda y con
anatoma cardiaca desfavorable20.
Hong y col11 publicaron un estudio dosimtrico de IMRT en 10 casos de cncer de mama tratadas
de forma conservadora mostrando una reduccin significativa de la dosis en las arterias coronarias, en el
pulmn ipsilateral, y en los tejidos blandos de alrededor. Simultneamente exista una mejor homogeneidad de la dosis en el volumen.
Li y col21 describen una tcnica combinada de electrones e IMRT para el tratamiento del cncer de
mama que mejora a la tcnica convencional reduciendo la dosis al pulmn ipsilateral y al corazn.
Algunos estudios sugieren que la piel puede ser contorneada y considerada como rgano de riesgo1
lo que permite restringir la dosis que recibe la piel a < de 50 Gy. Resultados preliminares de un ensayo
revelaron mnima o ninguna reaccin cutnea aguda para pacientes con distintos tamaos de mama en 32
pacientes con estadios precoces de cncer de mama tratados con IMRT22.
Tomoterapia
Conceptos tcnicos generales de tomoterapia.
El sistema de tomoterapia helicoidal es un sistema de IMRT guiado por imagen volumtrica, ya
que permite la realizacin de un CT de megavoltaje (MVCT) de forma previa a la administracin de
cada sesin de tratamiento, con el objetivo de detectar y corregir las variaciones en el posicionamiento del
paciente que se producen inter-fraccin. Las distribuciones de dosis de IMRT son administradas en modo
helicoidal usando fotones de 6 MV de un acelerador lineal montado en un gantry que rota de modo
continuo alrededor del paciente mientras la mesa de tratamiento traslada al paciente a travs del gantry.
Durante este tiempo, un colimador multilminas binario mantiene abiertas o cerradas sus lminas para
administrar una distribucin de dosis con IMRT. Este sistema esta configurado para administrar fluencias
de dosis en 51 proyecciones durante cada rotacin del gantry. Durante cada una de estas proyecciones,
de modo individual cada lmina se mantiene abierta un tiempo que puede variar entre 0% y 100% del
tiempo que irradia en esa proyeccin. El mismo acelerador lineal produce fotones de 3.5 MV usados para
obtener la imagen de MVCT del paciente. La imagen diaria de MVCT es fusionada con las imgenes del
CT de planificacin mediante herramientas de fusin automtica y manual, de esta manera se detectan
las variaciones en los tres ejes de traslacin debidas a reposicionamiento, y se corrigen. Por ltimo el
tratamiento es administrado23.
Fig. 1.
Fusin de MVCT con
CT planificacin.
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Ventajas tcnicas y clnicas de topoterapia frente a tomoterapia en carcinoma de mama.

La tcnica de tomoterapia permite la irradiacin de la mama desde cualquier ngulo del gantry. En
comparacin con el uso de campos tangenciales convencionales en la irradiacin de la mama, el usar haces
de irradiacin desde cualquier ngulo del gantry producira la irradiacin a bajas dosis de reas corporales que normalmente slo reciban dosis de dispersin. Para evitar irradiar una estructura de inters con
tomoterapia, durante el proceso de planificacin lo que se suele hacer es realizar un bloqueo completo
o direccional para evitar irradiar esa estructura. Usando estos mtodos, la administracin del tratamiento
queda limitada a un pequeo rango de direcciones y a un menor nmero de beamlets. Como la velocidad
de rotacin del gantry es constante y el nmero de direcciones desde las que podemos irradiar decrece,
la eficiencia en la administracin del tratamiento decrece. Esto no supone un problema significativo en
otros tratamientos, pero puede ser una importante consideracin para casos como la irradiacin de la
mama al limitar mucho las entradas de irradiacin. esto provocara una excesiva prolongacin del tiempo
de tratamiento. Para evitar esta ineficiencia del uso de tomoterapia en la irradiacin del cncer de mama
se ha desarrollado el uso de posiciones estticas del gantry, combinado con el uso simultneo de traslacin
de la mesa y modulacin con el colimador binario. Esta opcin, llamada TomoDirect y previamente denominada Topoterapia sera especialmente adecuada para la irradiacin de la mama. Durante la irradiacin
con topoterapia la paciente sera irradiada en un ngulo fijo del gantry mientras es desplazada longitudinalmente la mesa a lo largo del gantry, y despus el gantry sera rotado a la posicin de tangencial opuesto
y de nuevo se hara un desplazamiento longitudinal a travs del gantry. Sera pues el equivalente a campos
tangenciales opuestos pero con modulacin de intensidad. (Fig. 2.)
Fig.2.
Imagen izquierda irradiacin con tomoterapia.
Imagen derecha irradiacin con topoterapia.
La informacin clnica disponible de tomodirect

tomodirecctt es prcticamente inexistente
ine istente y slo eexiste
iste informainforma
cin de planificaciones tericas con esta tcnica en comparacin con otras tcnicas de radioterapia externa.
En esta lnea hay publicaciones que muestran estudios comparativos tericos de planificaciones en mama
realizadas con tomoterapia, tomodirect y tcnica convencional con dos tangenciales. Reynders y col24 publican un estudio comparativo en el que realizaron 52 planificaciones, con 6 7 planes por paciente (tomoterapia en supino, tomoterapia en prono, tomodirect en supino, tomodirect en prono, tomodirect en supino con 6
ngulos de gantry, tangenciales en supino y tangenciales en prono). En las conclusiones obtenidas destac,
que la posicin de supino permita una mejor cobertura de PTV con independencia de la tcnica utilizada; la cobertura del PTV con tangenciales convencionales fue peor que la conseguida con tomoterapia o
tomodirect; y en una evaluacin general de todos los planes estableciendo un score de +++ para el mejor
y de - - - para el peor, tanto en el PTV como en los rganos de riesgo (pulmones, corazn y mama
contralateral) se llega a la conclusin de que tomodirect en supino alcanz la mayor cantidad de +..
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Entre las desventajas apuntadas de la tcnica de tomodirect, se muestra la presencia de puntos calientes entre el 115% y el 120% de la dosis prescrita. Esto podra ser evitado usando mayor nmero de
ngulos de entrada.
Otra desventaja apuntada de tratar el cncer de mama con tomoterapia o tomodirect sera la mayor
duracin del tiempo de irradiacin. en el estudio anteriormente mencionado, el tiempo de irradiacin
con tomoterapia era 5.4 veces mayor que con tangenciales convencionales, y si la tcnica usada era tomodirect, el tiempo era de 2.2 veces mayor. Estos mayores tiempos de irradiacin con tomoterapia y tomodirect
frente a la tcnica convencional se debe a dos razones: al uso de bloqueos direccionales cuando el gantry
gira para evitar irradiar estructuras normales y al uso de modulacin de intensidad.
Situaciones clnicas ms susceptibles del uso de tomoterapia/topoterapia en carcinoma de
mama.
Las dos situaciones clnicas donde ms se ha desarrollado y publicado el uso de tcnicas especiales
para la irradiacin del cncer del mama han sido en irradiacin parcial de mama, con la intencin de
mejorar la homogeneidad y conformidad de dosis en el volumen con la importancia aadida en estos
casos de hacer tratamientos precisos gracias al uso de radioterapia guiada por imagen, y en la irradiacin
de la mama izquierda con o sin cadenas ganglionares regionales con la intencin de optimizar la dosimetra reduciendo la dosis recibida por rganos de riesgo, en concreto corazn, para reduccin de efectos
secundarios tardos.
Con respecto a la irradiacin parcial de la mama, decir que en su desarrollo inicial slo tuvo cabida
el uso de tcnicas de braquiterapia, pero posteriormente se han propuesto e implementado cada vez ms
las tcnicas modernas de radioterapia externa. Las ventajas de usar radioterapia externa en irradiacin
parcial de la mama frente a tcnicas de braquiterapia incluiran el ser tcnicas no invasivas y el realizar el
tratamiento basado en unos hallazgos patolgicos definitivos.
Un estudio coreano publicado en 200925 realiza la comparacin dosimtrica en irradiacin parcial
de la mama utilizando cuatro modernas tcnicas de radioterapia externa como son: RTC-3D, IMRT, tomoterapia y protones. En el estudio se incluyeron un total de 30 pacientes (11 mama derecha y 19 mama
izquierda) y los resultados obtenidos fueron: la tcnica de IMRT consigui la distribucin de dosis ms
homognea en PTV, no existiendo diferencias significativas en el ndice de homogeneidad entre RTC3D, tomoterapia y protones. Con respecto al ndice de conformacin, tomoterapia fue significativamente
mejor que el resto de tcnicas. Significativamente menor porcentaje de mama ipsilateral fue expuesta al
100%, 75% y 50% de la dosis prescrita en tomoterapia y protones comparado con IMRT y RTC-3D. El
volumen de pulmn ipsilateral que recibi el 20% de la dosis prescrita fue significativamente menor en
IMRT y protones comparado con RTC-3D y tomoterapia. La dosis en pulmn ipsilateral con protones
fue significativamente ms baja comparada con otras tcnicas en trminos de V5. Con respecto al volumen de corazn que recibi 20% y 10% de la dosis prescrita durante el tratamiento de mama izquierda
con tomoterapia fue significativamente mayor que con RTC-3D, IMRT y protones.
En resumen las cuatro tcnicas consiguieron aceptable cobertura del PTV. Los protones tuvieron
mayor capacidad para proteger tejido sano de la mama sin incrementar dosis en pulmn y corazn. IMRT
mostr mayor capacidad para proteger tejido sano de la mama que RTC-3D. Sin embargo en tomoterapia, la alta conformacin en PTV y la adecuada proteccin del tejido sano mamario se consegui a
expensas de una mayor dosis en pulmn y corazn.
Existen tambin comparaciones dosimtricas publicadas en irradiacin parcial de la mama entre
RTC-3D y topoterapia, intentando establecer el nmero ptimo de campos con tcnica de topoterapia
para irradiar volumen en cada uno de los cuadrantes de la mama izquierda teniendo en cuenta, homogeneidad, conformacin y dosis en estructuras vecinas26. El nmero ptimo de campos para limitar la
existencia de puntos calientes en piel y mejorar la conformacin sin sacrificar la homogeneidad parece
estar en cinco. De esto modo las dosimetras conseguidas con topoterapia en comparacin con RTC-3D
fueron ms favorables en cobertura del PTV, tiempo de tratamiento y dosis clnicamente insignificantes
en estructuras sanas circundantes.
Otra ventaja aadida tanto en tomoterapia como topoterapia, es la posibilidad de hacer diariamente
radioterapia guiada por imagen usando contornos externos, clips quirrgicos o estructuras seas para
mejorar la exactitud en la localizacin del volumen. Esta imagen volumtrica realizada antes de irradiar
ser fusionada con la del TAC de planificacin reduciendo errores en la administracin del tratamiento
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causadas por deformaciones en las partes blandas de la mama y la movilidad de la pared torcica. Conviene
recordar que la irradiacin parcial de la mama conlleva mayores dosis/fraccin, menor nmero total de
fracciones y menores volmenes que en la irradiacin completa de mama, por lo tanto la exactitud en la
administracin del tratamiento es crtica.
Con respecto a la irradiacin de la mama izquierda, esta bien registrado la incidencia no despreciable de neumonitis radio-inducida y la mortalidad cardiaca debida a isquemia cardiaca incrementado en
las pacientes con cncer de mama izquierda tratadas con RTC-3D por la exposicin de una porcin del
ventrculo izquierdo a altas dosis de radiacin. Estas toxicidades pueden ser an ms relevantes cuando
exista indicacin clnica de irradiar las cadenas ganglionares loco-regionales de la mama. La ausencia de
uniones de campos cuando irradiamos mama/ pared torcica y ganglios es una clara ventaja de la IMRT
en general, y la disponibilidad de IGRT en tomoterapia acrecienta esta ventaja. Otra ventaja aadida sera
la disponibilidad de realizar el boost concomitante en la mama cuando ste este indicado. Recientemente
Goddu 27 public un estudio comparativo con 10 pacientes con cncer de mama izquierda y afectacin
ganglionar entre RTC-3D y tomoterapia. Las conclusiones fueron que las planificaciones con tomoterapia consiguieron mejores ndices de conformacin y homogeneidad comparadas con RTC-3D y
simultneamente reducan la dosis que llegaba a corazn y pulmn. Los volmenes de bajas dosis (% de
volumen que reciba > 5 Gy) y la dosis media al pulmn y mama contralaterales fueron discretamente
mayores con tomoterapia, pero permanecan ms bajas o comparables a aquellas conseguidas con IMRT
convencional. Las consecuencias clnicas de esto no son bien conocidas, y no deben ser ignoradas. La dosis
media en corazn fue mayor con tomoterapia que con radioterapia convencional, pero los volmenes que
recibieron 25 Gy y 35 Gy fueron menores con tomoterapia.
Otra experiencia publicada con estudio comparativo dosimtrico en 10 pacientes tratadas de cncer de mama izquierda con irradiacin de cadenas ganglionares incluyendo la mamaria interna es la
publicada por el Hospital de Otawa28. En concordancia con otros grupos concluyen que con tomoterapia
se mejora la homogeneidad y conformacin de dosis frente a radioterapia convencional. En corazn y
pulmones un pequeo volumen es irradiado a altas dosis, mientras que la dosis media no se modifica en
el corazn y se reduce en pulmones. Estos resultados sugeriran un potencial descenso en la toxicidad
cardiaca tarda y en los efectos adversos pulmonares. Volmenes grandes de partes blandas y de la mama
contralateral se irradiaran a bajas dosis en el rango de 5-10 Gy, lo cual en teora podra incrementar el
riesgo de algunos efectos tardos, aunque esto requiere una evaluacin precisa con datos observacionales
y la propuesta de realizar ensayos clnicos prospectivos.
Otras situaciones clnicas donde podra obtenerse un mayor beneficio en el uso de tomoterapia/
topoterapia, sera en casos de irradiacin bilateral de mama al evitar el problema de solapamiento de
campos asegurando una perfecta cobertura del volumen minimizando dosis en pulmones y corazn. Y
aquellas situaciones con variantes anatmicas en la curvatura de la pared torcica tipo pectus excavatum o
en la forma y tamao de la mama29.
Conclusiones
En el momento actual, en el tratamiento del cncer de mama la IMRT y la Tomoterapia/topoterapia no estn incluidas como tcnicas de tratamiento estndar en la guas de la NCCI y no hay un
consenso en aceptar estas tcnicas de tratamiento para esta patologa de forma universal. En ausencia de
fraccionamientos alterados, necesidad de escalada de dosis u otros cambios teraputicos, del empleo de la
IMRT y Tomoterapia/topoterapia no debera esperarse una mejora en los resultados en cuanto al control
local, en pacientes con cncer de mama y RT con intencin adyuvante. El mayor beneficio de la IMRT
sobre las tcnicas convencionales est en mejorar la conformacin de la dosis de radiacin al volumen.
Es una tcnica mucho ms compleja requiriendo mltiples haces de intensidad modulada, conformados,
dirigidos al volumen desde una variedad de ngulos. La IMRT adems de mejorar la distribucin de
la dosis en la mama tratada, disminuye la dosis administrada al tejido pulmonar y al corazn, tiene una
menor incidencia de toxicidad aguda y reduce las complicaciones subagudas como el edema de la mama
o los cambios cosmticos desfavorables. El empleo de IMRT en cncer de mama ha mostrado en diversos estudios un beneficio tanto en el tratamiento de los tumores de la mama izquierda, para preservar el
miocardio de la regin de dosis elevada del campo de tratamiento, como en pacientes con mamas voluminosas. En un futuro ser necesario identificar aquellas pacientes que se beneficiaran del tratamiento
de IMRT con boost integrado.
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Est pendiente evaluar cul es el coste /beneficio del empleo de estas tcnicas de tratamiento. El
uso cada vez ms extendido de la IMRT hace necesario, si no obligado, disponer de radioterapia guiada
por imagen volumtrica (IGRT). La mayor ventaja de utilizar tomoterapia/topoterapia frente a la IMRT
es la posibilidad de realizar diariamente radioterapia guiada por imagen. La desventaja es el tiempo requerido para realizar un tratamiento. En el futuro con la realizacin de estudios prospectivos aleatorizados se
podr demostrar si el empleo de tcnicas de tratamiento avanzado como la IMRT o la Tomoterapia es
beneficioso en todos los casos de cncer de mama.
Bibliografa
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- 47 -
La sobredosificacin en
el tratamiento conservador
del cncer de mama
Julia Muoz Garca. J.

Infanta Cristina. Badajoz
Jos Luis Guinot Rodrguez
Oncologa Radioterpica. Fundacin Instituto
Valenciano de Oncologa.Valencia
Yesika Ros Kavadoy
Infanta Cristina. Badajoz
Introduccin - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - 51
Necesidad de la sobreimpresin - - - - - - - - - - - - - - - - 51
- Carcinoma inltrante
- Carcinoma in situ
Factores que modifican los resultados - - - - - - - - - - - - 54
- Edad
- Margen quirrgico
- Dosis al lecho tumoral
- Localizacin del volumen blanco
- Datos clnicos
- Sistemas de imagen
Tcnicas de sobreimpresin - - - - - - - - - - - - - - - - - - 57
- Electrones
- Braquiterapia
- Fotones
- Tcnicas intra y peroperatorias
- Comparacin entre tcnicas de sobreimpresin
Conclusiones - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - 60
Bibliografa - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - 61
La sobredosificacin en el tratamiento
conservador del cncer de mama
Introduccin
Varias son las razones para utilizar la sobreimpresin sobre el lecho tumoral: en estudios patolgicos de piezas de mastectoma Holland y col,.1 encontraron que la carga tumoral microscpica fue mayor
cerca de la masa de tumor macroscpica y que esta carga tumoral microscpica disminua en funcin de
la distancia al tumor primario; que la mayora de las recidivas en la mama se encuentran alrededor del
tumor primario (1-2 cm alrededor de la cavidad de tumorectoma), particularmente durante los primeros
aos de seguimiento;1,2 que hay una dosis respuesta en el cncer de mama (dosis adicionales al lecho del
tumor primario mejora el control local);3,4 que maximizar el control local puede tener un impacto en
la supervivencia (por cada cuatro recidivas locales evitadas se evitara una muerte por cncer de mama),5
y en la supervivencia libre de mastectoma, con un resultado esttico bueno o excelente en el 71 85%
de los casos.2
Varios estudios retrospectivos publicados en las dcadas de los 80 y no dirigidos a valorar el efecto de la sobreimpresin6-10 compararon los porcentajes de recidiva local en mujeres tratados con o sin
sobreimpresin siguiendo la irradiacin de la mama completa, mostrando una pequea reduccin en el
porcentaje de recidivas en la mama a favor de la sobreimpresin. En dos de estos estudios, la reduccin
en recidiva local fue significativa (p= 0,010 y 0,038).6,8 Hay que tener en cuenta que estos estudios estn
sometidos a sesgos propios de los estudios retrospectivos, en cuanto a la heterogeneidad de las pacientes
seleccionadas, tipo de ciruga realizada, estado de los mrgenes, energa de la radiacin, tcnica y dosis de
sobreimpresin.
El estudio NSABP B-06,11 limit la dosis de radiacin a 50 Gy en 5 semanas a la mama completa
sin sobreimpresin al lecho del tumor primario cuando los mrgenes de tumor extirpado fueron negativos. A 8, 12 y 20 aos las tasas de recidiva en la mama fueron del 10% y 14.3%, las cuales son comparables
al porcentaje de recidivas de otros estudios (3% 15%) que administraron sobreimpresin. En base a estos
estudios, la dosis adoptada como estndar fue 50 Gy para enfermas sometidas a tumorectoma con mrgenes negativos en algunas guas de prctica clnica durante finales de los 90 y principios de 2000.12
El objetivo de nuestro captulo es revisar la necesidad de sobreimpresin tras la irradiacin a la
mama completa en pacientes sometidas a ciruga conservadora por cncer de mama, as como, la dosis
ms adecuada y la mejor tcnica para llevar a cabo dicha sobreimpresin tanto en el carcinoma infiltrante
como en el carcinoma intraductal.
Necesidad de la sobreimpresin
Carcinoma inltrante
Tres estudios aleatorizados han sido publicados con el objetivo de evaluar el efecto de la sobreimpresin en la recidiva local y la supervivencia en el carcinoma infiltrante:
1) Lyon 199713 (1986-1992): Incluye a 1.024 pacientes menores de 70 aos con cncer de mama
3 cm que fueron tratadas con escisin local con mrgenes libres (1mm), vaciamiento axilar, radioterapia
a la mama 50 Gy en 20 fracciones durante 5 semanas y posteriormente aleatorizadas a una sobreimpresin de 10 Gy sobre el lecho del tumor primario con electrones (521 pacientes) en 4 fracciones o no
tratamiento posterior (503 pacientes). Con una mediana de tiempo de seguimiento sin recidiva local
para ambos grupos de 3,3 aos. A los 5 aos, 10/521 pacientes (3,6%) en el grupo de sobreimpresin
(IC 95%: 1,8%-7,1%) y 20/503 (4,5%) en el control (IC 95%: 2,7%-7,4%) presentaron recidiva local (p=
0,044). 16 casos en el brazo de sobreimpresin y 21 en el control presentaron metstasis a distancia como
la primera causa de recidiva, pero ninguna de estas pacientes present posteriormente recidiva local. A
los 5 aos la supervivencia libre de recidiva fue 86% (IC 95%: 81%-89,8%) en el grupo de sobreimpresin y 82,2% (IC 95%: 77,3-86,3%) en el control, tras el ajuste por las principales variables pronosticas
(margen patolgico afecto, componente intraductal extenso, tamao tumoral, grado de diferenciacin y
edad), el riesgo relativo de recidiva local fue significativamente ms bajo para el grupo de pacientes que
recibieron sobreimpresin (0,3; rango: 0,12-0,95). Con respecto a la supervivencia global a los 5 aos no
se apreciaron diferencias significativas entre los grupos (92,9% vs 90,4%, p = 0,24). En cuanto al resultado
cosmtico el grupo de sobreimpresin tuvo un porcentaje mayor de telangiectasias grado 1 y 2 (12,4%
vs 5,9%, p= 0.003), pero ambos grupos obtuvieron igual puntuacin tanto en la valoracin mdica como
en la escala de autovaloracin (85% vs 85%). Los datos a 10 aos presentados en forma de comunicacin
- 51 -
oral en ASTRO de 2001,14 notificaron 26 pacientes con recidiva local en el brazo experimental y 36 en
el control. Sin embargo, slo 4 pacientes murieron de cncer en el grupo control versus 10 en el grupo
de sobreimpresin.
2) EORTC 22881-10882, 200115 (1989-1996): Incluy a 5.569 pacientes con carcinoma de mama
estadios I y II menores de 70 aos, que tras tumorectoma y vaciamiento axilar, recibieron radioterapia
postoperatoria, 50 Gy a la mama completa en fracciones de 2 Gy al da durante 5 semanas. Las enfermas
con escisin microscpicamente completa para carcinoma infiltrante (5.318) fueron posteriormente
aleatorizadas a no recibir sobreimpresin (2.657) o a recibir una sobreimpresin de 16 Gy al lecho del
tumor primario (2.661). La sobreimpresin al lecho del tumor primario con un margen de 1,5 cm fue
administrada, mediante fotones de Co60 4-6 MV (735), electrones (1.635) o braquiterapia intersticial
(225). Durante una mediana de seguimiento de 5,1 aos se observaron 182 recidivas (7,3%) (IC 95%:
6,8%-7,6%) en el grupo control y 109 (4,3 %) (IC 95%: 3,8%-4,7%) en el grupo de sobreimpresin
(P<0,001). El riesgo (Hazard ratio: HR) para recidiva local asociado a la sobreimpresin se redujo a 0,59
(IC 99%: 0,43-0,81). Los porcentajes de recidiva local a 5 aos de pacientes 40 aos fueron del 19,5%
en el grupo control y 10,2% en el grupo de estudio (HR 0,46) (IC 99%: 0,23-0,89) con una p= 0,002.
En las enfermas de 51 a 60 aos y mayores de 60 aos estos porcentajes fueron del 4,25% y 4% en el brazo
control y del 3,4% y 2,5% en el grupo de sobreimpresin, con una p=0,07 y 0,14 respectivamente. A los
5 aos no se encontraron diferencias significativas en el porcentaje de metstasis o supervivencia global
en las pacientes de 41 a 50 aos (los cuales fueron del 87% y 91%, respectivamente). No hubo diferencias
significativas entre los grupos en cuanto al grado de fibrosis, sin embargo, un panel constituido por un
cirujano, un onclogo radioterapeuta y una persona de la organizacin concluyeron que el resultado obtenido a 3 aos fue excelente a bueno en el 86% del grupo control y 71 % en el grupo de estudio.16 Estos
resultados preliminares notificaban una reduccin del riesgo de recidiva local del 41% para las pacientes
del grupo de sobreimpresin y dentro de este grupo la mayor reduccin fue vista en pacientes 40 aos
(54%). Estos datos han sido la base para la recomendacin en guas de prctica clnica para la adicin de
la sobreimpresin slo a las pacientes menores de 50 aos durante aos. Una actualizacin de los datos a
10 aos de este estudio publicados en 2007,17 informa de que con una mediana de seguimiento de 10,8
aos, 443 pacientes presentaron recidiva local en la mama ipsilateral como primer sitio de fallo, 278 pacientes (10,2%) (IC 95%: 8,7%-11,8%) del grupo sin sobreimpresin y en 165 pacientes (6,2%) (IC 95%:
4,9%-7,5%) del grupo de sobreimpresin (p< 0,0001). La HR para recidiva local como primer evento fue
0,59 (IC 99%: 0,46-0,76) a favor de la sobreimpresin, sin interrelacin estadsticamente significativa por
grupo de edad (p> 0,1). La reduccin del riesgo relativo fue significativa en todos los grupos de edad. Sin
embargo, a los 10 aos la reduccin absoluta del riesgo fue mayor en pacientes ms jvenes18 del 23,9%
al 13,5% en las 40 aos, del 12,5% al 8,7% en las de 41 50 aos, del 7,8% al 4,9% en las de 51 60,
y del 7,3% al 3,8% en las mayores de 60 aos (Fig. 1). La mastectoma de rescate ha sido reducida en un
41%. Con el actual seguimiento, no hubo diferencias significativas en el riesgo acumulado de metstasis
a distancia entre ambos grupos, con un 16,1% de recada a distancia a los 10 aos en ambos brazos. Tampoco se encontraron diferencias significativas entre los grupos en la incidencia de segundos primarios en
la mama contralateral o en otras localizaciones (p> 0,1). La supervivencia global a 10 aos fue del 81,7%
(IC99%: 79,5%-83,7%) para ambos brazos. La incidencia acumulada de fibrosis severa y moderada/severa
a los 10 aos fue del 4,4% y 28,1% en el grupo de sobreimpresin versus 1,6% y 13,2% en el control
(P< 0,0001), respectivamente. Recidiva regional en la axila y/o rea supraclavicular fue el primer evento
en 59 vs 56 pacientes (no sobreimpresin vs sobreimpresin). Las recidivas locales ocurrieron un 47% en
el lecho del tumor primario, 10% en la cicatriz, 29% sucedieron fuera del rea del tumor primario y un
13% fueron difusas.
- 52 -
Figura 1
Incidencia de recidivas segn la edad (Tomada de Bartelink
H, J Clin Oncol 2007. Pg. 3263).
3) Budapest 200219 (1995-1998): Incluy a 207 pacientes con cncer de mama estadio I-II, que
tras ciruga conservadora recibieron 50 Gy a la mama completa y posteriormente fueron aleatorizadas a
sobreimpresin sobre el lecho del tumor primario (104) o no tratamiento (103). La sobreimpresin consisti en 16 Gy con electrones (52) o 12 Gy-14,25 Gy con braquiterapia de alta tasa o HDR (52). Con
una mediana de seguimiento de 5,3 aos, la incidencia de recidiva local fue del 6,7% (7/104) en el grupo
de sobreimpresin y del 15,5% (16/103) en el grupo sin sobreimpresin. A los 5 aos la probabilidad de
control local, supervivencia libre de recidiva y supervivencia cncer especifica fue del 92,7% vs. 84,9%
(p = 0,049), 76,6% vs. 66,2% (p = 0,044), y 90,4% vs. 82,1% (p = 0,053), respectivamente. No hubo
diferencias significativas en el control local entre pacientes tratadas con electrones o braquiterapia (94,2%
vs. 91,4%; p = 0,74). En el anlisis multivariante, la edad < 40 aos (RR: 4,53), mrgenes positivos (RR:
4,17), y un alto ndice de actividad mittica (RR: 3,60) fueron factores de riesgo significativos para recidiva local. La incidencia de efectos secundarios grado 2-3 fue ms alta en el brazo de sobreimpresin (17,3%
vs. 7,8%; p = 0,03). Sin embargo, el porcentaje de resultado cosmtico excelente/bueno fue similar en
los dos brazos (85,6% vs 91,3%; p = 0,14). El resultado cosmtico fue excelente/bueno en el 88,5% de
las pacientes tratadas con braquiterapia y en el 82,7% de las enfermas tratadas con electrones (p = 0,29).
En resumen, la adicin de una sobreimpresin de 16 Gy al lecho del tumor primario reduce el
riesgo de recidiva local en todos los grupos de edad, aunque sin mejorar la supervivencia global a los 10
aos de seguimiento y con un peor resultado esttico. Los resultados preliminares a 5 aos del estudio
EORTC22881-1088215 no mostraban beneficio con la sobreimpresin en pacientes mayores, pero un
seguimiento mayor demostr lo contrario. Como consecuencia de la aplicacin de los resultados de la
publicacin del estudio con un seguimiento a 5 aos, las pacientes mayores de 50 aos no han recibido
sobreimpresin mamaria con el riesgo asociado que esta conducta ha podido tener en cuanto al mayor
riesgo de recidiva local.
Carcinoma in situ
Las razones para la administracin de una sobreimpresin sobre el lecho tumoral en el carcinoma
intraductal, son las mismas que para el carcinoma infiltrante, las cuales han sido argumentadas con anterioridad. En el momento actual, no hay estudios aleatorizados publicados que evalen el impacto de la
sobreimpresin en el carcinoma intraductal. Dos20,21 de los cuatro estudios aleatorizados llevados a cabo
en estas pacientes y sin el objetivo de evaluar el beneficio de la sobreimpresin, incluyeron un nmero
muy pequeo de enfermas tratadas con sobreimpresin por lo que no se pueden sacar conclusiones.
Un estudio retrospectivo multicntrico22 evalu 373 pacientes menores de 45 aos tratadas con
carcinoma intraductal, de las cuales 57 pacientes (17%) fueron tratadas con ciruga sola, 166 (44%) re-
- 53 -
cibieron radioterapia a la mama (mediana de dosis 50 Gy) y 150 (40%) fueron tratadas con radioterapia
sobre toda la mama ms una sobreimpresin de 10-16 Gy al lecho del tumor primario. Con una mediana
de seguimiento de 72 meses, 55 pacientes (15%) presentaron recidiva local. La supervivencia libre de
enfermedad a 10 aos fue del 46% en el grupo de pacientes sin radioterapia, 72% para las que recibieron
radioterapia sin sobreimpresin y del 86% para las que se trataron con radioterapia mas sobreimpresin
(p<0,0001). En el anlisis multivariante la edad, el tamao de los mrgenes y la dosis de irradiacin fueron
las variables independientes que influyeron en la supervivencia libre de enfermedad.
Un anlisis retrospectivo del NSABP-B24,23 presentado en ASCO 2008 no encontr beneficio en
la adicin de la sobreimpresin sobre lecho tumoral en 692 pacientes que recibieron sobredosificacin
comparado con las 877 pacientes sin sobreimpresin. Cabe destacar que en el grupo de la sobreimpresin,
haba un mayor porcentaje de pacientes con mrgenes afectos (21% vs 14,7%, p= 0,002) y comedonecrosis (52,1% vs 45,3%, p= 0,008), dos factores predictivos, junto con la edad de recidiva local. Monteau y
cols,24 de forma retrospectiva y con el objetivo de evaluar el beneficio de la sobreimpresin con dosis de
al menos 66 Gy, cuando los mrgenes quirrgicos estn cercanos (<2mm) o focalmente/mnimamente
afectos (<1mm/1-15mm) versus re-escisin de los mrgenes; analizan 208 pacientes de las cuales 61
(29%) fueron sometidas a re-escisin antes de la radioterapia y 147 (71%) recibieron sobreimpresin sin
re-escisin quirrgica. Con una mediana de seguimiento de 89 meses, la recidiva loco-regional fue de
9,3% sin re-escisin y 9,6% en pacientes con re-escisin (ns). No se observaron diferencias al ajustar el
estado de los mrgenes quirrgicos.
Estn en marcha dos ensayos clnicos aleatorizados que probablemente nos aclararn el papel de la
sobreimpresin en el carcinoma intraductal: El ensayo del TROG (Trans-Tasman Radiation Oncology
Group) con tres brazos de aleatorizacin, de sobreimpresin de 16 Gy con fraccionamiento clsico o
hipofraccionado y el ensayo Francs que compara una dosis de 50 Gy a la mama seguida o no de una
sobreimpresin de 16 Gy.
De momento y hasta no disponer de los resultados de los estudios mencionados, el papel de la
sobreimpresin en el carcinoma intraductal contina siendo controvertido. Con la informacin disponible, la adicin de sobreimpresin al lecho del tumor primario puede plantearse a pacientes jvenes (edad
inferior a 45 aos) o ante la presencia de mrgenes cercanos o afectos.
Factores que modican los resultados

Edad
El estudio de la EORTC15,17 ha puesto de manifiesto la importancia de la edad en el riesgo de
recada local en el carcinoma de mama (Fig. 2). No se sabe si es un factor independiente o depende de
la mayor frecuencia de aparicin de otros factores de riesgo en las mujeres ms jvenes, como la presencia de componente intraductal extenso, alto grado, necrosis, etc. Incluso se plantea la posibilidad de que
dependa de realizar una ciruga ms limitada para preservar la esttica, en mamas habitualmente menos
voluminosas que en una edad avanzada, lo que aumentara el riesgo de obtener mrgenes insuficientes.
Lo que est claro es que la edad, junto al margen quirrgico, son los dos factores que ms influyen en la
recidiva local.
Figura 2
Influencia de la edad en el
porcentaje de recadas (Tomada
de Bartelink H, J Clin Oncol
2007. Pg.3262).
- 54 -
La edad menor de 50 aos se considera de mayor riesgo, pero hay estudios que apuntan a que una
edad menor de 40 aos, y especialmente, de menos de 35 aos suponen un riesgo elevado de recada y
requieren dosis ms altas. Por ello se est estudiando si la dosis de radioterapia al lecho tumoral debera
incrementarse slo por la edad. Existe un estudio holands en marcha25 que consiste en administrar 50
Gy a la mama ms una sobreimpresin de 16 Gy vs 26 Gy a pacientes menores de 51 aos con cncer
de mama tras ciruga conservadora mediante una tcnica de sobreimpresin integrada usando IMRT (31
fracciones de 1,66 Gy al total de la mama y 31fracciones a 2,38 Gy a la zona de sobreimpresin).
Respecto a las pacientes de edad avanzada, los estudios de Lyon13,14 y EORTC15,17 excluyeron a
pacientes mayores de 70 aos, luego por el momento no se conoce el efecto de la sobreimpresin en
estas pacientes.
Margen quirrgico
La asociacin entre la existencia de mrgenes quirrgicos positivos y el desarrollo de recidiva local
tras el tratamiento conservador en el cncer de mama ha sido controvertida, en general se ha considerado
un factor de alto riesgo para recidiva local en estas pacientes. Mientras que el margen ptimo de reseccin
es incierto y no hay acuerdo en cual es el margen mnimo (para algunos es suficiente un margen de 2 mm,
mientras que otros consideran necesario al menos 5 mm), el objetivo de la ciruga debera ser extirpar todo
el tumor macroscpico con un margen de tejido normal alrededor. En la mayora de las ocasiones una segunda escisin puede conseguir una reseccin completa, pero factores relacionados con la ciruga o con el
resultado esttico la hacen imposible. En el estudio de la EORTC 22881-10882,15,17 la reseccin del margen
de la primera tumorectoma volvi a estar invadido por tumor en un 15% de los casos. En general, la propuesta para estas pacientes es una mastectoma la cual no siempre es aceptada. Hay una serie de factores que
tienen una influencia en el riesgo de una reseccin tumoral incompleta: unos relacionados con la paciente y
con la neoplasia, tales como el tamao y localizacin del tumor dentro de la mama, el volumen mamario y
con ello la cantidad de tejido normal alrededor del carcinoma que puede ser extirpado; otros relacionados
con factores histolgicos, como la presencia de carcinoma lobulillar invasivo y el componente intraductal
extenso (aunque este ltimo en s mismo no parece ser un factor de recada si se acompaa de un margen
amplio de reseccin de 10 mm),26 y otros quirrgicos, como la destreza del cirujano y la disponibilidad de
tcnicas para guiar la tumorectoma especialmente en los casos de lesiones pequeas no palpables.
No se ha demostrado de forma clara, que un mayor riesgo de recidiva local puede ser compensado
completamente incrementando la dosis de sobreimpresin, aunque algunos trabajos tienen resultados favorables. En el subanlisis del estudio EORTC 22881-10882, 27 de pacientes con una escisin microscpica
incompleta, 251 pacientes tras la ciruga e irradiacin a la mama completa, fueron aleatorizadas a recibir una
dosis de sobreimpresin de 10 Gy (126) o de 26 Gy (125) al lecho del tumor primario con un margen de
seguridad. Con una mediana de seguimiento de 11,3 aos, la recidiva en la mama ipsilateral ocurri como
primer fallo de tratamiento en 20 de 126 versus 17 de 125 pacientes con 10 y 26 Gy de sobreimpresin,
respectivamente. A los 10 aos, la incidencia acumulada de recidiva local (Fig. 3) fue del 17,5% (IC 95%:
10,4-24,6%) con 10 Gy y 10,8% (IC 95%: 5,2-16,4%) con 26 Gy (HR = 0,83; IC 95%: 0,43-1,57). La
supervivencia global a los 10 aos fue similar en los dos grupos: 76,7% brazo de sobreimpresin a dosis baja
(IC 95%: 68,0-83,3%) y 77,8% en el de dosis alta (IC 95%: 69,0-84,3%), HR = 0,97 (IC 95%: 0,59-1,58).
Figura 3
Incidencia de fallo local de
10 Gy vs 26 Gy (Tomada
de Poortmans PM, Radiother
Oncol 2009. Pg. 83)
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Guinot y cols.,28 han presentado los resultados de un estudio de 125 pacientes con un borde afecto o
prximo (< 5 mm), utilizando una sobreimpresin con braquiterapia de alta tasa para administrar una dosis al
lecho del tumor primario equivalente a 70 Gy. A 10 aos, el porcentaje de recada local fue del 9%, similar a
la esperada en casos con bordes libres, consiguiendo la preservacin de la mama en el 93% de las pacientes.
Dosis al lecho tumoral
Como se ha mencionado en la introduccin, en el cncer de mama existe una relacin dosis respuesta, dosis adicionales al lecho tumoral mejoran el control local; maximizar el control local puede tener
un impacto en la supervivencia, ya que la recidiva es un factor pronostico significativo en la aparicin de
metstasis, por cada cuatro recidivas locales evitadas se evitara una muerte por cncer de mama.5,29
Tambin es imprescindible recordar que el riesgo de recada se incrementa con el paso de los aos
sin alcanzar una meseta. En el estudio de la EORTC,17 el porcentaje de recidivas a los 15 fue mayor que
a los 10 aos en todos los grupos de edad en las pacientes que no recibieron sobreimpresin. Por ello, el
beneficio de dar una dosis alta al lecho se incrementa con el paso de los aos (Fig. 1).
Antonioni y col,18 en un subanlisis del mismo estudio valora el efecto de la edad y la dosis de
radiacin al lecho en el control local, y muestra una grfica muy ilustrativa sobre cmo la diferencia de
administrar 66 Gy frente a 50 Gy genera dos curvas paralelas con un beneficio equivalente sea cual sea la
edad, que se acenta por debajo de los cincuenta aos de forma progresiva a medida que se reduce la edad.
Es decir, las recidivas locales son dosis-dependiente y en todas las edades hay un beneficio proporcional,
siendo las ms jvenes las que tienen mayor riesgo de recidiva local (Fig. 4).
Figura 4
Riesgo de recidiva por grupos
de edad (Tomada de Antonini
N. Radiother Oncol 2007.
Pg. 270)
Localizacin del volumen blanco

Uno de los retos en el tratamiento conservador del cncer de mama es la localizacin adecuada
del volumen de sobreimpresin. Salvo que se utilicen tcnicas de radioterapia intraoperatorias (IORT), la
localizacin del CTV es siempre algo imprecisa dado que no existe GTV y que el lecho quirrgico no
siempre es visible; especialmente teniendo en cuenta que la sobreimpresin se suele administrar despus
de concluida la RT externa, con lo que el tiempo desde la ciruga puede ser de al menos dos meses a
incluso 5 a 6 meses en pacientes que reciben quimioterapia adyuvante, con lo que cualquier cavidad ha
desaparecido. Incluso durante la RT externa el volumen de una cavidad visible se reduce.
Como se ha comentado previamente, se estima que tras ciruga conservadora el 80% de la enfermedad microscpica estar incluida en un margen de 10-20 mm alrededor del tumor.1 As, se considera
adecuado un margen de seguridad de, al menos, 15-20 mm tras resecciones completas y de 30 mm tras
resecciones incompletas.30 Se han descrito varias tcnicas para localizar el lecho tumoral.
Datos clnicos
La cicatriz quirrgica es la primera referencia, y resulta til si el tumor era palpable pues el cirujano suele intervenir encima de esa zona, pero no lo es cuando el tumor no era palpable, o se sita en
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profundidad en una mama grande, ya que puede no coincidir. Lo mismo que sucede con las incisiones
periareolares que se hacen con intencin esttica. De un modo u otro la cicatriz nunca es volumen blanco para la sobreimpresin, salvo que la piel estuviera afecta y en ese caso una conservacin de la mama
no sera adecuada. De forma complementaria es necesario utilizar tambin las mamografas, que muchas
veces permiten proyectar la localizacin del tumor sobre la piel de la paciente e indicarnos la distancia
del tumor a la piel o a la pared torcica. Los esquemas descritos por el cirujano de la exploracin inicial
y de la intervencin son muy tiles para sealar el rea aproximada, as como la propia indicacin de la
paciente del lugar donde se notaba la lesin. La palpacin del lecho es til cuando la tcnica quirrgica
deja la cavidad abierta, sin aproximar los bordes, pues se nota el defecto de sustancia debajo de la piel.
Sistemas de imagen
Uno de los medios ms fiables para localizar la cavidad es dejar clips metlicos marcando los bordes
una vez realizada la tumorectoma, para poder localizarlos mediante RX o TAC. Idealmente se recomienda que se coloquen seis clips, considerando una cavidad virtual en forma de cubo, pero la realidad es que
la exresis se hace de muchas formas, en tringulo, radial para extirpar la prolongacin de lobulillos hacia
el complejo areola pezn, con lo que no hay certeza de lo que realmente marcan y si todos los bordes
quedan sealados. Sin duda son de gran utilidad, aunque sigue siendo controvertido si se pueden desplazar, o si marcan realmente el CTV, dados los cambios de la cavidad quirrgica tras el cierre de la misma,
sobre todo cuando se realiza remodelacin mamaria.
Con radiologa simple se pueden proyectar los clips marcando sobre la piel para dirigir un implante
o para dibujar un volumen de electrones. Con TAC se pueden localizar los clips con precisin, aunque
la cavidad no siempre se ve, por lo que no se puede definir con exactitud un volumen blanco y se debe
dar un margen alrededor de los clips o del lecho cuando es visible. Van der Laan y col,31 en un estudio
demuestra que la planificacin sin TAC puede acertar a tratar todo el lecho de sobreimpresin slo en
un 32% de casos, y concluye que se necesita una definicin del volumen de la sobreimpresin basada en
datos clnicos que confirmen la eficacia en el control tumoral.
La ecografa es otro medio para visualizar la cavidad, pero es slo til en las primeras semanas, y si
el cirujano no aproxima los bordes (cavidad abierta). Sirve para dirigir las agujas cuando se realiza un implante de braquiterapia y da una buena referencia sobre la profundidad y la distancia a la piel y la pared.
Tcnicas de sobreimpresin
Son varias las tcnicas de sobreimpresin que se pueden utilizar: electrones, fotones, braquiterapia
con multicatter o globo hinchable (Mammosite), radioterapia intraoperatoria (IORT) con electrones o
kilovoltaje. Las tcnicas ms utilizadas por su sencillez y disponibilidad han sido los electrones en campo
directo, seguidos braquiterapia con multicatter y de radioterapia externa con fotones.
Electrones
Un campo directo con electrones es la tcnica ms sencilla para la sobreimpresin del lecho
tumoral, y la ms cmoda para las pacientes. El volumen se suele delimitar con datos clnicos, o tcnicas de imagen al que se aade un margen de 2 a 3 cm. Es conveniente ampliar el margen hacia el rea
areolar pues es hacia donde anatmicamente discurren los ductos mamarios y donde hay ms riesgo de
extensin. Salvo en localizaciones muy perifricas se debe incluir la parte de areola que corresponde al
cuadrante afecto. En localizaciones centrales es necesario incluir todo el complejo areola pezn. No es
necesaria la adicin de bolus.
Para una mayor precisin se puede realizar una planificacin mediante TAC, lo que nos permite
valorar las curvas reales, pero salvo que existan clips metlicos que localicen el lecho, existe tambin incertidumbre tanto en la profundidad como en los mrgenes. Adems la TAC obliga a mantener siempre la
misma posicin de la mama, y en cuadrantes externos muchas veces es conveniente inclinar a la paciente
para aplanar la zona del lecho.
La dosis por fraccin suele ser la habitual de RTE, a 2 Gy por da, pero ocasionalmente se pueden
usar dosis por fraccin de 2,5 o 3 Gy, para acortar el tratamiento. Se pauta a la isodosis del 90% o del 85%.
La profundidad se calcula en relacin al espesor de la glndula mamaria, muchas veces en la misma unidad
de tratamiento, ya que sabemos que la curva de isodosis del 80% alcanza (en centmetros) un tercio de
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la energa de los electrones. Para llegar a tres cm se utilizan electrones de 9 MeV, para llegar a cuatro, 12
MeV, etc. La dosis total se determina en funcin del riesgo de recidiva local de cada caso, entre 10 (bajo
riesgo) y 16-20 Gy (alto riesgo). La dosis que recibe la piel con los electrones es elevada por lo que la
pigmentacin del rea irradiada a largo plazo es el principal problema esttico.
Braquiterapia
La braquiterapia intersticial se viene utilizando desde hace varias dcadas, por lo que es una tcnica
bien conocida. Tiene el inconveniente de que es una tcnica invasiva y dolorosa para las pacientes por lo
que requiere anestesia local y sedacin. Por ello, debe existir una motivacin suficiente para recomendar
esta tcnica frente a los electrones. Segn la Gua de Braquiterapia de la SEOR,30 las recomendaciones
de su utilizacin seran:
a) Siempre que el CTV se encuentra situado profundamente: A ms de 28 mm por debajo de la
epidermis dado que se obtiene una mejor distribucin de la dosis en los tejidos, con reduccin de la dosis
en la piel en comparacin con los electrones.
b) Siempre que exista un elevado riesgo de recidiva tumoral: dado que permite aumentar la dosis
de irradiacin en el lecho tumoral relativamente a la dosis administrada con electrones.
c) Siempre que se desee mejorar el ndice teraputico: La braquiterapia es la forma de irradiacin
con mayor modulacin de dosis, obtenindose una disminucin muy rpida de la dosis en los rganos
sanos que rodean el tumor.
La braquiterapia de baja tasa con hilos de Iridio-192, est prcticamente abandonada por sus dificultades tcnicas, necesidad de ingreso de las pacientes e irradiacin del personal expuesto. La braquiterapia con Iridio-192 de alta tasa de dosis mediante aparatos de carga automtica con fuentes proyectadas,
es la tcnica utilizada en la actualidad. Adems de las ventajas de radioproteccin y de optimizacin de la
distribucin de la dosis, permite hacer tratamientos ambulatorios.Tambin se puede utilizar la braquiterapia pulsada, que emplea fuentes de alta tasa administrada en pulsos o fracciones de dosis repetidas durante
el da, con el inconveniente de que obliga a mantener a la paciente conectada al aparato durante todo el
tratamiento y a ingreso hospitalario.
La tcnica ms frecuente para sobreimpresin es con agujas rgidas, que permiten un clculo rpido
y una mayor homogeneidad de la dosis, pero pueden sustituirse por tubos plsticos.
Para la localizacin del CTV se utilizan los mismos sistemas que para el tratamiento con electrones.
La dosimetra se puede realizar mediante TAC de planificacin, o con clculo terico, midiendo sobre la
piel la distancia activa de cada aguja, ya que la fijacin externa las mantiene equidistantes. Se debe dejar
al menos un cm desde la entrada y salida de las agujas sin irradiar para evitar que queden marcados esos
puntos. La dosis total administrar teniendo en cuenta la RTE es de 60 Gy en casos de bajo riesgo y 70 Gy
cuando haya un alto riesgo como casos con bordes prximos o afectos. Se han utilizado dosis de 10 Gy
por fraccin, en volmenes pequeos, en muchas ocasiones con un solo plano.32 Tambin un esquema de
dos fracciones de 5 Gy en el mismo da.33 La dosis que ms se prescribe en nuestro medio est entre 7 y
8 Gy pautados a la isodosis del 90%.34,35 Tres fracciones entre 4,5 5 Gy se han demostrado muy eficaces
para reducir el riesgo de recidiva local en estos casos de alto riesgo.28 Otras opciones que se plantean con
dosis ms bajas por fraccin de 2 Gy en siete fracciones en tres das.36 En estos casos es recomendable
sustituir las agujas rgidas por tubos plsticos para evitar las molestias del implante.
Fotones
La utilizacin de fotones como tcnica de sobreimpresin puede ser una opcin interesante en
casos de tumores situados profundamente, pegados a la pared costal y con mamas voluminosas. Para la
localizacin del CTV se utilizan los mismos sistemas que para el tratamiento con electrones. El volumen
a irradiar ser mayor con fotones si se usan campos tangenciales. La IMRT puede aportar beneficios dosimtricos, pero no es un tratamiento habitual, y parece que la dosis a rganos de riesgo como el pulmn
puede ser significativa. Un reciente estudio fase I-II37 en 332 pacientes compara el tratamiento estndar
de 50,4 Gy a la mama ms 10 Gy con electrones en 6,6 semanas, con dos esquemas con IMRT, uno para
casos de bajo riesgo con 40 Gy a la mama y boost concomitante de 4 Gy en 3,2 semanas y otro para casos
de riesgo medio o alto con 50 Gy a la mama y 10 Gy concomitantes al lecho en 5 semanas, todo con fotones. Los resultados con IMRT permiten una mejor cobertura del PTV y una reduccin del tiempo total
con toxicidad equivalente. La ventaja de una sobreimpresin concomitante es la reduccin del tiempo
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total de tratamiento (1,8 Gy a la mama en 5 semanas, mientras el lecho recibe 2,4 Gy). Una comparacin
de tres tcnicas con sobredosificacin concomitante concluye que aunque la IMRT consigue una mayor
homogeneidad de dosis, esa ligera mejora no compensa el uso de un recurso ms complejo.38
Tcnicas intra y peroperatorias
Las dificultades para determinar la localizacin del volumen de la sobreimpresin tras la ciruga, la
duracin de la radioterapia externa y el retraso del comienzo de la irradiacin en pacientes que necesitan
quimioterapia adyuvante han contribuido a la introduccin de las tcnicas intra y peroperatorias. Parece
lgico aprovechar el mismo acto quirrgico de extirpacin del tumor para realizar la irradiacin en el
momento (tcnica intraoperatoria) o en el postoperatorio inmediato (tcnica peroperatoria).
La tcnica intraoperatoria se puede realizar trasladando a la paciente a una unidad de radioterapia o utilizando sistemas mviles de radioterapia externa (RTE) con electrones (ELIOT) o rayos X de
bajo kilovoltaje (TARGIT). Los trabajos publicados hacen referencia a irradiacin parcial exclusiva de
la mama. El inconveniente de esta tcnica es la irradiacin del tejido en una nica sesin a dosis alta, sin
conocer el resultado patolgico definitivo en cuanto a tamao del tumor, componente intraductal extenso y estado de los mrgenes, factores esenciales en la probabilidad de recada. En principio se pueden
utilizar estos sistemas como sobreimpresin, administrando dosis bajas, seguidas de RTE sobre la mama
a las dosis habituales. Reitsamer y col.,39 compararon 188 pacientes tratadas con RTE seguidas de una
sobreimpresin de 12 Gy con electrones con 190 pacientes que recibieron una dosis intraoperatoria de
9 Gy, seguida de RTE externa, consiguiendo una tasa de recada a 4 aos del 4,3% en el primer grupo y
de 0% en el segundo.
Los sistemas de irradiacin peroperatoria suponen la colocacin intraoperatoria de los aplicadores
e irradiacin en un segundo tiempo con el lecho quirrgico cerrado. Eso permite fraccionar la dosis,
reduciendo el riesgo de complicaciones como la necrosis grasa debido a una dosis elevada. El sistema del
globo hinchable (Mammosite) ha ganado muchos adeptos por la sencillez de colocacin tras la extirpacin del tumor pero sus resultados son todava a corto plazo y la dosimetra no siempre es adecuada, la
dosis cae rpidamente y no abarca un volumen amplio como margen de seguridad. El riesgo de irradiar
la piel a dosis elevada obliga a retirar un porcentaje de implantes sin tratar. No es un sistema que se utiliza
como sobreimpresin sino como irradiacin parcial de la mama de forma exclusiva.
La braquiterapia intersticial con catteres, agujas o tubos plsticos se puede realizar tambin de
forma peroperatoria. Tiene la ventaja de asegurar la irradiacin al lecho y evitar errores de localizacin.
No existen demasiadas publicaciones sobre este tema. Mansfield y col.,40 han publicado sus resultados con
655 pacientes, estadios I-II tratadas con braquiterapia de baja tasa administrando 20 Gy al lecho tumoral
de forma peroperatoria, seguido de RTE sobre la mama a las dos semanas. A los 10 aos, el control local fue del 93% para el estadio I y del 87% para el estadio II. Deo y col.,41 presentan su experiencia en
51 pacientes tratadas con implante peroperatorio seguido de RTE 45 Gy, sin fallos regionales con un
seguimiento de 42 meses. Guinot y col.,42 en un estudio de sobreimpresin del lecho quirrgico en 24
pacientes mediante un implante peroperatorio de Iridio-192 con agujas rgidas (9,4 Gy en dos fracciones
de 4,7 Gy, separadas 24 horas) seguido de RTE a la mama a los 7-10 das (46 Gy con mrgenes y 50 Gy
ms una sobreimpresin de 6 Gy con electrones si los mrgenes estaban afectos) obtienen a los 10 aos
un resultado excelente, sin ninguna recada.
Comparacin entre tcnicas de sobreimpresin
Hasta el momento, no hay ningn estudio aleatorizado que responda a la cuestin de que tcnica
de sobreimpresin es la mejor. En el estudio de la EORTC,43 de los 2.661 pacientes que recibieron sobreimpresin 1.635 fueron tratados con electrones, 735 con fotones y 225 con braquiterapia (multicatter).
El porcentaje de fallos en la mama y de fibrosis moderada-severa fueron del 4,7% y 10% para los electrones, 4,0% y 13,2% para fotones y del 2,5% y 7,1% para braquiterapia (ns). La conclusin del anlisis es que
aunque los grupos no estn bien equilibrados, las tres tcnicas de tratamiento producen similar control
local y resultado esttico, a pesar de que el volumen tratado con braquiterapia fue comparativamente
mucho menor en relacin con el de electrones y fotones.
Como se ha mencionado con anterioridad, en el estudio Hngaro,19 no apreciaron diferencias
significativas ni en control local ni en resultado cosmtico entre las pacientes tratadas con braquiterapia vs
las enfermas tratadas con electrones (p = 0,29).
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Varios estudios retrospectivos han comparado electrones con braquiterapia o electrones con fotones y braquiterapia encontrado resultados a largo plazo excelentes fuera cual fuera la tcnica de sobreimpresin empleada.
Una ventaja de la braquiterapia es que una vez insertadas las agujas, no hay variacin en los volmenes irradiados, mientras que con los electrones, la posicin cada da puede cambiar algo, conduciendo
a un error en dicho volumen hasta en un 50% de los casos. Knauerhase y col.,44 analizaron de forma
retrospectiva 268 casos, informando de que a los 10 aos el riesgo de recada local fue menor cuando se
usaba sobreimpresin con alta tasa que con electrones.
Con respecto a la comparacin entre braquiterapia de baja tasa y alta tasa, la mayora de publicaciones son con baja tasa. Moreno y col.,45 publicaron sus resultados en 530 pacientes tratadas entre 1986
y 1996, con RTE y braquiterapia entre (10 y 27 Gy segn los factores de riesgo). A los 5 y 7 aos los
porcentajes de recidiva local fueron del 5,1% y 8,3%. Las dosis de 70 Gy o superiores tuvieron un impacto
negativo en la fibrosis subcutnea. Con alta tasa a 7-7,5 Gy en una fraccin tras 46-50 Gy de RTE, Lpez
y col.,35 con un seguimiento medio de 65 meses obtienen a los 5 y 8 aos una tasa de recidiva local del
8% y 11%. Beato y col.,34 en 84 pacientes con mrgenes libres, apreciaron una tasa actuarial de recadas
en el lecho a los 5 aos y 10 aos del 1,5 % y 5% (presentado en SEOR 2009). Guix y col.,36 obtuvieron
unos resultados excelentes con braquiterapia de alta tasa, comparados con la braquiterapia de baja tasa.
En relacin con la IMRT, los datos que tenemos actualmente en la sobreimpresin con esta tcnica son
demasiado preliminares para conocer su eficacia comparativamente con otras tcnicas.
Conclusiones
En pacientes con cncer de mama infiltrante tras ciruga conservadora y radioterapia a la mama
completa (50 Gy) la adicin de una sobreimpresin de 10 a 16 Gy reduce de forma significativa el riesgo
de recidiva local en todos los grupos de edad, aunque con un mayor impacto en las pacientes jvenes.
Se desconoce por el momento cual es la dosis ms adecuada por grupo de edad y distancia al
margen quirrgico, aunque se puede sugerir que las pacientes de ms de 70 aos tienen muy bajo riesgo
de recada local y posiblemente no requieren sobreimpresin; entre 60 y 70 aos el riesgo es bajo y se
debe valorar en cada caso; las menores de 60 aos tienen un riesgo intermedio y se beneficiarn siempre
de una dosis de al menos 16 Gy al lecho. Est por demostrar si se deberan considerar de alto riesgo a las
pacientes menores de 35 o 40 aos e incrementar la dosis de sobreimpresin. En caso de borde afecto o
prximo las pacientes se consideran de riesgo alto, sea cual sea su edad, y deben recibir una sobreimpresin de entre 10 a 20 Gy
Todas las tcnicas de sobreimpresin utilizadas (fotones, electrones, braquiterapia) han sido igualmente efectivas en cuanto a porcentaje de control local y han producido resultados estticos similares.
Merece la pena explorar las ventajas de la IMRT y de las tcnicas intra y peroperatorias.
Es necesario una cuidadosa localizacin del volumen blanco y de la planificacin para maximizar
la ratio teraputica de mejora del control local e inferior resultado esttico. En relacin con el carcinoma
intraductal el beneficio de la sobreimpresin no est resuelto por el momento, pero probablemente las
pacientes con factores alto riesgo se beneficien del mismo.
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- 62 -
Alteraciones
en el fraccionamiento
Xavier Sanz Latiesas

Institut dOncologia Radioterpica. Parc de Salut Mar.
Universidad Pompeu Fabra. Barcelona
Ferran Moreno Sala
Oncologa Radioterpica. Institut catala dOncologia,
Hospital Durn i Reynals. LHospitalet de Llobregat
Manuel Algara Lpez
Introduccin - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - 67
Bases radiobiolgicas - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - 67
- Hipofraccionamiento Semanal
- Hipofraccionamiento Diario
Hiperfraccionamiento - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - 71
Conclusiones - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - 71
Bibliografa - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - 72
Alteraciones en el fraccionamiento
Introduccin
La radioterapia del cncer de mama sigue evolucionando, gracias a la mejora en la determinacin
de factores pronsticos individualizados, en la seleccin de las pacientes y en las alternativas de tratamiento, lo cual redunda en una mejora de los resultados tanto en control loco-regional como en supervivencia,
y en general, en una mayor calidad de vida. El esquema habitual, para el tratamiento complementario del
cncer de mama despus de la ciruga sea conservadora o radical, sigue siendo el fraccionamiento clsico, (tambin llamado habitual, convencional o estndar), propuesto por el NSABP B-06 y otros grupos
cooperativos (OCOG, RTOG, EORTC), consistente en 45-50 Gy en 25 fracciones de 1,8 2 Gy/dia,
5 das a la semana, durante 33 das 1,2. Dichos estudios demuestran que la incidencia de recidiva local es
significativamente menor en el grupo de pacientes tratadas con radioterapia, del orden de un 8-10 %
respecto a las no irradiadas en las que la recidiva local llegaba al 25-35%, independientemente de otros
factores asociados. Por ello se ha convertido en tratamiento estndar despus de la ciruga conservadora.
En los ltimos aos se ha puesto de manifiesto la utilidad de administrar mayor dosis (sobreimpresin)
sobre el lecho quirrgico, tras ciruga conservadora, segn el estudio de la EORTC que ha demostrado
el beneficio de la administracin de 16 Gy3, sobretodo en las pacientes jvenes4.
El beneficio obtenido con la irradiacin, tanto a nivel de curacin como de esttica es excelente.
La contrapartida a este tratamiento es el hecho de que la paciente se desplace diariamente al centro de
Radioterapia por un periodo que oscila entre 5 a 7 semanas. Sin embargo, existen otros esquemas de
fraccionamiento que acortan el perodo de irradiacin, demostrando la misma eficacia, sin aumentar las
complicaciones, hecho que impacta en mejorar la calidad de vida de las mujeres con cncer de mama
sometidas a radioterapia5 al disminuir el tiempo que permanecen apartadas del domicilio o del trabajo. As
mismo otros elementos que condicionan la demora en el inicio de la irradiacin o la no realizacin del
tratamiento6 son la limitacin en el nmero de unidades de tratamiento o problemas logsticos del acceso
a las mismas por causa de la distancia a los centros, hechos que pueden beneficiarse de acortar el tiempo
total que dura la irradiacin. Uno de los retos actuales, es la definicin de esquemas de irradiacin ms
cmodos para las pacientes y ms fciles de integrar con las terapias sistmicas. En cualquier caso no existe
un consenso claro sobre qu esquema que debe ser empleado de forma habitual7,8.
Bases radiobiolgicas
Un aspecto fundamental es el conocimiento de la relacin entre la dosis total administrada, la dosis
por fraccin y el control loco-regional en cncer de mama, que est siendo estudiada desde hace aos,
siendo en la dcada de los 90 cuando estos hallazgos fueron actualizados a la luz del modelo lineal cuadrtico (/), en base a los datos radiobiolgicos que estiman, por un lado, la posibilidad de control tumoral,
y por otro, los efectos producidos sobre los tejidos sanos. Los resultados relacionados con la respuesta tumoral y la toxicidad sobre los tejidos sanos, no se modifican cuando se producen incrementos moderados
de la dosis por fraccin, siempre que se reduzca la dosis total administrada9. A diferencia de lo observado
en otros tumores epidermoides cuyo valor / se sita en torno a 10, el valor calculado para los tumores
de mama se estima que se halla situado entre 4 y 5 aproximadamente10, un valor que se considera que se
acerca al correspondiente a la respuesta tarda de los tejidos sanos.
Estos hallazgos, junto con la hiptesis planteada por varios autores acerca del potencial beneficio
de la utilizacin de regmenes hipofraccionados en otro tipo de tumores con coeficiente / bajo, ha
justificado el desarrollo de esquemas acelerados en el tratamiento del cncer de mama.
La irradiacin hipofraccionada, consiste en la administracin de dosis biolgicamente equivalentes,
de forma que permite obtener una respuesta tumoral y de toxicidad, similar al fraccionamiento habitual.
Ello se consigue aumentando la dosis por fraccin, y disminuyendo el nmero de fracciones y la dosis
total. Las fracciones pueden administrarse segn diferentes esquemas, desde una vez por semana a 5 veces
a la semana, o incluso hiperfraccionamiento, siendo ya multitud los estudios que han y estan empleando
fraccionamientos alternativos, sobretodo el hipofraccionamiento diario.
Hipofraccionamiento semanal
Los tratamientos de menos de una fraccin al da fueron de los primeros en ser utilizados con
la intencin de administrar la irradiacin a pacientes que por su estado general o a causa de su edad
avanzada no se poda realizar el tratamiento considerado estndar. Los esquemas utilizados consistan en
- 67 -
la administracin de dos o tres fracciones semanales, de 3 6 Gy, durante un periodo de 28 o 18 das

respectivamente11. Con posterioridad se han descrito los resultados con tratamientos de una sola sesin
semanal. Las primeras experiencias fueron publicadas por Rostom en 198712, el cual, en un ensayo fase II
emplea por vez primera fracciones elevadas de 6,5 Gy, una sesin por semana. Con ello demostr por un
lado la factibilidad de dicho esquema y por otro un buen resultado en cuanto a control loco-regional. El
resultado esttico obtenido fue aceptable, teniendo en cuenta que se trataba de pacientes mayores.
Ms recientemente Ortholan13 ha publicado una serie de 150 pacientes que incluyen tanto pacientes
sometidas a tratamiento quirrgico conservador como radical, aplicando el mismo fraccionamiento semanal; tras un seguimiento medio de 65 meses, dicho esquema de tratamiento se ha mostrado eficaz con un
excelente control loco-regional a largo plazo y una toxicidad aceptable. Estudios similares han demostrado
unas tasas de control loco-regional similares, con una toxicidad crnica ligeramente superior pero aceptable
en la mayora de las series14,15.
En Espaa, las primeras experiencias datan del ao 1999 en que Algara y cols. describen los resultados preliminares16. En un anlisis a largo plazo realizado por el mismo grupo se recogen los resultados
de 262 pacientes con un esquema hipofraccionado semanal17, de las cuales 174 fueron tratadas con ciruga conservadora (66,4%), 66 pacientes con ciruga radical (25,2 %), y en 22 casos slo se practic una
biopsia (8,4%). La irradiacin sigui el esquema semanal de 6,25 Gy/s en 6 a 8 sesiones. La tolerancia
al tratamiento result ser muy satisfactoria, aunque como era esperable la toxicidad a largo plazo result
mayor. Sin embargo dicha toxicidad se ha mostrado aceptable en trminos de afectacin de la calidad de
vida de las pacientes, al mostrarse asintomticas en la mayora de los casos y tratarse nicamente de una
alteracin esttica. Los resultados en control loco-regional y supervivencia global, son equiparables a los
obtenidos con el tratamiento habitual de las series ya publicadas. Debe destacarse que la supervivencia
de estas pacientes est ms condicionada por la mortalidad debida a otras patologas acompaantes, que
por evolucin del propio cncer de mama, lo que se traduce en una supervivencia especfica de 96,5 %
a 5 aos. Se debe remarcar que esta serie incluye pacientes con irradiacin supraclavicular cuando estaba
indicado, sin presentar toxicidad importante a dicho nivel. Sin embargo, los autores describen toxicidad
inaceptable cuando se incluye en la irradiacin un complemento axilar posterior; por ello no recomiendan este esquema en aquellas pacientes en que se considera imprescindible dicho complemento axilar.
Tabla 1. Estudios que emplean irradiacin complementaria con hipofraccionamiento semanal tras
ciruga conservadora
Autor
Esquema RDT
Comentario
Rostom, 1987
84
6,5 Gy x 6 sesiones
53 p biopsia,
13 p tumorectomia
18 p mastectoma
Bates TD, 1988
411
DT 36 Gy
3 Gy x12 s (3 sesiones/semana = 28 dias) vs
6 Gy x 6 s (2 sesiones/semana =18 dias)
Baillet F, 1990
230
45 Gy (1.8Gy; 25 sesiones en 33 dias) versus

23 Gy (5.75 Gy; 4 sesiones en 17 dias)
Maher, 1995
70
6,5 Gy x 5 s + sobreimpresin 6,5 Gy x 2 s
Biopsia o puncin citolgica slo
Ortholan, 2005
150
6,5 Gy x 5 s.; supra 5,5 Gy x 5 s.; sobreimpresin

6,5 Gy x 1 2 s.
108 p tumorectoma
43 p mastectoma
Courdi 2006
115
6,5 x 5 sesiones
Edad media 83 a
Slo biopsia.
Sanz 2009
262
6,25 Gy x 6 s (+ 6,25 Gy x 2 de sobreimpresin si

margen positivo en ciruga conservadora)
22 p biopsia,
174 p tumorectoma,
66 p mastectoma
Kirova 2009
367
2 Gy x 25 s ( sobreimpresin) vs 6,5 x 5 s.
Cirugia conservadora
- 68 -
Existen pocos estudios que hayan comparado especficamente los resultados del tratamiento hipofraccionado semanal respecto al tratamiento estndar. Baillet el al.18, en una serie de 230 pacientes
compararon el tratamiento de 45 Gy en 25 fracciones respecto al tratamiento hipofraccionado de 23 Gy
en 4 fracciones de 5,75 Gy. Los resultados de ambos esquemas de tratamiento mostraron un control locoregional similar y una toxicidad aguda equivalente en ambos brazos. Ms recientemente se han publicado
los resultados a largo plazo del estudio de Kirova et al. 19 donde se compara el tratamiento convencional
con o sin complemento posterior sobre lecho tumoral con respecto al tratamiento semanal de 6,5 Gy
hasta una dosis total de 32,5 Gy en 5 sesiones. Tras una mediana de seguimiento de 93 meses se obtiene un supervivencia libre de recidiva local en torno al 95 % en ambos grupos. La toxicidad crnica en
forma de fibrosis fue superior en el tratamiento hipofraccionado semanal respecto al estndar (fibrosis
grado 1-2, 33 % versus 15 %) si bien el resultado esttico se consider bueno o excelente en el 85 y 88
% respectivamente.
Estos esquemas de hipofraccionamiento semanal son una buena alternativa para aquellas pacientes
en las que la existencia de enfermedades asociadas que alteran el estado general, no toleran bien periodos
largos de irradiacin diaria, o en aquellas en las que exista una gran distancia entre su residencia y el centro
de radioterapia.
Hipofraccionamiento diario
Dado que el hipofraccionamiento semanal consegua unos buenos resultados de control locoregional, pero no tan buenos de esttica, se han ensayado otros fraccionamientos que redujeran el perodo
total de irradiacin manteniendo el mismo ritmo de administracin diaria con una fraccin superior a
la estndar. Diferentes series publicadas han utilizado fraccionamientos alternativos que abarcan desde los
2,5 Gy en 16 fracciones y 22 das, hasta 3,3 Gy en 13 fracciones y 17 das. Magee et al en 355 pacientes
con tumores menores de 5 cm y sin abordaje axilar tratadas con 40 Gy en 15 fracciones sobre mama y
reas ganglionares observan una tasa actuarial de control local a 8 aos del 87 % 20. Shelley21 demostr
en un estudio fase II con 294 pacientes, que con un hipofraccionamiento en 16 fracciones de 2,5 Gy en
22 das, se obtiene una supervivencia libre de recidiva de 96,5 %, sin observarse diferencias en cuanto a
toxicidad local aguda o crnica.
En un ensayo fase III publicado por Whelan, realizado con 1234 pacientes, se compara el fraccionamiento habitual de 2 Gy por fraccin, con el hipofraccionamiento de 2,65 Gy hasta una dosis de 42,5
Gy en 16 fracciones y 22 das, confirmando la equivalencia en los resultados de control loco-regional
con un 97,2 % de supervivencia libre de recada a 5 aos. El resultado esttico se valor como bueno o
excelente en un 76,8 % de los casos22. El ensayo inclua slo a mujeres con una anchura mxima (copa)
de la mama de 25 cm. Los resultados a largo plazo con un seguimiento de 10 aos23 muestran un riesgo
de recada local de 6,7 % versus un 6,2 % en las pacientes sometidas a irradiacin estndar respecto el
tratamiento hipofraccionado, mantenindose un resultado esttico valorado como bueno o excelente del
71,3 % y 69,8 % respectivamente.
En otro ensayo aleatorizado, Yarnold y cols24, aparte de comparar dos esquemas de hipofraccionamiento de 3 Gy y 3,3 Gy respecto al fraccionamiento habitual, y en funcin de sus resultados, han
establecido la dosis por fraccin equivalente desde el punto de vista radiobiolgico, que permite obtener
los mismos resultados en cuanto a toxicidad crnica; as, estos autores recomiendan que la dosis debera
ser 41,6 Gy en 13 fracciones de 3,2 Gy.
Recientemente, Bentzen, del National Cancer Research Intitute Ingls, ha publicado los resultados de dos estudios aleatorizados, START (Standarization of Breast Radiotherapy Trial) A y B, que
comparan el fraccionamiento habitual, con esquemas hipofraccionados diarios. El estudio START Trial
A25 con 2.236 pacientes de 17 centros, compara el tratamiento habitual de 50 Gy a 2 Gy por fraccin,
con dos esquemas hipofraccionados de 41,6 39 Gy en 13 fracciones administradas en 5 semanas. Para
ello el brazo experimental administra 2-3 sesiones por semana para mantener el mismo tiempo total de
tratamiento. El ensayo START Trial B26, multicntrico, con 2.215 pacientes, muy similar, utiliza como
brazo experimental 15 fracciones de 2,67 Gy, pero administrado en 3 semanas. Tanto el START A y B,
dejaron a criterio del centro de Radioterapia, la indicacin de la sobreimpresin en cada caso, y cuando
fue realizada esta se administr a fraccionamiento habitual de 2 Gy, hasta una dosis de 10 Gy. Ambos
estudios concluyen que tras un seguimiento de al menos 6 aos el control loco-regional es superponible
al tratamiento habitual (3,3 % recada loco-regional en grupo habitual y 2,2 % en el grupo hipofraccionado). La toxicidad crnica y el resultado esttico valorado objetivamente resultaron igual de favorables.
- 69 -
El tratamiento hipofraccionado con ms de una sesin diaria es el esquema utilizado en las tcnicas de
irradiacin parcial de la mama, tema que se desarrolla en el captulo 6 de este libro.
Con el esquema hipofraccionado la toxicidad aguda que se presenta durante la irradiacin suele
tener su aparicin una vez ya finalizado el mismo. As Botti y cols., en una serie de 81 pacientes muestran
cmo ms de la mitad de los casos durante la radioterapia hipofraccionada, no presentan reaccines cutneas durante el tratamiento o como mximo una dermitis grado I en el 42 % de las pacientes; mientras
que a las dos semanas de finalizado el tratamiento, un nmero considerable de pacientes requieren nueva
atencin mdica por presentar dermitis grado 2 o molestias locales, por lo que recomiendan un control
post-tratamiento precoz27 para prescribir el tratamiento tpico adecuado. Una limitacin para este tipo
de tratamiento es el caso de la paciente con mama voluminosa o con un dimetro superior a 25 cm, dado
que la toxicidad aguda que puede presentarse en estas pacientes desaconseja su utilizacin.
Las tcnicas empleadas en la irradiacin hipofraccionada diaria son fundamentalmente las mismas
que las empleadas tradicionalmente en la irradiacin estndar, y debe seguir los mismos estrictos controles
de calidad que aseguren su correcta administracin. Por otro lado, el advenimiento de nuevas tecnologas
como la radioterapia de intensidad modulada, la radioterapia guiada por la imagen o la tomoterapia, con la
consiguiente disminucin de los efectos txicos sobre el tejido sano podran quizs plantear la posibilidad
de disminuir todava ms el nmero de fracciones empleadas.
Otra cuestin a tener en cuenta es la situacin de las pacientes irradiadas portadoras de implantes
colocados inmediatamente tras la ciruga radical. En una serie de 178 pacientes reconstruidas inmediatamente y tratadas con radioterapia hipofraccionada de 40 Gy en 15 fracciones en 3 semanas, se produjo
un 19,5 % de contracturas capsulares severas requiriendo ser reintervenidas, lo que hace considerar a los
autores las implicaciones que puede tener la reconstruccin inmediata a efectos de informar a las pacientes adecuadamente28. Las recomendaciones de irradiacin tras reconstruccin mamaria se tratan en
el captulo 13 de este libro.
En relacin a la sobreimpresin la mayora de las series publicadas tras los resultados del estudio de
la EORTC 22881-10882 incluan un complemento de 10 o 14 Gy a fraccionamiento normal. Conviene
remarcar que nicamente en el estudio de Clark en pacientes tratadas con 40 Gy en 16 fracciones de 2,5
Gy, se realiz sobreimpresin del lecho tumoral de 12 Gy con el mismo fraccionamiento de 2,5 Gy29.
Debera considerarse, a efectos radiobiolgicos, que probablemente no se debera disminuir el tamao de
la fraccin durante la administracin de la sobreimpresin, dada la cintica de las propias clulas tumorales
y el momento en que se administra la sobreimpresin tras la irradiacin completa de la mama.
Tabla 2. Estudios que emplean irradiacin complementaria con hipofraccionamiento diario tras
ciruga conservadora.
Autor
Estadio
Dosis RT (n fr)
(das totales)
Tratamiento
sistmico
Rec Loc
(%)
SG
(%)
Magee, 1996
355
T1-2 Nx
40 Gy (15 fr; 19d)
No
13
72
Clark, 1996
416
T4cm N0
40 Gy (16fr , 22d)
+ boost 12,5 Gy (5d)
No
11
79
Shelley, 1999
294
T1-2 N-/+
40 Gy (16fr, 22d)
CMF/TMX en N+
3,5
88
Whelan, 2010
622
612
T1-2 N0
42,5 Gy (16 fr, 22d)

50 Gy (25 fr, 33 d)
QT en T2/N+/
RH-; TMX en
RH+
6,2
6,7
84
50 Gy (25fr, 35d)
QT en N+, TMX en
42,9 Gy (13 fr, 35d)
NC
NC
RH+
39 Gy (13 fr, 35 d)
50 Gy (25fr, 35d)
3,6
START A,
QT (35%), TMX en
2236
T1-3 N0-1
41,6 Gy (13 fr, 35d)
3,5
89
2008
RH+
39 Gy (13 fr, 35 d)
5,2
START B,
50 Gy (25fr, 35d)
QT( 22%), TMX en
3,3
87,5
2215
T1-3 N0-1
2008
40 Gy (15 fr, 21d)
RH+
2,2
90,4
RT: radioterapia; n fr: nmero de fracciones; Rec. Loc: recidiva local; SG: supervivencia global;TMX: tamoxifeno; QT: quimioterapia; RH: receptores hormonales; ND: no diferencias
Yarnold, 2005
1410
T1-2 N0-1
- 70 -
Las dudas motivadas por el hecho de aumentar la dosis diaria por fraccin y las repercusiones que
puedan tener sobre los efectos agudos o la toxicidad a largo plazo, siguen condicionando la aceptacin y
la implantacin de los esquemas acelerados en el tratamiento del cncer de mama, a pesar de que dichos
efectos no se hayan confirmado. En un estudio de Marhin donde se ha comparado la incidencia de efectos tardos utilizando diferentes fraccionamientos no han demostrado aumento de la mortalidad a causa
de la toxicidad cardaca, ni en relacin con la edad ni con la lateralidad del tumor atribuyndolo al uso
adecuado de las tcnicas modernas disponibles30. Por otra parte los modelos predictivos basados en los
datos radiobiolgicos predicen que no aumenta la toxicidad sobre los tejidos sanos al aumentar la dosis
por fraccin si se acompaa de una reduccin de la dosis total empleada.
Por tanto el hipofraccionamiento, es una modalidad de tratamiento segura, que no compromete los
resultados y que tiene implicaciones directas en los sistemas sanitarios, en tanto se convierte en tratamiento estndar para algunos grupos de pacientes.
Hiperfraccionamiento
Otra opcin de tratamiento encaminada a una reduccin en el tiempo total de tratamiento lo constituye el hiperfraccionamiento, lo que implica una reduccin en la dosis por fraccin y la administracin
de ms de una sesin diaria, en general 2 3 con un intervalo de 5-6 h entre cada una para permitir la
reparacin del dao subletal en tejidos sanos y mantener en general una toxicidad aguda similar. Las ventajas radiobiolgicas de esta estrategia estriban en la posibilidad de aumentar la dosis efectiva sobre tumor
al reducir la probabilidad de proliferacin celular sin aumentar potencialmente los efectos a largo plazo.
El tratamiento hiperfraccionado se ha ensayado principalmente en tumores de crecimiento rpido
y en concreto en cncer de mama en pacientes con tumores localmente avanzados o carcinoma inflamatorio. Existen diversos trabajos publicados que reportan los resultados del hiperfraccionamiento en estas
situaciones. No existe un consenso establecido si bien algunos autores proponen que el tratamiento con
mejor balance coste/beneficio respecto al fracionamiento estndar consistira en 36 fracciones de 1.8 Gy
dos veces al dia durante 10 das 31, aunque la experiencia publicada es muy diversa. En un estudio de Giannakakis et al. se ensay el uso de fracciones de 1,2 Gy tres veces al da en pacientes con cncer de mama
inoperable y de rpido crecimiento, administrando una dosis inicial de 54 Gy seguida de un periodo de
descanso de 15 dias y complemento sobre tumor segn el mismo esquema hasta una dosis total de 90
Gy32. La experiencia ms extensa est en referencia en pacientes en las que se ha practicado ciruga radical
con mastectoma seguida de radioterapia bi-fraccionada consistente en dos sesiones al da de 1,5 Gy hasta
una dosis total de 45 Gy, en 19 dias, seguida de un complemento sobre la cicatriz de unos 15 Gy33,34,
comparados con el tratamiento estndar. La toxicidad de ambos esquemas se ha mostrado similar.
La experiencia del tratamiento hiperfraccionado en estadios precoces ha sido menos explorada. En
un ensayo de Schomberg et al. se ha ensayado la radioterapia hiperfraccionada tras ciruga conservadora y
linfadenectoma en estadios I y II con el fin de reducir el tiempo total de tratamiento. En dicho estudio
el fraccionamiento utilizado fue de 1,6 Gy dos veces al da hasta una dosis de 48 Gy sobre mama y rea
ganglionar cuando el vaciamiento presentaba 3 o ms ganglios afectos, seguido de un complemento sobre
lecho tumoral de 9,6 Gy al mismo fraccionamiento, siendo el tiempo total de tratamiento de 18 das. La
tolerancia a dicho esquema fue buena presentndose una toxicidad grado 3 que no superaba el 18 % de
los casos. Los autores concluyen que esta estrategia podra mejorar la integracin con la terapia sistmica
realizando previo al mismo todo el tratamiento local: ciruga seguida de radioterapia complementaria.
Dada la escasez de los trabajos publicados esta modalidad de tratamiento debe considerarse todava experimental.
Conclusiones
El esquema tradicional de 50 Gy en 25 fracciones de 2 Gy/da, 5 dias a la semana, durante 33 dias,
est en revisin en el cncer de mama. Por ello se ha ensayado la radioterapia con fraccionamientos alternativos, sin perjuicio de los resultados de control loco-regional y cosmtica demostrndose una eficacia
similar. En relacin al tratamiento habitual, al disminuir el tiempo total de tratamiento consigue un mayor
confort para las pacientes y una mayor facilidad de integracin de la irradiacin dentro del esquema multidisciplinar de tratamiento. El acortamiento del perodo de irradiacin, puede por otra parte, condicionar
un uso ms eficiente de los recursos, rentabilizando hasta un 50 % el equipamiento actualmente existente.
- 71 -
Por tanto, en el momento actual, el hipofraccionamiento puede considerarse como alternativa vlida al
tratamiento habitual, constituyendo ya el tratamiento de eleccin para un amplio grupo de pacientes.
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Radioterapia parcial de mama
Nria Rodrguez de Dios

Cristina Gutirrez Miguelez
Oncologa Radioterpica. Institut Catal dOncologia,
Hospital Durn i Reynals. LHospitalet de Llobregat,
Barcelona
Mara Teresa Murillo Gonzalez
Oncologa Radioterpica. Hospital 12 de Octubre.
Madrid
Introduccin - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - 77
Braquiterapia Intersticial - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - 78
Braquiterapia Endocavitaria: Mammosite - - - - - - - - - - - - 80
Radioterapia Intraoperatoria - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - 83
Radioterapia Externa Tridimensional - - - - - - - - - - - - - - - 84
Conclusiones - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - 85
Bibliografa - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - 86
Introduccin
Los resultados de los estudios aleatorizados han demostrado que la ciruga conservadora y la radioterapia son tan efectivas como la mastectoma en el tratamiento de la neoplasia de mama en estadios iniciales (I-II) tanto en control local como en supervivencia global 1, 2. Por ello, actualmente, el tratamiento
conservador, es el tratamiento estndar del carcinoma precoz de mama. La radioterapia con el esquema
clsico de fracciones de 1,8-2 Gy/da, cinco veces por semana hasta una dosis total de 50-70 Gy, es decir
5-7 semanas de tratamiento, obtiene unos excelentes resultados en cuanto a curacin 3,4 y cosmtica 5. El
reto actual, de los onclogos radioterpicos est en la definicin de nuevos esquemas de irradiacin ms
cmodos y ms fciles de integrar con la terapia sistmica, pero manteniendo estos excelentes resultados.
Teniendo en cuenta que el 67-100% de las recurrencias post-tumorectoma ocurren en la vecindad del
lecho tumoral6, la necesidad de irradiar toda la mama ha sido cuestionada y varios estudios han evaluado
la posibilidad y la eficacia de administrar la radioterapia slo sobre el lecho tumoral.
En el estudio patolgico clsico de Holland y cols 7, lo especmenes de mastectoma de pacientes
con neoplasia de mama T1-T2 eran evaluados para ver donde exista tumor residual; as, si los tumores
eran resecados con un mrgen de 2, 3 y 4 cm; el 42%, 17% y 10 % de las pacientes podran tener focos
de tumor residual en la mama restante, respectivamente. Esta observacin apoyara el uso rutinario de la
irradiacin de toda la mama, ya que podran encontrarse focos tumorales fuera del cuadrante inicial en al
menos un 10% de las pacientes. Sin embargo, en el trabajo de Gump 8, en el que, los carcinomas lobulillares invasivos y los tumores con componente intraductal extenso eran excluidos, la incidencia de focos
cancergenos a ms de 2 cm del mrgen tumoral era slo del 12% para tumores menores o iguales de 2
cm. El autor concluye que no es del todo necesario tratar toda la mama en todas las pacientes.
Aprovechando el hecho, de que en pacientes seleccionadas, las recidivas locales se producen casi
exclusivamente en el cuadrante donde se hallaba situado el tumor y en un intento de reducir el nmero
de fracciones de tratamiento, desde hace unos aos se plantea un cambio de estrategia, consistente en
la irradiacin parcial acelerada de mama9, 10. As, se pasa de tratar todo el volumen mamario a irradiar
nicamente el cuadrante afecto o el lecho tumoral. Se consigue administrar una dosis suficiente al cuadrante afecto de la mama en una nica sesin intraoperatoria o en varias sesiones administradas en una
semana con diversas tcnicas. Esta reduccin del volumen a tratar pretende mejorar la cosmtica de los
esquemas hipofraccionados que tratan toda la mama11, 12. Para ello, es necesario localizar correctamente
el lecho tumoral, bien sea mediante pruebas de imagen tipo ecografa o RMN, con marcas metlicas que
deja el cirujano durante el acto quirrgico, llevando la unidad de tratamiento al quirfano y realizando
el tratamiento de forma intraoperatoria o dejando un catter en el momento de la intervencin para que
despus sirva de gua para la irradiacin. As mismo, las tcnicas de irradiacin debern ser ms sofisticadas, ya que se pretende irradiar un volumen menor y el resto de mama pasa a ser un rgano crtico y se
debe intentar que reciba la mnima dosis posible.
Est tcnica, actualmente se contempla en forma de ensayo y se dirige, como ya se ha mencionado,
a un grupo seleccionado de pacientes. En este sentido, el panel de expertos de la Sociedad Americana de
Radioterapia (ASTRO), ha publicado recientemente una serie de recomendaciones para la administracin de la irradiacin parcial13; en primer lugar, se hace especial hincapi en que se ha de intentar realizar
la irradiacin parcial dentro de un ensayo clnico. En los casos en los que esto no sea posible, a partir del
anlisis de los criterios de inclusin empleados en los diferentes estudios prospectivos realizados, establecen tres grupos de pacientes de cara a la administracin del tratamiento fuera del mbito del ensayo: 1)
pacientes en las que sera apropiado realizar la irradiacin parcial fuera de ensayo clnico 2) pacientes
en la que se podra realizar con precaucin el tratamiento fuera de ensayo y 3) pacientes en la que no
sera apropiado realizar la irradiacin parcial fuera de ensayo (Tabla 1).
Tabla 1: Criterios de la ASTRO, para realizar la irradiacin parcial de la mama en pacientes fuera
de ensayo clnico.
Factores
Criterios Grupo 1
apropiado
Criterios Grupo 2
con precaucin
Criterios Grupo 3
no apropiado
Edad
60 aos
50-59 aos
< 50 aos
Mutacin BRCA 1/2
Ausente
-------
Presente
Tamao tumoral
2 cm
2,1-3 cm
> 3 cm
- 77 -
Estadio T
T1
T0 o T2
T3-T4
Mrgenes
Negativos ( 2 mm)
Prximos (< 2 mm)
Positivos
Grado
Cualquiera
-------
------
Invasin linfo-vascular
No
Limitada/focal
Extensa
Receptores Estrognicos
Positivos
Negativos
-------
Multicentricidad
Slo unicntricos
----
Presente
Multifocalidad
Clnicamente unifocal, con

tamao total 2 cm
Clnicamente unifocal
con tamao total de
2,1-3 cm
Si focos microscpicos
multifocales> 3 cm
de tamao total o si es
clnicamente multifocal
Histologa
Carcinoma intraductal
puro
Carcinoma intaductal
extenso
Carcinoma lobulillar in situ
asociado
Estadio N
Ciruga ganglionar
Tratamiento neoadyuvante
Ductalinfitrante o otros
subtipos favorables
No permitido
Lobulillarinfiltrante
3 cm
Si tamao >3 cm
No permitido
3 cm
Si tamao >3 cm
Permitido
------
pN0 (i , i )
BSGC o linfadenectoma
pN1, pN2, pN3

No realizada
No permitido
Realizado
Como hemos comentado, existen varias modalidades de radioterapia que permiten realizar este
esquema teraputico y que a continuacin se detallan brevemente.
Braquiterapia Intersticial
La irradiacin parcial con braquiterapia intersticial consiste en colocar unos vectores (agujas metlicas o tubos plsticos) alrededor del lecho quirrgico para irradiar esta zona con 1-3 cm de margen, dependiendo del tamao del volumen a tratar respecto a la mama, y en funcin tambin de las distancias del
tumor a los diferentes mrgenes, ya que a veces el tumor no est en el centro de la pieza de tumorectoma.
Para localizar el lecho tumoral podemos ayudarnos de la existencia de seroma (si el cirujano deja
la cavidad abierta), de clips metlicos colocados por el cirujano en el caso de cavidad cerrada, de las
mamografas previas, de ecografa o de resonancia magntica. Previo a la colocacin de los catteres se
puede hacer una simulacin con TAC para prever la geometra que deber tener el implante y la colocacin terica de los vectores con el fin de poder obtener una adecuada distribucin de los vectores y
una buena dosimetra14. En la braquiterapia exclusiva se tienden a utilizar tubos plsticos porque es ms
cmodo para la paciente, que tiene que llevarlos entre 4-8 das, y as puede hacer el tratamiento de forma
ambulatoria.
El implante puede hacerse guiado por ecografa cuando se puede localizar la cavidad quirrgica. La
colocacin de los catteres se debe hacer en quirfano, bajo condiciones de asepsia. Con la ayuda del ecgrafo se localiza el lecho quirrgico (ya sea el seroma o la cicatriz de tumorectoma), se dibuja el volumen
que queremos tratar y se decide el nmero de planos y los puntos de entrada y salida de las fuentes. Se
utiliza anestesia local en los puntos de entrada y salida de los vectores, aunque si se dispone de anestesista,
se puede aadir sedacin moderada endovenosa. Se puede inyectar contraste radioopaco en la cavidad de
tumorectoma, lo que nos ayudar a disear el volumen a tratar. Los catteres deben colocarse paralelos
entre s, separados aproximadamente 1-1,6 cm y guardando una geometra (generalmente tringulos). El
nmero de vectores depender de la forma y tamao del volumen blanco. Para mantener el paralelismo
de las agujas, se utilizan unos templates con unos orificios predeterminados. Los templates se sujetan entre
s con un puente metlico. Una vez finalizada la colocacin de las agujas, stas se sustituyen por tubos
plsticos, que se pueden cortar cerca de la superficie de la piel y se sujetan con botones plsticos.
Una vez finalizado el implante se efecta otra TC para planificar el tratamiento (Fig. 1). Se debe
- 78 -
contornear el lecho quirrgico, con el margen adecuado, y tambin los rganos de riesgo. En el caso de
la braquiterapia interesa que la piel no reciba demasiada dosis (en general menos del 70%); ni el msculo
pectoral ni las costillas. El implante debe cumplir unas restricciones en cuanto a homogeneidad y cobertura, que pueden variar segn los diferentes ensayos. En general, se pretende que al menos el 90% del
volumen blanco est bien cubierto y que el volumen implantado no sea mucho mayor que el volumen
blanco. Se mide con el DNR, que es la relacin que hay entre el volumen de la isodosis del 150% y del
100%, y se recomienda que sea inferior a 0,35. La calidad del implante se evala con otras parmetros
(CI, COIN, DHI). Los volmenes que suelen resultar varan entre 50 y 200cc; con volmenes mayores
aumenta el riesgo de complicaciones.
Figura 1
Irradiacin parcial mediante braquiterapia con tubos plsticos.
Durante el implante se curan los puntos de entrada y salida de los catteres y se administra analgesia
si la paciente presenta dolor. No es necesario el uso de antibioticoterapia profilctica de forma sistemtica.
El tratamiento puede realizarse de forma ambulatoria si la paciente puede desplazarse al hospital dos veces
al da.
Hasta ahora se han publicado varios ensayos de braquiterapia con baja tasa (LDR), alta tasa (HDR)
o pulsada (PDR)15, 16, 17. La dosis que administran los diferentes autores depende de la tasa de dosis utilizada: con LDR o PDR las dosis oscilan entre 45 y 50 Gy. Con HDR,Vicini y cols. 16 utilizaban para el
ensayo americano aleatorizado 34 Gy en 10 fracciones de 3,4 Gy; en el ensayo europeo Polgar y cols17.
empleaban 8 fracciones de 4 Gy. Se suelen administrar 2 fracciones al da, con un intervalo entre ellas de
al menos 6 horas.
Gutirrez y cols finalizaron un estudio fase II que incluy 44 pacientes para validar la tcnica en
el Instituto Cataln de Oncologa y slo observaron una recidiva local, siendo los resultados estticos
excelentes o buenos. Ahora estn participando en el ensayo europeo aleatorizado (GEC-ESTRO), y hasta
junio de 2009 han incluido 54 pacientes (sobre un total reclutadas de 1285)18.
Hasta la fecha, se han tratado dentro de diferentes ensayos ms de 1000 pacientes en todo el mundo19 (Tabla 2), obteniendo con unos seguimientos relativamente largos (entre 23 y 84 meses), un control
local y supervivencias exactamente superponibles a los obtenidos con el tratamiento conservador. La tasa
de recidivas locales en la mama tratada a los 5 aos vara entre el 0,9 y el 18%, dependiendo de los centros
y de las caractersticas de los casos. La esttica es excelente o buena en ms del 85% de los casos, en la mayora de las series publicadas. No se describen prcticamente complicaciones agudas. Como complicaciones tardas est descrita la fibrosis moderada, en relacin con el volumen implantado.Tambin est descrita
- 79 -
la necrosis grasa, si hay zonas dentro del volumen tratado que reciben dosis muy altas (reas calientes que
reciben ms del 150% de la dosis), o telangiectasias si los catteres han quedado demasiado superficiales.
Estas complicaciones aparecen hasta en el 20% de los casos en algunos estudios publicados.
Tabla 2: Resultados clnicos de 10 instituciones usando braquiterapia intersticial como irradiacin
parcial de la mama.
Institucin
William Beaumont
Hospital
GermanAustrian
multicntrico fase II
Budapest
Seguimiento
medio
(meses)
Tasa de
recidiva
local en el
volumen
irradiado
Tasa de fallo
en cualquier
otra localizacin
Cncer
de mama
contralateral
Esttica
buena/excelente
199
68
1.5
99
(a 60meses)
274
32
0.7
94
131
84/36
0.7
3.8
NS
85
Ochsnerclinic
160
84
1.3
1.2
NS
75
(a 46meses)
rebroUniversity,
Suecia
51
86
56
Massachusetts GH
48
23
NS
92
Virginia University
44
42
80
LondonRegCaCtr
39
91
10
NS
Tuft/Brown
University
75
73
NS
91
Kansas University
25
47
100
La principal ventaja de esta tcnica es que se acorta el tiempo total de tratamiento respecto al tratamiento convencional (con la tcnica de multicatteres el tiempo de tratamiento se reduce a 4-8 das).
Los inconvenientes son que requiere una infraestructura (un quirfano para colocar los tubos, material
adecuado y mdulos de planificacin y dosimetra especiales) y que es una tcnica que depende de la
habilidad del mdico que coloca los catteres. Histricamente dependa mucho de la experiencia del
braquiterapeuta, con una gran variabilidad en cuanto a cobertura del volumen blanco, homogeneidad y
resultados globales. Las mejoras en la tcnica de la colocacin de los catteres, guiados por la imagen, y la
dosimetra en 3 dimensiones nos proporcionan ahora herramientas ms reproducibles para la colocacin
de las fuentes y as mejorar los resultados. Pese a ello la braquiterapia debe efectuarse en centros que ya
tengan una larga experiencia, al menos en braquiterapia de mama como sobreimpresin. Tambin es
importante para obtener buenos resultados una buena seleccin de las pacientes: pensemos que dentro de
la mama, se trata un volumen muy reducido (el volumen de la mama tiene que ser adecuado, tambin la
localizacin del lecho dentro de la mama) y que se deben respetar los factores indicados con anterioridad
en cuanto a edad, tamao tumoral, histologa, mrgenes de seguridad. Si no cumplimos escrupulosamente
todos estos requisitos puede que la braquiterapia parcial no sea exitosa y conduzca a la recidiva local.
Braquiterapia Endocavitaria: Mammosite

Es uno de los aplicadores de braquiterapia endocavitaria de alta tasa ms conocidos (Fig. 2). El
aplicador consta de: a) Un globo de silicona que se rellena con suero salino y contraste, adoptando
una forma esfrica o elipsoidal en funcin del aplicador que se seleccione para adaptarse a la cavidad de
tumorectoma. Dentro de ellos existen 3 modelos en funcin del dimetro del globo (Esfrico de 4-5
cm de dimetro; Esfrico de 5-6 cm de dimetro; Helicoidal de 6 x 4 cm). b) Un catter de silicona
multilumen. Dentro del mismo se encuentra un canal central donde se introduce la fuente radioactiva.
El dimetro de la luz del canal est calculado para que se pueda adaptar al paso de las fuentes radioactivas
de alta tasa de dosis disponibles comercialmente. c) El aplicador finaliza en dos tubos obturados uno
- 80 -
con un tapn de color rojo y otro de color azul. Cada tubo se corresponde de la siguiente forma. El tubo
obturado con el tapn rojo se conecta al equipo de HDR. El tubo obturado con el tapn azul, es a travs
del que se infla el globo con una solucin de suero salino.
Figura 2
Aplicador de braquiterapia
intracavitaria tipo Mammosite
Cada kit de aplicacin, contiene un aplicador Mammosite, un fiador, un trocar de 8 mm y un

bistur. El dispositivo cuenta con conectores para los distintos equipos de HDR disponibles en el mercado. Dado el tamao de los aplicadores, el volumen mamario tiene que tener un tamao adecuado que
permita la realizacin de una cavidad de tumorectoma como mnimo de 3 cm de dimetro, y con una
distancia a piel de al menos 7 mm para evitar necrosis cutneas. El aplicador se puede colocar en el mismo
acto quirrgico (tcnica de open cavity) o de forma diferida despus de la tumorectoma. Segn las
distintas series publicadas20 presentan los mismos resultados en cuanto a control local y resultado esttico.
Como ventajas, cuando se realiza la tcnica en el mismo acto quirrgico se evita un nuevo procedimiento
invasivo, con el inconveniente de que en ese momento no se tiene el informe completo de anatoma
patolgica, en relacin sobre todo con el resultado del estado de los mrgenes quirrgicos.
Procedimiento
a) Eleccin del tamao del aplicador y comprobacin de la integridad y simetra.
Despus de la tumorectoma, se realiza la colocacin del aplicador. Previamente se realiza una valoracin
del tamao de la cavidad, pues en funcin de la misma se utiliza el aplicador con el dimetro apropiado
para que se ajuste a ella21. Siempre, de forma profilctica se administra 1 gr de cefazolina IV media hora
antes de la intervencin. Una vez determinado el dimetro del aplicador, se inspecciona y revisa el globo
para comprobar la integridad y la simetra del mismo. A travs del catter con el tapn de color azul, se
inyecta una solucin de suero salino. Para los aplicadores de 4-5 cm se emplean 60 cc, para los de 5-6
cm se utilizan 90 cc y para los helicoidales de 4 x 6 cm son 60 cc. Se revisa la integridad, comprobando
estanqueidad y posteriormente se procede a su vaciado completo.
b) Colocacin del aplicador. Una vez completada la tumorectoma, con la cavidad todava
abierta y despus de la confirmacin intraoperatoria de los criterios de aplicacin, se realiza una incisin
lateral alejada de la incisin quirrgica de la cavidad de tumorectoma. A travs de esa incisin se introduce el trocar, de forma que la salida del mismo sea en la cavidad quirrgica y lo ms centrado posible.
Posteriormente, se procede a su retirada, siendo sustituido de forma rpida y utilizando el mismo trayecto,
por el aplicador. Se retira el fiador y se sustituye por un vector plstico. Se realiza un cierre por planos
de la cavidad de tumorectoma, siendo extremadamente cuidadoso en evitar una puncin accidental del
globo. Se recomienda realizar los nudos de sutura hacia el exterior para evitar la perforacin del baln por
los extremos de la misma, as como evitar el uso de abrazaderas de metal que puedan provocar daos en el
aplicador. Posteriormente, se procede al rellenado del globo con la mezcla de una solucin que contenga
5 cc de contraste iodado en 100 cc de suero salino (a concentraciones mayores se produce distorsin en
- 81 -
las imgenes de la TC). Con el resultado de esa mezcla se proceder a rellenar el globo. El aplicador de 4-5
cm se puede inflar con una cantidad variable de 35 a 70 ml de solucin y el de 5-6 cm con una cantidad
que puede variar de 70 a 150 cc, de forma que el globo se adapte lo mejor posible a la cavidad. Nunca se
debe llenar el sistema con ms volumen que el especificado para cada tamao de baln, pues el llenado
excesivo puede llevar a la rotura del baln o el fallo del dispositivo. Es muy importante recoger y anotar
la cantidad en cc con la que ha sido rellenado el globo, para comprobar cuando se retire que el globo del
implante est completamente vaco. A la hora de realizar el vendaje final es fundamental que los catteres
no queden colocados a tensin pues se pueden producir desgarros, evitando adems, en todo momento
que estos puedan quedar acodados. Otra tcnica consiste en colocar el catter de forma postoperatoria
en aproximadamente 4-6 semanas despus de la intervencin quirrgica. En estos casos, el aplicador se
coloca con anestesia local, mediante control ecogrfico a travs de la cicatriz de tumorectoma, o a travs
de una nueva incisin en la zona lateral de la mama. Los criterios para la colocacin y rellenado del globo
son los mismos que con la tcnica intraoperatoria, siendo los resultados similares con ambas tcnicas tanto
para el control local como para le resultado esttico22.
c) Planificacin dosimtrica. Al da siguiente de la intervencin se procede a la realizacin de
una TC para la localizacin del globo y la realizacin de la dosimetra. Dado que el globo est relleno de
contraste iodado es muy fcil su localizacin. Se debe comprobar que el aplicador se adapta a la cavidad de
tumorectoma y que esta es menos de un 90%. Su clculo se realiza mediante la cuantificacin del aire o
serosa que se encuentra en el PTV (es decir la superficie del baln a 1 cm alrededor) En caso de seromas
grandes se debe intentar evacuar mediante presin sobre el mismo. Si no fuera posible habra que valorar
la retirada del implante. Es imprescindible comprobar que la distancia a piel es mayor de 7 mm pues de
otra forma el riesgo de necrosis cutneas es inaceptable. Que la fuente se encuentra equidistante y centrada
dentro del globo, pues es fundamental par una adecuada planificacin dosimtrica, pues de otra forma
pueden existir zonas de infra o sobredosificacin. Se realizan cortes de TC cada 3 mm, con una fuente
de simulacin en el interior del globo a travs del catter con el tapn rojo. Si es preciso para una mejor
adaptacin del globo a la cavidad, se puede rellenar el mismo siempre y cuando no sobrepase el lmite
mximo de volumen admitido. Con las imgenes se realiza la planificacin dosimtrica, administrando 34
Gy de dosis total calculado a la curva de isodosis del 100% a 1 cm de la superficie del globo. Se administran
2 sesiones al da de 3,4 Gy/sesin separadas al menos 6 horas, durante 5 das hasta un total de 10 sesiones.
La planificacin se basa en la forma y tamao del baln inflado colocado en la paciente (Fig. 3).
Figura 3
Irradiacin parcial mediante Mammosite
d) A
Aplicacin
li i del
d l tratamiento.
i
La paciente
L
i
se debe
d b colocar
l
en lla misma
i
posicin
i i en lla que se
realiz la TC de simulacin, pues modificaciones en la posicin del paciente puede dar lugar a variaciones
en la distancia del aplicador a la piel. Antes de cada aplicacin, se comprueba mediante control ecogrfico
que el globo mantiene el volumen inicial, la simetra y que la cantidad de seroma que rodea la cavidad
es menor del 10% del volumen. Una vez realizada la comprobacin, se retira el vector plstico del catter
- 82 -
obturado con el tapn rojo y se coloca el adaptador adecuado en funcin del equipo de alta tasa del que
se disponga. Cuando se administra la ltima sesin de radioterapia, se desinfla el catter, comprobando
que se retira toda la cantidad de lquido introducido en el globo y sin necesidad de anestesia mediante
una ligera traccin, se retira el aplicador. Los efectos secundarios agudos ms frecuentes son: eritema
presente en el 57% y la descamacin hmeda en un 5% segn trabajos publicados. El resultado esttico
fue de bueno a excelente en el 88% de los pacientes tratados. El ndice de recidivas locales a 5 aos se
sita entre el 0,8 y 4%. En base de estos resultados iniciales, la FDA americana aprob el catter de Mammosite para el tratamiento de irradiacin parcial de la mama en el ao 200223. Se trata de una tcnica
sencilla, fcilmente reproducible y actualmente el mtodo ms ampliamente utilizado en EEUU para la
irradiacin parcial de la mama24.
Radioterapia Intraoperatoria
Otra modalidad de irradiacin exclusiva sobre el lecho tumoral lo constituye la irradiacin intraoperatoria. Esta forma de tratamiento consiste en la irradiacin inmediata de la cavidad de tumorectoma
estando abierto el campo quirrgico. La irradiacin se realiza con una energa de electrones (IORT) procedente de un acelerador lineal o mediante rayos X de 50 Kv (TARGIT). La IORT, ha sido desarrollada
fundamentalmente por el grupo de Miln, la primera paciente se trat en 1999 y en la actualidad estn
incluyendo pacientes en un ensayo fase III. El ensayo fase I/II previamente realizado 25, estableci la dosis
de 21 Gy, administrados en una fraccin, mediante electrones de 3-12 MeV, procedentes de un acelerador
lineal que era trasladado al quirfano. A las pacientes se les realizaba una cuadrantectoma, seguidamente
se reconstrua el lecho tumoral mediante suturas y sobre esta zona, se colocaba un aplicador que iba
conectado al acelerador, aplicando un margen de 1,5-3 cm. Posteriormente, se retiraba el aplicador y se
reconstrua la mama (Fig. 4). La otra alternativa, TARGIT 26, emplea rayos X de 50 Kv para administrar
20 Gy en una fraccin, prescribiendo la dosis a 1 mm de la superficie del aplicador. A las pacientes se les
realiza una tumorectoma y en funcin del tamao de la cavidad existen diferentes aplicadores.
Figura 4
Radioterapia intraoperatoria
Las grandes ventajas de estos sistemas son la delimitacin ms precisa del lecho tumoral como zona
a irradiar y el hecho de que cuando la paciente sale del quirfano ya han finalizado todos los tratamientos
locales. Los inconvenientes son la ausencia de un informe antomo-patolgico completo en el momento
de administrar la radiacin, la dedicacin de una unidad de tratamiento prcticamente en exclusiva para
estos tratamientos y la necesidad de una excelente coordinacin entre un grupo multidisciplinar de cirujanos, anestesistas, mdicos nucleares, onclogos radioterpicos y radiofsicos.
- 83 -
Radioterapia Externa Tridimensional

La irradiacin parcial acelerada de la mama tambin puede realizarse con un acelerador lineal,
como los que tienen casi todos los servicios de radioterapia de nuestro pas. Se plantea la irradiacin exclusiva sobre el cuadrante afecto. Al disminuir el volumen a tratar se debe aumentar el control de calidad
de la irradiacin para asegurar que en cada fraccin de tratamiento, est incluido el lecho tumoral; ello se
consigue con la tecnologa actual de los acelerador lineales ya que disponen de sistemas de visin portal
o incluso sistemas volumtricos, es decir las unidades de tratamiento son capaces de realizar radiografas y
TC de una excelente calidad, antes de cada fraccin (Fig. 5). El esquema de irradiacin, es el mismo que
el utilizado en braquiterapia: dos fracciones diarias de 3,4-3,85 Gy durante 5 das seguidos.
Figura 5
Irradiacin parcial mediante radioterapia externa
conformada tridimensional.
g
,
p
y
,
l
f
d 6 Mv o combinaciones
bi i
dde ffotones y electrones,
l
di
33-55
En general,l se emplean
fotones
de
mediante
campos, que en ocasiones no son coplanares. Adems del PTV se delimitan los rganos de riesgo que
sern el resto de la mama, la mama contralateral, el corazn y ambos pulmones. Los lmites de dosis
empleados por la mayora de trabajos son los recogidos en los ensayos RTOG 0319 27 y RTOG 0413/
NSABP B3928.
Moon y cols29, publicaron recientemente una comparacin entre los distintos mtodos de realizar
la irradiacin parcial con radioterapia externa: 3D, IMRT, tomoterapia y protones y observaron que las
cuatro tcnicas obtienen una cobertura aceptable del PTV. En cuanto a los rganos de riesgo, los protones
y la IMRT ofrecen la ventaja respecto a la tomoterapia de poder reducir las dosis sobre el resto de la mama
sin necesidad de aumentar la dosis en corazn y pulmn. Uno de los puntos crticos, de la irradiacin
parcial con radioterapia externa, es llegar a un acuerdo en la definicin de la cavidad de la tumorectoma;
ya que no existe un consenso al respecto; algunos investigadores apoyan el empleo de clips quirrgicos, sin
embargo otros prefieren administrar contraste en lugar de delimitar la zona del seroma o emplear tcnicas
de imagen como la ecografa o la TC.
Rodrguez y cols30, tienen en marcha en el Hospital de la Esperanza, un estudio aleatorizado para
comparar esta nueva modalidad de tratamiento frente al tratamiento estndar. Hasta la fecha, se han incluido 66 pacientes que reciben una dosis de 37,5 Gy en 10 sesiones, dos veces al da.Tras un seguimiento
medio de 18 meses no se ha detectado ninguna recidiva local. En cuanto a la toxicidad aguda, tal como
era de esperar la irradiacin parcial acelerada produce una dermitis de menor grado pero ms precoz y
consigue una reduccin de la dosis en el pulmn ipsilateral.
La tabla 3 recoge algunos de los trabajos de irradiacin parcial mediante radioterapia conformada
tridimensional (3D-CRT)19. Los resultados obtenidos demuestran que la radioterapia externa permite
una irradiacin muy bien ajustada al volumen de tratamiento con un control local similar al resto de tcnicas, una toxicidad mnima y una tolerancia excelente. La principal ventaja de esta tcnica es que se trata
de un mtodo no-invasivo disponible en la mayora de centros y que permite administrar la radiacin tras
el informe completo de anatoma patolgica.
- 84 -
Si tenemos que recomendar unos requerimientos mnimos para llevar a cabo este esquema de tratamiento, se podra decir que es necesario disponer de un TC de simulacin; de sistemas de planificacin
tridimensional y de sistemas de verificacin del tratamiento (portal-view).
Tabla 3: Estudios de irradiacin parcial mediante radioterapia externa (3D-CRT). nr: no reportada,
bifr: dos sesiones/da, *: pacientes con irradiacin parcial que presentaron una mayor incidencia de fibrosis,
teleangiectasias y necrosis grasa.
Institucin
Seguimiento
Esquema
Recidiva
ipsilateral
Cosmesis
(buena/
excelente)
Toxicidad
grado 3
William Beaumont
Hospital, Detroit
94
50 (medio)
34 o 38,5 Gy
x 10 (bifr)
1,1%
89%
4%
RTOG 0319
53
----
38,5 Gy x 10
(bifr)
6%
nr
4%
Universidad de New
York
10
36 (mnimo)
5, 5,5 o 6 Gy
x 5 (10 das)
0%
100%
nr
Formenti
47
18 (mediano)
6 Gy x 5 (10
das)
0%
nr
nr
Christie Hospital,
Manchester
353
96 (mediano)
5- 5,3 Gy x 8
(10 das)
25%
nr*
nr
RockyMountain
CancerCenter
55
34
3,85 Gy x 10
(bifr)
0%
nr
nr
Universidad de
Michigan
34
> 24
3,85 Gy x 10
nr
(bifr)
79,5%
nr
19,4
3,85 Gy x 10
nr
(bifr)
nr
< 1%
NSABP B39/RTOG
3200
0413
Conclusiones
La irradiacin parcial de la mama es un nuevo esquema que permite, en pacientes seleccionadas,
administrar la radioterapia tras el tratamiento quirrgico conservador de una forma ms rpida, ofreciendo adems la posibilidad de reducir la irradiacin de la mama no afecta y de los otros rganos de riesgo
adyacentes. La incorporacin de las nuevas tecnologas como la braquiterapia de alta tasa, la irradiacin
intraoperatoria, los sistemas de control del volumen irradiado y la modulacin de intensidad; nos facilitarn administrar dosis por fraccin mayores sin perjuicio de los resultados, consiguiendo un mayor
confort para las pacientes y una mayor facilidad de integracin de la radioterapia dentro del esquema
multidisciplinar del tratamiento. La tabla 4 resume las principales caractersticas de las diferentes tcnicas
de irradiacin parcial expuestas con anterioridad. Con cualquiera de las tcnicas descritas se consigue disminuir el tiempo de irradiacin y por tanto aumentar la comodidad para la paciente, el empleo de una u
otra, depender por tanto de la disponibilidad de cada centro. Esta disminucin del tiempo de irradiacin
permite poder tratar a la paciente la semana despus de la ciruga antes de la quimioterapia y, finalmente,
disminuir la carga de trabajo de las unidades de radioterapia con una reduccin de los costes sanitarios. Al
poder realizar la irradiacin la semana despus de la ciruga, permitira poder empezar la quimioterapia
en menos de 21 das y no tener que retrasar la radioterapia 6 meses.
A pesar de estas ventajas, para establecer este tratamiento de forma asistencial debemos esperar a
los resultados de los estudios aleatorizados que estn en curso: el estudio NSABP B39/RTOG 0413,
que incluir 4300 pacientes y compara la radioterapia externa de toda la mama con tres opciones de
irradiacin parcial de la mama: braquiterapia intersticial con tubos plsticos, braquiterapia endocavitaria
con Mammosite y radioterapia externa conformada 3D. Estn tambin en curso, al menos 3 trabajos que
comparan la irradiacin externa de toda la mama con la irradiacin parcial, realizada tambin mediante
radioterapia externa: el trabajo RAPID/Ontario Clinical Oncology Group que incluir 2128 pacientes
y compara la irradiacin de toda la mama (42,5 Gy/16 fracciones/22 das o 50 Gy/25 fracciones/25
das; en ambos casos con una sobreimpresin de 10 Gy opcional ) con la irradiacin parcial (38,5 Gy/10
- 85 -
fracciones/5-8 das); el ensayo IMPORT-Low que tiene previsto incluir 1935 pacientes y compara la
irradiacin de toda la mama (40 Gy/15 fracciones/2,67 Gy/fraccin/3 semanas) con la irradiacin parcial
mediante radioterapia externa con IMRT (grupo 1: 36 Gy/15 fracciones/2,4 Gy/fraccin grupo 2:
40 Gy/15 fracciones) y el estudio IRMA en Italia que comparan la irradiacin de toda la mama (50 Gy,
2Gy/fraccin/25 fracciones) con la irradiacin parcial de la mama (38,5 Gy/10 fracciones/5 das consecutivos). As mismo, como se ha comentado previamente, el Grupo Europeo de Braquiterapia (GECESTRO) ha concluido prcticamente la inclusin de pacientes en un ensayo que compara la radioterapia
estndar sobre toda la mama (50 Gy/25 fracciones) con la irradiacin parcial mediante braquiterapia, empleando dos esquemas diferentes para alta tasa (HDR): 32 Gy/8 fracciones/4Gy/fraccin/4-5 das o 30,3
Gy/7fracciones/4,3 Gy/fraccin/4-5 das y un tercer grupo que recibe braquiterapia pulsada (PDR):
0,6-0,8 Gy/hora hasta 50 Gy. En cuanto a la radioterapia intraoperatoria, el ensayo ELIOT realizado
en Miln ha finalizado el reclutamiento de pacientes y compara la irradiacin de toda la mama con una
dosis nica de 21 Gy de radioterapia intraoperatoria con electrones de 4-12 MeV y el estudio TARGIT
incluir 1600 pacientes y compara la irradiacin completa de la mama con la irradiacin intraoperatoria
mediante fotones de baja energa.
Tabla 4: Comparacin de las diferentes tcnicas de irradiacin parcial.
Braquiterapiaintersticial, HDT,
LDR, PDR
Mammosite
TARGIT
(50Kv )
IORT
(electrones)
Buena
Prescripcin de
dosis a 1 cm desde
la superficie del
aplicador
Buena
Prescripcin de
dosis a 1 cm desde
la superficie del
aplicador. 5-7
Gy a 10 mm del
aplicador
Buena
Prescripcin
de la dosis en
la isodosis del
90%. 80% de la
dosis a 13 mm(3
MeV)-24 mm
(9MeV)
Regular
Regular
Regular
Regular
Bueno
Bueno
Mejor
Vara con la
localizacin
Menor
Menor
Variable
Menor
Menor
Facilidad tcnica, para

diferentes tamaos,
formas o localizacin
de la cavidad
Adecuado
virtualmente en
todos los casos
No adecuado,
si se localiza
prximo a la
axila o tejido
insuficiente
No adecuado en
cavidades grandes/
irregulares o en la
periferia de la mama
No adecuado en
cavidades grandes/
irregulares o en
la periferia de la
mama
No adecuado
en tumores
prximos a plexo
braquial/axila o
a la piel
3D-CRT
Cobertura del PTV

Espesor de la pared de
la cavidad irradiada
Mejor
PTV: lecho
tumoral+ 20-25
Variable
mm. A menudo
1-2 cm
5 mm de margen
desde el PTV al
lmite de campo
Homogeneidad de
Mejor
dosis
Evitar la irradiacin de
Menor
la mama sana
Dosis en piel
Experiencia requerida
Media
Alta
Media
Alta
Muy alta
Potencial de amplio
empleo
Muy bueno
Regular
Muy bueno
Regular
Limitado
Desventajas
Dosis
relativamente
altas en
tejido sano y
movimiento
respiratorio
Cobertura
adecuada
del volumen
diana en
algunos casos y
aplicabilidad
Forma y tamao de
la cavidad.
Aunque es fcil de
usar, requiere un
estricto control.
Dosis en piel,
pueden ser altas
Dosis en
profundidad muy
limitadas; forma
de la cavidad.
Histologa no
disponible
Aplicabilidad
Histologa no
disponible.
Basada en cuadrantectoma.
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- 87 -
Radioterapia adyuvante en el
carcinoma in situ de mama.
Estado del arte y controversias
Francisco J. Martnez Arcelus

Oncologa Radioterpica. Hospital Universitario La Fe.
Valencia
Jos A. Carceller Vidal
Servicio Oncologa Radioterpica. Hospital Arnau
Vilanova. Lleida
Mara Jos Cambra Seres
Servicio Oncologa Radioterpica. Hospital General
Catalunya. Sant Cugat del Valls
Introduccin - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - 91
Irradiacin mamaria - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - 91
- Estudios retrospectivos no aleatorizados de ciruga
conservadora sola
- Estudios retrospectivos no aleatorizados de ciruga
conservadora y RT
- Estudios comparativos no aleatorizados de ciruga
conservadora y RT
- Metaanlisis de estudios retrospectivos
- Estudios aleatorizados
- Metaanlisis de estudios aleatorizados
Irradiacin del lecho tumoral - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - 95
Perspectivas futuras - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - 95
- Irradiacin parcial
- Marcadores Moleculares
Conclusiones - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - 97
Bibliografa - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - 98
Radioterapia adyuvante en el carcinoma in situ

de mama. Estado del arte y controversias
Introduccin
El carcinoma ductal in situ de mama (CDIS) es un grupo heterogneo de lesiones caracterizadas
por una proliferacin clonal de clulas epiteliales malignas confinadas dentro de la luz de los ductos sin
evidencia de afectacin estromal a travs de la membrana basal. El CDIS presenta un variado comportamiento tanto en sus caractersticas biolgicas como en su potencial maligno, rasgos histolgicos y citogenticos, presentacin clnica y mamogrfica y patrn de extensin. Esta entidad era relativamente rara,
hasta la introduccin sistemtica de los programas de cribado mamogrfico, con una incidencia aproximada de 1% del total de cnceres de mama diagnosticados, presentando actualmente un aumento progresivo
de la incidencia, que la actualidad se sita aproximadamente en un 20-25% del total.
La tasa de recada anual es del 2-4%, con un riesgo entre 4 y 12 veces mayor de desarrollar cncer
invasivo y una tasa de recada global a 5 aos del 16% aproximadamente tras ciruga conservadora, estas
cifras se reducen a la mitad con la adicin de radioterapia. Las pacientes afectas de esta neoplasia podrn
desarrolar en un 35% de las ocasiones un cncer invasivo en los 10 aos siguientes, debe recordarse que
de todas las recadas locales alrededor del 50% lo harn en forma de cncer invasivo con aproximadamente
un 15% de riesgo de progresin metastsica a largo plazo. Con los tratamientos habituales mastectoma
o ciruga conservadora ms irradiacin se obtienen unos resultados excelentes con una supervivencia
cncer especfica superior al 96%.
La escasa frecuencia de presentacin (hasta la llegada de los programas de cribado) y la heterogeneidad de esta enfermedad, han provocado que no existan estudios con un gran perodo de seguimiento,
por lo que muchos de los aspectos relativos a su manejo permanecen controvertidos y es en estas dos
ltimas dcadas, con su creciente incidencia, cuando ha surgido el inters en el manejo y tratamiento
de este subtipo de cncer de mama. En la toma de decisiones se deber tener en cuenta las preferencias
de las pacientes y no debe olvidarse que es un tumor con un porcentaje de curacin superior al 95%
tras mastectoma, por lo que el manejo debe ser individualizado atendiendo a estas preferencias y a otros
mltiples parmetros.
En los ltimos aos hemos asistido a un incremento del conocimiento de la enfermedad en cuanto
a su historia natural. El CDIS es una lesin con potencial maligno que puede progresar a cncer invasivo.
De hecho sabemos que comparte algunos factores de riesgo, como la historia familiar, nuliparidad o edad
tarda del primer embarazo. Desafortunadamente la informacin disponible sobre el riesgo de progresin
es limitada debido a que en el pasado este tipo de cncer se trataba con mastectoma, lo que elimin
la posibilidad de estudiar la evolucin natural de esta enfermedad. Los escasos estudios disponibles han
demostrado que incluso en CDIS de bajo grado sometidos slo a biopsia entre un 40%-70% progres a
invasivo, la mayora de ellas en los primeros 10 aos de seguimiento (1). No obstante, tambin hay cierto
grado de evidencia de que no todos los CDIS progresarn a invasivo, basado en estudios necrpsicos en
los que se encontr una incidencia aumentada de CDIS no detectados previamente.
Diversos parmetros se han relacionado con una mayor probabilidad de recada: entre los factores
histolgicos estn claramente establecidos el subtipo comedonecrosis y grado nuclear (tumores de alto grado
adems suelen ser Her-2 (+) y receptores de estrgenos (RE) negativos). Entre los factores moleculares la
mutacin de p53 se correlaciona con alto grado nuclear, necrosis e ndices de proliferacin elevados. Otros
factores cuya expresin alterada se ha correlacionado con CDIS son p21, p27, ciclina D1 y COX2.
Los dos factores que presentan una correlacin ms estrecha con la posibilidad de recada son el
margen y la edad. Silverstein ya demostr viabilidad tumoral hasta en un 43% de las piezas de reexcisin
en tumorectomas con margen > 1mm y la Universidad de Cleveland apuntaba en la misma direccin
con hasta un 14% de tumor residual con las mismas especificaciones de margen. El NSABP-17 concluy
que con mrgenes negativos exista un riesgo de recada del 11% reducido al 4% si se aada radioterapia
y de un 25% con margen afecto, siendo del 10% tras la adicin de radioterapia. Existe controversia en
torno a cul es el margen adecuado pero en general se acepta como margen de seguridad el localizado
como mnimo a 2 mm del tumor. En base a todo esto Tsikitis propuso una clasificacin segn agresividad
atendiendo a factores moleculares e histolgicos con 3 categoras: alto, intermedio y bajo riesgo (2), con
implicaciones terapeticas segn los distintos tipos.
Irradiacin mamaria
Est demostrado que ciruga conservadora (CC) y radioterapia posterior es el tratamiento estndar
actual en cncer de mama invasivo. Sin embargo en el caso del CDIS existe cierto grado de controversia
- 91 -
acerca del papel de la radioterapia y an sigue sin respuesta la pregunta que muchos clnicos se hacen de si
es realmente necesario irradiar todos los CDIS o existe algn subgrupo con un ndice de recada tan bajo
que justifique la omisin de la radioterapia. Los posibles efectos secundarios asociados a la radioterapia
(toxicidad cardiovascular y pulmonar principalmente) y el tiempo empleado por los pacientes en acudir
a diario al tratamiento ciertamente ocasiona un impacto en la calidad de vida por lo que algunos autores
argumentan que no queda claro si en cierto subgrupo de pacientes de bajo riesgo la radioterapia aporte
un beneficio suficiente como para justificar su uso, teniendo en cuenta adems el costo del propio proceso
teraputico (procedimiento mdico, tiempo de unidad de tratamiento y listas de espera).
Sabemos que la radioterapia disminuye la recada en rangos en torno al 50%, y sabemos adems que
aproximadamente el 50% de las recadas sern en forma de cncer invasivo, con el consiguiente riesgo de
desarrollo de metstasis partiendo de una enfermedad en principio curable en ms de un 95% de casos
y sin capacidad invasiva. An as, mejorando el control local no se ha visto mejora en la supervivencia
global (SG). Una de las posibles explicaciones sea la mortalidad cardiovascular asociada al tratamiento
en las series ms antiguas, que compensara la ganancia en supervivencia cncer-especfica asociada a la
radioterapia. La prctica generalizacin de los modernos aceleradores lineales ha permitido tratar de una
manera ms homognea y sin mayor toxicidad asociada por lo que es probable que permita con perodos
de seguimiento ms prolongados la constatacin en la mejora de las cifras de supervivencia como ya ha
quedado demostrado en el cncer invasivo.
Silverstein analizando datos retrospectivos dise un ndice (ndice pronstico de Van Nuys) basado
en el tamao, margen, alto grado/necrosis y edad asignando una puntuacin a cada una de las anteriores
caractersticas y propuso para los tumores de bajo riesgo la omisin de la radioterapia (3). Este ndice ha
suscitado diversas crticas, en primer lugar por el carcter retrospectivo del estudio y los consiguientes sesgos que puede acarrear (en general en las comparaciones de estudios retrospectivos de ciruga sola frente
a radioterapia los pacientes de caractersticas ms favorables estn incluidos en el grupo de ciruga sola).
De hecho en el subanlisis de los grupos se vio que el grupo de radioterapia presentaba un seguimiento
ms largo que el subgrupo de pacientes no sometidos a irradiacin y una mayor frecuencia de mrgenes
prximos o afectos (tabla 1).
Otros investigadores no han conseguido reproducir los resultados del ndice de Van Nuys (IPVN),
el inicio de la inclusin de pacientes se remonta al ao 1972, con las consiguientes diferencias en cuanto
a las tcnicas diagnsticas, quirrgicas (a menudo incluyendo piel y fascia pectoral, mucho ms radical y
actualmente en desuso) y de radioterapia (hablamos tanto de tcnica como de heterogeneidad a la hora de
administrar la dosis) y para simplificar el ndice se omiti el anlisis multivariante. An as se observaron
diferencias altamente significativas asociadas a la radioterapia, con una p<0.0002 y una disminucin del
riesgo de recada del 55%.
Actualmente no hay un consenso generalizado en cuanto a la actitud terapetica en CDIS de bajo
riesgo por lo que parece obvia la necesidad de optimizar el tratamiento local tras CC en CDIS.
Estudios retrospectivos no aleatorizados de ciruga conservadora sola
La CC ha sido ampliamente utilizada como tratamiento nico para el CDIS (tabla 2). El estudio
con un mayor nmero de pacientes lo public Schwartz con un seguimiento medio de 66 meses y una
recada a 10 aos del 41%.
r.D"VTMBOE en un intento de reproducir el IPVN recogi datos de 222 pacientes de los 4 principales hospitales de Boston. Un 71% de las pacientes pertenecan al subgrupo de bajo riesgo aplicando
el IPVN. Con un seguimiento de 4.6 aos se detect un ndice de recada del 9%. El 42% de las recadas
pertenecan al subgrupo de bajo riesgo. Con un seguimiento de 5 aos no se observaron diferencias significativas entre ninguno de los grupos con respecto al riesgo de recada (4).
Tanto o ms interesante es el anlisis del margen como nico factor implicado. En un reciente subanlisis Silverstein (5) propona el margen como el nico determinante de recidiva, omitiendo la
radioterapia para aquellas pacientes con mrgenes mayores de 1 cm. Sin embargo, en la publicacin de
.D"VTMBOE EFMBTQBDJFOUFTRVFEFTBSSPMMBSPOVOBSFDBEB FM UFOBONSHFOFTNBZPSFTEFDN
Concluan que el IPVN no era una herramienta til a la hora de adoptar decisiones con respecto a la
estratificacin de pacientes. La experiencia del grupo de Nottingham sobre 178 pacientes arroj cifras en
torno al 22% a 10 aos (6) y el grupo dans (DBCG 82) public cifras en torno al 30% a 10 aos en una
serie sobre 168 pacientes (7).
- 92 -

El nico intento prospectivo diseado para CDIS de bajo riesgo lo realiz Wong, en el Dana Farber/Harvard Cancer Center (8). Se trataba de un estudio con un solo brazo de tratamiento: CDIS < 25
cm, grado 1-2 y mrgenes mayores de 1 cm. Tras la inclusin de 158 pacientes hubo que cerrar prematuramente el estudio debido al alto ndice de recadas observado: 8.2% con un perodo de seguimiento de
40 meses, lo que se corresponda con una tasa de recada del 12% a 5 aos.
Otros estudios ms modestos han encontrado tasas de recada similares entre el 22% y 40% por
lo que se puede concluir que a la vista de la evidencia disponible tanto en estudios prospectivos como
retrospectivos no hay datos que apoyen la omisin de la radioterapia incluso en subgrupos altamente
seleccionados de bajo riesgo.
Estudios retrospectivos no aleatorizados de ciruga conservadora y RT
Tal como se muestra en la Tabla 3, existen gran nmero de estudios retrospectivos en CC y radioterapia adyuvante en CDIS. En la gran mayora de ellos se observan unas cifras similares de recada
en torno al 10-12% a 10 aos con la adicin de irradiacin. El estudio ms importante, por nmero de
pacientes incluidas, es el de Solin, con ms de 1.000 pacientes y un seguimiento medio de 8.5 aos, este
autor describe un ndice de recada local del 10% (9).
En general, la experiencia de todos estos autores sugiere que CC con radioterapia posterior obtiene
adecuadas cifras de control local, comparables a las descritas en cncer invasivo.
Estudios comparativos no aleatorizados de ciruga conservadora y RT
Tal como muestra la Tabla 4, la serie comparativa con mayor nmero de pacientes fue publicada por Silverstein (660 pacientes, 401 CC + RT y 259 CC solamente). Era un estudio retrospectivo
sin aleatorizacin. La tasa de recada para el subgrupo de bajo riesgo fue del 6% y del 3% para el de
radioterapia, con un seguimiento medio de 88 meses (10). Como se ha mencionado anteriormente, los
grupos no estaban homogneamente distribuidos, ya que existan criterios de seleccin favorable en
el subgrupo sin irradiacin (65% vs 53%), mayor nmero de pacientes con mrgenes mayores de 1 cm
en el grupo sin radioterapia (40% vs 20%) y de mrgenes cercanos en el grupo de radioterapia (35%
vs 20%), predominio de comedo (30% vs 40%) y un menor seguimiento del grupo de ciruga sola (67
meses vs 108 meses). Tras este estudio propuso el IPVN, proponiendo ciruga exclusiva para el grupo de
bajo riesgo, adicin de radioterapia para el grupo de riesgo intermedio y mastectoma para el grupo de
alto riesgo.
En general, el problema de comparar estudios no aleatorizados de excisin sola frente a radioterapia
es que los pacientes seleccionados en el grupo de ciruga suelen ser de caractersticas ms favorables, con
los consiguientes sesgos que ello introduce.
0USPTFTUVEJPTIBOPCTFSWBEPCFOFDJPTJHOJDBUJWPJODMVTPFOQBDJFOUFTEFCBKPSJFTHP %F.BTcarel, Ringberg) y los factores de riesgo propuestos por Silverstein no han conseguido ser validados ni
SFQSPEVDJEPTQPSPUSPTJOWFTUJHBEPSFT BODPOFTUVEJPTEJSJHJEPTFYDMVTJWBNFOUFBFTFO"T .BD"VTland, en su comparacin con pacientes que recibieron radioterapia, no hall correlacin entre el IPVN o
el margen y el riesgo de recada (4) .
&MHSVQPEFMB6OJWFSTJEBEEF.BODIFTUFSDPODMVZRVFFMNBSHFOFSBVOGBDUPSQSFEJDUJWPWFDFT
ms importante que el grado y el tamao no era factor significativo por lo que concluan que el IPVN
careca de flexibilidad al tener sus componentes distinto peso (11). Al carecer de poder discriminatorio para
agrupar los pacientes por grupos de riesgo no era un ndice vlido para su estratificacin y decisin de
tratamiento adyuvante.
Basado en los resultados del ensayo aleatorizado NSABP-B17 Fisher nicamente observ correlacin entre comedonecrosis y recada por lo que concluy que el ndice careca de valor discriminatorio
para establecer subgrupos de riesgo. En un estudio multicntrico francs, Cutuli, en una serie sobre 571
mujeres hall un ndice de recada del 14% y 31% entre tratadas o no con RT, encontrando adems el
triple de metstasis en el grupo sin radioterapia (12). De los 60 casos de recada invasiva el 20% desarrollaron
metstasis. Edad y margen fueron factores significativos para recada local.
r7BOEFS7FMEFO, del grupo holands, analiz los resultados de 390 pacientes, con tasas de recada
a 5 aos del 25% para el grupo sin radioterapia y del 9% para el de radioterapia. Slo comedonecrosis se
correlacion con recada en el anlisis multivariante (13).
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r0NMJO 3BSF$BODFS/FUXPSL
aporta el nico estudio en el que se analiza el papel del boost en
el CDIS: un total de 373 pacientes fueron estudiadas, con 57 mujeres tratadas slo con ciruga, 166 con
radioterapia mamaria y 150 con boost adicional: las tasas de recada a 10 aos fueron respectivamente de
54%, 28% y 14% (14).
r7BSHBT EFM8JMMJBN#FBVNPOU)PTQJUBM recoge datos sobre 367 pacientes, de las cuales 313 reciben RT y de estas, 298 reciben un boost adicional de 16 Gy (15). La tasa de recada con o sin radioterapia
fue del 9% y 42%, y como factores significativos hall la edad, margen y la no adicin de radioterapia.
r%F.BTDBSFM en un intento de reproducir el IPVN y utilizando exactamente sus mismos criterios
a la hora de procesar las muestras, analiz los resultados de 367 pacientes aplicando dicho ndice (16). Las
tasas de recada fueron del 9% y 21% para los grupos con y sin radioterapia pero a diferencia de Silverstein todas las 17 recadas en el subgrupo de bajo riesgo pertenecan al grupo que no recibi radioterapia
(recada del 12.5% a 5 aos). El nico factor significativamente predictivo de recada fue el porcentaje de
laminillas positivas para CDIS.
r3JOCFSH por su parte, de una serie de 307 pacientes tratadas con mastectoma, CC + radioterapia
y CC sola hall ndices de recada a 5 aos hasta del 29% en CDIS de alto grado, y como factores aadidos de riesgo encontr el patrn de crecimiento difuso y el margen. Conclua (a diferencia del ndice
propuesto por Silverstein, que propona omitir la radioterapia en mrgenes mayores de1 cm independientemente del resto de factores), que combinaciones de grado y patrn de crecimiento y grado y margen
predecan mejor de recada (17).
Otros estudios retrospectivos con menor nmero de pacientes demostraron disminucin del riesgo
de recada con la adicin de radioterapia de similar magnitud, no identificando ningn subgrupo de pacientes que no se beneficiaran de radioterapia.
Metaanlisis de estudios retrospectivos
r#PZBHFT (18), en un metaanlisis publicado en 1998 que inclua los resultados iniciales del NSABP
B-17 analiz los datos de 2600 pacientes: 22.5% de recada para el grupo de ciruga sola frente a 8.9% del
grupo de radioterapia, a pesar de que el grupo de ciruga sola presentaba casos con tumores ms pequeos
y de bajo grado y mrgenes amplios, por lo que alertaban sobre el uso generalizado del IPVN sin una
clara validacin clnica.
Estudios aleatorizados
Se han publicado hasta la fecha 4 grandes estudios aleatorizados con ms de 4000 pacientes incluidos en los mismos: NSABP B-17, EORTC-10853, SweDCIS trial y UKCCCR trial (tabla 5).
r/4"#1# comparaba ciruga sola frente a ciruga ms radioterapia (19). Se incluyeron 818 pacientes reclutadas entre 1985 y 1990. Entre los requisitos para su inclusin no se estableci la necesidad de
mrgenes negativos mediante la tincin del margen y as hasta un 17% de pacientes presentaban mrgenes
afectos o desconocidos.Tan slo un 9% de pacientes recibi boost. Con un perodo de seguimiento de 12
aos se observ un 31.7% de recadas en el grupo de ciruga y un 15.7% en el de radioterapia, con supervivencias globales (SG) similares. Entre los factores de riesgo analizados slo encontraron como predictivo
de recada la presencia de comedonecrosis. Se observ un beneficio global con la adicin de radioterapia
en todos los subgrupos. Aplicando el IPVN a su cohorte de pacientes encontr beneficio con la adicin
de radioterapia en todos los subgrupos.
r&035$ incluy un total de 1010 pacientes en el perodo comprendido entre 1986 y
1996, de los cuales un 22% presentaban mrgenes afectos/prximos o no especificados. Un 5% recibi
boost adicional. A 10 aos la tasa de recada local fue de 26% tras ciruga y de 15% tras ciruga y radioterapia, con una reduccin del riesgo de recada del 47% y con SG similares. La recada se reparti al 50%
entre CDIS e invasivo. Se describieron 7 muertes por evento cardiovascular sin especificar a qu brazo
de tratamiento corresponda pero con tan bajo nmero de eventos difcilmente hubiera existido significacin estadstica. Factores predictivos de recada fueron la edad < 40 aos, presencia de sintomatologa,
grado 2-3, patrn slido o cribiforme, no tratamiento con radioterapia y mrgenes no libres (20). Nuevamente el beneficio observado fue homogneo en todos los subgrupos de pacientes considerados.
r4XF%$*4 trial public los resultados de 1046 pacientes incluidos entre 1987 y 1999. Un 11% de
pacientes presentaban mrgenes afectos y un 9% mrgenes desconocidos. Ningn paciente recibi boost.
- 94 -

Con un seguimiento de 8.4 aos se registr un 7% y 22% de recadas respectivamente (21). Factores asociados a recada fueron el alto grado nuclear y presencia de necrosis. En el anlisis posterior del subgrupo de
bajo riesgo (combinando grado, necrosis, margen y tamao) se vio un ndice de recada del 13% a 7 aos,
con una sustancial reduccin de riesgo tras radioterapia por lo que no se identific ningn subgrupo de
pacientes con un bajo riesgo suficiente como para omitir la radioterapia.
r6,$$$3 incluy 1701 pacientes reclutados entre 1991 y 1998 evaluando adems la efectividad
EF5.9FOVOEJTFPY(22). Con un seguimiento de 4.4 aos el porcentaje de recadas fue de 4.8% y
SFTQFDUJWBNFOUFZOPPCTFSWCFOFDJPEFMBBEJDJOEF5.9QPSMPRVFMPTBVUPSFTOPSFDPNFOEBSPOFMVTPEF5.9FONVKFSFTNBZPSFTEFBPT
Metaanlisis de estudios aleatorizados
En el 2007 Viani publica un metaanlisis de los 4 estudios aleatorizados (23). Sobre un total de 3665
pacientes observa una reduccin del riesgo de recada del 60% con la adicin de radioterapia tanto del
cncer invasivo como del in situ. No observa diferencias significativas en SG (como caba esperar tras los
resultados individualizados de los 4 ensayos) y no halla ningn subgrupo de pacientes en el que se pueda
prescindir de la RT.
Recientemente en el 2009 se ha publicado el metaanlisis actualizado de Cochrane acerca de la
radioterapia postoperatoria en CDIS con un seguimiento ms prolongado de los 4 estudios randomizados
e incluyendo un total de 3925 mujeres (24). Se confirm la reduccin del riesgo de recada en un 51%
(tanto para CDIS como para cncer invasivo). Los porcentajes de recada global fueron 10.9% y 22.9%
con p< 0.00001. No se observ evidencia de mayor toxicidad asociada ni incidencia aumentada de segundos tumores, si bien la toxicidad a largo plazo no fue especificada por brazos en alguno de los ensayos,
aunque tambin es cierto que el nmero de eventos fue muy bajo. En un posterior anlisis del beneficio
de radioterapia por subgrupos atendiendo a excisin completa o no, edad y presencia de comedonecrosis,
se vio beneficio significativo en todos los subgrupos analizados (incluso en mayores de 50 aos y ausencia
de comedonecrosis). La supervivencia global fue similar, con cifras en torno al 95-97% en ambos brazos.
As pues, en vista de todos los estudios retrospectivos y ensayos prospectivos podramos afirmar
que todas las pacientes con CDIS se beneficiaran de radioterapia. No obstante, ninguno de los 4 ensayos
aleatorizados se disearon especficamente para pacientes de bajo riesgo y si bien de varios de los estudios
retrospectivos se deduce que los CDIS de bajo riesgo presentan unas tasas de recada importantes, en
contra de las premisas propuestas por Silverstein, persiste la controversia.
Para aclarar estas dudas actualmente hay en marcha varios ensayos especficamente diseados para
responder a esta cuestin: RTOG 9804 es un diseo fase III que tiene previsto incluir 1790 pacientes
comparando ciruga o ciruga ms radioterapia en CDIS < 2.5 cm, grado 1-2 y mrgenes de al menos
3 mm. DCIS II es el equivalente britnico al anterior: tumores < 3 cm, grado 1-2, RE positivos o grado
3 con tamao < 15 mm. Hungarian trial tiene previsto analizar la omisin de radioterapia en CDIS de
bajo riesgo as como demostrar la utilidad del boost. ECOG E-5194 incluy 711 pacientes de bajo riesgo
(CDIS < 2.5 cm, grado 1-2 o grado 3 < 1cm, con mrgenes mayores de 3 mm). La tasa de recada a 5
aos fue del 6.8% para los grado 1-2 y del 14.8% para los grado 3 (25). Se necesitar un seguimiento a ms
largo plazo antes de poder interpretar estos resultados, aunque los ndices de recidiva no son desde luego
despreciables si pensamos en la proyeccin a 10 aos, que habitualmente suele doblar las cifras iniciales
de los resultados a 5 aos. Los resultados de todos estos ensayos nos podrn ayudar en la identificacin de
subgrupos de pacientes de bajo riesgo en los que se pueda prescindir con seguridad de la radioterapia.
Irradiacin del lecho tumoral

Se sabe que una dosis adicional tras radioterapia de toda la glndula reduce el riesgo de recada en
cncer invasivo, basado en un doble criterio racional: la gran mayora de las recadas son en el lecho inicial
tumoral o en su inmediata vecindad y existe una dosis-respuesta en cncer de mama. Adems, de todos es
conocido que la edad es un factor independiente de riesgo de recada.
Basado en todo esto se han publicado 4 ensayos randomizados sobre uso de boost en cncer de
mama (26-29). De todos ellos tan slo el estudio de Sydney incluy pacientes diagnosticadas de CDIS. En el
resto (Lyon, Budapest y EORTC) todas las pacientes presentaban tumores T1-2. Asimismo la prescripcin
y sobre todo el perodo de seguimiento han sido variables: 5.3 aos para el estudio de Budapest, habiendo
- 95 -
publicado nicamente los resultados de un tercio de sus pacientes, 3.3 aos para el de Lyon y los resultados
ms maduros han sido presentados por la EORTC, con un seguimiento de 10 aos.
El estudio de Sydney tan slo ha publicado hasta la fecha el anlisis de calidad de vida de las pacientes. El nico parmetro significativamente peor en el grupo de boost fue la disnea, resolvindose a las 6
semanas posttratamiento. En cuanto a resultados cosmticos, en el estudio de Lyon se observ el doble de
telangiectasias a 2 aos y la EORTC una disminucin en el porcentaje de cosmesis excelente/buena en
el grupo de boost (86% vs 71%). El porcentaje de pacientes con un grado de fibrosis severa se increment
con el aumento de dosis del boost (1.6%, 3.3%, 4.4% y 14.4% en pacientes sin boost o con boost de 10,
16 y 26 Gy respectivamente)
En cuanto a los resultados de control local en el ensayo EORTC 22881-10882, con 5318 pacientes
incluidas y un seguimiento de 10.8 aos mostr beneficio relativo en todos los subgrupos (10.2% vs 6.2%
en fallo local), aunque el beneficio absoluto fue ms grande en el subgrupo de menores de 40 aos (23.9%
vs 13.5%), con tendencia hacia diferencias significativas en menores de 50 aos. Como factores predictivos
de recada encontraron la edad y la utilizacin o no de boost (27). En un anlisis posterior de factores implicados en la recada slo qued claramente establecida la edad (30). Otros factores (ya clsicamente relacionados) fueron el tamao, afectacin ganglionar, grado e invasin linfovascular y componente intraductal
extenso (EIC). Lyon ha publicado sus resultados globales sin estratificacin por edad, no registrndose
diferencias significativas, si bien el perodo de seguimiento ha sido muy corto. El estudio de Budapest por
su parte ha alcanzado diferencias menores no significativas (recada global 15.1% vs 7.3%).
En cncer invasivo, por tanto la indicacin de boost tras exresis completa debera recomendarse
en menores de 50 aos. En pacientes mayores de 50 aos con tumores completamente resecados habr
que tener en cuenta estos factores de riesgo aadido de recada a la hora de valorar un posible boost (en
el ensayo de Budapest las pacientes que presentaban mrgenes afectos experimentaron unos ndices de
recada significativos del 50.8% sin boost frente al 8.3% con boost).
En cuanto a la tcnica, las ms utilizadas en los diversos estudios publicados han sido RTE con
FMFDUSPOFTPCSBRVJUFSBQJB #5
ZFONFOPSNFEJEB*.35FJODMVTPSBEJPUFSBQJBJOUSBPQFSBUPSJB 3*0

No hay claras diferencias en cuanto a control local o cosmesis aunque probablemente la BT ofrezca meKPSFTSFTVMUBEPTFOUVNPSFTQSPGVOEPTEFCJEPBMBNFOPSEPTJTFOQJFM TJNJMBSQSPCBCMFNFOUFBMB*.35
aunque no hay publicados estudios comparativos de esta ltima) y la reduccin del alto gradiente de dosis
(30)
. Independientemente de la tcnica, lo ms importante es la localizacin del lecho y generalmente la
utilizacin de clips es el mejor mtodo para la delineacin del boost.
Sin embargo, poco se sabe o hay publicado respecto al papel del boost en CDIS (a la espera de
los resultados del ensayo de Sydney).Vargas y col. recogieron datos retrospectivos de 405 pacientes diagnosticados de CDIS, de los que el 95% de los tratados con ciruga conservadora recibieron un boost(15).
Como factor de riesgo independiente se encontr una eleccin inadecuada en la energa de los electrones
VUJMJ[BEBFOFMCPPTU NBZPSSJFTHPEFSFDBEBDPOFOFSHBNFOPSEF.F7

En el ensayo de la EORTC las pacientes jvenes en el grupo de RT tuvieron un 26% de recada
local y en un anlisis retrospectivo dentro del mismo ensayo de 148 pacientes con CDIS que recibieron
boost, 18% de las pacientes menores de 45 aos, 5% entre 45-65 aos y 4% de las mayores de 65 aos
recayeron.
Omlin, en un estudio retrospectivo del Rare Cancer Network, estudi el efecto del boost en pacientes menores de 45 aos diagnosticadas de CDIS(14). Con un seguimiento medio de 6 aos la SG a 10
aos fue similar en los tres grupos (no RT, RT sobre la mama y RT con boost adicional). La supervivencia libre de enfermedad (SLE) fue del 46%, 72% y 86% respectivamente. En el anlisis ajustado por edad
la SLE en menores de 39 aos fue del 63% y del 81% para aquellas mujeres entre 40-45 aos. Factores
predictivos de recada fueron la edad, margen y uso de radioterapia, por lo que a falta de estudios aleatorizados, recomendaba el boost en pacientes jvenes diagnosticadas de CDIS.
Estos resultados deberan ser confirmados previamente a su uso rutinario. Para ello est en marcha
un ensayo (BIG 3-07) que comparar radioterapia mamaria frente a un boost adicional de 16 Gy.
El ensayo hngaro actualmente en fase de reclutamiento tiene previsto aleatorizar CDIS de bajo
riesgo a radioterapia u observacin (31) y adems evaluar el papel del boost en el subgrupo de alto riesgo/
muy alto riesgo (grado 1-2 con comedonecrosis o grado 3 o con mrgenes < 5 mm o afectos.
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Perspectivas futuras
Irradiacin parcial
Los datos clnicos sobre el patrn de recada del CDIS nos sealan que la gran mayora de las
recadas ocurren en el lecho de tumorectoma o en su inmediata vecindad. Basado en estos datos se ha
cuestionado la utilidad de la radioterapia sobre la totalidad de la glndula y varios centros han ensayado
la posibilidad de la radioterapia sobre el lecho quirrgico con margen de seguridad. Las opciones suelen
TFSCSBRVJUFSBQJB CJFOTFBJOUFSTUJDJBMPNFEJBOUFFMCBMOJOUSBDBWJUBSJPEF.BNNP4JUFPNFEJBOUF35&
3D. Existen varios estudios fase I-II publicados con resultados prometedores y un fase III hngaro con
resultados a 5 aos equivalentes (32) pero todos ellos referidos a cncer invasivo.
En CDIS se public recientemente la experiencia preliminar de American Society of Breast Surgeons con 158 pacientes incluidos, con seguimiento de 7.5 meses, registrndose una buena tolerancia
al procedimiento (33). Unicamente existe un fase II publicado por Benitez (34) en el 2006 con resultados
QSFMJNJOBSFTBNFTFTDPOMBUDOJDBEF.BNNP4JUF EFSFDBEBT
"IPSBNJTNPFTUOFONBSDIB
estudios fase III: ABPI del GEC-ESTRO (35) y el NSABP B-39/RTOG 0413 en USA (36).
Marcadores Moleculares
Durante los ltimos aos se han desarrollado numerosos marcadores moleculares de inters pronstico y teraputico en cncer de mama invasor (receptores hormonales, Her-2). Sin embargo hay escasos
datos disponibles sobre factores que intervengan en la gnesis y recada del CDIS. Se sabe que existen
ciertos marcadores moleculares asociados a peor pronstico (Her-2, ki-67, p53, p21) y otros asociados a
un comportamiento ms favorable (bcl-2, E-cadherina). Se han descrito otros marcadores de significado incierto en CDIS como pueden ser p27, p16 o TGF. El perfil de citoqueratinas (luminales, basales),
actualmente en boga en cncer invasivo, probablemente tenga un papel que desempear en CDIS an
por resolver. Tang, por ejemplo, descubri recientemente que los CDIS de alto grado se asociaban ms
frecuentemente al subtipo basal/stem (37).
En el futuro el estudio de factores moleculares junto al perfil gentico probablemente pueda ser un
factor decisivo de cara a estrategias personalizadas en el tratamiento del CDIS.
Conclusiones
Basado en los datos de estudios tanto retrospectivos como prospectivos de los que disponemos en
la actualidad todos los pacientes con CDIS se beneficiaran de radioterapia adyuvante, a la espera de los
ensayos actualmente en marcha que puedan identificar subgrupos de bajo riesgo en los que se puedan
omitir la radioterapia. Por lo tanto la radioterapia debera ser recomendada para todo paciente tras ciruga conservadora excepto en aquellos en los que concurra algn tipo de contraindicacin. Ninguno
de los ensayos aleatorizados se dise para discernir si existe un subgrupo de tan bajo riesgo que pueda
prescindir de la radioterapia. Es obvio que diversos autores han publicado tasas tan bajas de recada en
determinados subgrupos de pacientes que el beneficio de la radioterapia no est claro en estas pacientes,
pero tambin es verdad que hay suficiente evidencia publicada en la direccin opuesta como para rebatir
ese concepto de bajo riesgo de recada en este tipo de pacientes.
Hasta la publicacin de los resultados de los ensayos en marcha diseados para contestar a esa
pregunta, probablemente lo ms juicioso sea ofrecer radioterapia adyuvante a todas las pacientes diagnosticadas de CDIS, individualizando las decisiones para casos muy particulares (casos muy seleccionados de
bajo riesgo con mrgenes amplios mayores de 1 cm en los que concurra alguna circunstancia especial o
pacientes aosas con comorbilidad importante).
El ndice de Van Nuys, por todo lo dicho anteriormente, puede ser una herramienta ciertamente
til pero no debe ser la nica en la que basemos nuestra toma de decisiones.
El boost ha demostrado su eficacia en cncer invasivo tras ciruga conservadora con mrgenes libres
en un subgrupo muy concreto de pacientes (pacientes menores de 50 aos). En el momento actual no
hay evidencia suficiente como para proponer el boost como tratamiento de rutina en CDIS tras ciruga
ptima. Actualmente hay ensayos en marcha diseados para contestar a esta cuestin y habr que esperar
a los resultados de los mismos.
- 97 -
La radioterapia parcial, actualmente en estudio, ha confirmado cifras similares de toxicidad y control

local a corto plazo. Un seguimiento a ms largo plazo de los ensayos actualmente en marcha seguramente
nos proporcione informacin valiosa de cara a la indicacin rutinaria de este tipo de tratamiento.
En el futuro la identificacin de factores moleculares y perfiles genticos probablemente nos ayude
a comprender mejor el comportamiento biolgico del CDIS y contribuya al desarrollo de terapias individualizadas para las pacientes diagnosticadas de CDIS.
Bibliografa
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- 99 -
Radioterapia tras ciruga

conservadora en pacientes
con carcinoma infiltrante
de bajo riesgo
Concha Lpez Carrizosa
Oncologa Radioterpica. Hospital Central
de la Defensa Gmez Ulla. Madrid
Jos Begara de la Fuente
Oncologa Radioterpica. Clnica Croasa. Mlaga
Introduccin - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - 103
Radioterapia en pacientes de bajo
riesgo: controversias - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - 103
Hay un subgrupo de paciente de
bajo riesgo identificable? - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - 105
- Estudios randomizados
- Metaanlisis
- Estudios retrospectivos
- Estudios en marcha
Conclusiones - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - 110
Bibliografa - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - 111
Radioterapia tras ciruga conservadora en pacientes con carcinoma

infiltrante de bajo riesgo
Introduccin
El cncer de mama es el tumor maligno ms frecuente en la mujer en el mundo y constituye la
primera causa de muerte por cncer. La incidencia de estos tumores aumenta con la edad, y es mxima
alrededor de los 70 aos. La esperanza de vida est en constante aumento, de forma ms marcada en la
mujer que en el hombre, por lo que segn la Organizacin Mundial de la Salud1, se espera que el nmero de nuevos casos de cncer de mama se duplique y alcance los 20 millones en el ao 2020, debido
fundamentalmente al envejecimiento de la poblacin. El factor de riesgo ms importante para desarrollar
un cncer de mama es la edad elevada, con un riesgo del 11% de padecer un cncer de mama antes de
90 aos.
La mortalidad por cncer de mama ha disminuido, sobre todo en pases desarrollados y este descenso se atribuye a la deteccin precoz de los tumores con los programas de cribado con mamografa, al
menor uso de estrgenos exgenos y a la mejora de los tratamientos loco-regionales y sistmicos2.
Aunque el tratamiento estndar loco-regional de los tumores precoces es la ciruga conservadora
seguida de radioterapia, independientemente de la edad, el uso de la irradiacin disminuye significativamente con la edad a pesar de que ms de la mitad de los tumores de mama se diagnostican en personas
de 65 aos o mayores. Por otro lado, existen diferencias en la respuesta al tratamiento en funcin de la
edad, pero estn mal definidas, sobre todo porque las pacientes mayores de 70 aos se excluyen de los
ensayos clnicos3.
Si consideramos la mayor esperanza de vida en la mujer, 83 aos, y el incremento esperado del cncer de mama, el tratamiento de estas pacientes se debe considerar como un problema mdico-econmico
de gran magnitud. Por otra parte, la edad avanzada al diagnstico se asocia con una biologa tumoral diferente, sobre todo en relacin a la expresin de receptores hormonales y a la tasa de recidiva y metstasis.
Con mayor frecuencia tienen tumores hormono-sensibles, con un comportamiento biolgico menos
agresivo y factores pronsticos favorables. Sin embargo, a pesar del creciente inters en este tema, no existen recomendaciones basadas en la evidencia sobre el tratamiento idneo de estas enfermas4.
Con esta perspectiva, existen motivos para buscar un subgrupo de pacientes de muy bajo riesgo de
recada que permita omitir la irradiacin, como son la elevada proporcin de mujeres tratadas con ciruga
conservadora, que ha aumentado considerablemente en los ltimos aos; la recurrencia local tras ciruga
conservadora puede ser rescatada por mastectoma y el riesgo de toxicidad radioinducida en corazn,
pulmn, costillas y plexo braquial5.
Radioterapia en pacientes de bajo riesgo: controversias

Los factores de riesgo para el cncer de mama, aceptados desde hace tiempo, son la afectacin
ganglionar, el grado histolgico, el tamao del tumor y la expresin de los receptores hormonales. En
los ltimos tiempos se han incorporado otras variables, derivadas de un conocimiento ms preciso de la
biologa tumoral, como la permeacin linftica y vascular y la sobreexpresin de HER2/neu. El factor
determinante, para definir las categoras de riesgo, es la afectacin ganglionar y en base a estas agrupaciones se establece el pronstico y el tratamiento adyuvante de la enfermedad.
El ltimo consenso de Saint Gallen6 considera cncer de mama de bajo riesgo si tiene ganglios
negativos y todas las condiciones siguientes: pT 2 cm, G1, ausencia de invasin vascular peritumoral
extensa, RE y/o RP positivos, HER2/neu negativo y edad 35 aos. Numerosos estudios sugieren que
la decisin inicial de tratamiento se basa, adems, en la edad y la presencia de comorbilidades de las pacientes e incluyen mltiples explicaciones como la distancia del domicilio al centro y coste del transporte,
preferencias de la enferma y comorbilidades.
Kunkler y col7 revisa la base de datos de Medline y analiza el tratamiento con radioterapia en cncer de mama en pacientes mayores de 60 aos, desde 1990 hasta mayo de 2008. No encuentra evidencia
suficiente sobre la peor tolerancia a la radioterapia de estas pacientes. La toxicidad por radioterapia es
similar a las enfermas jvenes y las diferencias no son significativas. Con respecto a la patologa asociada en
el momento del diagnstico del cncer, la frecuencia oscila entre el 9% en menores de 50 aos y el 55%
en mayores de 80 aos. Las enfermedades ms comunes son la diabetes y la enfermedad cardiovascular. La
supervivencia global a 5 aos es menor en mujeres mayores de 70 aos con 2 ms comorbilidades que
en las que no presentan ninguna (35% vs 68%). Observa que la administracin de radioterapia disminuye
significativamente al aumentar la edad, independientemente de la patologa asociada y del estadio de la
- 103 -
enfermedad. Agrupa a las pacientes por edad: 65-69 aos y 80 aos y realiza una regresin. Los datos
obtenidos son que el uso de radioterapia decae desde el 77% al 24% en mujeres sin otra patologa asociada
y del 50% al 12% en mujeres con dos o mas enfermedades. Incluye, en el anlisis, las caractersticas de las
pacientes, del hospital y de su regin, y tanto la edad como la patologa concomitante permanecen como
variables independientes asociadas a recibir o no radioterapia (odds ratio de 0,12 para pacientes 80 aos
versus 65-69 aos y 0,33 para enfermas con dos o ms enfermedades asociadas)7.
Parece existir la percepcin, tanto en el mdico como en las pacientes, de que la radioterapia se
asocia con una toxicidad inaceptable. Por otro lado, los mdicos pueden considerar que la probabilidad
de muerte de las enfermas es mayor por las enfermedades asociadas, sobre todo las vasculares, y en estos
casos es poco probable el beneficio de la radioterapia. El estudio indica que las caractersticas del cirujano y las de las pacientes y su demografa influyen en la recepcin o no de radioterapia. As, las pacientes
que reciben radioterapia adyuvante, son de reas urbanas, blancas, casadas y con pocas enfermedades
asociadas y han sido tratadas por mujeres. En la revisin realizada encuentra una evidencia creciente de
que la omisin de la radioterapia tras ciruga conservadora en pacientes mayores, puede comprometer la
supervivencia7.
Aapro8 realiza una revisin sobre el cuidado de pacientes mayores con cncer de mama, precoz
o avanzado. Estas pacientes, hasta pocas recientes, se excluan de los ensayos clnicos, salvo las que tenan un estado de salud excelente, con lo que las conclusiones no se pueden extrapolar a una poblacin
amplia y heterognea. Adems, en mujeres mayores se utiliza menos el tratamiento estndar, incluyendo
ciruga conservadora, diseccin axilar y quimio-radioterapia adyuvante. Si se considera que la esperanza
de vida para las mujeres es de 83 aos, est claro que el objetivo del tratamiento en las mujeres mayores
debe ser idntico, en la mayora de los casos, al de las enfermas jvenes: prolongar la supervivencia global
y la supervivencia libre de enfermedad. Lo que resulta menos claro es como obtener estos objetivos en
personas con enfermedades intercurrentes, como cambios psicolgicos relacionados con la edad y un
reducido performance status. El autor8 encuentra una amplia variabilidad en la definicin de persona
anciana. Durante dcadas, el lmite se marc en 65 aos, pero desde el punto de vista clnico la edad es
un proceso individual. Para evaluar objetivamente el impacto de las comorbilidades en la esperanza de
vida de las personas mayores, la Sociedad Internacional de Geriatra Oncolgica (SIOG)9 ha elaborado
una gua multidisciplinar para valorar el estado de salud individualmente, que incluye el estado funcional,
la capacidad cognitiva, estado nutricional, estado psicolgico, condiciones mdicas y comorbilidades,
medicacin y soporte social. Esta gua se debera incluir en la prctica oncolgica ya que proporciona
informacin importante para decidir el tratamiento mas adecuado y su utilizacin mejora la funcin y
reduce la hospitalizacin de pacientes ancianos, y es posible que la correccin de patologas asociadas d
lugar a una supervivencia prolongada. Estos hallazgos deben verificarse en estudios randomizados.
El beneficio de la radioterapia adyuvante en pacientes mayores con cncer de mama no est muy
claro con respecto a la supervivencia global, aunque si est claro que reduce el riesgo de recidiva local. El
estudio8 concluye que no se debe negar un tratamiento eficaz a las personas mayores basndose en la edad
cronolgica nicamente. La ciruga contina siendo el tratamiento estndar en la mayora de los casos y
algunas pacientes pueden no requerir radioterapia adyuvante. La gua de valoracin geritrica debe ser
una herramienta de rutina en oncologa con el fin de considerar la edad funcional de los enfermos adems
de los factores pronsticos y predictivos relacionados directamente con el enfermo y el tumor.
Uno de los principales criterios para determinar si se puede omitir la radioterapia postoperatoria
es que la diferencia en el riesgo de recurrencia local sea lo suficientemente pequea para justificarla. Esta
diferencia, para el tratamiento conservador del cncer de mama, oscila del 5% al 20 %5 a los 10 aos, cifra
que parece excesiva para suprimir un tratamiento.
Otro criterio a tener en cuenta, es que la omisin de la radioterapia no debera afectar a la supervivencia de las pacientes. Aunque no de forma clara, algunos meta-anlisis de ensayos randomizados10,11
indican un beneficio con radioterapia tras ciruga conservadora de mama.
El primer meta-anlisis que demuestra el beneficio de la radioterapia en la supervivencia es el
EBCTCG (Early Breast Cancer Trialist Collaborative Group)11. Incluy 40 estudios randomizados, con
un total de 19.583 mujeres. En estos estudios se comparaba la RT adyuvante a otros tratamientos (incluyendo el tratamiento quirrgico) versus el mismo tratamiento sin RT. La RT adyuvante produce una
reduccin de aproximadamente 2/3 de las recidivas locales, independientemente del tipo de paciente
tratamiento. Esta reduccin es independiente del tipo de ciruga en la mama en la axila, estado ganglionar y tratamiento sistmico. La mortalidad por cncer se reduce significativamente con el descenso de
- 104 -

las recadas loco-regionales. Un 20 % de reduccin en las recidivas locales se asocia con un incremento
absoluto del 5 % en la supervivencia global. Otro meta-anlisis de 15 estudios encuentra que la omisin
de la RT se asocia con un riesgo relativo de recada de un 3.00 y de mortalidad de 1.09 10.
Hay un subgrupo de paciente de bajo riesgo identicable?

Estudios aleatorizados
Existen pocos datos con un nivel de evidencia I sobre el efecto de la radioterapia mamaria en
el control local y la supervivencia despus de ciruga conservadora en cncer de mama precoz. El
EBCTCG12 en una revisin de ensayos randomizados demuestra una reduccin en la recidiva local homolateral a 5 aos desde el 25,9% al 7,3% (P <0.0001) y a 15 aos desde el 35,9 al 7,3% (P = 0.0002).
La reduccin del riesgo a 5 aos es mayor en mujeres menores de 50 aos que en mayores de 70 aos
(33% vs 13%) y la reduccin del riesgo absoluto tambin es mayor es mujeres < 50 aos que en > 70
aos (22% vs 11%), pero la reduccin del riesgo de recidiva local es significativo en mujeres mayores.
Observa que existe un pequeo incremento de la mortalidad atribuido a enfermedad cardiaca y cncer
de pulmn. Probablemente la mortalidad cardiaca se puede atribuir a tcnicas antiguas en las que la dosis
recibida por el corazn era ms elevada. Existe evidencia de que el porcentaje de recidiva local tras ciruga
conservadora est disminuyendo y puede deberse a una mejor calidad de la ciruga para obtener mrgenes
negativos, mejor tcnica de radioterapia y un tratamiento sistmico ms eficaz.
Estudios randomizados muestran tasas altas de control local despus de CCM (ciruga conservadora
de mama) y RT, con sin tratamiento sistmico. (Tabla 1).
Tabla 1 Estudios randomizados de omisin de RT tras Ciruga Conservadora de Mama
Recurrencias locales %
Supervivencia
Autor
Ao
N Pac
Estadios
Ciruga
Dosis RT/boost
Seguimiento
Ciruga
Ciruga
+RT
Ciruga
Ciruga
+ RT
Winzer13
2004
361
T1N0M0
Tumorect+VA
50+12 Gy
5.9 aos
7.2 %
2%
sig
64 %
86 % *
SLED+
p< 0.0001
NS
2002
1137
I-II (< 4 cm)
Tumorect+VA
50 Gy
20 aos
39.2 %
14.2 %
p<0.001
45%
46%+
NS
Ford15
2006
400
T1-2 N0-1
M0
Tumorect+VA
54 Gy+10 Gy
20 aos
49.8 %
28 %
p=0.00001
56.7%
60.5% #
NS
Veronesi16
2001
567
T<2.5 cm
Cuadrant+VA
50 Gy+10 Gy
10 aos
23.5%
5.8%
p<0.001
76.95%
82.4%#
NS
Holli17
2001
152
T1 N0 M0
Tumorect+VA
50 Gy
6.7 aos
18.1%
7.5%
p=0.03
98.6%
97.1%+
NS
Malmstrn18
2003
1187
T1-T2
Tumorect+VA
48-54 Gy
5 aos
14 %
4%
P<0.001
77%
93%
88%+
94% #
P<0.001
NS
Hughes19
2004
636
T1 N0 M0
Tumorect+VA
45 Gy+14 Gy
5 aos
4%
1%
p<0.001
98%
99%+
NS
Fyles20
2004
769
5 aos
7.7 %
0.6 %
p<0.001
84%
91%+
P<0.004
Holli21
2009
264
12 aos
27.2%
11.6 %
P= 0.0013
71%
92.8%
84%
93.2%
NS
NS
Fisher14
T1-T2 N0 M0 Tumorect+VA 40 Gy(16 fr) +12.5 Gy
T1 N0 M0
Tumorect+VA
50 Gy
* SLE = Supervivencia libre de enfermedad

+ SLED = Supervivencia libre de enfermedad a distancia
# SG = Supervivencia global
- 105 -
Aunque son heterogneos en cunto al tipo de ciruga local, afectacin ganglionar, uso de quimioterapia sistmica estado de los mrgenes, muestran una reduccin en RL cuando se aade RT. Winzer13
estudi el papel de RT y tamoxifeno tras CCM, en enfermas de 4575 aos, con receptores positivos
y grado I-II. Las pacientes fueron randomizadas a recibir RT/no RT y tamoxifeno si/no en un estudio
factorial 2 x 2. La recurrencia local es 3 veces ms alta en el grupo de ciruga sola (P significativa). No hay
diferencias para los 4 grupos en cunto a supervivencia libre de enfermedad a distancia (SLED). Concluye
que an en pacientes con pronstico favorable, evitar la RT y el tamoxifeno incrementa la tasa de recada
local. No hay grupos de bajo riesgo por edad, tamao tumoral (T) y grado histolgico.
Fisher14 en el estudio NSABP B-06 randomiz a 2.163 pacientes con tumores en estadio I-II
con T < 4 cm a mastectoma total, tumorectoma tumorectoma mas RT. Las pacientes sometidas a
tumorectoma con sin RT son 1.137. La incidencia de RL ipsilateral es independiente del estado ganglionar (ganglios positivos versus ganglios negativos). Una crtica importante al trabajo es la tasa elevada
de recadas en el grupo no irradiado, que se puede explicar por la existencia de un elevado porcentaje
de pacientes con mrgenes positivos (10.6 %) y que el tratamiento sistmico en ganglios positivos puede
mejorar los resultados.
Ford15 aleatoriza a 400 mujeres menores de 70 aos a recibir RT (54 Gy volumen mamario ms
10 Gy de boost) tras ciruga conservadora con mrgenes libres de 1 cm, T1-2 tumores N0-1. La recurrencia local a 20 aos es de 28.6 % y 49.8 5 para RT/no RT, con una reduccin de 0.45 (P=0.00001),
pero no afecta a la incidencia de metstasis muerte. Se analizan: Receptotes hormonales, T1/T2 y pre/
postmenopasica para detectar algn subgrupo de pacientes con distinto riesgo y el beneficio de la RT
es independiente de los ganglios, estado de receptores y estado menopusico.
Veronesi16 estudia 567 pacientes con tumores menores de 2.5 cm y randomizados a cuadrantectoma con sin RT y vaciamiento axilar. Se analizan grupos de edad, T (<1/1.1-2/>2 cm.), afectacin
ganglionar y ductal/lobulillar/componente extenso intraductal (CIE). En el grupo de pacientes > de
65 aos la tasa de recadas en muy baja con ciruga exclusiva, slo del 4.4 % y del 12.1% entre 55 y 65
aos. En el lado contrario un 40 % de pacientes con CIE recidivan con ciruga sola. No hay diferencias
significativas en la supervivencia total en los dos grupos (P=0.326). En cunto a la supervivencia, hay
un aumento limitado (p=0.038) para el grupo de RT en pacientes con ganglios positivos. Conclusin:
No hay duda de usar la RT adyuvante en pacientes por debajo de 55 aos, con CIE y ganglios positivos.
Puede evitarse por encima de 65 aos y opcional entre 55-65 aos.
Holly17 presenta un trabajo con menos pacientes (152) y menor seguimiento (6.7 aos). Los criterios son estrictos: T1 N0 M0, G-I/II, no CIE, receptores positivos, margen mayor de 1 cm., DNA
diploide y S-phase < 7. Aleatoriza a las mujeres a no RT /RT. Este estudio concluye que la radioterapia
administrada tras tumorectoma reduce la frecuencia de RL ipsilateral an en mujeres con pequeos
tumores y factores clnicos y biolgicos favorables.
Malmstrn18 realiza un estudio con 1.187 pacientes randomizadas a RT/no RT tras ciruga conservadora. Concluye que aunque las mujeres de ms de 49 aos, con tumores detectados en screening
mamogrfico, tenan el nivel ms bajo de recada, la incidencia a los 5 aos era del 10 % si no se administraba RT. Esta tasa de recurrencia se considera inaceptable pero es similar a la obtenida con ciruga ms
radioterapia en otras series.
Hughes19 publica un estudio para determinar s mujeres mayores de 70 aos con tumores de mama
T1, N0, M0, receptores positivos desconocidos, bordes libres y ganglios negativos pueden ser tratadas
solo con tamoxifeno, evitando la irradiacin. Se randomizaron 1:1 a recibir tamoxifeno slo con radioterapia. Ms del 55 % de las mujeres tienen ms de 75 aos. La tasa de RL es de 4% en el grupo de
tamoxifeno exclusivo y 1% en RT y tamoxifeno (P < 0.001). La supervivencia libre de enfermedad locoregional es de 96% y 99% respectivamente (P < 0.001). Los resultados concluyen que la RT no disminuye
la frecuencia de mastectoma tras una RL, ni aumenta la SG (86% vs 87%) SLED (98% vs 99%). Ambas
opciones de tratamiento (tamoxifeno slo con RT) son apropiadas, siempre que se valore con la paciente el pequeo riesgo de recurrencia local, 3%, si no se administra RT adyuvante.
Fyles20 publica recientemente un trabajo para determinar el efecto de la irradiacin y tamoxifeno
sobre la recada local y supervivencia libre de enfermedad en mujeres con tumores T1-T2 N0, de 50
aos o ms y bordes negativos. Un total de 769 mujeres han sido randomizadas a RT ms tamoxifeno
tamoxifeno solo. La RL es 0,6% en el grupo de RT y TAM frente al 7,7% en el grupo de TAM (P <
0.001) y la supervivencia libre de enfermedad a distancia de 91% vs 84% (P = 0.004). No hay diferencias
- 106 -

en la SG (92,8% vs 93,2%). El anlisis univariante para RL y SLE, con una mediana de seguimiento de 5,6
aos, muestra que los factores pronsticos adversos son: tumor > 2 cm., receptores negativos, tratamiento
con tamoxifeno exclusivo y G-III. La recada local en mujeres de 50-59 aos era del 6% y del 3.5 % para
mayores de 60 aos, y la diferencia no es significativa. En el anlisis multivariante los 3 primeros factores
permanecan significativos.
Se analizan distintos subgrupos de pacientes en este trabajo (tabla 2), y los autores concluyen que
en mujeres de 50 aos o ms con tumores pequeos de mama, el tratamiento de eleccin es tamoxifeno
ms RT tras ciruga conservadora. Mujeres con 60 aos o ms con tumores de 1 cm. menor y receptores
positivos desconocidos podran ser subsidiarias de no recibir RT, pero recomiendan ms seguimiento.
Tabla 2. Subgrupos de pacientes con bajo riesgo en el estudio de Fyles20.
Recada local en un subgrupo de pacientes: T1 y Receptores positivos
Significacin
5 aos
8 aos
Significacin
Tamoxifeno
5.9 %
15.2%
p<0.001
Tamoxifeno ms RT
0.4%
3.6%
Recada local en un subgrupo de pacientes: T1 < 1 cm y Receptores positivos
Significacin
5 aos
Significacin
Tamoxifeno
2.6 %
p=0.02
Tamoxifeno ms RT
0%
Recada local en otro subgrupo: Edad > 60aos, T1 < 1 cm y Receptores positivos
Significacin
5 aos
Significacin
Tamoxifeno
1.2 %
NS
Tamoxifeno ms RT
0%
Holli y col21 realizan un ensayo randomizado y comparan ciruga conservadora con o sin radioterapia adyuvante, en mujeres diagnosticadas de cncer de mama invasivo, con tamao 20 mm y biolgicamente poco agresivos (GI-GII, tasa de proliferacin celular baja y receptores hormonales positivos).
Como condicin aadida para la inclusin en el estudio se consider la obtencin de mrgenes amplios y
libres de tumor, en la pieza de tumorectoma. La hiptesis de trabajo es que el riesgo de recidiva local en
este grupo de pacientes no es elevado, aunque se omita la radioterapia. Se incluyeron 264 enfermas, 139
en el grupo de radioterapia adyuvante y 125 en el grupo de ciruga conservadora exclusiva. En ningn
caso se administr quimioterapia ni hormonoterapia. Con un seguimiento medio de 12,1 ao, la tasa de
recidiva loco-regional de todo el grupo es del 19% (11.6% en el grupo de RT y 27,2% en el grupo de
ciruga, P = 0.0013). El tiempo hasta la recidiva local es mayor en el grupo que recibe RT (P = 0.00071).
La supervivencia libre de recidiva loco-regional es del 88% en el grupo que recibe RT frente a 71% en el
grupo de ciruga. No se observan diferencias significativas con respecto a la supervivencia global, supervivencia libre de metstasis a distancia o supervivencia causa-especfica.
Para identificar factores de riesgo de recidiva loco-regional, los autores realizaron una regresin
logstica incluyendo todas las variantes y la edad (>50 vs < 50 aos) y el tipo de tratamiento se asociaron, como variables independientes, con la recidiva loco-regional. La radioterapia se asocia con mejor
supervivencia libre de recidiva loco-regional tanto en premenopusicas como en posmenopusicas (P =
0.009 y P = 0.012). La conclusin de estudio es que la radioterapia postoperatoria reduce el riesgo de
recidiva local, fundamentalmente en un subgrupo de enfermas con tumores de pequeo tamao, resecado con amplios mrgenes y por cirujanos expertos, cuando las caractersticas del tumor son compatibles
con un comportamiento biolgico poco agresivo. Recomiendan radioterapia adyuvante en todos los
grupos analizados, posiblemente con la nica excepcin de pacientes aosas, con tumores pequeos y
receptores hormonales positivos que reciben tratamiento hormonal, aunque deberan realizarse estudios
adicionales21.
Todos estos trabajos randomizados expuestos anteriormente indican que en mujeres jvenes existe un incremento importante de las recadas locales, con lo que no debe omitirse la radioterapia. Estas
- 107 -
recadas locales disminuyen con la edad pero el problema es encontrar el corte dnde se demuestre que
no administrar radioterapia no afecte a los resultados finales. Estos estudios han intentado definir grupos
de bajo riesgo, definidos en la Tabla 3: Los trabajos de Veronesi, Fyles, Hughes y Holli parecen definir un
grupo de pacientes de ms de 60 aos, T1 N0, con receptores positivos y con bordes libres tras ciruga
local, dnde la reseccin local junto con tamoxifeno consiguen tasas de recadas menores al 5 % y por
tanto podra ser aceptable.
Tabla 3. Estudios randomizados de omisin de RT tras ciruga conservadora. Grupos y variables
identificables de bajo riesgo de recada local.
Autores
Variables no significativas para bajo riesgo
Significacin
Winzer13
Edad tanto para RL y SLE

10 mm >T > 10 mm
Grado histolgico I/II-III
NS
NS
NS
Fisher14
Ganglios +/ganglios -
NS
Ford15
Pre/postmenopusica
T1/T2
G+/GER+/ER-
NS
NS
NS
NS
Autores
Grupos identificables de bajo riesgo
Significacin
Veronesi13
Edad >65 aos

T <20 mm
4 % RL sin RT
10 aos
Malmstrn18
Edad
Diagnstico mamogrfico
> 49 aos y diagnostico mamogrfico
Menor RL
Menor RL
10 % RL a 5 aos Sin RT
Hughes19
> 70 aos, T1 N0, R0, RE +
4 % RL no RT a 5.6 aos
1 % RL si RT a 5.6 aos
Fyles20
> 50 aos, T1-T2, R0

> 50 aos T1 y R0
> 50 aos T1<1cm, R0
> 60 aos T1<1 cm, R0
7.7 % RL a 5 aos sin RT

Metaanlisis
Los resultados del EBCTCG (Early Breast Cancer Trialist Collaborative Group)11 referidos a RT y
CCM comparado a la misma ciruga sin RT, estn basados en 4177 mujeres, con 1022 muertes.A los 15
aos de seguimiento las RL disminuyen del 35 % sin RT a 7.3 % cuando esta se administra, pero con una
ganancia de supervivencia menor. Se puede evitar una muerte por cncer de mama a los 15 aos por cada
5 recurrencias locales evitadas y por tanto reducir la mortalidad a los 15 aos en un 5 %.
Este metaanlisis, cuando analiza los subgrupos de edad, demuestra que la RT consigue disminuir
las recadas locales en todos los subgrupos y no hay diferencias en los distintos tramos de edad. En la
influencia sobre las muertes no esta claro el efecto de la RT. En mujeres menores de 50 aos hay una
reduccin de las recadas locales a 5 aos del 33.1 % al 10.9 % cuando se aade RT. Como observamos, el
riesgo a los 5 aos de recada local es dependiente de la edad: En mujeres randomizadas a no recibir RT, el
riesgo de recada local era 33%, 23%, 16% y 13% en mujeres con ganglios negativos con edades de menos
de 50 aos, 50-59, 60-69 y mayores de 70 aos. La reduccin del riesgo con la RT era menor en mujeres
de 70 aos que en las menores de 50 aos (11 % versus 22 %). (Tabla 4). Hay una clara evidencia de que la
omisin de la RT despus de ciruga conservadora por carcinoma de mama en pacientes mayores puede
comprometer la supervivencia.
- 108 -

Tabla 4. Metaanlisis del grupo EBCTCG: efecto proporcional sobre las recurrencias locales aisladas
y mortalidad por cncer en pacientes (RT / no RT) y grupos de edad mayores de 50 aos11.
Grupo de edad
50-59
Recurrencia local
aislada 5 aos (%)
Muertes por cncer
Muertes por otras causas
RT
No RT
RT
No RT
RT
No RT
6,8
22,7
39,8
42,4
4,2
3,1
60-69
6,8
22,3
38,6
42,8
10
7,8
> 70
6,1
15,3
29
32,7
29,5
29,5
Estudios retrospectivos
Muchos trabajos retrospectivos revisiones exhaustivas se han publicado y han apuntado algunos
datos interesantes. Sin embargo para la prctica clnica el valor de estudios distintos no randomizados es
dudoso.
Swenson22 us un registro de 28.808 mujeres con estadios I y II mayores de 65 aos. Tras calcular
las supervivencias relativas para RT/no RT concluye que la RT puede evitarse en estadio I con edad
avanzada, especialmente entre 85 y 94 aos. En este grupo la supervivencia relativa a 5 aos es 1.000 para
las que reciben RT y 0.959 para aquellas que no.
Livi23 analiza 472 pacientes de 60-92 aos con T1-T2 tratadas con ciruga conservadora sin RT, y
las compara a 755 pacientes, de forma retrospectiva, que si reciban RT. Las recadas son 10.6 % para el
grupo no irradiado y 3.4 % para el grupo irradiado a los 10 aos de seguimiento. Tras realizar el anlisis
univariante, el grupo de pacientes con ms de 75 aos es el nico dnde la RT no disminuye de forma
significativa el nmero de recadas locales. Para el estadio T1 el riesgo es del 5.8% sin RT y 3 % con RT
(p=0.4) y en el T2 pasa del 6.8 % sin RT al 6.6 % si se administra RT (p=0.3). Concluyen que por encima
de 75 aos, en T1 y T2, la RT no muestra ningn beneficio en SLE, independientemente del tamao y
nmero de ganglios.
Mannino24 en una revisin de 2 estudios randomizados (EORTC 10801, EORTC 22881-10882),
el metaanlisis de la EBCTCG y otros 5 estudios de instituciones individuales, encuentra como nico
factor, que tiene valor pronstico independiente, la invasin linfovascular. Probablemente por la relacin
de sta con el tamao tumoral grande, alto grado histolgico y ganglios positivos.
Todos los factores vistos hasta el momento son clnicos patolgicos pero Nuyten25 nos plantea el
objetivo de identificar prfiles genticos que puedan ayudar a predecir la recurrencia local en pacientes
individuales. En este trabajo encuentran una batera de genes denominados wound-response signatura
que puede identificar un grupo de pacientes de bajo riesgo, con un 5%, y un grupo de alto riesgo, con un
29 % de riesgo de recada local a los 10 aos con una sensibilidad 87.5 % y una especificidad del 75 %. En
el anlisis multivariante este clasificador es un factor predictivo independiente para la recurrencia local. El
problema de este trabajo es que las pacientes son menores de 53 aos y todas ellas reciban RT.
Estudios en marcha
1. PRIME I 3
El objetivo es valorar si la omisin de la RT en mujeres con bajo riesgo de recada (con ganglios
negativos, T0-2) y tratadas con ciruga local y tratamiento hormonal mejora la calidad de vida y disminuye el coste del tratamiento.
Criterios: Pacientes de mas de 65 aos. Ciruga conservadora y tratamiento hormonal, y eran asignadas a recibir RT no RT.
Conclusiones: No hay diferencias en la calidad de vida entre pacientes con sin RT, y no hay motivos para omitir RT. Los datos en los primeros 15 meses de seguimiento tras RT indican que sta cumple
las expectativas de coste y efectividad.
Esto slo se mantendr en el tiempo si las recadas en el seguimiento a largo plazo son al menos un
5 % ms baja en trminos absolutos que en pacientes tratadas sin RT.
- 109 -
2. PRIME II (Post-operative Radiotherapy in Minimum-Risk Elderly)26.

Es un sucesor natural de PRIME I. Las pacientes son randomizadas a recibir no RT adyuvante
tras ciruga conservadora y HT. Los objetivos son: Tasa de recurrencia ipsilateral, tasa de recurrencia
regional, recurrencia locoregional, recurrencia contralateral, metstasis a distancia, supervivencia libre
de enfermedad y supervivencia global. Al final se han recrutado 1306 pacientes. Criterios de inclusin:
Ciruga conservadora con margen de 1 mm., carcinoma de mama de 3 cm menos, pacientes con RE y
RP positivos tratadas con hormonoterapia, pN0, fcil seguimiento y consentimiento. Exclusin: Menos
de 65 aos, grado histolgico III con invasin linftica/vascular, carcinoma in situ invasivo de la otra
mama, existencia de otra neoplasia anterior, excepto melanoma cutneo carcinoma in situ de crvix.
3. EORTC protocol 10932 22935.
Phase III Randomized Study of Breast Irradiation in Women Aged 50 Years and Over After BreastConserving Surgery for Early Stage, Low-Risk Breast Cancer. Pacientes con tumores menores a 2 cm.,
grado I, ganglios negativos y sin otro tratamiento sistmico que el hormonal son randomizadas a RT
mamaria no RT. Se han reclutado 874 pacientes.
4. RTOG 97-02.
Evaluation of lumpectomy, tamoxifen, and irradiation of the breast compared with lumpectomy
plus tamoxifen in women 70 years of age or older who have carcinoma of the breast that is less than or
equal to 2 cm. and clinically negative axillary nodes: a phase III study.
Conclusiones
La poblacin con cncer de mama est aumentado por muchas razones: mejor diagnstico, mejor
acceso a la atencin mdica, mayor esperanza de vida, etc. Tenemos pues pacientes ms longevas con cncer de mama y la edad parece un factor independiente en la recidiva local, tanto en pacientes irradiadas
como no irradiadas.
El efecto de la edad en la baja tasa de recadas puede estar determinado por muchos factores: menor
enfermedad residual, mayor nmero de pacientes con receptores hormonales (ER y PR) positivos, menor
ndice mittico, baja expresin de c-erb-b2, ms pacientes con grado histolgico bajo, etc. Actualmente,
las recurrencias locales son menores tras ciruga conservadora7 y pueden estar reflejando:
1. Ms consenso en la tcnica quirrgica por la existencia de cirujanos especializados en ciruga de
mama que procuran obtener mrgenes libres y operan tumores ms pequeos. El espesor del margen libre
es un factor de recada importante que no ha sido estudiado de forma exhaustiva.
2. En pacientes posmenopusicas se consiguen disminuir el riesgo de recada local a un riesgo relativo de 0.72 con exemestano/tamoxifeno y 0.83 con anastrozol
3. El tratamiento sistmico reduce el riesgo de recada local independiente del tratamiento hormonal y dependiente de la edad, ya que es ms efectivo en mujeres jvenes por debajo de 50 aos. La utilizacin de Antraciclinas es mejor que la de CMF y aunque sin muchos datos an, los taxanos disminuyen
ms el riesgo de recidiva local que las antraciclinas.
4. En mujeres HER2+, el trastuzumab reduce el riesgo de recada a un factor de 1.47. Tambin
existe beneficio en el estudio HERA de adyuvancia, aunque el beneficio disminuye tras 2 aos de seguimiento comparado con 1 ao.
5. La radioterapia produce un beneficio en la recada local con un riesgo relativo de 0.3. Cunto
contribuye a esto las mejoras en el tratamiento est por definir: avances tcnicos, incluyendo sistemas ms
modernos de inmovilizacin, planificacin basada en TAC y sistemas de verificacin portal-view han
mejorado la seguridad, reproductibilidad en la colocacin de las pacientes, definicin y localizacin del
target, homogeneidad de la distribucin de dosis y precisin de la verificacin.
Resulta atractivo definir un grupo de pacientes con bajo riesgo en las que evitar la radioterapia:
como antes se ha apuntado parece aceptable no administrarla cuando el beneficio en las recadas locales
en seguimientos largos no supere el 5 % y no afecte de forma significativa a la supervivencia. Es difcil
definir que criterios deben cumplir las enfermas, a la vista de lo anteriormente expuesto, pero al menos
deben incluir: tumores menores a 2 cm, ganglios negativos, receptores hormonales positivos, ausencia de
multifocalidad y multicentricidad, mrgenes negativos, no carcinoma lobulillar, no invasin linfovascular,
no CIE y quizs la expresin de algunos marcadores biolgicos.
- 110 -

Finalmente si nos basamos en las conclusiones de los estudios randomizados anteriores, el grupo
de bajo riesgo dnde podemos obviar la irradiacin sera: Pacientes ms de 60 aos, T1 N0, con
receptores positivos y con bordes libres tras ciruga local, en las que la ciruga y la hormonoterapia, consiguen tasas de recadas menores al 5 % y por tanto aceptables.
Este consenso, en el momento actual, debe sopesar las ventajas e inconvenientes, y ha de ser individualizado en cada caso. En base a los datos de los ensayos actuales no hay ningn subgrupo de pacientes
en los que se pueda omitir, de forma segura, la radioterapia adyuvante. nicamente en pacientes con una
expectativa de vida limitada, por patologas asociadas, es el nico grupo de pacientes mayores en los que
se puede evitar la irradiacin.
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- 111 -
Radioterapia
postmastectoma en
riesgo intermedio
Eloisa Bayo Lozano

Oncologa Radioterpica. Hospital Juan Ramn
Jimnez. Huelva
Ezequiel Gonzlez Patio
Oncologa Radioterpica. Hospital Clnico
Universitario. Santiago de Compostela
ngel Montero Luis
Ramn y Cajal. Madrid
Introduccin - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - 115
Indicaciones de radioterapia en pacientes
con afectacin de 1 a 3 ganglios axilares - - - - - - - - - - - - 115
- Volmenes de tratamiento
- Indicaciones de radioterapia en pacientes con T1-T2
y ganglios axilares negativos
- Factores de riesgo de recidiva locoregional
- Recomendaciones
Consideraciones sobre la toxicidad del tratamiento - - - - - 119
Bibliografa - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - 121
Radioterapia postmastectoma en riesgo intermedio
Introduccin
La radioterapia postmastectoma (RTPM) contina siendo unos de los temas controvertidos en el
tratamiento del cncer de mama, fundamentalmente debido a la ausencia de estudios especficamente diseados para evaluar su beneficio en aquellas pacientes que presentan un riesgo intermedio de recurrencia
locorregional: pacientes con T1-2 y afectacin de 1-3 ganglios axilares. En el ao 2000, un ensayo clnico
conducido por el Southwest Oncology Group fue diseado para determinar el papel de la RTPM en este
subgrupo de riesgo intermedio, aleatorizando a las pacientes para recibir o no radioterapia sobre la pared
del trax y ganglios regionales, pero fue cerrado prematuramente debido al escaso nmero de pacientes
reclutadas. As, en ausencia de datos directos, el beneficio de la RTPM debe ser extrapolado a partir del
anlisis de subgrupos no planificados procedentes de otros ensayos clnicos.
Es de destacar que actualmente tenemos datos suficientes que demuestran que la RTPM proporciona un beneficio no slo en trminos de control local sino tambin en supervivencia y que la morbilidad cardiaca, histricamente responsable de un incremento de la mortalidad tarda, es insignificante
con las modernas tcnicas de irradiacin. Pero, por otro lado, los nuevos y ms eficaces regimenes de
tratamiento sistmico pueden disminuir el riesgo de recurrencia locorregional y aumentar la toxicidad
de la terapia combinada. Dado que no existe un claro consenso, el objetivo de este captulo es tratar de
establecer cual es el papel de la RTPM en pacientes con riesgo intermedio de recurrencia locorregional
tras mastectoma
Indicaciones de radioterapia en pacientes con afectacin de 1 a 3 ganglios

axilares
Las pacientes con afectacin de ganglios axilares tienen un alto riesgo de recurrencia locorregional
y a distancia, que aumenta a medida que aumenta el nmero de ganglios afectados. Este riesgo ha sido
valorado en varios estudios retrospectivos. Retch1 analiza las pacientes procedentes de 4 ensayos aleatorizados realizados por el grupo ECOG, en pacientes con ganglios positivos, que recibieron hormonoterapia y/o quimioterapia pero sin radioterapia. Tras 10 aos de seguimiento encuentran que el riesgo de
recidiva locorregional fue de 12,9% en el grupo de pacientes con 1-3 ganglios positivos y de 28,7% en
el grupo con 4 o ms ganglios positivos. Pero, igualmente, mltiples ensayos aleatorizados prospectivos y
varios metanlisis2-9 han evaluado el beneficio de la RTPM, en trminos de control local y supervivencia,
establecindose que debe ser considerada estndar en aquellas pacientes con un riesgo de recurrencia local
superior al 20%, es decir, pacientes con tumores mayores de 5 cm, T4, 4 ms ganglios axilares afectados
o mrgenes de reseccin afectados o muy prximos.
No obstante hasta hace muy poco la mayora de los consensos y guas de prctica clnica recomendaban no administrar RT en las pacientes con afectacin de 1 a 3 ganglios axilares, basndose en que,
aunque se puede conseguir una reduccin de la recidiva locorregional, esto no afectara a la supervivencia de las pacientes10. Dos ensayos randomizados publicados hace unos aos por Overgaard y Ragaz3,4,11
demostraron que el beneficio en supervivencia para las pacientes sometidas a RTPM era muy semejante
tanto si tenan 1 a 3 ganglios positivos como si tenan 4 ms (tabla 1). Pero estos estudios fueron muy
criticados sobre todo por que el promedio de ganglios axilares extirpados era inferior al de otros estudios
similares lo cual derivo en una tasa de recidiva local inusualmente alta.
Tabla 1. Impacto de la RTPM en la supervivencia segn el estado ganglionar
1-3 ganglios positivos 4 ganglios positivos
Beneficio
absoluto
Sv
con
QT
Sv con
QT+RTPM
Beneficio
absoluto
62
20
32
12
55
11
17
24
48
57
12
21
50
57
17
31
14
Estudio
Ao
Sv con
QT
Sv con
QT+RTPM
Overgaard* 3
1997
54
Overgaard* 4
1999
44
#5
Overgaard
2007
Ragaz 11
2005
- 115 -
*Datos a 10 aos en pacientes pre- y postmenopusicas. El brazo control, en pacientes postmenopusicas, fue mayoritariamente tratado con tamoxifeno. P< 0.001 y 0.03 en pre y postmenopusicas respectivamente.
#Datos a 15 aos en el subgrupo de pacientes con ganglios positivos, a las que se extirparon 8 o ms ganglios axilares,
procedente de los dos estudios anteriores, pre y postmenopusicas. P=0,03
Recientemente, Overgaard5 ha publicado los resultados obtenidos tras analizar un subgrupo de
1152 de pacientes del Danish Breast Cancer Cooperative Group 82 (DBCG82 b y c) con 8 ms ganglios axilares extirpados. Al comparar las pacientes que recibieron RT con las que no, el beneficio absoluto
en supervivencia a los 15 aos fue de 9% a favor del grupo con RT y result de igual magnitud en ambos
grupos de pacientes (1-3 4 ganglios positivos), an cuando la reduccin del riesgo de recidiva local
fue mucho mayor en las pacientes con 4 ms ganglios axilares afectados (4+: 51% vs 10%, 1-3: 27% vs
4%, p<0,001).
La explicacin aportada por los propios autores es interesante y plausible. La mejora del control
locorregional slo proporcionar beneficios en supervivencia si el tumor tambin est controlado a nivel
sistmico. La radioterapia puede erradicar los depsitos de tumor residual a nivel locorregional tras la ciruga y tras la terapia sistmica adyuvante, mejorando el control local y secundariamente la supervivencia
al impedir la diseminacin a partir de estos depsitos. Pero esto solo ser posible en aquellas pacientes que
an no hayan desarrollado metstasis a distancia o aquellas cuya carga sea lo suficientemente pequea para
ser erradicada con el tratamiento sistmico. Dado que los pacientes del subgrupo con 4 ms ganglios
positivos tienen mayor probabilidad de presentar enfermedad sistmica subclnica que los que tienen slo
afectados de 1 a 3 ganglios, la mejora en el control locorregional es menos probable que se traduzca en
beneficio en la supervivencia en este primer subgrupo. De la misma manera si la eficacia de la terapia
sistmica aumenta debera aumentar el beneficio de la RTPM. As, desde este punto de vista, las terapias
local y sistmica, en las pacientes con ganglios positivos deben considerarse sinrgicas y no competitivas.
Tambin algunos autores han argumentado que una ms completa diseccin axilar en los ensayos
de Overgaard y Ragaz desplazara a la mayora de los pacientes con 1 a 3 ganglios positivos hacia el grupo
de 4 ms. Este asunto ha sido estudiado por varios investigadores12,13 encontrando que entre el 64% y
71% de las pacientes no cambian su estadio ganglionar cuando se pasa de slo una diseccin del nivel 1 a
otra ms completa. Igualmente, usando el modelo matemtico de Kiricuta14 , aproximadamente el 50% de
los pacientes con 2 ganglios positivos tras diseccin limitada permaneceran en el grupo de 1-3 ganglios
positivos tras una diseccin ms amplia.
Por otro lado la actualizacin del metanlisis del Early Breast Cancer Trialists Collaborative Group
(EBCCG)15, cuyo objetivo era establecer la relacin entre control local y mortalidad por cncer a largo
plazo, ha mostrado resultados que apoyan a los de los ensayos antes mencionados. Uno de los subgrupos
analizados incluy ms de 8500 pacientes sometidas a mastectoma y linfadenectoma axilar, con afectacin de los ganglios axilares, encontrndose una reduccin absoluta del riesgo de recidiva local a los 15
aos de 21.4% a favor del grupo tratado con RT (29,2% sin RT vs 7,8% con RT). As mismo, la reduccin
absoluta del riesgo de muerte por cncer a los 15 aos fue de 5,4% (54,7% con RT vs 60,1% sin RT,
2p=0,0002). Cuando analizan la reduccin del riesgo de RL por subgrupos encuentran que en todos los
casos donde el tratamiento locorregional reduce la RL en ms de un 10% se produce una reduccin de
la mortalidad por cncer superior al 5% de modo que en este grupo de pacientes por cada 4 recidivas
locales evitadas se evitar una muerte por cncer de mama. Concretamente en el caso de las pacientes con
1-3 ganglios positivos la reduccin absoluta del riesgo de recurrencia local en paciente con RTPM fue de
12% (4% vs 16%) y en aquellas con 4 o ms ganglios positivos fue 14% (12 vs 26%).
A la vista de estos resultados existe un nivel de evidencia suficiente para recomendar la administracin de RTPM a todas las pacientes con ganglios axilares afectados, independientemente del nmero. De
hecho las guas de practica clnica han realizado un cambio sutil pero importante a este respecto pasando
de considerar la RTPM en pacientes con 1-3 ganglios axilares afectados en la versin NCCN 200716 a
considerar fuertemente la irradiacin en la versin 2009 (nivel de evidencia categoria 1).17
Actualmente hay en marcha dos ensayos aleatorizados, SUPREMO (Selective Use of Postoperative Radiotherapy after Mastectomy) y MA25 (National Cancer Institute of Canada Clinical Trials), que
pretenden aclarar el papel de la radioterapia en pacientes de riesgo intermedio sometidas a mastectoma
radical (pT2 N0, grado 3 y/o invasin vascular linftica y 1-3 ganglios positivos). Es probable que estos
ensayos resuelvan la controversia que an permanece abierta.
- 116 -
La mayor parte de las recidivas despus de mastectoma y diseccin axilar se presentan en la pared
torcica (50-75%) seguido de la fosa supraclavicular (40%)1,18. La pared torcica debe estar, por lo tanto,
incluida siempre en el volumen de tratamiento.
El riesgo de afectacin supraclavicular esta claramente influido por el nmero de ganglios axilares
positivos. Cuando hay 4 o ms y, sobre todo si esta afectado el nivel 3 axilar, la probabilidad de afectacin
de la fosa supraclavicular es de 15%-20%19. No obstante este riesgo disminuye considerablemente en caso
de afectacin de 1 a 3 ganglios: 3,5% y 5,6% dependiendo de que la diseccin axilar haya incluido entre
6 y 10 ganglios ms de 11 ganglios respectivamente1.
El fracaso axilar es muy raro en pacientes sometidas a una diseccin axilar convencional, incluso
si existe afectacin ganglionar, y por lo tanto no est indicada su irradiacin rutinaria. La radioterapia
es altamente efectiva para prevenir la recidiva axilar en pacientes con axila clnicamente negativa consiguiendo resultados similares a la diseccin axilar con una tasa de recidiva entre 1% y 3%20. As, se acepta
la indicacin de radioterapia axilar en pacientes con afectacin del ganglio centinela sin linfadenectoma
axilar, diseccin incompleta o tras tratamiento sistmico primario, para tumores localmente avanzados,
donde no se haya realizado ciruga posterior.
Actualmente hay en marcha un ensayo prospectivo aleatorizados de la EORTC (AMAROS: Adjuvant Management of the Axilla, Radiotherapy or Surgery) que pretende aclarar el papel de la irradiacin
axilar cuando el ganglio centinela es positivo sin diseccin axilar21. En tanto no se publiquen los resultados
de este ensayo, la diseccin axilar para estas pacientes sigue siendo el procedimiento estndar.
Las metstasis en la cadena mamaria interna se presentan en menos del 5% de las pacientes con
axila negativa22,23., en cambio en aquellas con 1-3 ganglios axilares positivos el riesgo es de un 17%24.
Pero la mayora de los estudios reportan una tasa de afectacin clnica inferior al 1% y grandes ensayos
aleatorizados no han demostrado mejores resultados tras la ciruga o la irradiacin de la cadena mamaria
interna25-27. Actualmente hay dos ensayos pendientes de publicar resultados (EORTC y NCI of Canada)
sobre la irradiacin de la fosa supraclavicular y la cadena mamaria interna.
Indicaciones de radioterapia en pacientes con T1-T2 y ganglios axilares negativos.
Las guas de prctica clnica en cncer de mama no recomiendan en general y de manera rutinaria la radioterapia post-mastectoma en pacientes con ganglios negativos, en las que la indicacin del
tratamiento se hace en funcin del tamao del tumor (pT3 pN0). Sin embargo, este es un grupo muy
heterogneo, ya que en l pueden incluirse pacientes con muy diferentes factores de riesgo que afectan,
de forma individual o valorados en conjunto, al pronstico de la paciente.
En el grupo de pacientes con ganglios negativos sometidas a mastectoma no est claro que factores pronsticos, individualmente en combinacin, predicen un mayor riesgo de recada loco-regional
(RLR) y a distancia. Existen factores de los que se conoce claramente su impacto: tamao, grado del
tumor, presencia de invasin linfovascular (ILV) y edad. En cambio otros como margen profundo de
reseccin, estado menopusico y receptores de estrgenos, aunque tambin pueden influir en el riesgo de
RLR, no tienen un papel tan claramente establecido.
La revisin a los 15 aos de los meta-anlisis del Early Breast Cancer Trialists Collaborative Group
(EBCTCG), demostr un beneficio claro, en trminos de supervivencia, en las pacientes con ganglios
positivos que recibieron radioterapia, lo que indica una clara relacin entre supervivencia y la RLR15. Este
es un ejemplo de la importante cantidad de informacin de la que disponemos para ayudar en la toma de
decisiones en los diferentes escenarios clnicos del cncer de mama.
Sin embargo, hay situaciones poco frecuentes, de las que existen escasos datos que avalen de manera
slida la indicacin del tratamiento. En concreto, la incidencia de aparicin de tumores mayores de 5 cm
(T3) sin afectacin ganglionar axilar metastsica (N0) vara entre el 0,5-4 %, lo que supone una situacin
clnica muy poco frecuente y los datos existentes en relacin con los resultados y el pronstico de estas
pacientes son limitados28,29.
Los datos disponibles acerca de la tasa de RLR en pacientes diagnosticadas de cncer de mama y
ganglios negativos, resultan de estudios limitados, lo que proporciona una amplia variacin de los resultados publicados, encontrndose tasas de RLR, en ausencia de radioterapia, que oscilan entre el 7% y el
60% (tabla 3).
- 117 -
Tabla 2. RLR en pacientes T3N0

N
pacientes
T3N0
Seguimiento
medio (meses)
N ganglios
estudiados
RLR sin RT
RLR con
RT
Overgaard 3
1708
135
114
17%
3%
Ref.
1375
132
119
23%
6%
Klefstron 30
120
40
60
38%
7,4%
Blomqvis t31
4190
38
58
60%
9%
Mignano 32
2362
101
93
14
11%
1031
116
17
29%
Overgaard
Katz
Floyd
18
28
Taghian 33
8000
70
85
16
7.6%
8878
313
181
16
7.1%
Factores de riesgo de recidiva locoregional.

En una reciente revisin realizada por Rowell y cols.34 con el objetivo de determinar la eficacia de
la RTPM en pacientes con cncer de mama y ganglios negativos, en trminos de reduccin del riesgo de
RLR e impacto sobre la supervivencia global, analizaron los principales factores de riesgo en los diferentes
estudios randomizados revisados, encontrando como ms significativos: presencia de ILV, grado, tamao
tumoral, edad (estatus hormonal) y estado del margen profundo de reseccin. No obstante no hay datos
suficientes para establecer el peso de estos factores en la aparicin de la RLR. En varios estudios, la presencia
de ILV demostr ser un factor predictivo individual importante, en cambio en otros, la edad joven, el estado
hormonal premenopusico, grado 3 o tamao tumoral grande, confirieron un mayor riesgo de RLR.
Sin embargo, otros estudios35-39 han analizado el impacto de la combinacin de los diferentes
factores de riesgo (pacientes jvenes, estado hormonal premenopusico, mrgenes de reseccin positivos
cercanos, presencia de ILV, T 2 cm., G3) estableciendo una probabilidad de RLR en funcin del
nmero total presentes (tabla 4).
Tabla 3. Riesgo de RLR en funcin de nmero de factores presentes
N de factores de riesgo
% RLR (10 aos)
0-8 %
0-16 %
15-20 %
20-50 %
Parece evidente, por tanto, que la presencia de mltiples factores de riesgo indica una alta probabilidad de RLR. Aunque no se dispone de datos suficientes que nos permitan considerar estos factores
de forma individual, la presencia de invasin linfovascular parece tener el peso ms importante en la valoracin del riesgo, seguido de estado premenopusico, edad menor de 50 aos, alto grado tumoral (G3)
y tumores mayores de 2 cm.
Existe, en cambio, menor evidencia en cuanto al significado de la afectacin del margen profundo
de reseccin. En el estudio de Truong y cols 36. sobre 53 pacientes con mrgenes positivos, el 11,3% presentaron RLR, pero las pacientes sin otros factores de riesgo asociados no presentaron RLR. Sin embargo, las
pacientes con margen positivo y un solo factor de riesgo adicional tuvieron una tasa de RLR del 20 %.
Hasta el momento slo disponemos de estudios retrospectivos y anlisis de subgrupos en ensayos
prospectivos para sentar la indicacin de tratamiento radioterpico en estas pacientes. Es evidente que
solo se podrn establecer categoras de riesgo para la toma de decisiones tras el anlisis de los resultados de
ensayos clnicos randomizados. El ensayo SUPREMO (Selective Use of Postoperative Radiotherapy alter
mastectomy)40, actualmente en marcha, pretende evaluar el papel de la radioterapia sobre la pared torcica
sin inclusin de las reas ganglionares, tras mastectoma, en pacientes de riesgo intermedio (T1N1, T2N1
o T2N0 con G3 o ILV). Es probable que sus resultados arrojen luz sobre el tema que tratamos.
- 118 -
Recomendaciones.
En el tratamiento del cncer de mama, la radioterapia tiene escaso beneficio cuando el riesgo de
recidiva es inferior al 10 %, pero tiene un claro papel cuando el riesgo es superior al 25%15.
Las pacientes pT3 pN0 sin otros factores de riesgo asociados tienen una probabilidad basal de
RLR del 5% o menor. En pacientes con ganglios negativos y otros factores de riesgo asociados, donde la
probabilidad basal de RLR es del 15 %, la radioterapia produce una potencial reduccin de este riesgo al
5 % menos. Esta reduccin del 10% proporciona una mejora en la supervivencia de un 2,6%, beneficio
potencial que debe ser considerado junto con el resto de las modalidades de tratamiento41.
No parece precipitado afirmar que la probabilidad basal de RLR en pacientes sin afectacin ganglionar se incrementa en presencia de los siguientes factores de riesgo: invasin linfovascular, grado 3,T >
2 cm., mrgenes de reseccin positivos, pacientes premenopusicas menores de 50 aos.
En base a los datos expuestos anteriormente, y en espera de los resultados de los ensayos clnicos en
marcha, se pueden proponer las siguientes recomendaciones para el tratamiento en pacientes con cncer
de mama sometidas a mastectoma con ganglios axilares negativos, en funcin de los factores de riesgo
presentes:
Tabla 4. Recomendaciones de RTPM en pacientes con ganglios axilares negativos
N de factores de riesgo
Recomendacin de tratamiento
RT pared torcica
RT pared torcica/ensayo clnico
ensayo clnico
no RTP
Consideraciones sobre la toxicidad del tratamiento

Uno de los aspectos considerados a la hora de desestimar la administracin de RTPM es el riesgo de
aparicin de complicaciones graves, principalmente cardiacas, que a su vez son el motivo de que, durante
muchos aos, no se haya demostrado beneficio en supervivencia global para las pacientes irradiadas. Este
riesgo de complicaciones cardiovasculares ha sido ampliamente estudiado en los ltimos aos.
La administracin de radioterapia tras ciruga, la utilizacin de esquemas de quimioterapia conteniendo antraciclinas e incluso la menopausia que el tratamiento sistmico (quimioterapia, hormonoterapia) induce en numerosas pacientes son factores que han sido relacionados con un mayor aumento en la
toxicidad cardiaca.
Dos meta-anlisis publicados en los aos 90 han hecho especial hincapi en la toxicidad cardiaca.
En el primero de ellos, Cuzick42 analiza 10 estudios aleatorizados de radioterapia post-mastectoma frente
a ciruga sola iniciados todos antes de 1975 y que incluan a ms de 10.000 mujeres. Las tcnicas de tratamiento utilizadas comprendan tanto campos directos sobre el lecho quirrgico y cadenas ganglionares
como campos tangenciales profundos con el fin de incluir la cadena mamaria interna en el volumen
tratado. Cinco de estos estudios emplearon ortovoltaje .Las conclusiones del meta-anlisis muestran que
con un seguimiento superior a los 10 aos parece existir un incremento en la mortalidad de origen cardiovascular en aquellas pacientes que recibieron radioterapia. Estas diferencias no son significativas debido
principalmente a los 4 estudios ms recientes incluidos, que emplean tcnicas modernas de planificacin
y tratamiento con unidades de megavoltaje, y que s encuentran un beneficio claro en la supervivencia a
largo plazo en mujeres tratadas con radioterapia post-mastectoma.
El segundo meta-anlisis, realizado por el EBCTG8,9 sobre 47 ensayos aleatorizados, incluyendo
a ms de 20.000 mujeres que recibieron radioterapia tras ciruga del cncer de mama (mastectoma o
conservadora), demostr una disminucin de la mortalidad global por cncer pero, hasta cierto punto,
contrarrestada por un aumento en la mortalidad de causa cardiovascular, lo que se traduca en una ausencia
de beneficio significativo de la radioterapia adyuvante en el cncer de mama. Es necesario destacar que un
77% de los estudios en el anlisis inclua en el volumen de irradiacin la pared torcica o la mama junto
- 119 -
con las reas ganglionares axilar, supraclavicular y mamaria interna. Tan slo un 13% de los trabajos (los
ms modernos) se limitaba al volumen mamario exclusivamente. Recientemente ha sido publicado por
Van de Steene43 un anlisis diferente realizado sobre los datos aportados por el EBCTG que identifica tres
factores que caracterizan a los estudios que demuestran beneficio de la radioterapia postoperatoria:
rAo de inicio del estudio: los ensayos comenzados despus de 1980 obtenan resultados significativamente mejores que los iniciados antes de 1970.
rNmero de pacientes incluidos en el estudio: un nmero superior a 600 pacientes se asociaba con
mejores resultados
rDosis por fraccin: fraccionamientos considerados seguros, entre 180-250 cGy/da, se asociaban
con una mejora en la supervivencia sin implicar un aumento de la toxicidad.
Excluyendo del anlisis aquellos estudios considerados antiguos (previos a 1970) y pequeos (menos de 400 pacientes), en los 7 estudios restantes que incluyen un total de 7840 pacientes (44,6% del total)
se aprecia una mejora significativa en la supervivencia global de mujeres con cncer de mama tratadas
con radioterapia tras ciruga.
Una reciente revisin de los ensayos aleatorizados, publicados entre 1994 y 200144, analiza 42 estudios que utilizan tcnicas ms modernas. La conclusin que se obtiene de esta revisin es que la radioterapia tras ciruga, bien sea mastectoma o ciruga conservadora, disminuye la incidencia de recidiva local,
aumenta el intervalo libre de enfermedad y la supervivencia causa-especfica, pero que este beneficio no
es tan evidente sobre la supervivencia global debido al incremento en la aparicin de fenmenos cardiovasculares. Sin embargo, 3 de los 4 estudios que especficamente inciden en este punto de la toxicidad
cardiovascular no observan ninguna diferencia entre aquellas mujeres que reciben radioterapia frente a las
que reciben ciruga exclusiva, ni entre las pacientes irradiadas en la mama izquierda o derecha.
Al menos 4 ensayos no aleatorizados han estudiado el riesgo de toxicidad cardiaca y de muerte por
infarto agudo de miocardio (IAM) en mujeres con cncer de mama, tratadas con ciruga conservadora y
radioterapia. Tal como se muestra en la tabla 2, la incidencia de IAM y/o muerte por toxicidad cardiaca
fue la misma independientemente de que se irradiara la mama derecha o la izquierda. Incluso en el trabajo
de Rutqvist45 , donde se compara a las pacientes que recibieron RT con una cohorte de 4.996 mujeres
tratadas con mastectoma sin radioterapia posterior, la incidencia de IAM fue mayor en el grupo que no
recibi radioterapia. Slo Paszat47 encontr diferencias en la mortalidad por IAM en las mujeres que se
trataron la mama izquierda (2%) frente a la derecha (1%), pero esta diferencia fue slo significativa en el
subgrupo de mujeres mayores de 60 aos al diagnstico.
Tabla 5. Incidencia de toxicidad cardiaca en pacientes sometidas a RT por cncer de mama
Autor
Estadio
Seguimiento
(aos)
Dosis RT
(d/fx)
Energa
Rutqvist
199845
684
4996
T1-2 N0
T1-2 N0
50 Gy (2)
No RT
Co-60/4
MV
Nixon
199846
745
I/II
12
45-50 Gy
(1,8)+boost
4-8 MV
Paszat
199947
3006
NE
10
40 Gy (2,5)+boost 12,5 Gy
10
40 Gy (2,5)boost 12,5 Gy
Vallis
200248
2128
I/II/III
Tratamiento
sistmico
CMF 3%
TAM 15%
CMF 14%
TAM 21%
IAM
Lateralidad
1,8%
4,8%
ND
CMF 25%
TAM 2%
2%
ND
Co-60/AL
NE
2% I
1% D
I>D*
Co-60/6
MV
CMF 19%
Adriamicina
3%
TAM 22%
2%
ND
RT: radioterapia; d/fx: dosis por fraccin; IAM: Infarto agudo de miocardio; TAM: tamoxifeno; ND: no diferencias;
NE: no especificado; *En mujeres>60 aos al diagnstico; I: izquierda; D: derecha
En todos estos estudios el porcentaje de mujeres que reciban tratamiento sistmico era bajo. En un
intento de evaluar la influencia de la quimioterapia asociada a la radioterapia en el desarrollo de toxicidad
cardiaca a largo plazo, Valagusa49 analiz dicha toxicidad en 1.045 mujeres procedentes de tres estudios
- 120 -
diferentes que empleaban ciruga conservadora seguida de radioterapia, con o sin quimioterapia, incluyendo o no el empleo de esquemas con antraciclinas. Se observ un aumento de la toxicidad cardiaca en
aquellos casos en los que se asoci la utilizacin de antraciclinas concomitantemente con la radioterapia.
Del mismo modo, Shapiro50 demostr que el riesgo de toxicidad cardiaca aumentaba significativamente
en aquellas mujeres que recibieron radioterapia sobre la mama izquierda y/o cadena mamaria interna
cuando se asociaban dosis acumuladas de antraciclinas iguales o superiores a 450 mg/m. Conclusiones:
En conclusin a lo anteriormente expuesto podemos afirmar que con las modernas tcnicas de radioterapia no es presumible un incremento del riesgo de muerte de causa cardiovascular en pacientes sometidas
a RTPM y que, por lo tanto esto no debe considerarse como argumento para no emplearla en aquellos
casos donde el beneficio este claramente documentado.
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- 122 -
Irradiacin ganglionar en
casos de linfadenctoma
insuficiente e irradiacin
de la cadena mamaria interna
10
Meritxell Arenas Prat

Oncologa Radioterpica. Hospital Universitari Sant
Joan. Institut dInvestigacions Sanitries Pere Virgili
(IISPV). Universidad Rovira i Virgili (URV). Reus
Sebasti Sabater Mart
Mdico Adjunto. Servicio de Oncologa Radioterpica.
Complejo Hospitalario Universitario. Albacete
Albert Biete Sol
Oncologa Radioterpica. Hospital Clnic. Universidad
de Barcelona (UB). Barcelona
Introduccin - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - 127
Linfadenectoma insuficiente - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - 127
- La ciruga axilar como factor pronstico
- El papel de la irradiacin ganglionar
- Tratamiento axilar versus observacin
- Ciruga axilar versus la radioterapia (RT)
- Metanlisis de los estudios randomizados y resultados
de las bases de datos poblacionales
- Micrometstasis en el ganglio centinela, Cul es el
siguiente paso?
- Indicaciones de RT axilar: recomendaciones segn guas
de consenso. Tcnica y toxicidad de la RT axilar
Irradiacin de la Cadena Mamaria Interna (CMI) - - - - - - - - 131
- Controversias de la RT en la CMI: argumentos a favor
y en contra
- Ganglio Centinela y RT de la CMI
- Tcnica de la RT de la CMI
- Toxicidad de la irradiacin de la CMI
Conclusiones - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - 135
- Linfadenectoma insuciente
- Mamaria interna
Bibliografa - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - 136
Irradiacin ganglionar en casos de linfadenctoma insuficiente

e irradiacin de la cadena mamaria interna
Introduccin
Un metanlisis publicado por el grupo del Early Breast Cancer Trialists Collaborative Group
(EBCTCG) demuestra que la Radioterapia (RT) postoperatoria loco-regional en el cncer de mama aumenta la supervivencia (SV) global de las pacientes con ganglios positivos 1. La irradiacin ganglionar en
el cncer de mama complica la planificacin del tratamiento radioterpico, as como la posible toxicidad
de la RT. En la mayora de estudios randomizados para evaluar el papel de la RT postmastectoma estaban
includos en los campos de tratamiento la pared torcica, as como las reas ganglionares (Supraclavicular
(SPC), ganglios axilares, Cadena mamaria interna (CMI)), ello ha conllevado que no se pueda conocer el
impacto en la supervivencia de cada una de las localizaciones por separado.
En el presente captulo se abordan dos situaciones de gran controversia, como son el manejo teraputico en los casos en que no se ha realizado una linfadenectoma axilar (LA) o se han estudiado un
bajo nmero de ganglios, y el papel de la irradiacin de la CMI. Se propone una revisin de los estudios
publicados, para poder llegar a unas conclusiones, en base a la evidencia cientfica que disponemos hasta
el momento.
Linfadenectoma insuciente
La ciruga axilar como factor pronstico
La LA en el cncer de mama tiene efectos teraputicos y pronsticos. El estudio de los ganglios axilares en el momento del diagnstico es uno de los mejores indicadores pronsticos en el cncer de mama,
siendo el grado de afectacin ganglionar axilar el factor pronstico ms importante en el cncer de mama.
El conocer el estado de los ganglios axilares es necesario para decidir el tratamiento oncolgico
adyuvante, ya que una estadificacin ganglionar axilar incorrecta puede conducir a infraestimar el estadio
tumoral y a no ofrecer un tratamiento adecuado.
Tradicionalmente, la LA ha sido el tratamiento estndar en el cncer de mama. No obstante, la LA
se asocia a una toxicidad no despreciable, especialmente si se complementa con un tratamiento radioterpico, pudiendo ocasionar braquiedema, dolor, afectacin del plexo braquial o limitacin de la movilidad.
En la actualidad, existe una alternativa a la LA, se trata de la biopsia selectiva del ganglio centinela
(BSGC), ya que posee una alta concordancia histolgica con la LA convencional y reduce de manera
considerable la morbilidad de la LA.
Se recomienda la LA en los casos que la axila es positiva, cuando no se puede realizar una BSGC y
cuando el ganglio centinela (GC) es positivo, en espera de los resultados del ensayo de la EORTC-ROG
(European Organization for Research and Treatment of Cancer- Radiation Oncology Group) AMAROS
(Alter Mapping of the Axilla: Radiotherapy or Surgery), como se discutir ms adelante 2.
Un problema inicial en el abordaje de la definicin del vaciamiento insuficiente reside en la determinacin de la extensin necesaria. A pesar de que la mayora de protocolos establecen el cut-off en 10
ganglios resecados, el valor del nmero de ganglios resecados parece seguir una funcin lineal. Adems la
prctica habitual vara en funcin de las prcticas clnicas en distintos pases, as los estudios presentados
desde el Reino Unido o Dinamarca suelen contener un menor nmero de ganglios estudiados respecto a
los estudios americanos o de la Europa continental. Este valor de 10 es el que se establece en el suplemento del TNM descrito en 1993. Un valor parecido se obtuvo a partir de un estudio matemtico de 1446
disecciones ganglionares, 10 ganglios en el caso de un tumor T2 y 11 ganglios en el caso de un tumor
T1 deben ser resecados para poder catalogar un paciente como pN0 con una probabilidad del 90%; este
modelo ha sido posteriormente confirmado 3. En el caso de realizar una LA, sta debe incluir los niveles
ganglionares I y II. Asimismo, se considera que el nmero de ganglios afectos es un factor que modifica el
riesgo de recidiva locoregional, aunque ltimamente se cree que la relacin entre ganglios afectos y ganglios resecados posee mayor valor que el nmero absoluto de ganglios afectados. Se ha demostrado que
el nmero de ganglios resecados es un predictor de la SV en estadio I y II, aunque los ganglios analizados
sean patolgicamente negativos. En un estudio retrospectivo en pacientes con ganglios negativos patolgicos, el nmero de ganglios extrados se correlaciona con una disminucin de la recidiva axilar, recidiva
local y muerte en mujeres tratadas tan solo quirrgicamente 4; incluso cuando el cut-off se estableca en
ms o menos 14 ganglios, todos ellos negativos, se observ un efecto en la SV 5, 6.
- 127 -
El papel de la irradiacin ganglionar

El valor y beneficio de la irradiacin ganglionar en el tratamiento del cncer de mama no estn
bien conocidos. La primera causa de este desconocimiento se encuentra en el tratamiento de las regiones
ganglionares conjuntamente con la pared de mastectoma en la mayora de ensayos que evaluaban la irradiacin post-mastectoma, imposibilitando aislar el beneficio real de la irradiacin ganglionar exclusiva.
En estudios no randomizados se ha observado como el porcentaje de recidivas ganglionares, en pacientes
sin tratamiento axilar, aumenta a medida que aumenta el tamao tumoral, siendo aproximadamente de
un 20% para el conjunto de todas las pacientes.
El beneficio esperado de la irradiacin ganglionar depender del riesgo recidiva locoregional.
Existe una variabilidad en las indicaciones de la RT a nivel ganglionar en la prctica clnica diaria, como
se demuestra en una encuesta entre onclogos radioterpicos canadienses, recientemente publicada 7. Esta
encuesta demuestra que la irradiacin ganglionar se prescribe en mayor nmero a medida que aumenta
el nmero de ganglios patolgicamente afectos, asimismo refieren que se indica en pocas ocasiones RT
a nivel axilar; entre las razones aducidas se encuentra el bajo porcentaje de recidivas, la ausencia de guas
claras para su irradiacin y la existencia de una gran variabilidad entre distintos grupos.
El estudio del tratamiento necesario en pacientes con axilas con vaciamientos insuficientes se
centrar en pacientes en estadios iniciales y con axilas clnicamente negativas ya que en caso contrario
consideramos de alto riesgo la posibilidad de persistencia tumoral clnicamente oculta y un elevado
riesgo de recidiva 8, as, se ha calculado que en el caso de existir un solo ganglio afecto, an siendo T1 se
necesitara examinar un total de 19 ganglios para confirmar que no existen ningn otro ganglio afecto 9.
Se encuentra bien descrito en la literatura como el grado de afectacin axilar se relaciona con el tamao
tumoral, adems de la edad de la paciente y grado tumoral. No se abordar el estudio completo del GC
que rebasa el contenido de este captulo, aunque si se esbozar la problemtica asociada al descubrimiento
de micrometstasis en el GC. Como se ver existe una ausencia total de estudios especficamente diseados para responder a las preguntas que nos formulamos y los datos de que se disponen son insuficientes
para establecer unos estndares claros.
Tratamiento axilar versus observacin
El estudio del NSABP B-04 10 demostr un mayor nmero de recidivas axilares (19%) en el grupo de las pacientes tratadas exclusivamente con mastectoma respecto al grupo de pacientes a las que se
aadi un vaciamiento ganglionar (1%) o radioterapia axilar (3%). A pesar de estos resultados no se observaron diferencias en la SV libre de enfermedad, SV libre de recidiva ni en la SV global. Adems el estudio
no se dise con el poder suficiente para poder detectar pequeas diferencias en la SV.
Debido a que aproximadamente la mitad de los tumores de mama se presentan a partir de los 60
aos y que en las pacientes de mayor edad se asocian a factores de mejor pronstico se ha estudiado si se
podra omitir un tratamiento de la regin axilar en pacientes de mayor edad. El IBCSG 10-93 11 en 473
pacientes mayores de 60 aos, que recibieron tamoxifeno adyuvante y clnicamente sin afectacin ganglionar, randomiz la asociacin o no al tratamiento del tumor primario de un vaciamiento ganglionar.
No se observaron a 6.6 aos de seguimiento mediano diferencias en la SV libre de enfermedad (66%
vs 67%) ni en la SV global (75% vs 73%). La principal crtica de este estudio es la ausencia de un poder
suficiente para establecer una equivalencia entre tratamientos, pero se ha calculado que la linfadenectoma
slo podra llegar a favorecer en un 3% la SV libre de enfermedad.
Ciruga axilar versus la radioterapia
El estudio realizado en Manchester entre los aos 1970 y 1975 randomizando pacientes en estadio
I a mastectoma simple, asociada o no a radioterapia axilar demostr un mayor nmero de recidivas locorregionales en el grupo que no se realiz irradiacin axilar, pero no que no se trasladaron en diferencias
en la SV a 5 ni 10 aos. Respecto a la comparacin randomizada entre ciruga mamaria conservadora
sin tratamiento axilar y la misma ciruga con radioterapia axilar (ambos grupos recibieron irradiacin
mamaria), se observaron menos recidivas axilares de las inicialmente esperadas (1.5% en el grupo sin
tratamiento axilar, y 0.5% en el grupo con irradiacin axilar) 12 . No se observaron diferencias en la SV
libre de enfermedad ni en los porcentajes de enfermedad a distancia o local. La explicacin del bajo ndice
de recidivas axilares en el grupo sin irradiacin axilar se atribuy a la irradiacin parcial no intencionada
de la mayora del nivel axilar I y parte del nivel II (Figura 1) a travs de los campos tangenciales de la
- 128 -

irradiacin mamaria; y en el grupo que recibi irradiacin se atribuy al buen efecto citotxico de la
irradiacin. Es de sealar los estrictos criterios de buen pronstico en la inclusin de pacientes: tumores
de <1.2 cm y sin ganglios palpables.
La actualizacin del estudio realizado en el Instituto Curie 13 donde se randomizaron 658 pacientes
sometidas a un tratamiento conservador de la mama a un vaciamiento axilar o a una irradiacin axilar,
no pudo mantener la ventaja de aumento de la SV en el grupo del tratamiento quirrgico a los 10 15
aos, que se sugiri en una primera publicacin con un seguimiento a 5 aos. No obstante, se mantuvo
un aumento estadsticamente significativo, a 15 aos, de las recidivas axilares, siendo menos frecuentes en
el grupo de pacientes tratadas con vaciamiento axilar (1% vs 3%, p=0.04). Por el contrario, no se observaron diferencias significativas en el porcentaje de recidivas supraclaviculares o a distancia. El estudio del
NSABP B-04 demostr igualmente un control axilar en unos trminos parecidos (1% recidivas axilares
en el grupo tratado con vaciamiento y un 4% en el grupo tratado con irradiacin axilar).
En un anlisis de un subgrupo de 1152 pacientes, incluidas en los ensayos daneses DBCG b&c 14, de
alto riesgo y pacientes pre y postmenopusicas con ganglios patolgicos positivos y con 8 ms ganglios
resecados, el beneficio en SV de la irradiacin postmastectoma se observ de manera similar en todas las
pacientes, tanto en aquellas con 1-3 ganglios afectos como en las que se hall 4 ms ganglios patolgicamente afectos.
Figura 1
Representacin de los
niveles ganglionares
a distintos niveles
de CT, demostrando
la irradiacin de los
niveles I-II con los
campos tangenciales.
Rojo: pectoral mayor;
verde: nivel I, rosa:
nivel II, azul:
nivel III, amarillo:
supraclavicular.
- 129 -
Metanlisis de los estudios randomizados y resultados de las bases de datos poblacionales

Se realizaron para suplir la falta de estudios especficamente diseados y con suficiente poder para
contestar las preguntas que suscita el tratamiento axilar.
Hasta la actualidad se han realizado 2 metanlisis que tienen en cuenta el tratamiento de la regin
axilar. En el primero de ellos 15, se incluyeron 6 estudios que englobaban casi 3000 pacientes demostrando
un beneficio del 5.4% en la SV con el vaciamiento. Las principales limitaciones que presenta son el pequeo porcentaje de pacientes T1a incluidos, y el que la mayora de estudios que se incluyen corresponden a pocas anteriores al uso de la mamografa de cribaje y otras tcnicas modernas de imagen. Adems
se incluy un estudio del Instituto Curie en el que se observ una mejora en la SV, durante los 5 primeros
aos, para el grupo tratado con ciruga axilar que se pierde posteriormente.
El segundo metanlisis 16 incluye exclusivamente estudios modernos de tratamiento axilar (3 estudios de ciruga, y 1 estudio de radioterapia) versus observacin. En todos ellos se describi una mayor
frecuencia de recidivas axilares en ausencia de un tratamiento a nivel de la axila. Este hallazgo, pero, no se
tradujo en una modificacin de la SV en 3 de los ensayos, mientras que en el cuarto estudio se observ
con un aumento de muertes no relacionadas con la neoplasia mamaria en el grupo sometido a observacin. El resultado del metanlisis fue una ausencia de diferencias en la SV global, metstasis o recidiva en
la mama ipsilateral
Los datos obtenidos de los estudios poblacionales son especialmente relevantes, ya que reflejan
como se trasladan los resultados de los distintos tratamientos a nivel de la poblacin general, al no limitarse
a resultados obtenidos en ensayos ni a los resultados de centros de referencia, que son los habitualmente
descritos en la literatura mdica y donde suelen referir los mejores resultados clnicos.
Los resultados del SEER 17, 18 demuestran como una correlacin entre el nmero de ganglios resecados y la SV a pesar de que todos ellos sean patolgicamente negativos y de tratarse de tumores menores
a 2 cm, independientemente de la edad de la paciente. En pacientes con ganglios patolgicamente afectos (en nmero de 1 a 3) esta diferencia en la SV fue mayor que en el grupo de pacientes con ganglios
negativos.
El anlisis de las bases de datos poblacional de Saskatchewan 19 pone nuevamente en evidencia
como el escaso nmero de ganglios resecados se asoci a un peor pronstico que se compens parcialmente con el uso de la RT.
Micrometstasis en el ganglio centinela, Cul es el siguiente paso?
La actitud clnica ante el hallazgo de las micrometstasis ganglionares supone un nuevo reto que est
apareciendo en estos ltimos aos asociado al desarrollo de la tcnica del GC. El aumento en su diagnstico
es debido al estudio histolgico detallado de los GC, estudio que es imposible en la linfadenectoma. A
pesar de que existen estudios que han asociado la presencia de micrometstasis axilares a un peor pronstico, en la mayora de casos se trata de estudios retrospectivos realizados con anterioridad a la poca de la
biopsia rutinaria del GC 20.
La probabilidad de deteccin de clulas tumorales en un ganglio linftico depende de la extensin
de tejido examinado. Se ha estimado que para el estudio completo de un ganglio de 1 cm son necesarios
2000 cortes histolgicos, por tanto es necesario llegar a un equilibrio coste-beneficio 20. En el caso de hallar
una macrometstasis en el ganglio centinela el porcentaje de pacientes con otros ganglios afectos oscila
entre un 45% y 79%; este riesgo disminuye a un 18% si se encuentra una micrometstasis entre 0.2 y 2 mm
(pN1mi); y en el caso de una micrometstasis de <0.2 mm (pN0 (i+) ITC-Isolated tumor cells) el riesgo
se reduce a un 12%. Por tanto, en los 2 primeros casos existir una indicacin de un tratamiento complementario, pero en el ltimo caso el establecimiento de una indicacin deber complementarse con otros
factores pronstico, existiendo la duda de efectuar un sobretratamiento con medidas complementarias.
Los resultados de los estudios de que disponemos hasta la actualidad ponen de relieve como las micrometstasis se asocian con una baja relevancia clnica. La informacin de un total de 3802 pacientes con
ganglios centinelas negativos incluidos en 14 estudios, ha evidenciado 24 recidivas. Recopilando la misma
informacin de 6 estudios con ganglios positivos centinela, con un total de 583 pacientes, sin ningn
tratamiento posterior se han descrito tan solo 3 recidivas. Este bajo porcentaje de recidiva axilar se podra
explicar por una ausencia de capacidad tumorignica, de los focos microscpicos, vista en el contexto de
la hiptesis de la clula madre tumoral. Segn esta hiptesis existen distintas poblaciones tumorales en la
- 130 -

que tan solo una minora de clulas, con capacidad de clula madre, sern capaces de progresar en tumores
clnicos. Igualmente debe tenerse en mente, en esta situacin, el posible efecto de la irradiacin sobre los
niveles I-II a travs de los campos tangenciales mamarios.
La necesidad de irradiacin de las micrometstasis continua siendo incierto el beneficio, y tendremos que esperar a tener ensayos clnicos que valoren esta cuestin.
En el caso de GC positivo, tenemos el ensayo clnico AMAROS (Alter Mapping of the Axilla:
Radiotherapy or Surgery) de la EORTC en el que se investiga el papel de la RT axilar en pacientes con
GC axilar positivo 2.
Indicaciones de RT axilar: recomendaciones segn guas de consenso. Tcnica y Toxicidad
de la RT axilar
La RT postoperatoria axilar se ha de evitar en los casos en los que se ha realizado una LA completa
nivel I y II. No existe evidencia suficiente del subgrupo que podra beneficiarse de una RT axilar. Se
recomienda en los casos de invasin extensa axilar, sospecha de enfermedad residual y/o N3 y en los casos
en que no se ha realizado una LA o sta es insuficiente, sin el estudio del GC.
Se valorar obviar una irradiacin axilar en esta situacin de vaciamiento insuficiente, en el subgrupo de pacientes de ms edad, con tumores en estadios precoces y sometidas a algn tratamiento adyuvante
sistmico, y que adems est previsto el administrarse RT a nivel mamario debido a la inclusin parcial
del nivel I dentro de los campos tangenciales.
El ensayo AMAROS de la EORTC nos contestar acerca del papel de la RT axilar en pacientes
con GC axilar postivo.
Se recomiendan dosis de entre 45-50 Gy (fraccionamiento 1,8-2 Gy). La tcnica ms habitual es un
campo anterior-posterior para cubrir los niveles I y II de la zona axilar, en algunos casos el nivel I puede
quedar englobado en los campos tangenciales.
La RT axilar aumenta el riego de braquiedema en pacientes que se ha realizado LA de un 2-13%
con la LA sola hasta un 30% cuando se aade RT. Asimismo aumenta el riego de plexopata braquial, con
dolor y/o debilidad de la extremidad afecta.
Irradiacin de Cadena Mamaria Interna (CMI)

El manejo de los ganglios de la cadena mamaria interna (CMI) en el cncer de mama es un tema
controvertido, especialmente en relacin al tratamiento quirrgico y al tratamiento con radiaciones. Existen discrepancias en la comunidad cientfica y en la prctica clnica diaria segn los diferentes servicios de
diferentes pases, como se evidenci en una encuesta realizada a ms de 1000 onclogos radioterapeutas
de Europa y de Norte Amrica 21. Ello se debe, bsicamente, a la dificultad para valorar la afectacin de
la CMI y por el dudoso beneficio clnico de la radioterapia (RT) en la CMI en trminos de mejora de
la SV 22. Por todo ello, es difcil conocer el subgrupo de pacientes que se podran beneficiar de una irradiacin a la CMI. Otro aspecto que limita su indicacin est en relacin a la tcnica radioterpica, ya que
la inclusin de la CMI en la planificacin de la RT, a parte de complicar la tcnica, conlleva un aumento
potencial de toxicidad cardaca.
Por tanto, actualmente, la indicacin de la RT en la CMI en el cncer de mama es una cuestin
controvertida, dado el dudoso beneficio clnico y el riesgo demostrado que comporta incluir la CMI.
Gracias a una mayor accesibilidad al PET-TC, a la introduccin de la tcnica del ganglio centinela (GC)
en la prctica clnica y a los resultados de estudios randomizados en los que se evidencia el impacto del
tratamiento loco-regional en la mejora de la SV ha resurgido el inters por un manejo adecuado de la
CMI 23.
En diferentes estudios se ha demostrado que las metstasis en la CMI por s sola independientemente del estado ganglionar axilar comportan un peor pronstico 24, 25. Se ha observado que la SV de
las pacientes con metstasis a la CMI es similar a las pacientes con metstasis axilar, sugiriendo que la
afectacin en cualquier cadena ganglionar tiene un significado pronstico 24. Sin embargo, los estudios
randomizados comparando mastectoma radical extensa (donde se incluye un vaciado ganglionar de la
CMI) versus mastectoma radical sola no han demostrado un beneficio de la diseccin de la CMI en la
SV 24. Es por esta razn que se ha abandonado el tratamiento quirrgico, debido a la alta morbilidad sin
- 131 -
existir impacto en la SV 24, 26. Los resultados publicados en los estudios randomizados del grupo dans, de
la Universidad de Columbia, y del metanlisis del EBCTCG, muestran la importancia del control locoregional en el cncer de mama por su impacto en la SV. En el metanlisis del EBCTCG, 24 de los 25
estudios se inclua la CMI en la planificacin de la RT postmastectoma. Este beneficio en la SV de la RT
postmastectoma, sin embargo, slo se observ en los ensayos que se administraba tratamiento sistmico
adyuvante (1), no quedando claro el beneficio del tratamiento radioterpico de la CMI.
Actualmente, no disponemos de resultados de los ensayos diseados para evaluar el papel de la RT
en la CMI, existiendo estudios de series quirrgicas negativos y existiendo una evidencia que la RT de
la CMI aumenta la toxicidad cardaca.
Controversias de la RT en la CMI: argumentos a favor y en contra
Existen argumentos a favor de la RT en la CMI y otros en contra 27.
Los argumentos a favor de la irradiacin de la CMI son:
- El resultado de un estudio retrospectivo del Instituto Gustave-Roussy con 1195 pacientes con 20
aos de seguimiento muestra que la irradiacin de la CMI disminuye el riesgo de metstasis a distancia
en los tumores de localizacin medial o central 28
- Los tumores internos o centrales muestran un peor pronstico, sugiriendo que pudiera deberse a
una afectacin metastsica de la CMI
- En los estudios randomizados donde se demuestra un beneficio de la RT postmastectomia en
trminos de SV, se inclua siempre la CMI en la planificacin de la RT 29, 30
Los argumentos en contra de la RT en la CMI son:
- Ninguno de los estudios donde se inclua una irradiacin exclusiva de las reas ganglionares (supraclavicular (SPC) y CMI) sin RT en la pared torcica ha demostrado un beneficio de la RT 31
- En un ensayo aleatorizado con 1453 pacientes la inclusin de la CMI en la RT postmastectoma
no mostr beneficio en la SV con 30 aos de seguimiento 26, 32
- Varios estudios retrospectivos no han demostrado beneficio de la RT de la CMI 22, observndose
incluso una disminucin de la SV en un estudio con 984 pacientes tratadas con ciruga conservadora y
RT a la mama y fosa SPC, en 535 de stas se incluy la CMI 33
- La irradiacin de la CMI aumenta la cardiotoxicidad
Frente a esta disparidad de conclusiones reportadas en la literatura, las recomendaciones del grupo
de consenso Nacional Comprehensive Cancer Network Clinical Practice Guidelines (NCCN) indican
la RT a la CMI si los ganglios estan afectos clnicamente o patolgicamente, y en el resto de casos segn
considere el onclogo radioterpico.
Ganglio Centinela y RT de la CMI
Desde la introduccin de la tcnica del GC en la prctica clnica han aparecido nuevas cuestiones.
La tcnica de del GC se realiza para evaluar los ganglios axilares con el fin de evitar una ciruga axilar y
as mejorar la calidad de vida de las pacientes, pero existen casos donde se observa un drenaje a ganglios
extraaxilares, existiendo controversias en relacin al manejo correcto de estos ganglios extraaxilares, especialmente de los que estan localizados en la CMI 31.
Aproximadamente entre un 13 a un 37% de las pacientes con cncer de mama tienen un drenaje
a la CMI y con ms frecuencia los tumores mediales que los laterales, siendo alrededor de un 30% en los
de localizacin medial y un 15% de los de localizacin lateral 34-36. En series ms recientes se ha observado
que del 6 al 16% de los pacientes con ganglios axilares negativos tenan ganglios positivos en la CMI 37.
Tambin que las pacientes con tumores mediales tienen peor pronstico comparado con los tumores laterales con igual estadio. Como no hay una evidencia que los tumores mediales tengan un comportamiento
biolgico ms agresivo, se ha postulado que el peor pronstico pudiera deberse a un infradiagnstico de
las metstasis CMI y ello resultar en un posible infratratamiento de estas pacientes.
La incidencia de drenaje del GC a la CMI depende del sitio de la inyeccin del nanocoloide, del
volumen inyectado, de la dosis del trazador, de la localizacin tumoral y de la edad de la paciente. La
inyeccin subdrmica raramente presenta evidencia de drenaje a la CMI, a diferencia de la inyeccin
- 132 -

profunda intratumoral, siendo un mtodo vlido para la identificacin del drenaje de los GC tanto axilar
como extraaxilar 38.
El drenaje a la CMI con la tcnica del GC no implica necesariamente metstasis, pero la exresis
de los ganglios de la CMI es mucho ms complicada que la biopsia del GC axilar y requiere experiencia
de los cirujanos para realizarla con las mnimas complicaciones, que son bsicamente neumotrax. La
biopsia del GC a la CMI puede provocar neumotrax entre un 4 y un 8%, siendo generalmente de rpida
recuperacin.
Los factores predictivos de una afectacin de la CMI son la afectacin axilar, el tamao tumoral
y la localizacin del tumor 31. Los tumores con ganglios axilares afectos presentan mayor proporcin de
afectacin de la CMI.
El estudio histolgico de la CMI despus del drenaje a ella con la tcnica del GC es el que permite
conocer el grado de afectacin. Aproximadamente entre un 8 a un 27% de los CG que drenan a la CMI
son patolgicos 34-36. Por tanto, en el estudio del GC en el cncer de mama es importante conocer no slo
la proporcin de drenaje a la CMI, sino tambin la incidencia de positividad histolgica en estas pacientes,
ello permitir conocer las pacientes que precisan en la planificacin de la RT incluir la CMI.
El conocer que existe una afectacin metastsica de la CMI despus de la biopsia del GC ha supuesto un cambio para los onclogos radioterpicos; si cuando existe un GC axilar positivo se procede al
vaciado ganglionar, es lgico realizar RT de la CMI cuando el GC de la CMI es positivo; por tanto, parece
ilgico no tratar la CMI despus de obtener una positividad del GC a este nivel, siendo recomendada la
RT en estos casos 35. Tambin en el subgrupo de pacientes donde se observa un drenaje a la CMI, y an
siendo negativo, con posibilidad de tener alrededor de un riesgo del 10-25% de metstasis en esta cadena
ganglionar, se tendra que considerar el tratamiento.
La biopsia positiva de la CMI cambia el estadio y tambin la estrategia del tratamiento sistmico y
los campos de la planificacin del tratamiento radioterpico. Esto demuestra que la visualizacin del drenaje a la CMI en el GC y su biopsia puede potencialmente cambiar la decisin de tratamiento quirrgico,
quimioterpico y radioterpico Existe un gran inters en conocer la afectacin de la CMI por los cambios
en la implicacin, no slo del tratamiento con RT, sino tambin del tratamiento sistmico.
Para las tres cuartas partes de las pacientes en las que no se visualiza drenaje a la CMI parece razonable, por tanto, el decidir el tratamiento a partir de las caractersticas del tumor primario y del estado
ganglionar axilar, considerando que la CMI no est afectada.
Por otro lado, tambin es importante recordar que diferentes estudios retrospectivos han mostrado
que las recidivas en la CMI son infrecuentes, alrededor del 1 % 8.
Tcnica de la RT de la CMI
La localizacin de la CMI es variable de una a otra paciente. El 80% se localiza en los 3 primeros
espacios intercostales, la profundidad vara de 1 a 6 cm (media: 2,4 cm), y entre 1,7 a 3,7 cm con respecto
a la lnea media (media: 2,5 cm) 39 (Figura 2).
Figura 2
Delimitacin de la cadena
mamaria interna para el
tratamiento radioterpico
del cncer de mama.
- 133 -
Se han descrito diferentes tcnicas para incluir especficamente la CMI en los campos de RT, pero
es difcil seleccionar la ms adecuada, siendo especialmente importante en el diseo la unin de campos,
por lo que la planificacin del tratamiento se debe realizar con TAC.
Pierce y col. analizaron 7 tcnicas de irradiacin de la pared torcica, rea SPC y CMI homolateral en 20 pacientes con mastectoma, la planificacin se dise con 3D y con el TAC con contraste. Las
diferentes tcnicas fueron: 40.
a) Campos tangenciales con lmites estndar no divergentes
b) Dos campos de electrones, uno anterior y el otro oblicuo
c) Campos de Co-60: uno anterior y dos tangentes
d) La cadena SPC y la parte lateral de la pared torcica se tratan con dos campos anterior y posterior de fotones, la CMI y la parte medial de la pared torcica con un campo anterior de electrones
e) Tcnica mixta de fotones y electrones a la CMI en la proporcin de 30%/70%
f) Tcnica mixta de fotones y electrones a la CMI con la proporcin de 20%/80%
g) PWT (Partial Wide tangents fields), se trata la CMI en los tres primeros espacios intercostales,
se identifica el corazn y se excluye de la porcin inferior de los campos tangenciales con campos conformados
La distribucin de las dosis de la pared torcica en todas las tcnicas es aceptable, excepto para el
tratamiento con Co-60, en el que la dosis media a la pared torcica es menor, y la V30 al corazn es superior al resto de tcnicas, de las cuales, la tcnica con menor irradiacin cardaca es la PWT.
No hay ninguna tcnica superior tanto para cubrir los PTV del lecho quirrgico y de la CMI con
una mnima dosis a pulmn y corazn. No obstante, de las 7 tcnicas, la PWT parece ser la tcnica que
equilibra ms adecuadamente cubrir bien el volumen a tratar con la mnima toxicidad posible a tejido
sano.
El panel NCCN recomienda, para aquellos casos en los que se decide incluir la CMI, realizar la
planificacin de tratamiento siempre con TC, ello permitir individualizar en cada paciente segn las
variaciones anatmicas para escoger la mejor tcnica de tratamiento.
En diferentes estudios se describe una superioridad de la IMRT en cuanto a una mejor distribucin de dosis al PTV con una mejor homogeneidad en la zona de la unin de campos y reduciendo la
dosis a los rganos de riesgo 41. La IMRT puede aportar ventajas en los casos donde la distribucin de
la dosis obtenida por RT convencional no sea satisfactoria por incluir dosis en pulmn y/o corazn en
exceso.
La mejor opcin es la planificacin de la RT con la combinacin de tcnicas PWT y IMRT.
Toxicidad de la irradiacin de la CMI
El beneficio de la irradiacin de la CMI en trminos de mejora de la SV no est claro, pero s se
ha objetivado un aumento del riesgo de mortalidad cardaca 1, ya que la inclusin de la CMI aumenta la
dosis cardaca en un 10%. La inclusin de la CMI en el volumen de planificacin de la RT complica el
plan de tratamiento, estimndose que el riesgo de enfermedad coronaria aumenta de un 7 a un 18% y el
riesgo de infarto de miocardio aumenta de un 3 a un 9% de manera significativa 42. Se ha observado un
aumento de mortalidad por enfermedad isqumica cardaca en las pacientes que reciben RT con cncer
de mama izquierdo versus derecho. La tcnica de RT tambin es un factor que contribuye a un mayor
riesgo, en los aos 80 se trataba la CMI 42 con un campo anterior de fotones, provocando un mayor volumen cardaco expuesto en el tratamiento 43 .
La planificacin del tratamiento radioterpico con TC permite conocer la dosis cardaca y el volumen cardaco, y permite caracterizar una dosis de tolerancia del corazn. Estudios dosimtricos de las
diferentes tcnicas empleadas permiten conocer las dosis y el volumen cardaco, existiendo un umbral de
dosis y de volumen tolerable y poder as optimizar la mejor planificacin de la RT. Esto es especialmente
importante cuando se administran agentes quimioterpicos con efectos cardiotxicos, como son las antraciclinas y el trastuzumab.
- 134 -

Conclusiones
Linfadenectoma insuciente
1) A pesar de la artificiosidad asociada a cualquier punto de corte, parece que un vaciamiento axilar
de 10 ganglios todos ellos negativos ofrece, segn los modelos matemticos, una alta probabilidad de ser
representativo de una axila verdaderamente pN0.
2) A pesar de no existir estudios diseados especficamente para responder a la pregunta del valor
exacto que tiene el vaciamiento ganglionar en la SV, los datos que poseemos parecen sealar que el nmero de ganglios resecados influye en la SV.
3) En el caso de pacientes con ganglios afectos no parece existir dudas respecto a la necesidad de
complementar un vaciamiento insuficiente con una irradiacin.
4) La irradiacin parece revertir, al menos parcialmente, el peor pronstico asociado a un vaciamiento insuficiente.
5) Como indicaciones, fuera de protocolo, para obviar una irradiacin en esta situacin de vaciamiento insuficiente, se encontraran pacientes no jvenes, con tumores en estadios precoces y sometidas
a algn tratamiento adyuvante sistmico, y que adems est previsto el administrarse RT a nivel mamario
debido a la inclusin parcial del nivel I dentro de los campos tangenciales.
6) En relacin al GC, por el momento la actitud conservadora es ofrecer un tratamiento complementario en pacientes con afectacin ganglionar mayor a 0.2 mm. Aunque posiblemente podra obviarse
un tratamiento complementario en todos los casos de micrometstasis, deber esperarse al resultado de los
estudios en curso antes de establecer recomendaciones definitivas.
Mamaria Interna
La inclusin o no de la CMI en el tratamiento radioterpico del cncer de mama es un tema controvertido, especialmente en los estadios iniciales I y II que son los estadios donde se realiza el GC. Las
recidivas en la CMI son infrecuentes, el tratamiento de dicho nivel ganglionar parece no disminuir apenas
la tasa de recidivas e incrementa las complicaciones y la mortalidad por causas cardiovasculares. En diversos estudios retrospectivos en pacientes de alto riesgo en los que la CMI no se trat apenas hubo recidivas
en la CMI. Otros estudios randomizados no han encontrado beneficios al tratar la CMI en pacientes con
ganglios axilares afectos.
Por tanto, actualmente no existe ningn argumento que permita justificar la irradiacin profilctica de la CMI, a lo que s se asocia, en cambio, una toxicidad cardaca no despreciable. Su indicacin se
recomienda a las situaciones en las que exista una afectacin radiolgica o patolgica.
Los resultados de dos ensayos randomizados, uno francs y otro de la EORTC 22922, permitirn
conocer el papel de la RT en la CMI. El estudio randomizado y multicntrico de la EORTC (EORTC
22922) ha randomizado pacientes con estadios I-III a RT adyuvante incluyendo o no la CMI y ganglios
SPC as como la axila, y estamos en este momento pendientes de sus resultados 44, 45. La irradiacin de la
CMI est definida en el rea de los tres primeros espacios intercostales y hasta el 5 espacio intercostal
para tumores de cuadrantes inferomediales, la dosis prescrita es de 50 Gy en 25 fracciones diarias con un
volumen planificado a una profundidad de 4 cm con energa mixta de fotones y electrones. Confiamos
que este estudio aporte la respuesta definitiva a la cuestin de la irradiacin de la CMI, ya que no se exige
en este estudio el anlisis histolgico de la afectacin de la CMI
En espera de estos resultados, es importante balancear el posible beneficio de la RT en la CMI
con el riesgo conocido de aumento de morbilidad, diseando la tcnica ms apropiada en funcin de las
variaciones anatmicas de cada paciente y analizar la combinacin de ellas a travs del histograma dosisvolumen.
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Radioterapia en situaciones
especiales. Irradiacin exclusiva.
Reirrradiacin. Carcinoma
inflamatorio
11
Angel Montero Luis

Ramon y Cajal. Madrid
Ral Hernanz de Lucas
Eva Fernndez Lizarbe
Introduccin - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - 141
Radioterapia exclusiva - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - 141
Reirradiacin - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - 142
- Reirradiacin en recidivas tras tratamiento conservador
- Reirradiacin en recidivas tras mastectoma
Carcinoma inflamatorio de mama - - - - - - - - - - - - - - - - - 145
Conclusiones - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - 147
- Radioterapia exclusiva
- Reirradiacin
- Radioterapia en el carcinoma inamatorio
Bibliografa - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - 148
Radioterapia en situaciones especiales. Irradiacin exclusiva.

Reirrradiacin. Carcinoma inflamatorio
Introduccin
El cncer de mama es la neoplasia ms frecuente en mujeres y representa el 25% de todos los
nuevos cnceres diagnosticados en Espaa en pacientes de sexo femenino, con una de las incidencias ms
bajas de Europa (tasa ajustada mundial estimada en 2002: 51 casos/100.000 h/ao) siendo responsable del
18% de las muertes por cncer en mujeres de nuestro pas.[1]. Como ha sido mencionado en este libro la
radioterapia tiene un papel muy importante en el tratamiento de este tumor y existen unas situaciones
especiales que requieren una mencin especial y son las que sern tratadas en el presente captulo.
Radioterapia exclusiva
El uso de radioterapia como tratamiento exclusivo del cncer de mama se planteo durante las dcadas de los 60, 70 e inicios de los 80 del siglo pasado como alternativa a una ciruga considerada mutilante.
Las tasas de control local que se obtenan en estadios iniciales eran superiores al 80%. Del mismo modo,
las pacientes con tumores localmente avanzados considerados clnicamente inoperables fueron tratadas
con radioterapia, determinndose las dosis que permitan el mejor control locorregional. Bruckman y cols.
demostraron que el control local aumentaba de un 39% a 78% al subir las dosis por encima de 60 Gy.[2]
Los estudios efectuados en el Princess Margaret Hospital y en el Institute Gustave-Roussy generaron
un modelo de prediccin del control local valorando tamao tumoral y la afectacin linftica. La dosis
de radioterapia era el mayor predictor de respuesta, pero, al mismo tiempo estas dosis altas de radiacin
aumentaban significativamente las complicaciones, especialmente sobre la piel, el tejido subcutneo y la
parrilla costal.[2,3] La radioterapia lograba una efectividad moderada en el control local pero el impacto
sobre la supervivencia era bajo ya que las enfermas seguan muriendo por el efecto de las metstasis a
distancia. Con el advenimiento de la quimioterapia y la mejora en las tcnicas quirrgicas, la radioterapia
entr a formar parte del tratamiento multidisciplinar del cncer de mama abandonndose paulatinamente
su empleo como teraputica local nica. En los ltimos aos se asiste a un moderado repunte en el inters
de la radioterapia como tratamiento local exclusivo en determinadas circunstancias.
El cncer de mama es un problema creciente en mujeres ancianas. La probabilidad de desarrollar
un cncer en la mama aumenta con la edad. En muchas ocasiones el diagnstico es ms tardo que en
pacientes jvenes, lo que acarrea estadios ms avanzados en su presentacin. Por otra parte, la senectud se
asocia con un mayor deterioro del estado general y con la presencia frecuente de comorbilidades asociadas, lo que puede conllevar una mayor dificultad para la correcta administracin de los tratamientos. La
ciruga radical puede estar en ocasiones impedida por el estado de la paciente, por contraindicaciones para
la anestesia, por un deterioro fsico o cognitivo grave o por propia voluntad de la paciente. En estos casos,
la radioterapia exclusiva podra ser una alternativa vlida. La mejora en las tcnicas de radioterapia junto
con el empleo de esquemas hipofraccionados en estas pacientes, ofrece unas posibilidades de obtener un
aceptable control local sin asociarse con cifras inadmisibles de toxicidad. Courdi y cols. han analizado el
empleo de 5 fracciones de 6,5 Gy, una fraccin por semana, sobre todo el volumen mamario, seguidas
de una sobreimpresin del tumor con idntico fraccionamiento hasta una dosis final de 45,5 Gy en 115
pacientes no subsidiarias de ciruga radical. Las reas ganglionares clnicamente afectadas fueron tratadas
con 5 fracciones de 5,5 Gy por semana hasta alcanzar una dosis de 27,5 Gy en 5 semanas. Las pacientes
recibieron hormonoterapia neoadyuvante y concomitante con la irradiacin con tamoxifeno o letrozol,
continuando el tratamiento tras la finalizacin de la misma. Con una mediana de seguimiento de 41 meses, la supervivencia libre de progresin local a 5 aos fue del 78%, la supervivencia causa-especfica del
71% y la supervivencia global del 38%. La tolerancia al tratamiento fue aceptable sin observarse casos de
toxicidad aguda grado 3 o superior. Seis pacientes (5%) presentaron fibrosis tarda grado 3.[4]. Los autores
justifican la equivalencia de este esquema hipofraccionado en la creciente evidencia a favor de un valor
de / bajo para el cncer de mama. La relacin entre la dosis total administrada, la dosis por fraccin y el
control tumoral locorregional en el cncer de mama ha sido estudiada con profusin desde mediados del
pasado siglo. En la dcada de los 90, este inters radiobiolgico fue actualizado a la luz del modelo linear
cuadrtico. A diferencia de lo observado en carcinomas epidermoides, tanto animales como humanos, en
los que el valor del coeficiente / se sita en torno a 10 Gy, su valor en tumores de mama se calcula
entre 4 y 6 Gy. Este valor era similar al observado para la respuesta tarda de los tejidos sanos. Este hecho,
junto con la hiptesis planteada por otros autores acerca del potencial beneficio del hipofraccionamiento
en tumores con coeficiente / bajo, como melanomas, liposarcomas y quiz adenocarcinoma de prstata, favorecera el empleo de esquemas hipofraccionados en el cncer de mama. As, si el / para el
cncer de mama fuera de 6,3 Gy, la dosis equivalente al esquema hipofraccionado propuesto por Courdi
- 141 -
y cols. sera de 70 Gy con fraccionamiento clsico mientras que si se considerase un / de 4,1 Gy, la
dosis equivalente sera de 79 Gy, cercanos a los 80 Gy que haban sido estimados como necesarios para el
control local del cncer de mama con radioterapia sin ciruga hace casi un cuarto de siglo.[5] Resultados
similares a los de Courdi haban sido obtenidos tambin por Maher y cols. en 70 pacientes tratadas con el
mismo esquema hipofraccionado junto con tamoxifeno.[6]. Sin embargo, aunque los resultados de estos
estudios son aceptables en control local, son inferiores a los observados en pacientes tratadas con esquemas
hipofraccionados tras ciruga de extirpacin del tumor.[12]
Otra circunstancia que ha renovado el inters en la radioterapia como tratamiento exclusivo es el
caso de las pacientes que presentan un estadio IV al diagnstico. Aunque no es muy frecuente, se estima
que un 6% de las mujeres diagnosticadas de cncer de mama presentan metstasis a distancia en el momento del diagnstico del tumor primario. Pese a que la supervivencia estimada a 5 aos de estas pacientes rara vez supera el 20%, el tratamiento local es fundamental para la prevencin o el alivio sintomtico
si bien tradicionalmente se ha considerado que no tiene efectos sobre la supervivencia global. El grupo
de Le Scodan y cols. ha estudiado el efecto que sobre la supervivencia global tiene el tratamiento local con
radioterapia exclusiva (50 Gy sobre la mama y sobreimpresin de la lesin tumoral hasta 70-80 Gy) sobre
581 pacientes con tumores en estadio IV al diagnstico. Trescientas veinte pacientes recibieron radioterapia sobre la mama frente a 261 que no recibieron tratamiento local alguno. Las tasas de supervivencia a
tres aos fueron significativamente mejores en aquellas mujeres que recibieron tratamiento local (43% vs.
27%, p=0,00002). El beneficio del tratamiento local sobre la supervivencia se mantuvo en todas las comparaciones, excepto en aquellas pacientes que debutaban con metstasis seas como nica localizacin de
la enfermedad diseminada, en las que no se observ impacto en la supervivencia de la radioterapia local
de la mama. La explicacin que los investigadores dan para el efecto beneficioso de la radioterapia es que
sta reduce la carga tumoral y permite aumentar la eficacia de la quimioterapia, limitando la resiembra a
distancia a partir de la mama. Los autores concluyen que la radioterapia local sobre la mama en mujeres
con tumores diseminados de inicio confiere una ventaja notable en supervivencia y puede ser una alternativa razonable a la ciruga con la ventaja aadida de la conservacin de la mama.[7]
Finalmente, la radioterapia tambin ha sido empleada como tratamiento local exclusivo en las recidivas del cncer de mama (ver Reirradiacin en el tratamiento del cncer de mama) consiguiendo respuestas
completas del tumor entre el 20-70% de las pacientes.
Reirradiacin
Reirradiacin en recidivas tras tratamiento conservador
El tratamiento conservador del cncer de mama es una alternativa teraputica que ha demostrado,
con numerosas evidencias de nivel I, obtener tasas de supervivencia perfectamente superponibles a las
logradas con mastectoma. Debe incluir necesariamente la realizacin de radioterapia sobre la mama
restante tras la extirpacin completa del tumor y del estudio histopatolgico de la axila ipsilateral bien
mediante un vaciamiento axilar reglado o bien mediante tcnica de estudio del ganglio centinela. Un
riesgo inherente al tratamiento conservador del cncer de mama es la aparicin de recadas locales de
la enfermedad, que pueden aparecer largo tiempo despus del tratamiento primario. La probabilidad de
recidiva local tras la realizacin de un tratamiento conservador vara entre el 8,8% y el 14% a 20 aos.[8,9]
La recidiva local puede presentarse tanto como un tumor infiltrante, en el 80% de los casos, como intraductal no infiltrante en el 20% restante. Aproximadamente, tres de cada 4 recidivas locales est limitada
a la mama, un 5-15% se diagnostican con afectacin ganglionar locorregional y en otro 5-15% existen
metstasis a distancia en el momento del diagnstico.[10]
La aparicin de una recidiva local se asocia, en trminos generales, con un peor pronstico en
cuanto a supervivencia global, y con un mayor riesgo de diseminacin a distancia.[11,12] El riesgo relativo
de muerte por el cncer de mama se incrementa entre 3 y 5 veces en aquellas pacientes que sufren una
recidiva local frente a las que no la experimentan. La supervivencia global a 5 aos tras la recidiva local
del cncer de mama vara del 52% al 84% segn las distintas series publicadas.[12] Diferentes factores se han
relacionado con el pronstico tras la recada local. La presencia de afectacin cutnea en la recidiva, el tamao del tumor recidivado mayor de 3 cm. o la existencia de recidiva ganglionar regional junto con el tumor local se han asociado con un peor pronstico en supervivencia. Del mismo modo, el intervalo entre
el primer tratamiento y la recidiva se ha asociado con la supervivencia. Diferentes autores han encontrado
que recidivas antes del primer ao, de los 2 de los 4 primeros aos se asocian con una peor supervi-
- 142 -

vencia.[13-15] Por otro lado, algunos autores han establecido una diferencia de notable importancia para el
pronstico, segn se trate de una verdadera recidiva local o un segundo tumor primario de la mama. La
mayora de recidivas locales (60-100%) se desarrollan en el mismo cuadrante que el tumor primitivo. Las
lesiones que aparecen en un cuadrante distinto, con una histologa diferente o con caractersticas moleculares distintas son con mayor probabilidad segundos tumores antes que verdaderas recidivas, y su riesgo
de presentar metstasis a distancia y muerte por cncer son inferiores a los tumores considerados como
verdaderas recadas locales.[16]. Las opciones de tratamiento tras la recada local en el cncer de mama son
limitadas. La quimioterapia no ha conseguido demostrar eficacia en esta situacin, posiblemente debido
a la deficiente perfusin y difusin de los frmacos en una mama irradiada previamente por causa de los
fenmenos de fibrosis radioinducidos. La mastectoma, seguida o no de una reconstruccin mamaria,
ha sido tradicionalmente la modalidad teraputica de eleccin en estas pacientes, consiguiendo tasas de
control local entre 70-97%.[16,17]
Los buenos resultados estticos obtenidos tras el tratamiento conservador, unidos a la creciente
importancia que la imagen corporal tiene para las mujeres en trminos fsicos, sociales, psicolgicos y
sexuales, han hecho que cada vez ms las pacientes demanden la posibilidad de un segundo tratamiento
conservador tras la recidiva local de un cncer de mama. Sin embargo, no todos los casos de recidiva local
seran candidatos a un segundo tratamiento conservador. Aproximadamente un 6-7% de las pacientes
que se presentan con una recidiva local de su cncer de mama lo hacen con tumores con una amplia y
difusa extensin o con caractersticas de tumor inflamatorio que hacen inviable la opcin de conservar
la mama.[17]
La realizacin de una segunda ciruga parcial tras la recidiva (tumorectoma, segmentectoma) sin
otro tratamiento adyuvante se ha asociado, en pacientes seleccionadas, con un buen resultado esttico
pero con tasas de fracaso local del 19-50% (Tabla 1). Aunque la evaluacin de estos estudios es difcil por
la carencia de informacin acerca de los mrgenes de reseccin, lo que podra justificar en parte las diferencias en control local existentes, el riesgo medio de desarrollar una segunda recidiva local es del 35%, similar al observado en los estudios de tratamiento del cncer primitivo de mama con ciruga conservadora
sin radioterapia adyuvante. Este hecho remarca el beneficio obtenido con la radioterapia y podra servir
de justificacin para la realizacin de una segunda irradiacin.[17-23]. A la hora de considerar un segundo
tratamiento conservador sobre una mama previamente irradiada, es necesario establecer unos criterios de
seleccin para el mismo. En primer lugar, debe de existir un deseo evidente por parte de la paciente de
conservar la mama tras haber sido informada de las consecuencias y alternativas que se podran ofrecer.
Por otra parte, no debe existir evidencia alguna de multicentricidad tumoral en la mama afecta, bien por
mamografa o preferiblemente con la realizacin de una resonancia magntica. Factores asociados con la
presencia de tumores multicntricos son la histologa lobulillar, la presencia de invasin linfovascular o de
un componente intraductal extenso.[24] La existencia de mrgenes de reseccin libres de infiltracin tumoral es otro requisito esencial a la hora de considerar un segundo tratamiento conservador. De hecho, si no
es posible obtener unos mrgenes negativos, debe considerarse siempre la realizacin de una mastectoma
como tratamiento de eleccin. Finalmente, el principal factor limitante para la realizacin de un segundo
tratamiento conservador es el tamao de la mama restante y la relacin entre el tamao de la recidiva
tumoral y el de la mama que lo alberga.
Tabla 1: Resultados de una segunda ciruga conservadora exclusiva tras la recidiva local
Autor
Mediana de
seguimiento (meses)
Control Local (%)
Kurtz
55
51
73
Abner
16
39
69
Dalberg
14
156
50
Voogd
16
52
62
Salvadori
57
73
81
Komoike
30
43
70
- 143 -
La tabla 2 recoge los resultados observados en los estudios que han analizado la realizacin de
reirradiacin tras una segunda ciruga conservadora en el cncer de mama. La realizacin de una radioterapia previa sobre un rea determinada ha sido tradicionalmente considerada como un impedimento
absoluto para un segundo tratamiento con radiacin ionizante. Sin embargo, la experiencia acumulada
en los ltimos aos acerca de la utilidad de la irradiacin parcial de la mama como tratamiento definitivo
del cncer de mama tras ciruga conservadora en un seleccionado grupo de pacientes (tumores <3 cm.,
no afectacin ganglionar, histologa ductal) ha renovado el inters en la reirradiacin. La posibilidad de
administrar una dosis elevada de irradiacin con una alta conformacin que permita la proteccin de los
tejidos sanos circundantes hace atractiva esta modalidad de radioterapia para pacientes con recidiva local.
Las tcnicas ms frecuentemente empleadas han sido la braquiterapia de baja (LDR) o alta tasa de dosis
(HDR), y en menor medida la braquiterapia de tasa pulsada de dosis (PDR), la radioterapia externa o
la radioterapia intraoperatoria. El volumen de irradiacin se circunscribe al lecho de tumorectoma ms
un margen de 1-2 cm. respetando la piel y la pared torcica. A pesar de que la gran mayora son series
retrospectivas de casos son destacables las aceptables tasas de control local observadas as como la prctica
ausencia de complicaciones graves atribuibles al tratamiento.[13,18,19,24-30]
En resumen, aproximadamente el 75% de las pacientes cuya recidiva local ha sido tratada con un
segundo tratamiento conservador incluyendo tumorectoma y reirraddiacin han evitado la mastectoma
sin precisar nuevos tratamientos. Esta opcin teraputica parece pues razonable en casos seleccionados de
pacientes que deseen evitar una mastectoma tras una recada local.
Tabla 2: Resultados de la reirradiacin despus de una segunda ciruga conservara tras recidiva local
Autor
Reirradiacin
Dosis (Gy)
(dosis/fraccin)
Mediana de
seguimiento
(meses)
Control
Local
(%)
Toxicidad
(G3-G4)
(%)
Chadha
15
LDR
30-45
36
93
Deutsch
39
RTE
50
51,5
80
Hannoun-Levi
24
45
LDR
LDR
30
45-50
50
56
95
7
11
Maulard
15
23
LDR
LDR*
30
30+30
48
36
74
83
13
15
Resch
8
9
RTE+PDR
PDR
30+12,5
40,2-50
59
50
100
0
0
Guix
44
HDR
30 (2,5 Gy x 12)
12-204
84
Adkison
11
HDR
34 (3,4 Gy x 10)
54
100
18
Kraus-Tiefenbacher
17
RIO
20
26
100
Trombetta
26
LDR (22p)
HDR (4p)
45-50
34 (3,4 Gy x 10)
38
96
Polgar
12
HDR
22 (4,4 Gy x 5)
56
100
LDR: braquiterapia de baja tasa de dosis; HDR: braquiterapia de alta tasa de dosis; PDR: braquiterapia de tasa
pulsada de dosis; RTE: radioterapia externa; RIO: radioterapia introperatoria (Intrabeam); LDR*: braquiterapia
exclusiva sin ciruga previa
Reirradiacin en recidivas tras mastectoma
La frecuencia de aparicin de recidivas locorregionales (pared costal y/o reas ganglionares) despus de la mastectomia oscila entre el 10 y el 20%, y asciende hasta el 45-50% en los tumores localmente
- 144 -

avanzados al diagnstico. La mayora de stas suelen aparecer antes de transcurridos dos aos de la mastectoma, siendo la localizacin ms usual la pared costal (60%). Pese a no comprometer por s mismas
la supervivencia de la paciente, disminuyen la calidad de vida y constituyen un factor de riesgo para el
desarrollo de metstasis a distancia, hecho que ocurre en el 60-80% de los casos. Debido a ello, la supervivencia a los cinco aos postrecidiva es, segn distintas series, del 21 al 37%. [19,20]
Hasta un 60% de las pacientes que sufren de recidiva local en la pared torcica tras una mastectoma
presentan cuando consultan ulceracin, sangrado o dolor y tan slo un 50% de ellas podrn ser rescatadas
con una segunda ciruga. En aquellas pacientes que no son candidatas a ciruga con intencin curativa, la
reirradiacin de la pared torcica parece la nica alternativa posible. [20]
Los resultados observados tras la reirradiacin de la pared torcica son variables entre las distintas
series, con tasas de respuesta completa del 20-71% (Tabla 3). La mayora de estudios asociaban a la radioterapia el empleo de hipertermia con el objetivo de mejorar las tasas de control local. Los intentos de
administrar quimioterapia concurrente a la irradiacin no han tenido, aparentemente, buenos resultados.
Sin embargo, esto podra ser atribuible al estadio ms avanzado de las pacientes que han recibido quimioterapia concomitante antes que a una falta de eficacia del tratamiento combinado. Parece razonable el
plantear radioquimioterapia simultnea en aquellos casos en los que se prevea un bajo control local con
radioterapia exclusiva.[31-33]
Tabla 3: Resultados de la reirradiacin de la pared torcica tras la recidiva local
Autor
Dosis primer
tratamiento
(Gy)
Dosis segundo
tratamiento
(Gy)
Tratamiento
combinado
Respuesta
Completa
(%)
Laramore
13
40-50
30-50
No
62
Dragovic
30
52
32
HpT
57
Phromratanapongse
44
59,7
29,4
HpT
41
Van der Zee
134
45
32
HpT
71
Kouloulias
15
60
30,6
HpT+QT
20
Li
41
58
43
HpT
56
Wagman
13
60,8
50,4
No
NE
Jones
39
NE
30-66
HpT
68
HpT: hipertermia; QT: quimioterapia (doxorrubicina liposomal); NE: no especificado
Carcinoma inamatorio de mama

El carcinoma inflamatorio es una variante sumamente agresiva del cncer de mama que comprende menos del 3% de todos los cnceres mamarios. El trmino carcinoma inflamatorio fue acuado por
Lee y Tannenbaum en 1924 definindolo como una enfermedad de curso rpidamente progresivo en la que la
piel de la mama aparece eritematosa o eritemato-violcea y la apariencia al tacto es dura e infiltrada.[34] Clnicamente, el carcinoma inflamatorio se caracteriza, segn ha sido definido por el American Joint Committee on
Cancer, por la existencia de eritema difuso y edema (piel de naranja) en la mama, en ocasiones sin tumor
claramente palpable, que afecta a la mayora del volumen mamario. Es necesario recordar que el carcinoma inflamatorio es una entidad clnica, por lo que la presencia de invasin de los linfticos drmicos
no es necesaria para establecer el diagnstico. Del mismo modo, la mera existencia de invasin de los
mismos no establece el diagnstico de carcinoma inflamatorio en ausencia de las caractersticas clnicas.
Sin embargo, es la invasin de los linfticos de la dermis, que aparecen dilatados y rellenos por mbolos
tumorales, la responsable de los signos y sntomas propios del carcinoma inflamatorio y, ltimamente, de
su alto potencial metasttico.
La incidencia del carcinoma inflamatorio ha aumentado en los ltimos aos, a diferencia del resto
de tumores no inflamatorios, pasando de 0,3 casos/100.000/hab./ao a 0,7 casos/100.000/hab./ao.[35]
- 145 -
Es ms frecuente en mujeres de raza negra y se diagnostica a edades ms tempranas que otros carcinomas
mamarios. Generalmente son tumores de alto grado y que con frecuencia presentan negatividad para
receptores de estrgenos y progesterona, superior al 80% en algunas series.[36] Igualmente, es frecuente la
sobreexpresin de HER-2 y de p53. Otros factores moleculares asociados con el carcinoma inflamatorio
han sido la sobreexpresin del oncogn Rhoc-GTPasa hasta en el 90% de los casos o de la va del factor
de transcripcin nuclear (NF- ).[37,38]
El pronstico del carcinoma inflamatorio de mama es malo. Menos de un 5% de las pacientes
tratadas con ciruga exclusiva sobreviven ms de 5 aos. La radioterapia sola o combinada con la ciruga
se asocia con tasas de supervivencia del 0-20% a 5 aos, y con tasas de recidiva locorregional superiores
al 50%. El alto potencial proliferativo de estos tumores podra ser la causa de su relativa resistencia a la
radioterapia, en ntima relacin con fenmenos de repoblacin tumoral acelerada entre las fracciones de
radioterapia.
El tratamiento considerado actualmente estndar comprende la triple asociacin de quimioterapia
neoadyuvante seguida de radioterapia y posiblemente ciruga, consiguiendo tasas de control local y de
supervivencia en torno al 80% y 40% respectivamente.[39,40]
Es necesario remarcar que, pese al alto potencial metasttico del carcinoma inflamatorio, ms del
70% de las pacientes presentan una enfermedad localizada al diagnstico, sin metstasis a distancia, siendo
por tanto candidatas a un tratamiento con intencin curativa, y donde asegurar un ptimo control locorregional es fundamental. Con un tratamiento combinado agresivo, la posibilidad de conservacin de la
mama sin comprometer el control locorregional de la enfermedad puede ser factible.[41]. La quimioterapia
de eleccin en el carcinoma inflamatorio es la combinacin de esquemas conteniendo antraciclinas seguidos de un taxano (docetaxel o paclitaxel), que han demostrado las mayores tasas de respuesta, llegando
a alcanzar una respuesta patolgica completa hasta en el 25% de las pacientes tratadas.[42]
El papel de la mastectoma radical en el carcinoma inflamatorio es sujeto de intenso debate. Mientras que algunos grupos abogan por reservar la ciruga tan slo para aquellas pacientes que no respondan
bien a la quimioterapia con o sin radioterapia posterior, otros autores defienden la necesidad del tratamiento quirrgico para asegurar un buen control locorregional que pudiera traducirse en un aumento de
supervivencia.[41,42] No obstante, la realizacin de una mastectoma en tumores inflamatorios plantea una
serie de problemas tcnicos, como son la necesidad de garantizar una adecuada reconstruccin y cicatrizacin de la pared una vez extirpada toda la mama y piel afecta, especialmente si se considera la realizacin
de radioterapia postoperatoria, as como la dificultad para determinar con exactitud la extensin de la
extirpacin necesaria en aquellas pacientes con buena respuesta a la quimioterapia neoadyuvante. El uso
sistemtico e indiscriminado de la mastectoma tras la quimioterapia neoadyuvante impide la realizacin
de un tratamiento conservador, an ms en aquellas pacientes con respuesta completa a la quimioterapia
y a la radioterapia. Algunos autores abogan por reservar la mastectoma para las pacientes con respuesta
parcial o sin respuesta a quimioterapia y radioterapia o con recidiva o progresin local de la enfermedad,
si bien otros la contemplan como parte fundamental del tratamiento del carcinoma inflamatorio.
La radioterapia tiene un papel fundamental en el manejo multidisciplinar del carcinoma inflamatorio. Conseguir el mayor control locorregional es importante no slo por la merma en la calidad de
vida que supone una recidiva local de la enfermedad, sino tambin por la evidencia existente que sugiere
una relacin directa entre el control locorregional, la supervivencia libre de enfermedad y la supervivencia global.[34-36] Aunque los esquemas tradicionales de irradiacin han sido los ms frecuentemente
empleados, las particularidades del carcinoma inflamatorio y su tasa acelerada de repoblacin han hecho
que muchos autores hayan explorado tanto el aumento de la dosis total administrada como la utilizacin
de fraccionamientos alterados, principalmente hiperfraccionamiento, como medio de contrarrestar este
fenmeno. Los esquemas de tratamiento administrando 2 fracciones diarias de 1,5 Gy hasta una dosis de
60-66 Gy han sido los ms empleados. El grupo del MD Anderson Cancer Center analiz los resultados
obtenidos en 256 pacientes con carcinoma inflamatorio. Con una mediana de seguimiento de 64 meses
(rango 7-240 meses), observaron tasas a 5 aos de control locorregional del 84% y de supervivencia global del 51% en las pacientes que completaron el tratamiento previsto con quimioterapia neoadyuvante,
mastectoma, quimioterapia adyuvante y radioterapia post-mastectoma hasta una dosis inicialmente de
60 Gy con un fraccionamiento de 1,5 Gy dos veces al da. Posteriormente, los autores analizaron una
escalada de la dosis de radioterapia hasta 66 Gy observando una significativa mejora en las tasas de
control locorregional en las pacientes con respuesta parcial a la quimioterapia neoadyuvante, mrgenes
prximos, afectos o desconocidos, 4 o ms ganglios linfticos afectos y en las pacientes menores de 45
- 146 -

aos. Como conclusin, los autores recomiendan el esquema hiperfraccionado hasta 60 Gy, escalando la
dosis hasta 66 Gy en pacientes de alto riesgo (respuesta parcial, mrgenes afectos/prximos/desconocidos,
edad <45 aos, 4 ganglios afectos). El 15% de las pacientes que recibieron 60 Gy presentaron toxicidad
tarda grados 3-4, frente al 26% de las pacientes tratadas hasta 66 Gy (p=0,08), principalmente linfedema,
fibrosis de la pared y telangiectasias y, en menor medida, plexopata braquial.[41] Por otro lado, el grupo de
Arthur y cols. analiz los resultados de 52 pacientes tratadas con quimioterapia neoadyuvante seguida de
radioterapia hiperfraccionada exclusiva administrando 1,5 Gy, dos veces al da hasta una dosis de 63-66
Gy. La mastectoma se reserv para aquellas pacientes con persistencia o progresin local de la enfermedad
tras el tratamiento. Con una mediana de seguimiento de 24 meses (rango 6-86 meses), las tasas de control
locorregional y de supervivencia a 5 aos en las pacientes que alcanzaron una respuesta completa al tratan
miento fueron del 87% y 68% respectivamente, frente a una supervivencia del 14% en las pacientes que
no lo alcanzaron. Adicionalmente, la tasa de conservacin de la mama fue del 74%. La tolerancia al tratamiento fue aceptable sin presentar las pacientes toxicidades de grado 4.[39]
Pese al seguimiento, an corto, y al nmero no demasiado elevado de pacientes incluidos, el resultado de estos y otros estudios similares actualmente en marcha, permiten considerar factible el tratamiento
del carcinoma inflamatorio de mama. Las tasas de control locorregional, supervivencia global e incluso
conservacin de la mama, si bien no son comparables a las conseguidas en el cncer no inflamatorio de
mama, han mejorado el pronstico tradicionalmente infausto de esta enfermedad.
Conclusiones
Radioterapia exclusiva
r1BDJFOUFTRVFSFDIB[BODJSVHBPDPOUVNPSFTEJTFNJOBEPTBMEJBHOTUJDP
r4FSFDPNJFOEBOEPTJTBMUBTTPCSFFMUVNPS _(Z
r&TRVFNBTQSPQVFTUPT (ZYGSBDDJPOFT GSBDDJOTFNBOB TPCSFUPEPFMWPMVNFONBNBSJP

seguido de sobreimpresin tumoral con 2 fracciones adicionales de 6,5 Gy; dosis total: 45,5 Gy.
Volumen axiloclavicular: 5,5 Gy x 5 fracciones, 1 fraccin/semana; dosis total: 27,5 Gy.
Reirradiacin
r3FDJEJWBTMPDBMFTUSBTUSBUBNJFOUPDPOTFSWBEPS$SJUFSJPTQBSBSFJSSBEJBDJO
r&YDMVJSQSFWJBNFOUFNVMUJDFOUSJDJEBE
r/PBGFDUBDJOHBOHMJPOBS
r.SHFOFTEFSFTFDDJOMJCSFT
r"EFDVBEBSFMBDJOWPMVNFOEFMBSFDJEJWBWPMVNFOEFMBNBNBRVFQFSNJUBVOTFHVOEPUSBUBmiento conservador
r%FTFPEFMBQBDJFOUFEFDPOTFSWBSMBNBNB
r&TRVFNBTQSPQVFTUPT WFS5BCMB
r3FDJEJWBTFOQBSFEUPSDJDBUSBTNBTUFDUPNBZSBEJPUFSBQJB
r1BDJFOUFTOPDBOEJEBUBTBDJSVHBEFSFTDBUFJOUFODJOGVOEBNFOUBMNFOUFQBMJBUJWB
r&TRVFNBTQSPQVFTUPT WFS5BCMB
Radioterapia en el carcinoma inamatorio

r1BSUFEFMUSBUBNJFOUPNVMUJEJTDJQMJOBSKVOUPDPORVJNJPUFSBQJBZDJSVHB
r1SPCBCMFWFOUBKBEFFTRVFNBTIJQFSGSBDDJPOBEPT (Z EPTGSBDDJPOFTEB EBTTFNBOBIBTUB
60-66 Gy.
- 147 -
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- 149 -
Indicaciones de la
radioterapia despus de
quimioterapia neoadyuvante
12
Miguel Angel Domnguez Domnguez

Servicio de Oncologa Radioterpica Hospital
de Navarra
Francisco Casquero Ocio
Servicio de Oncologa Radioterpica Hospital Cruces
Baracaldo. Hospital Quiron Bizkaia
Introduccin - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - 153
La QTNA en el tratamiento del cancer de
mama resecable - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - 153
- Radioterapia despus de ciruga conservadora
- Indicaciones de radioterapia despus de QTNA y CC
- Pacientes con ganglios clnicamente negativos
- Pacientes con ganglios clnicamente positivos
- Indicaciones de radioterapia despus
de mastectoma (RTPM)
- Indicaciones para la RTPM despus de QTNA
Tcnica y dosis de irradiacin despus de QTNA - - - - - - - 159
Conclusiones - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - 159
Bibliografa - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - 160
Indicaciones de la radioterapia despus de quimioterapia neoadyuvante
Introduccin
El papel de la quimioterapia neoadyuvante (QNA) en el tratamiento del cncer de mama localmente avanzado inoperable est slidamente establecido. En la secuencia habitual para el abordaje de estos
tumores se emplea a continuacin la ciruga, sea radical o conservadora, y, en tercer lugar, la radioterapia
(RT) loco-regional. En las dos ltimas dcadas, la QNA se ha venido incorporando al tratamiento del
cncer de mama en estadios ms tempranos, ya sea con la intencin de disminuir el tamao en tumores
grandes o localmente avanzados resecables o como una estrategia de tratamiento independiente del tamao tumoral, planteada para mejorar los resultados que se obtienen con quimioterapia adyuvante (QTA).
Es en este contexto en el que han emergido incertidumbres sobre el papel de la RT loco-regional,
sea despus de ciruga conservadora (CC) o, particularmente, despus de mastectoma (MT). Toda la
evidencia existente de la eficacia de la RT en disminuir las recidivas y mejorar la supervivencia causa
especfica(SCE) y global (SG), est basada en ensayos en los que se utiliz quimioterapia adyuvante
(QTA), a partir de estos ensayos, las indicaciones para la radioterapia sobre las reas ganglionares regionales y la pared torcica (PT) se relacionan con factores patolgicos del tumor primario y de los ganglios
regionales, no alterados por la QNA, es decir, por factores evaluados cuando la ciruga es el tratamiento
inicial.
En este captulo se repasar la indicacin de radioterapia tras quimioterapia neoadyuvante.
La QTNA en el tratamiento del cancer de mama resecable

La QTNA no ha resultado mejor en el objetivo primario, la supervivencia, ni en la tasa de metstasis a distancia, en varios ensayos fase III en carcinoma de mama primario operable, diseados para
comparar la QT como tratamiento de induccin con la QT como tratamiento adyuvante.1, 2 Sin embargo, los porcentajes de tratamientos conservadores en grupos de pacientes seleccionados se han detectado
significativamente mejores en los brazos de QTNA (tabla 1).1,3,4,5
Tabla 1. Ensayos fase III QTN vs QTA: tasas de ciruga conservadora.
Estudio
Royal Marsden4
NSABP B181
EORTC 10903
ECTO5
Elegibles
QNA
QTA
T1-4, N0-1 operables
89%
77%
0.004
0.002
T1-3, N0-1
67%
60%
T1-3, 4b N0-1
37%
23%
Operables
63%
34%
<0.0001
En defensa del auge creciente de este abordaje para las pacientes con carcinomas de mama resecables se ha destacado tambin la utilidad de la QTNA como factor pronstico, en vista del impacto de
las respuestas consistentes en el resultado global,6 y su valor para testar en vivo la eficacia de esquemas
quimioterpicos u hormonoterpicos o la actividad de drogas nuevas. Sin embargo, otro pretendido valor
aadido, su utilidad como factor predictivo de la eficacia teraputica, para adecuar los frmacos en tiempo
real a la respuesta tumoral, ha quedado en entredicho con los resultados de dos ensayos fase III, que demuestran que el cambio de citostticos basado en una respuesta clnica pobre no mejora la tasa definitiva
de respuestas patolgicas.7,8
Con todo, pese a no mejorar la supervivencia frente a la QTA, ni ser til como factor predictivo y
aunque slo para las pacientes no seleccionables de entrada para tratamiento conservador ofrece una expectativa de mejora, la QTNA se elige frecuentemente como tratamiento inicial en carcinomas de mama
resecables, tambin para candidatas a tratamiento conservador desde el diagnstico, bien que en contra
de las recomendaciones de los expertos para stas.6 En esta situacin las indicaciones para la radioterapia
sea despus de ciruga conservadora (CC) o de mastectoma (MT) deben resolverse atendiendo a una
legin de factores nuevos que conforman mltiples subgrupos en los que el papel de la radioterapia no
est bien establecido (tabla 2).
- 153 -
Tabla 2.
Caractersticas
Variables despus de QNA
Tipo de ciruga
Mastectoma/ Conservadora
cT3/pT+ pT-; cT2/pT+ pT-; cT1/pT+ pT-
cN0/pN0; cN+/pN0; cN0/pN+; cN+/pN+; cN0/GC+/VA-; cN0/GC+/VA-
pT+: Menos de RC patolgica (RCp) en el primario; pT-: RCp en el primario; GC: ganglio centinela; VA: vaciamiento axilar.
Parece, por tanto, especialmente oportuno el propsito de este captulo: recoger y analizar las
evidencias que sustentan las indicaciones de la RT loco-regional despus de QTNA. En los carcinomas
de mama localizados resecables, dado que el papel de la RT en los carcinomas localmente avanzados no
operables, como se ha desarrollado el captulo 4 de este libro, descansa en conceptos y evidencias que les
son propios.
Para acercarnos a este objetivo analizamos primero el papel de la radioterapia despus de CC y a
continuacin despus de MT.
Radioterapia despus de ciruga conservadora
En el ensayo NSABP B-18 del National Surgical Adyuvant Breast and Bowel Projet se incluyeron
1523 pacientes con cnceres de mama operables, que recibieron cuatro ciclos de ciclofosfamida- doxorrubicina (AC) antes o despus del tratamiento quirrgico. En el anlisis a 9 aos no se detectaron diferencias
significativas entre las pacientes tratadas con QTNA y las tratadas con QTA, ni en la SG (69 % frente a
70 %, p=0,8), ni en la supervivencia libre de enfermedad (SLE) (55 % vs. 53 %, p=0,5).1, 2 Las pacientes
tratadas con QTNA en el NSABP B-18 se beneficiaron de un abordaje conservador con ms frecuencia
que las pacientes asignadas al brazo de QTA, gracias a las buenas respuestas obtenidas localmente. Se realizaron lumpectomas en un 16 % de las pacientes inicialmente candidatas a mastectoma. En cuanto a las
recidivas locales fueron ms frecuentes en el grupo de QTNA que en el de QTA, 10,7 % frente a 7,6 %,
aunque sin significacin estadstica.
En un segundo ensayo fase III, el de la European Organization for Research and Treatement of
Cancer (EORTC), las pacientes tratados con QTNA presentaron una supervivencia del 82 % frente al
84 % (p=0,38) en las pacientes tratados con QTA.3 La supervivencia libre de progresin (SLP) fue del
65 % y el 70 % respectivamente (p=0,27). El porcentaje de respuestas completas (RC) fue del 6, 6% y
el de respuestas parciales (RP) de 42,3 %, mientras que un 39,7 % permanecieron estables y un 1,4 %
progresaron.
Un metanlisis reciente analiz 9 estudios randomizados con un total de 3964 pacientes, la conclusin del estudio es que el tratamiento con QTNA es similar al de QTA en trminos de S y progresin
de la enfermedad.9 Sin embargo, el estudio detect diferencias significativas en el riesgo de recidiva local
(RRL) en las pacientes tratadas con QTNA frente a las tratadas con QTA (RR 1,22; IC 95 % 1,04-1,43).
Si bien estas diferencias desaparecen cuando se excluyen las pacientes tratados slo con radioterapia despus de una respuesta completa a la QTNA. En 44 pacientes de stas se detectaron 20 recidivas locales,
frente a 0 en 44 intervenidas quirrgicamente y despus irradiadas.10
En los ltimos aos se estn generalizando las tcnicas de biopsia del ganglio centinela (BGC)
como alternativa a la linfadenectoma (LA) para reducir los efectos secundarios de sta. Las pacientes
tratadas con QTNA presentan una tasa de RC en ganglios previamente afectos que puede llegar al 25
%.11 Esta negativizacin puede hacer que se infravalore la afectacin axilar y se plantee la conveniencia
de la irradiacin regional en un paciente con ganglios axilares inicialmente afectados. Este problema
podra subsanarse realizando la BGC antes del tratamiento quimioterpico, posibilitando de esta manera
estadificar correctamente a las pacientes, pero este procedimiento conlleva un acto quirrgico adicional
y retrasa el inicio de la terapia sistmica.
En un reciente metanlisis, se analizan los resultados de 21 estudios que cumplan los criterios
de reclutar pacientes con cncer de mama operable, a quienes se haba realizado la BGC despus de la
- 154 -
QTNA y a quienes posteriormente se haba practicado la LA. La tasa de identificacin fue del 90 % y la
sensibilidad del 88 %, con una tasa de falsos negativos del 12 %. Dado que estos resultados son similares
a los presentados en estudios multicntricos en los que la BGC se realiza antes del tratamiento quimioterpico, los autores concluyen que la BGC es una herramienta segura para determinar el estado axilar
despus del tratamiento de induccin sistmico.12
Indicaciones de radioterapia despus de QTNA y CC
Las pacientes tratadas con QTNA deben recibir siempre radioterapia sobre la mama tras el tratamiento quirrgico conservador, dado que hasta la fecha no hay ningn subgrupo de pacientes en las
cuales se pueda prescindir con seguridad del tratamiento radioterpico local. En esta direccin se ha
detectado que hasta un 19 % de pacientes pueden presentar recidiva local si se obvia el tratamiento radioterpico por haber conseguido una respuesta completa patolgica con el tratamiento de induccin.13
Aunque el nivel de evidencia es insuficiente, no parece conveniente eliminar del tratamiento local
la reseccin del lecho del primario despus de una respuesta clnica completa a la QTNA, dado que el
riesgo de RL parece incrementarse cuando el tratamiento es exclusivamente radioterpico.12
En la experiencia de MDACC las pacientes con ms riesgo de recidiva local y regional tras QTNA,
CC y RT, resultaron ser las que presentaban ganglios positivos N2-N3 inicialmente, las que despus de
QTNA tenan tumores residuales de ms de 2 cm o multifocales o con invasin linfovascular.14
Para la utilizacin de QTNA en las pacientes con cncer de mama operable se deben tomar algunas
precauciones para asegurar la precisin en el tratamiento conservador. Es necesario realizar un marcaje
del primario con clips metlicos para guiar posteriormente el procedimiento quirrgico y radioterpico,
teniendo en cuenta el elevado porcentaje de pacientes que harn una RC clnica (36% y 63% con AC
+ T en los ensayos NSABP-B18 y B-27 respectivamente) 1, 15 y que, adems, el patrn de respuesta a la
quimioterapia frecuentemente no es homogneo, pudiendo quedar nidos de clulas viables a distancia del
tumor residual visible.3 En un estudio del MDACC la omisin de clips marcando el tumor primario antes
de la quimioterapia result en una disminucin del control local (91,7 % frente a 98,6 %, p=0.02).16
Pacientes con ganglios clnicamente negativos
En las pacientes con ganglios clnicamente negativos habitualmente se debera realizar inicialmente
la BGC. Si el resultado es negativo no se realiza linfadenectoma axilar en el tiempo quirrgico de reseccin del tumor primario, si la BGC es positiva se administra la QTNA y en el tiempo quirrgico se
realiza el vaciamiento de los niveles axilares I y II. Si no se procede a biopsiar el ganglio centinela antes
de la QTNA, se administra el tratamiento de induccin y en el tiempo de la reseccin del primario se
completa el tratamiento locoregional, bien directamente con la LA de los niveles axilares I y II (Nivel
de evidencia 2A) o procediendo a biopsiar el ganglio centinela -aunque la posibilidad de negativizacin
ganglionar en algunos estudios llega al 23%-17 y a continuacin a la LA en caso de que resulte afectado
algn GC (nivel de evidencia 3).12
Los datos del NSABP B-18, B-27 y MDACC, sugieren que las pacientes clnicamente estadios II
tratadas con QTNA, con ganglios patolgicamente negativos despus del tratamiento sistmico, tienen un
riesgo de RLL a 8 aos menor del 10%.18, 19 Dado que la RT local o regional no se utiliz en las pacientes analizadas, estos resultados sugieren que la irradiacin ganglionar podra evitarse en este subgrupo de
pacientes. Sin embargo, el poder de estas conclusiones es obviamente limitado, de manera que deberan
ser investigadas en ensayos prospectivos y randomizados puestos en marcha con este objetivo.
Pacientes con ganglios clnicamente positivos
A las pacientes que presentan ganglios axilares clnicamente positivos, confirmada la afectacin
ganglionar citolgica o histolgicamente, se les realiza una LA en el tiempo quirrgico, es decir despus
de la QTNA.
La radioterapia regional de las pacientes tratadas mediante ciruga conservadora se lleva a cabo en
funcin de la extensin inicial de la enfermedad y de los hallazgos patolgicos en la pieza quirrgica,
como se describe ms adelante en el apartado dedicado a la RT despus de mastectoma.
- 155 -
Indicaciones de radioterapia despus de mastectoma (RTPM)

Aunque la RTPM ha sido objeto de estudio desde hace ms de cinco dcadas y varios ensayos
han revelado una substancial reduccin en el riesgo de fracaso loco-regional, hasta 1997 no se publican
evidencias en ensayos fase III del beneficio que aporta en la SG frente a la MT, an asociada a tratamientos sistmicos adyuvantes, sin RT.20,21 En el estudio de la British Columbia se incluyeron 318 pacientes
premenopusicas con ganglios positivos, tratados con CMF despus de mastectoma radical modificada
(MRM), con o sin RTPM sobre la pared torcica (PT) y los ganglios regionales. La RTPM redujo las
recidivas loco-regionales (10% frente a 28%) y aument significativamente la supervivencia a veinte aos
(47% frente a 37%, p=0,04).21, 22 En los estudios daneses 82b y 82c se incluyeron 1.708 pacientes premenopusicas y 1.375 pacientes postmenopusicas respectivamente, con carcinomas de mama de alto riesgo
(con ganglios axilares positivos o T3 o con invasin de la piel o de la fascia del pectoral). Las pacientes
premenopusicas recibieron QT CMF y las postmenopsicas tamoxifeno, en ambos casos con o sin RT
sobre la PT y los ganglios regionales. En los dos ensayos la RT redujo el fallo loco-regional y mejor
significativamente la SG a 10 aos (54% vs 45% en el 82b y 45% vs 36% en el 82c). 20, 23 A pesar de que en
los tres estudios la RTPM result beneficiosa no slo para las pacientes con cuatro o ms ganglios axilares
positivos sino para todas las pacientes N+, el panel de expertos de ASCO-2001 concluy que la evidencia
para recomendar la RTPM slo era suficiente para las pacientes con ms de 3 ganglios axilares positivos
y que pareca que podan beneficiarse tambin las pacientes con tumores T3 y ganglios positivos (independientemente del nmero de ganglios afectados).24 El escepticismo con algunas de las conclusiones de
los ensayos fase III anteriores, que llev a estas indicaciones restrictivas, asienta en crticas a stos bien
conocidas y recogidas en revisiones sistemticas de la RTPM recientes, aunque algunas de estas crticas
han sido contestadas con solvencia por los investigadores daneses.25
Por otra parte los meta-anlisis del EBCSG y otros han seguido su propio camino en la dos ltimas
dcada para esclarecer el papel de la RTPM en el cncer de mama operable. Los publicados primero
sugirieron que los inequvocos beneficios de la RTPM en el control tumoral eran neutralizados por la
toxicidad tarda, especialmente por la mortalidad de causa cardaca. Sin embargo, en 2005 el EBCTCG
public una trascendental actualizacin de su meta-anlisis, recogiendo los datos de 8505 mujeres N+
tratadas con RT regional despus de MT y VA, incluyendo pacientes enroladas en ensayos hasta 1995.
El riesgo de recidiva local a 5 aos se redujo con la RT de 22,8% a 5,8% y la mortalidad por cncer de
mama a 15 aos del 60,1% al 54,7% (P = 0.0002). La mortalidad global a 15 aos se redujo un 4,4% en
las pacientes tratadas con RTPM (59,8% vs 64,2%, P = 0.0009).26 Estos datos han confirmado la slida
evidencia previamente existente sobre el beneficio de la RTPM en el control loco-regional y han consolidado la disponible hasta ahora sobre el beneficio en trminos de SGl en las pacientes con ganglios
positivos. Desgraciadamente ninguno de estos estudios, ensayos fase III y meta-anlisis, que han servido
para demostrar la utilidad de la RTPM en el cncer de mama operable, inclua pacientes tratadas con QT
de induccin, de manera que para detectar el beneficio de la RTPM en mujeres con el estado del tumor
primario y de los ganglios regionales modificado por la accin de la quimioterapia, hemos partido de
constatar la eficacia de la RTPM en pacientes con tumores grandes y/o con ganglios axilares positivos
pero tenemos que buscar tambin evidencias procedentes de series de pacientes tratadas con QTNA.
La tasa de respuestas a la QTNA en la mayora de las series est entre el 80% y el 90%. Resulta, por
tanto, seguro que los factores patlogicos se modifican frecuentemente cuando la quimioterapia se utiliza
de entrada. En este escenario debe estimarse el riesgo de RLR, siendo este la primera premisa a considerar
al investigar el potencial de la RTPM.
Basndose en sus propias series de pacientes tratadas con QTNA con y sin radioterapia, investigadores del MDACC han contribuido a aclarar el riesgo de recidiva loco-regional si los factores patolgicos estn modificados por la QTNA y otros aspectos relacionados con los cambios producidos en
los carcinomas de mama no resecados de inicio que iremos desarrollando a continuacin, para inferir las
indicaciones de RTPM cuando se utiliza la quimioterapia como tratamiento de induccin. En el anlisis
retrospectivo de 1031 pacientes tratadas con QTA y 150 con QTNA, sin RTPM, las tasas actuariales
de RLR fueron superiores en el grupo de neoadyuvancia para todos tamaos tumorales: 0-2 cm (18%
vs. 8%, p = 0.011), 2.1-5 cm (36% vs. 15%, p <0.001), and >5 cm (46% vs. 28%, p = 0.028). El riesgo
de RLR para las pacientes con ms de 3 ganglios axilares positivos result tambin significativamente
mayor para las pacientes de QTNA (53% vs. 23%, p <0.001).27 No es adecuado, por tanto, recurrir a los
estndares tradicionales de riesgo de recidiva local segn los factores patolgicos clsicos si estos estn
modificados por la QTNA. Ms bien hay que tener en cuenta que para cualquier tamao del primario
- 156 -
y para cualquier estado de los ganglios axilares el riesgo de RLR es mayor despus de QTNA. Tambin
se ha estudiado el riesgo de RLR en las pacientes tratadas con QTNA sin RT, en las serie del MDACC
constituida por 150 pacientes mastectomizadas entre 1974 y 1998 y en las de pacientes mastectomizadas
de los ensayos del NSABP B-18 y B-27. En la primera serie de anlisis retrospectivos, los factores clnicos previos al tratamiento que aumentaron significativamente la tasa de recidivas loco-regionales a 5
y 10 aos fueron el aumento del T (T3-T4) (P <.0001) y el estadio clnico (>II) (P <.0001), mientras
que los factores patolgicos que resultaron significativos fueron el tamao del tumor primario residual
(T > 2cm) (P =.0048) y el incremento en el nmero de ganglios afectados (P <.0001). En un anlisis
multivariante resultaron con riesgo significativamente aumentado de RLR los estadios clnicos IIIB o
ms avanzados (RR de 4.5, P <.001), los pN+ con cuatro o ms ganglios (RR de 2.7, P =.008) y la no
utilizacin de tamoxifeno (RR de 3.9, P =.027). La tasa de RLR en 18 pacientes en RC patolgica fue
del 19% (IC 95%: 6% a 48%). Concretamente pacientes con estadio inicial clnico III resultaron con una
tasa de RLR del 20% incluso despus de respuestas buenas al tratamiento sistmico (menos de 5 cm en
el tumor primario y 0 a 3 ganglios axilares positivos). Los factores de riesgo loco-regional detectados en
los anlisis retrospectivos de las series de QTNA del MDACC son, por tanto, clnicos iniciales y tambin
patolgicos post-MT (tabla 3).28
Tabla 3. Factores asociados con riesgo de RLR
Factores clnicos
Factores patolgicos
Estadio clnico III
4 ms N+
T3-T4
T > 2cm
N2-N3
Thomas A. Buchholz. Comunicacin personal. Meeting ASTRO 2008.

Los dos ensayos del NSABP para testar la QTNA frente a QTA (B18) y comparando dos esquemas de QTNA (AC TXT) (B27), han aportado casustica para conocer los riesgos de RLR despus
de mastectoma sin RT en estadios ms tempranos, teniendo en cuenta que en ninguno de estos ensayos
se emple la RTPM. Mientras en las series del MDACC apenas existen pacientes T1-T2 en el B18 stas
constituyen el 87% de los casos. Pues bien, en el anlisis realizado por Mamounas agrupando las pacientes
reclutadas para el B18 y B27, la tasa de RLR a los 8 aos en las 447 pN+ en la pieza de mastectoma
result del 15%, sin diferencias significativas entre las pacientes con 1 a 3 ganglios positivos o ms.18
Por contra, en las pacientes estadio clnico II y pN0 las series del NSABP y del MDACC coinciden
al detectar un riesgo de RLR menor del 10%. As pues, que en este grupo se puede evitar la radioterapia
parece bastante seguro, aunque dada la endeblez de los datos disponibles, tanto por escasos como por
retrospectivos, son deseables ensayos prospectivos que evalen el papel de la RTPM en los estadios II
de entrada, con ganglios negativos en el espcimen de mastectoma, mientras que las mujeres deben ser
advertidas de la inseguridad a la hora de aconsejar sobre la conveniencia de utilizar o no la RTPM en
este supuesto.18,19
Como parece claro que las pacientes que tienen una tasa elevada de RLR despus de QNA y MT
son las que tienen enfermedad estadio clnico III de entrada o con ganglios axilares residualmente afectados despus de la QTNA (pN+) deberamos recomendar a stas irradiacin despus de la mastectoma?
La respuesta debe ser afirmativa, pero no por la evidencia de nivel I derivada de ensayos prospectivos analizando esta cuestin, sino por la existente para la RTPM adyuvante, ya examinada anteriormente, cuando
la ciruga es el tratamiento inicial. Y es as porque, como tambin se ha sealado ya, no existen ensayos
fase III sobre RTPM despus de QTNA. Slo disponemos de datos directos, para apoyar la eficacia de la
RTPM en ese contexto, de anlisis retrospectivos del MDACC. De 713 pacientes tratados con QTNA, en
seis estudios prospectivos de esa institucin, 136 no recibieron RT y 579 si. Pese a los sesgos habituales,
desfavorables para los tratados con RT, en este caso con un p < 0,01
-Evaluando en cada grupo el porcentaje de T3-T4 y N2-N3 clnicos, de respuestas menores despus de la quimioterapia y de mrgenes de reseccin comprometidos-, la tasa de RLR a los 10 aos result rebajada por la RT del 12% al 22% (p < 0,0001). En el grupo estadio II pre-QTNA en RC patolgica
- 157 -
10 pacientes recibieron radioterapia y 20 no. Ninguno recidiv local o regionalmente. Por el contrario,
en el grupo de pacientes clnicamente estadio III antes de la quimioterapia las diferencias en la tasa de
RLR se dispararon: el 93% de las tratadas con radioterapia permanecan libres de recidiva loco-regional
a los 10 aos frente al 67% de las no radiadas (p<0,04).Y este beneficio se mantena en las pacientes que
obtuvieron una buena respuesta despus de QTNA, convertida finalmente su enfermedad a estadio I
II. Paradigmticamente, en las 12 pacientes con estadio III en RC patolgica despus de QTNA el porcentaje de RLR a los cinco aos tambin result alto sin radioterapia (33,3% 15,7%; 3 eventos entre 11
frente a 1 entre 35 con RTPM).29,30 En este anlisis, limitado por restrospectivo y de insuficiente tamao
muestral, la ganancia en el control loco-regional se traslad tambin a la SCE: en las pacientes cT4 (44%
vs 24%; p=0,015), con >3 ganglios positivos (39% vs 18%; p=0,011) y estadios clnicos IIIB/C (44% vs
22%; p=0,002). En la tabla 4 se presentan los resultados de los anlisis multivariantes para las tasas de RLR
y SCE para remarcar este hecho. La eliminacin de la RTPM es el factor ms decisivo en el aumento de
las RLR (RR 4,1; p=0,0001) y el cuarto en influencia negativa en la SCE (RR 1,8; p=0,001).
Tabla 4. Anlisis multivariante del riesgo de RLR y SCE en las series del MACC29
RLR
Anlisis multivariante
SCE
Riesgo
Riesgo
No radioterapia
4,1
0,0001
1,8
0,001
> 20% ganglios positivos
2,9
0,0001
> estadio IIIB
2,3
0,001
2,4
0,0001
< 10 ganglios en VA
2,0
0,005
1,5
0,004
No tamoxifeno
1,9
0,034
RE negativos
1,8
0,014
1,5
0,003
Primario > 2cm patolgico
1,7
0,026
Primario patolgico > 0cm
2,3
0,001
> 3 ganglios positivos
2,1
0,0001
Indicaciones para la RTPM despus de QTNA

Con los datos expuestos hasta aqu, tenemos que establecer las indicaciones para la RTPM en las
pacientes que han recibido QTNA. La mayora de los panelistas que participaron en la elaboracin de
la gua promovida por la ASCO para esclarecer las indicaciones de irradiacin loco-regional despus de
MT estaban de acuerdo en considerarla siempre indicada despus de QTNA, dado que las pacientes habitualmente remitidos para tratamiento de induccin eran las afectadas por enfermedades ms avanzadas.
Sin embargo el panel conclua reconociendo la escasez de ensayos clnicos para aclarar este punto y que,
por tanto, no se podan hacer recomendaciones definitivas en este grupo de pacientes.Teniendo en cuenta
que desde entonces esta secuencia de tratamientos no se ha limitado a tumores loco-regionalmente avanzados, el NCI americano promovi una Conferencia de expertos en 2007 para presentar el conocimiento
cientfico existente sobre tratamiento loco-regional despus de QTNA en cncer de mama operable.31
Sus conclusiones, en forma de indicaciones para la RTPM, se desprenden de los datos que hemos venido
analizando y se agrupan en dos categoras:
1) indicaciones independientes de la respuesta a la QTNA: en todas las pacientes clnicamente estadio III al inicio.
2) indicaciones dependientes de la respuesta a la QTNA: en todas las pacientes con enfermedad ganglionar residual despus de la QTNA.
Tambin se reconoce una especial necesidad de datos adicionales en los tumores estadios II, con
ganglios inicialmente positivos y sin enfermedad ganglionar residual. En los casos estadio II con ganglios
positivos la QTNA vendra a ser predictiva de la necesidad de tratamiento adicional loco-regional con radioterapia, dado que en aqullos en los cuales se negativizan los ganglios con el tratamiento de induccin
el riesgo de recidiva localizada es tan pequeo, en series a las que ya nos hemos referido, que la irradiacin
podra ser innecesaria.18,19
- 158 -
Tcnica y dosis de irradiacin despus de QTNA

Los volmenes y dosis de irradiacin no varan segn el orden de los factores. Es decir, el empleo
de QTNA no modifica ni los volmenes a irradiar, ni las dosis, ni el fraccionamiento ni las tcnicas a
utilizar. La decisin sobre que volmenes y que dosis debe administrarse estar basada en el estadio preQTNA, ya que en un porcentaje muy importante de casos, tal como se ha mencionado, se objetivarn
respuestas y en ocasiones completas.
Tampoco el factor tiempo es una variable especial a considerar la irradiacin debe iniciarse a las
cuatro-seis semanas de la ciruga.
Conclusiones
La QTNA no ha demostrado una mejora en los resultados, en los estudios en los que ha sido testada. Por ello, no es recomendable su uso indiscriminado fuera de ensayos clnicos. Sin embargo, la QTNA
ha demostrado una disminucin significativa de estadio, por ello su utilidad est en los estadios localmente
avanzados y en aquellos que, aun siendo precoces, la ciruga conservadora es difcil.
Por su parte la radioterapia, ha demostrado mejorar la tasa de RLR y la SG despus de mastectoma
y un papel insustituible en el tratamiento conservador, no ha sido analizada prospectivamente en ensayos
clnicos en los que la QT se haya utilizado de forma neoadyuvante. No obstante, con los datos existentes, podemos concluir que su papel en el tratamiento local conservador permanece inalterado y que el
tratamiento regional y sobre la PT en caso de mastectoma, depende de factores presentes inicialmente
y de factores modificados por la respuesta a la QTNA. En este sentido existe consenso de expertos en
recomendar su empleo en estadios clnicos inicialmente III y ante la presencia de afectacin ganglionar
patolgica residual.
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Ciruga cosmtica o
reconstrutiva y radioterapia
13
Juan Salinas Ramos

Oncologa Radioterpica. Hospital Virgen de la
Arrixaca. Murcia
Antonio Piero Madrona
Ciruga General. Hospital Universitario Virgen
de la Arrixaca. Murcia.
Manuel Algara Lpez
Introduccin - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - 165
Importancia oncolgica - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - 165
Ciruga oncoplstica e irradiacin - - - - - - - - - - - - - - - - - 166
Ciruga reconstructora e irradiacin - - - - - - - - - - - - - - - - 167
- Reconstruccin inmediata
- Tcnicas heterlogas
t1SUFTJTEFmOJUJWBT
t&YQBOTPSFTUJTVMBSFT
- Tejidos autlogos
- Reconstruccin diferida
Resultados - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - 171
3FDPOTUSVDDJODPOQSUFTJT
- Reconstruccin con tejido autlogo
Conclusiones - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - 175
Bibliografa - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - 176
Ciruga cosmtica o reconstrutiva y radioterapia
Introduccin
El tratamiento quirrgico clsico del cncer de mama se ha basado en tcnicas ms o menos mutilantes. Sin embargo, los avances de las tcnicas de diagnstico por la imagen, de las tcnicas quirrgicas
y radioterpicas, y de la farmacologa, hacen que la ciruga sea cada vez menos agresiva sin menoscabo
de los resultados en cuanto a supervivencia ni fracaso local. Se sustituye la mastectoma por la ciruga
conservadora seguida de irradiacin, se implantan nuevas tcnicas quirrgicas como la ciruga oncoplstica y la biopsia del ganglio centinela. A pesar de ello existe un porcentaje no despreciable de pacientes,
15-35%, a las que el nico tratamiento que puede ofrecerse es la mastectoma, por diversos factores como
tamao tumoral, relacin de volumen entre tumor y mama, y de otros aspectos como la multicentricidad
y la localizacin. En estas pacientes y en aquellas que no desean la ciruga conservadora ms radioterapia,
se les ofrece la reconstruccin inmediata con unos resultados oncolgicos y cosmticos comparables a
la ciruga conservadora1. En los casos de enfermedad avanzada, donde se sospecha que van a requerir
radioterapia adyuvante se prefiere la reconstruccin diferida. La reconstruccin mamaria se considera
una parte fundamental en el tratamiento del cncer de mama, tanto en aquellas pacientes con indicacin
de mastectoma como en las que se realiza un tratamiento conservador2. Por otra parte, las mejoras de las
tcnicas quirrgicas y de la calidad de las prtesis, hacen que no sea infrecuente que las mujeres recurran
a la ciruga plstica para conseguir un aumento del volumen mamario.
Histricamente los onclogos radioterpicos y los cirujanos plsticos han rechazado la irradiacin
de pacientes portadoras de prtesis mamarias. Cualquier paciente que fuese portadora de prtesis para
aumento de volumen mamario era condicin indispensable la extirpacin de las prtesis para ser aceptada
en un servicio de radioterapia. La secuencia de irradiacin y ciruga plstica siempre era la misma, primero
la irradiacin y posteriormente se realizaba la reconstruccin3. Este rechazo se deba al desconocimiento
del comportamiento de la radiacin dentro de la prtesis de silicona. La radioterapia se fundaba en imgenes ortogonales de radiografa convencional, el clculo de dosis se realizaba en un punto o en un plano
y el tratamiento se llevaba a cabo con unidades de cobalto. Actualmente, los programas de planificacin y
simulacin tridimensional consiguen una excelente delimitacin tanto de los volmenes a tratar como de
los rganos crticos y emplean unos algoritmos de clculo que reconocen las inhomogeneidades tisulares,
que son tenidas en cuenta, y permiten conocer el reparto de la dosis de irradiacin en tres dimensiones
con una gran exactitud. Los aceleradores lineares actuales pueden irradiar con diversas energas de fotones y electrones, disponen de colimadores multilminas que permiten variar la forma y tamao del haz
radiante y por tanto segmentar los campos o modular la intensidad del haz, lo que contribuye a un excelente reparto de la dosis dentro del volumen que se pretende tratar. Disponen de sistemas de verificacin
del posicionamiento, como la visin portal con silicio o con sistemas de kilovoltaje, tambin permiten, los
ms sofisticados, una visin y correccin en tres dimensiones con sistemas de tomografa, incluso algunos
permiten la verificacin de la dosis absorbida.
La estandarizacin de la ciruga conservadora y oncoplstica, las nuevas indicaciones de irradiacin
en pacientes mastectomizadas con uno a tres ganglios afectos (NCCN 2009) y tal como hemos mencionado, el aumento de la ciruga reconstructora inmediata, hacen prever un incremento de pacientes tributarias de irradiacin portadoras de prtesis. Por ello el binomio radioterapia y prtesis mamaria debe ser
y es compatible. Sin embargo, la indicacin de irradiacin en una paciente portadora de prtesis mamaria
exige una secuencia de tratamiento y tcnicas muy meticulosas tanto quirrgica como radioterpica4. En
este captulo haremos un repaso de las tcnicas de reconstruccin mamaria ms habituales y de las tcnicas
de irradiacin.
Importancia oncolgica
A pesar que cuando se habla de prtesis, la esttica juega un papel primordial no debemos olvidar
que la intencin primaria del tratamiento del cncer de mama es el control tumoral. Se han planteado
algunos miedos en relacin a la seguridad de la reconstruccin como inhibicin de la respuesta inmune
por culpa de una ciruga ms larga, mastectoma menos radical pensando en la reconstruccin, diseminacin de las clulas tumorales en el campo quirrgico abierto para acomodar la reconstruccin, limitacin
o retraso del tratamiento adyuvante y retraso en el diagnstico de la recidiva.
Los datos actuales sugieren que la reconstruccin no tiene impacto en el riesgo de recidiva locoregional ni en el pronstico global5. Tampoco parece que interfiera o retrase la administracin de tratamiento adyuvante. Con respecto al retraso en el diagnostico de la recidiva local, en el caso de prtesis no
- 165 -
suele existir este problema pues la mayora de las prtesis se colocan por debajo del pectoral, pero en el
caso de los tejidos autlogos si que puede haber problemas de retraso y de diagnstico diferencial con la
necrosis grasa.
Los seguimientos por el momento no demasiado largos, de las series de pacientes reconstruidas, as
como las dificultades metodolgicas, sobre todo ticas a la hora de disear trabajos prospectivos y aleatorizados sobre este tema, hacen que en la actualidad no dispongamos de mucha informacin al respecto.
Hlmich y cols6 publicaron los resultados de un estudio retrospectivo del Danish Breast Cancer Cooperative Group, en el que compararon 580 reconstrucciones diferidas con 1.158 controles cruzados (pacientes
mastectomizadas no reconstruidas). La proporcin de pacientes irradiadas de forma previa a la reconstruccin fue del 20%. Este estudio describe un menor nmero de recidivas en el grupo reconstruido, que
se atribuye a diferencias socioeconmicas no cuantificadas. Recientemente, Nahabedian y Momen7, del
Georgetown University Hospital de Washington, han publicado los resultados de un trabajo retrospectivo
con 146 mujeres tratadas mediante reconstruccin mamaria tras mastectoma que haban recibido radioterapia bien antes o despus. Tanto la recidiva local como la mortalidad, fueron significativamente peores
en el grupo que recibi la radioterapia despus de la reconstruccin, independientemente del tipo de
reconstruccin realizada, aunque la menor supervivencia slo se vio en los casos con reconstruccin con
tejidos autlogos y no en los casos reconstruidos con prtesis. Como en la mayora de trabajos publicados, las conclusiones deben considerarse por las limitaciones metodolgicas: trabajos retrospectivos y no
especifican la estratificacin por factores, entre otros8.
Ciruga oncoplstica e irradiacin

Como se ha comentado anteriormente, la ciruga conservadora debe establecer una buena relacin
entre una ciruga oncolgica correcta y un buen resultado esttico, en ocasiones estas dos necesidades
entran en conflicto. La aplicacin de tcnicas oncoplsticas permite realizar cirugas conservadoras en pacientes que, sin estas tcnicas, no sera posible, bien por no lograr unos mrgenes oncolgicamente seguros o bien por provocar una deformacin antiesttica de la mama. As, hasta la aparicin de estas tcnicas,
la solucin habitual era realizar una ciruga conservadora con pobre resultado esttico o una mastectoma
con posterior reconstruccin. La ciruga oncoplstica puede aplicarse a cualquier paciente con cncer
de mama que, por el tamao tumoral o la localizacin del tumor, precisen una ciruga ms extensa que
una segmentectoma, entendiendo como tal la exresis de un segmento de mama que incluya la lesin
con mrgenes adecuados y cuyo defecto anatmico pueda ser solucionado, mediante la aproximacin de
los tejidos adyacentes, consiguiendo un resultado esttico adecuado. Las tcnicas de ciruga oncoplstica
posibilitan una remodelacin del parnquima y la grasa mamaria que queda tras una ciruga conservadora, precisando a veces el diseo de colgajos dermocutneos y de parnquima, basados en pedculos
vasculares anatmicos especficos. La eleccin de la tcnica oncoplstica depender de la localizacin y
tamao tumoral, y de las caractersticas de la mama en cuanto a tamao y ptosis. Existen dos localizaciones desfavorables desde el punto de vista esttico, como son la zona periareolar y los cuadrantes internos.
Para estas dos situaciones existen tcnicas de ciruga oncoplstica como la mamoplastia periareolar y la
mamoplastia de rotacin inferior. A pesar de ser una excelente tcnica, la ciruga oncoplstica siempre
requiere un tamao mamario mnimo, por tanto aquellas pacientes con mamas muy pequeas no podrn
beneficiarse de esta ciruga.
La irradiacin tras una ciruga oncoplstica es viable y no comporta una mayor complejidad, ya
que el tejido a irradiar es tejido mamario. Por tanto las tcnicas actuales de tratamiento con fotones de
un acelerador lineal no provocan problemas importantes. La dificultad est en la disminucin global del
volumen mamario y en la disposicin de los tejidos. As, la zona correspondiente al lecho tumoral o mrgenes, que precisar una irradiacin con mayor dosis o incluso selectiva (si pensamos en la radioterapia
parcial) no siempre coincide con su situacin espacial inicial ni con zonas adyacentes a la cicatriz quirrgica. Por este motivo debe hacerse hincapi en la necesidad de referenciar, de forma intraoperatoria por
parte del equipo quirrgico, los mrgenes del lecho tumoral mediante marcas radioopacas que permitan
su deteccin espacial y ayuden en el proceso de planificacin al onclogo radioterpico8. La dosis por
fraccin y la dosis total son las habituales, 46-50 Gy a 1,8-2 Gy/da sobre toda la mama y valoracin de
un complemento de dosis, que podr realizarse con cualquier tcnica, braquiterapia, fotones o electrones,
administrando las dosis habituales 10-20 Gy con fraccionamiento estndar.
- 166 -
Ciruga reconstructora e irradiacin

La ciruga reconstructora implica la reconstruccin de novo de la silueta de la mama9. Atendiendo
a criterios de temporalidad, distinguimos la reconstruccin inmediata y la diferida, siendo de preferencia
la primera ya que se realiza en el mismo acto quirrgico que la mastectoma y tiene menor impacto psicolgico sobre las pacientes y adems mejora su calidad de vida. Para poder plantear una reconstruccin
es necesario conocer al mximo las caractersticas del tumor y los tratamientos adyuvantes que precisar
posteriormente, especialmente la irradiacin. La situacin ideal es la reconstruccin tras una mastectoma ahorradora de piel con o sin conservacin del complejo areola-pezn y pueden realizarse mediante
tcnicas autlogas, heterlogas y mixtas. Las autlogas son las que se realizan con tejidos de la propia
paciente, empleando injertos miocutneos pediculados o libres, los ms usados son: recto abdominal anterior (TRAM), dorsal ancho (LD), y otros como de la arteria epigstrica (DIEP) o de la arteria perforada
gluteal superior. Las heterlogas utilizan materiales como de gel silicona o salino, con envoltura lisa o con
textura, y el implante se puede realizar directamente o tras colocacin de expansor. Finalmente existen las
mixtas, que combinan ambas tcnicas.
Reconstruccin inmediata
Tal como ha sido mencionado existen diversos tipos de tcnicas utilizadas en la reconstruccin
inmediata y cada una de ellas reacciona de forma distinta a la radiacin.
Tcnicas heterlogas
Se denominan heterlogas a todas aquellas que utilizan prtesis. Dentro de este grupo se encontraran las prtesis definitivas tanto de reconstruccin tras una mastectoma como las implantadas para
aumento del volumen mamario y los expansores tisulares.
r1SUFTJTEFOJUJWBT
Tanto las prtesis reconstructoras como las de aumento de volumen, dificultan la irradiacin externa y prcticamente contraindican la braquiterapia, por el riesgo de perforacin. La reconstruccin distorsiona significativamente la anatoma de la pared torcica aumentando la complejidad del tratamiento,
dificultando la ptima cobertura de la pared y de la cadena mamaria interna, a veces precisando la irradiacin de un volumen mayor de corazn y pulmn, especialmente en los tumores del lado izquierdo10,11,12.
Las prtesis, en particular las de silicona, tienen material de alto nmero atmico, esto puede afectar la
distribucin de dosis dentro de la mama. Estas alteraciones dosimtricas ocurren, principalmente, en la
interfase prtesis/tejido y explican en parte el fenmeno de contractura capsular alrededor del implante13,
ya que se produce una nueva zona de build-up. Los cambios de dosis pueden llegar al 7-10%, aunque cuando se utilizan campos tangenciales son mucho menores. Las tcnicas de simulacin virtual y dosimetra
tridimensional, permiten valorar con exactitud estas alteraciones y en muchas ocasiones corregirlas. La
tcnica de irradiacin y las dosis a administrar, sern las clsicas. Sin embargo, es altamente imprescindible,
realizar la simulacin basndose en imgenes de TC y un clculo de dosis tridimensional con correccin
por inhomogeneidades tisulares (Figura 1), ya que nos permitir conocer con gran exactitud la dosis
recibida en cualquier punto de la mama y por tanto, optimizar la dosimetra, utilizando filtros en cua,
segmentando el campo en caso de zonas con sobredosificacin, como ocurre en ocasiones en el surco
inframamario, realizar algn complemento en las zonas de infradosificacin o incluso tcnicas de modulacin de intensidad. La irradiacin de la cadena mamaria interna, es especialmente complicada, aunque
actualmente apenas se realiza. La dificultad se debe a la alteracin del grosor de la pared torcica que
impide una correcta irradiacin con electrones. En la revisin de Motwani y cols.5 del MDACC revisaron
110 pacientes con prtesis frente a grupo control emparejado sin prtesis, encontraron que el plan no fue
ptimo en el 52% de los pacientes con prtesis versus el 7% en controles, aunque si se exclua la CMI las
diferencias fueron del 23% versus 2%. Otro aspecto tcnico importante es la recomendacin de no utilizar
bolus, ya que aumentan la dosis piel. Hay que destacar que la eficacia de la irradiacin no se ve alterada por
la presencia de prtesis o de expansores tisulares14, e incluso los estudios con dosimetras in vivo repetidas
no revelan cambios significativos con la dosis prescrita15. Es decir, el clculo terico realizado en el sistema de planificacin se correlaciona totalmente con la dosis real recibida. Durante la irradiacin de estas
pacientes, es importante una extrema hidratacin de la piel, las cremas hidratantes con aloe y si aparece la
dermitis con urea facilitan el control de los sntomas.
- 167 -
'JHVSB
Dosimetra de una
paciente portadora
de una prtesis de
silicona.Tal como se
observa la distribucin
de dosis es muy
semejante a la del
tejido autlogo.
Desde el punto de vista quirrgico, los mtodos para minimizar las consecuencias negativas incluyen la colocacin submuscular de la prtesis (tambin para no enmascarar las recidivas), utilizacin de
prtesis de gel cohesivo de silicona y microtexturadas, uso de expansor y de mastectoma ahorradora de
piel.
Entre los fenmenos txicos precoces asociados normalmente a la radioterapia de la mama destacan, en primer trmino, la inflamacin y el edema, seguidos de sequedad de la piel, descamacin e
hiperpigmentacin, que pueden asociarse a prurito e hipersensibilidad local.Todos ellos son dependientes
de la dosis y, generalmente, reversibles16. En los casos de irradiacin de mamas reconstrudas, estos efectos
agudos no difieren ni en tipo ni en intensidad aunque pueden interferir con la cicatrizacin de las heridas
quirrgicas y propiciar y retrasar la resolucin de seromas o su complicacin, sobre todo, si se aplica de
forma precoz o cuando el proceso cicatricial no est lo suficientemente establecido.
En cuanto a la toxicidad tarda, la ms importante desde el punto de vista de la esttica es la fibrosis
mamaria que se caracteriza por un oscurecimiento de la piel con endurecimiento de toda la glndula
y, en ocasiones, dolor acompaante, que generalmente no es muy grave pero si irreversible. Al irradiar
una mama restaurada se producirn cambios de color y endurecimiento en algunos modelos de prtesis
y la complicacin tarda ms frecuente es la capsulacin o contraccin capsular. Se manifiesta con dolor,
fijacin de la prtesis a los planos subyacentes y apariencia esfrica de la mama, perdiendo la morfologa
tpica y deseable del perfil mamario, para su valoracin se utiliza la clasificacin de Spear y Baker (Grados 1 al 4) basada en el grado de dureza y el efecto esttico. Esta contractura es la manifestacin clnica
exacerbada de un fenmeno fisiolgico como la aparicin de una cpsula fibrosa en torno a la prtesis.
Histolgicamente se compone de diferentes capas de colgeno con miofriboblastos entre las capas. Otras
complicaciones incluyen dolor, prdida de elasticidad de la piel, infecciones y dolor en el lugar del implante, rotura del mismo, dehiscencia de la herida y migracin con necesidad de retirar la prtesis17(Figura
2). Otro de los signos que pueden magnificarse con la aplicacin de radioterapia tras reconstruccin con
prtesis es el rippling, o aparicin y sensacin de arrugas en la superficie de la mama, especialmente en
los casos en los que la cobertura de la prtesis con un plano msculo-aponeurtico adecuado ha sido
incompleta.
r&YQBOTPSFTUJTVMBSFT
La irradiacin de expansores tisulares es la que implica una mayor dificultad, ya que el expansor
consta de una vlvula de sellado metlica (Figura 3), que sirve para la insuflacin. El aire insuflado va
aumentando el volumen mamario y la piel se va tensionando. Existe controversia sobre si se debe evitar la
irradiacin de estos expansores, histricamente se propona sustituir el mismo por una prtesis definitiva
- 168 -
antes de iniciar la irradiacin y en los casos que por motivos de premura, la paciente hace ms de 6 meses
de la intervencin previa, tomar una decisin consensuada con la paciente de retirar o no el expansor
antes de comenzar la radioterapia. En el ao 2006.
'JHVSB
Extrusin de prtesis. Cobertura mediante colgajo.
Ascherman
y cols
h
l 18 publican
bl
llos resultados
l d dde un estudio
d caso-controll que incluye
l
27 pacientes con
irradiacin y 96 sin ella, con un seguimiento medio de 14 meses. En todos los casos se emple expansor,
seguido de prtesis definitiva. La radioterapia se realiz siempre que fue posible despus de la expansin,
en el resto de los casos, la expansin se interrumpi durante el tratamiento y siempre se coloc el implante definitivo despus de la irradiacin. A pesar de que presentan un ndice de extrusin superior en
el grupo irradiado, la mayora de las pacientes con radioterapia tuvieron un resultado satisfactorio. Las
conclusiones de este estudio fueron que la reconstruccin con prtesis en dos etapas (expansor-implante
permanente) y las tcnicas de irradiacin modernas mejoran los resultados frente al implante directo. Es
decir no es imprescindible la retirada del expansor para un adecuado tratamiento oncolgico y esttico.
Sin embargo, es imprescindible realizar la irradiacin con un volumen constante; incluso se preconizaba
no realizar la irradiacin hasta que el periodo de expansin haba finalizado. ltimamente se han descrito
buenos resultados realizando la irradiacin sin haber realizado la expansin completa o incluso sin realizar
ningn tipo de insuflacin19.
Los estudios dosimtricos de expansores revelan un aumento discreto de la dosis alrededor de la
parte metlica (radiacin dispersa), que no parece contribuir de forma significativa en la alteracin de la
cosmtica20. Estas variaciones de dosis disminuyen con el aumento de la energa utilizada21, por tanto la
irradiacin debe hacerse con altas energas. El volumen mamario afectado por estas variaciones es muy
pequeo. Autores como Hazard22 concluyen que la irradiacin de prtesis heterlogas y expansores es
aceptable dado el bajo nmero de contracciones capsulares graves.
'JHVSB
Dosimetra de una
paciente portadora de
un expansor. Puede
observarse la pequea
alteracin dosimtrica
provocada por la
porcin metlica del
expansor.
- 169 -
Tejidos autlogos
Las reconstrucciones con tejido autlogo o biolgicas son aquellas que utilizan tejido de la misma
paciente mediante tcnicas de ciruga oncoplstica o incluso transposiciones musculares, que consisten en
la traslacin de piel, grasa y masa muscular. Las trasposiciones ms comunes son:
Trasposicin del msculo recto abdominal anterior (TRAM): se moviliza la piel, grasa y masa muscular abdominal al trax y se utiliza el pedculo arteriovenoso epigstrico superior.
Trasposicin del msculo dorsal ancho (LD): se traslada el latissimus dorsi en parte o completamente
al trax, con una isla de piel y tejido celular subcutneo. En ocasiones precisa de una prtesis o expansor
tisular de forma simultnea o diferida para obtener un volumen adecuado.
Tcnicas de microciruga como el DIEP / SIEA / TRAM libre. Estas tcnicas estn basadas en la
translacin nicamente de piel y grasa gracias a la microciruga. La zona dadora, generalmente, es el abdomen y presentan la ventaja de no precisar de una trasposicin muscular o en todo caso parcial (TRAM
libre) para conseguir una vascularizacin adecuada. En otras ocasiones la zona dadora puede ser la gltea
o la cara interna de los muslos. La realizacin de estas tcnicas quirrgicas no es fcil y debe ser realizada
por un equipo de ciruga plstica experto.
La cantidad de tejido obtenido permite realizar la reconstruccin de la silueta de la mama, especialmente con el TRAM, en los otros casos, es necesario asociar una prtesis por tejido insuficiente (salvo
en mamas pequeas). La situacin ideal es la reconstruccin tras una mastectoma ahorradora de piel con
o sin conservacin del complejo areola-pezn. El postoperatorio muchas veces es complejo y precisa de
diversos retoques, incluso en la mama contralateral, para conseguir la esttica deseada, que en muchas
ocasiones es excelente. Actualmente a las pacientes con tumores precoces que no desean una ciruga conservadora o est contraindicada se les ofrece la reconstruccin inmediata con unos resultados oncolgicos
y estticos comparables a la ciruga conservadora. En los casos de enfermedad avanzada, donde se sospecha
que van a requerir radioterapia adyuvante se prefiere la reconstruccin diferida.
La irradiacin de tejidos autlogos no comporta excesivos problemas y es la tcnica reconstructiva
de eleccin para la mayora de autores cuando se conoce la necesidad de radioterapia posterior23. La reconstruccin distorsiona la anatoma de la pared torcica precisando la modificacin de los campos de
tratamiento, aumentando la complejidad del tratamiento, a veces precisando la irradiacin de un volumen
mayor de corazn y pulmn, especialmente en los tumores del lado izquierdo11, aunque estos aspectos
han mejorado con el empleo de la planificacin tridimensional y con las nuevas tcnicas de irradiacin
como la intensidad modulada. La irradiacin que es problemtica es la de la cadena mamaria interna, ya
que la reconstruccin altera el grosor de la pared e impide una correcta irradiacin con electrones. En la
revisin de Motwani y cols12 del MDACC, que incluye 110 pacientes con prtesis frente a grupo control
emparejado sin prtesis, encontraron que el plan no fue ptimo en el 52% de los pacientes con prtesis
versus el 7% en controles, aunque si se exclua la cadena mamaria interna las diferencias disminuan. Sin
embargo, debe recordarse, que este tratamiento actualmente apenas se realiza. La tcnica de irradiacin
clsica y la dosis habitual de 45-50 Gy a 1,8-2 Gy/da24 son bien toleradas. Sin embargo, no hay que olvidar que la irradiacin no mejorar la esttica, el xito es que se mantenga. Lo nico que puede mejorar la
irradiacin es la formacin de queloides. Como, en el caso de la ciruga oncoplstica, uno de los mayores
problemas ser la localizacin, por parte del onclogo radioterpico, del lecho tumoral. En estos casos, es
mejor realizar el complemento en el lecho tumoral con irradiacin externa (electrones o fotones) que
con braquiterapia ya que permite la inclusin de un mayor volumen sin agresin quirrgica.
Reconstruccin diferida
La tcnica de irradiacin utilizada acostumbra a ser la habitual, es decir irradiacin de la pared torcica con electrones o fotones, o una combinacin de ambas, y las reas ganglionares con fotones, con un
fraccionamiento convencional de 1,8-2 Gy/da hasta llegar a una dosis de 50 Gy. El algunas ocasiones se
administra un complemento de dosis en cicatriz de mastectoma que puede llegar a los 10-20 Gy. Tras un
periodo de 12-24 meses, se suele proceder a la reconstruccin, siendo heterloga o autloga en funcin
de cada caso.
Los daos tisulares producidos por la irradiacin que pueden interferir con la ciruga reconstructora son los tardos, principalmente el producido en las clulas endoteliales y el trastorno de la microcirculacin. Esta agresin puede incluir trombosis masiva de pequeos vasos, fibrosis periadventicia y subntima,
proliferacin endotelial y del tejido conjuntivo subendotelial, disrupcin de la lamina elstica, acumulo
- 170 -
de sustancias fibrinoides, degeneracin del msculo liso, agregacin de histiocitos, obliteracin del vasa
vasorum, estenosis y ruptura de vasos, y arterioesclerosis25
Otros efectos menos importantes son la atrofia parcial de anejos cutneos incluidos folculos pilosos y la fibrosis subcutnea. La lesin producida es importante tanto en el lecho quirrgico como en
el injerto. Los vasos irradiados son ms difciles de disecar y aumentan las complicaciones. En el producido en el injerto, puede producirse una disminucin del flujo que comporta un aumento del riesgo de
necrosis, y tambin puede producirse una inhibicin de los fibroblastos que implicar un retardo de la
curacin de la herida, aumento del riesgo de infecciones e interfiriendo en el desarrollo de la circulacin
colateral haciendo que el injerto sea dependiente del pedculo durante mucho ms tiempo. A nivel de
los vasos del pedculo, los daos no suelen ser funcionales. Otros factores que pueden interferir con las
complicaciones de la radioterapia son las enfermedades sistmicas que afectan la microvasculatura como
diabetes, o tabaquismo y factores como obesidad, vejez, higiene pobre, o combinacin con quimioterapia
y tamoxifeno17.
Resultados
3FDPOTUSVDDJODPOQSUFTJT
A pesar de poder administrar una dosis correcta con unos buenos resultados de curacin, debe
aceptarse que la irradiacin de prtesis mamaria empeora la cosmtica. Los resultados de las complicaciones de la reconstruccin con prtesis tanto inmediata como diferida en pacientes con radioterapia no ha
sido estudiada en ensayos prospectivos aleatorizados, por tanto la mayora de los resultados son series de
casos, emparejados o caso-control, generalmente con un nmero insuficiente de pacientes, con tiempos
de seguimientos dispares y con criterios de evaluacin de la cosmesis y las complicaciones no siempre
homogneos. Sin embargo, como se puede apreciar en las Tablas 1 y 2, globalmente tanto el resultado
cosmtico como las tasas de complicaciones aumentan con la utilizacin de radioterapia4.
5BCMB3FTVMUBEPTEFMBSFDPOTUSVDDJODPOQSUFTJTBOUFTEFSBEJPUFSBQJB SFDPOTUSVDDJOJONFEJBUB

NPEJDBEPEF4FOLVT,POFGLBBZDPMT4
Irradiacin
Reconstruccin
Inmediata
Cosmesis
satisfactoria
No irradiacin
Complicaciones
Cosmesis
satisfactoria
Complicaciones
Chu
28/32 (88%)
NR
Ryu
5/7 (75%)
2/7(29%)
Halpern
1/7(14%)
NR
Von Smitten
1/15(7%)
12/15(80%)
13/15(87%)
3/15(20%)
Vandeweyer
0/6 (0%)
1/6(17%)
114/118(97%)
11/118(9%)
Rosato
4/15(27%)
NR
171/190(90%)
NR
Victor
7/13(54%)
NR
Ramon
NR
6/11(54%)
NR
3/41(7,3%)
Noone
NR
7/12(58%)
Barreau-Pouhaer
NR
6/11(55%)
NR
3/100 (3%)
- 171 -
5BCMB3FTVMUBEPTEFMBSFDPOTUSVDDJODPOQSUFTJTEFTQVTEFMBSBEJPUFSBQJB SFDPOTUSVDDJOEJGF
SJEB
NPEJDBEPEF4FOLVT,POFGLBBZDPMT4
Irradiacin
Reconstruccin
diferida
No irradiacin
Cosmesis
satisfactoria
Complicaciones
Cosmesis
satisfactoria
Complicaciones
11/35(31%)
23/35(66%)
71/111(64%)
31/111(28%)
Forman
4/10(40%)
3/10(30%)
Paulhe
13/26(50%)
NR
17/24(71%)
NR
Stabile
7/9 (78%)
0%
Fodor
NR
50%
NR
40%
5/11 (45%)
NR
25/31 (78%)
NR
NR
3/22(27,3%)
NR
12/109(11%)
Kraemer
Olenius
Barreau-Pouhaer
Se han publicado tambin resultados de series, alguna prospectivas, (tal como se recoge en la Tabla
3), que evalan especficamente el impacto de la radioterapia en la tasa de formacin de cpsula en la
reconstruccin inmediata con prtesis26,27, en lneas generales puede resumirse que la contractura capsular
pasa del 14% en pacientes no irradiadas al 34% en las que precisan radioterapia26. Debe remarcarse que
Whitfield y cols27 utilizaron un fraccionamiento no recomendable de 40 Gy en 3 semanas , en el resto
de series no hay diferencias significativas en la incidencia de contractura capsular.
5BCMB$POUSBDUVSBDBQTVMBS&GFDUPEFMBJSSBEJBDJO NPEJDBEPEF#FISSBOXBMBZDPMTZ8IJ
UFMEZDPMT
Contractura
capsular
% capsulacin
Pacientes
Irradiacin
Seguimiento
No
Irradiacin
Irradiacin
Tallet
77
47
17
25 meses
Cordeiro
143
68
40
68
34 meses
Clough
334
28
11
15
NR
Benediktson
107
24
15
42
5 aos
Collis
197
32
12
NR
Spear
80
40
32,5
22 meses
Thomson
53
18
11
39
33 meses
Behranwala26
136
44
14
39
4 aos
120
42
30
50 meses
Whitfield
27
Estos resultados obligan a una correcta informacin de la paciente, con descripcin de la tcnica, los
posibles resultados estticos, las complicaciones y las posibles soluciones28. A pesar de este empeoramiento
de la esttica, las pacientes se muestran satisfechas de los resultados, as el 77% de las pacientes irradiadas
tras la colocacin de la prtesis definitiva se muestra satisfecha frente al 88% de las no irradiadas29.
Reconstruccin con tejido autlogo
Tal como ocurre con las prtesis heterlogas, tampoco existen estudios prospectivos aleatorizados,
por lo que la valoracin del efecto de la radioterapia con la reconstruccin con tejido autlogo, tanto
inmediata como diferida, deber valorarse en series de casos, la mayora retrospectivas. En este caso es
muy importante la secuencia reconstruccin/radioterapia, en un caso la radioterapia producira dao
- 172 -
exclusivamente en el lecho, mientras que si la radioterapia se administra despus del injerto, el dao es
sobre el lecho y sobre el injerto. En las tablas 430,31,32,33,34,35 y 513,36,37,38,39,40,41,42 se describen las series de
reconstruccin con tejido autlogo inmediata o despus de radioterapia. La mayora de autores utilizan
TRAM(Figura 4).
'JHVSB
Reconstruccin
mediante TRAM.
5BCMB3FDPOTUSVDDJOUFKJEPBVUMPHP3BEJPUFSBQJBEFTQVTEFMJOKFSUP
Irradiacin
Irradiacin tras
injerto
Zimmerman30
Williams
Tran
31
32
Hunt33
Missana
34
Rogers35
No Irradiacin
Tipo
Cosmesis
satisfactoria
Complicaciones
Cosmesis
satisfactoria
Complicaciones
TRAM
18/20 (90%)
TRAM
NR
10/19 (53%)
NR
98/572 (17%)
TRAM
7/41(17%)
NR
TRAM
16/19(84%)
2/19 (10%)
LD+prtesis
29%
NR
DIEP
NR
17/30 (56,7%)
NR
0%
- 173 -
5BCMB3FDPOTUSVDDJODPOUFKJEPBVUMPHPEFTQVTEFJSSBEJBDJO
Reconstruccin
tras irradiacin
Kuske13
Irradiacin
No Irradiacin
Tipo
Cosmesis satisfactoria
Complicaciones
Cosmesis
satisfactoria
Complicaciones
TRAM
7/8 (88%)
5/8 (63%)
36
TRAM
NR
27/108 (25%)
NR
98/572 (17%)
37
Jacobsen
TRAM
NR
7/47 (15%)
NR
33/112 (29%)
Hartrampf38
TRAM
NR
6/52 (11,5%)
NR
13/248 (5%)
39
Watterson
TRAM
NR
34/91 (37%)
NR
98/465 (21%)
Disa40
TRAM
8/8 (100%)
2/8 (25%)
Williams
34
TRAM
100%
NR
Schuster41
TRAM
7/8 (88%)
NR
Kroll42
TRAM
54/82 (66%)
22/66 (33%)
NR
33/158 (21%)
Missana
Otros autores no encuentran diferencias, utilizando tcnicas de irradiacin con acelerador lineal
y dosimetra tridimensional. Soong y cols43, en una serie retrospectiva de 25 pacientes no encuentran
asociaciones entre radioterapia y aumento de las complicaciones posquirrgicas despus de TRAM. En
aquellos casos de reconstruccin mixtas, como pueden ser las de latissimus dorsi y expansor o prtesis
heterloga los resultados cosmticos empeoran un poco. De los resultados expuestos se desprende que
la reconstruccin autloga tiene mejores resultados que la reconstruccin con prtesis en pacientes con
radioterapia, con un efecto cosmtico satisfactorio en un alto porcentaje y una menor tasa de complicaciones, aunque superior a las pacientes no irradiadas. Se han encontrado diferencias en la tcnica
quirrgica, siendo actualmente el TRAM el que obtiene los mejores resultados, especialmente el libre ya
que tiene unos mejores vasos44. Las complicaciones ms frecuentes son la necrosis grasa, la necrosis del
injerto, fibrosis, dehiscencia de la herida, infecciones y complicaciones en el sitio donante. Tambin se
han encontrado diferencias respecto a la secuencia reconstruccin/radioterapia, las secuelas tardas son
mucho mayores con la reconstruccin inmediata seguida de radioterapia, con disminucin del volumen
del colgajo y necesidad de ciruga simetrizante posterior. Williams y cols31 compararon la evolucin de
la reconstruccin con TRAM pediculado en 19 pacientes con radioterapia tras la reconstruccin frente
a 108 pacientes en que la reconstruccin fue despus de radioterapia y tras un seguimiento de 47 meses,
ms de la mitad de los pacientes que recibieron radioterapia adyuvante presentaban cambios en el colgajo
de los que 6 (31%) precisaron ciruga. Spears y cols45 tambin evaluaron 171 colgajos pediculados con
TRAM y observaron los peores resultados estticos en las pacientes con radioterapia administrada despus del injerto. Tran y cols46 publicaron los resultados de TRAM libre inmediato (n=32) versus diferido
(n=70) en pacientes que recibieron radioterapia, con ms de tres aos de seguimiento la tasa de complicaciones (necrosis grasa, prdida de volumen, y contractura del injerto) fue significativamente mayor en
la reconstruccin inmediata (87,5% vs 8,6%).
Por todo lo expuesto, en las pacientes que se prevea la indicacin de radioterapia postoperatoria
se recomienda la realizacin de una reconstruccin diferida preferentemente con tejido autlogo tipo
TRAM, y en las pacientes que claramente no van a precisar radioterapia estara indicada la reconstruccin
inmediata. Sin embargo, hay un grupo de pacientes en el que habr que esperar el resultado final de la
anatoma patolgica para saber la indicacin de irradiacin. En este grupo, Kronowitz y cols47 proponen
la llamada reconstruccin inmediata-diferida, que estara indicada en aquellas pacientes con tumores precoces pero con probabilidades de necesitar irradiacin (T2, ganglios afectos, microcalcificaciones extensas,
multicentricidad). En estos casos, realizan una mastectoma ahorradora de piel con colocacin de expansor con salino, una vez recibido el informe patolgico definitivo, si la paciente no precisa radioterapia,
se realiza en un segundo tiempo la reconstruccin definitiva bien con tejido autlogo, prtesis o mixta.
En el caso de necesitar radioterapia adyuvante, se vaca el expansor durante la radioterapia (para producir
menos interferencias con la planificacin), que se vuelve a rellenar una vez finalizada la irradiacin y posteriormente en un segundo tiempo se realiza la reconstruccin definitiva, preferentemente con TRAM o
dorsal ancho, en caso de imposibilidad con prtesis heterloga.
- 174 -
Conclusiones
Actualmente el tratamiento estndar del carcinoma de mama precoz es la ciruga conservadora,
cuando esta no se puede realizar o el tumor es ms avanzado y se realiza una mastectoma, es cada vez
ms frecuente la realizacin de una reconstruccin por el importante efecto beneficioso, psicolgico y
en calidad de vida sobre las pacientes. Los resultados de la reconstruccin con prtesis o con tejido autlogo, cuando no se emplea radioterapia son muy satisfactorios tanto en efecto cosmtico como en baja
tasa de complicaciones. Sin embargo, al asociar radioterapia estos resultados empeoran, especialmente si
la irradiacin se administra tras la ciruga reconstructora, por ello si se conoce la necesidad de irradiar a
la paciente, es mejor diferir la reconstruccin. Sin embargo existen pacientes en las que no se prevea la
irradiacin o no aceptan la mastectoma sin reconstruccin, en estos casos los mejores resultados se obtienen con reconstrucciones autlogas y en segundo lugar con prtesis. Debe destacarse que la irradiacin
de prtesis heterlogas o mixtas no comporta una disminucin de la eficacia de la irradiacin, sino un
empeoramiento de la cosmtica, especialmente por contractura capsular. Las dosis a administrar sern las
habituales en la neoplasia de mama y la tcnica de irradiacin deber estar basada en dosimetra tridimensional con imgenes de TC y la irradiacin se realizar con fotones de alta energa de un acelerador lineal.
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Bibliografa
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- 177 -
Integracin y secuencia
de la radioterapia con la
quimioterapia
14
Emilio Alba Conejo. Servicio de Oncologa Mdica.

Hospital Clnico Universitario Virgen de la Victoria.
Mlaga
Ismael Herruzo Cabrera. Servicio de Oncologa
Radioterpica. Hospital General Universitario Carlos
Haya. Mlaga.
Bella Pajares Hachero. Servicio de Oncologa
Mdica. Hospital Clnico Universitario Virgen de la
Victoria. Mlaga.
Jorge Contreras Martinez. Servicio de Oncologa
Radioterpica. Hospital General Universitario Carlos
Haya. Mlaga.
Introduccin - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - 181
Secuencia teraputica ptima Qu administrar
primero? - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - 181
- El retraso de la radioterapia incrementa el riesgo
de recurrencia local
t&TUVEJPTOPSBOEPNJ[BEPT
t&TUVEJPTSBOEPNJ[BEPTNFUBBOMJTJTQBSBFWBMVBS
el retraso de la radioterapia
- El retraso de la quimioterapia incrementa el riesgo

EFNFUTUBTJT
Una nueva aproximacin: La concomitancia - - - - - - - - - - 183
&TUVEJPTOPSBOEPNJ[BEPT
&TUVEJPTSBOEPNJ[BEPTUSBUBNJFOUPDPODPNJUBOUF
frente a secuencial
- Toxicidad del tratamiento concomitante
Conclusiones - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - 187
Bibliografa - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - 188
Integracin y secuencia de la radioterapia con la quimioterapia
Introduccin
A pesar de la creencia generalizada, avalada por diferentes estudios de que la radioterapia (RT)
mejora el control local, mientras que la quimioterapia (QT) mejora el control sistmico, existen pocos
ensayos clnicos aleatorizados que evalen la secuencia ptima de administracin de ambos tratamientos
quimioterpicos y radioterpicos en el tratamiento adyuvante del cncer de mama. Adems, ambos conceptos no son del todo verdad, pues hoy est fuera de toda duda y con el mximo nivel de evidencia obtenido de los meta-anlisis, que la RT al disminuir la recidiva local en hasta un 33%, es capaz de disminuir la
incidencia de las metstasis ocasionadas por la falta de control loco-regional y aumentar la supervivencia
en un 5% (Early Breast Cancer Trialists Collaborative Group (EBCTCG)1.
La QT por otra parte no ha mostrado un efecto tan llamativo en el control local (CL) ni siquiera
administrada de forma intensiva, pero su efecto a nivel de supervivencia libre de enfermedad (SLE) y
supervivencia global (SG) ha sido demostrado con el mximo nivel de evidencia. Antes de la era de las
antraciclinas, cuando los tratamientos quimioterpicos como ciclofosfamida, metotrexate y 5 fluorouracilo (CMF) se prolongaban entre 6 12 meses, esta controversia cobraba un papel relevante, ya que
la administracin de la RT, tan eficaz en el control local, se vea comprometida por la administracin
completa del tratamiento sistmico. As pues se postul la administracin concomitante de ambas modalidades teraputicas para optimizar los beneficios de ambas. Hoy en da, la disminucin del tiempo de
tratamiento quimioterpico, el uso de antraciclinas y taxanos, cuya administracin concomitante con RT
no se recomienda por su elevado perfil de toxicidad, junto a la evidencia cientfica de su superioridad
en trminos de CL, SLE y SG frente a esquemas desprovistos de estos frmacos, este tema ha dejado de
considerarse objeto de controversia. Esto ha supuesto una prdida de inters por la bsqueda de esquemas
sinrgicos que posibiliten el incremento del control local o la supervivencia, adems de desaprovechar las
oportunidades que ofertan nuevos enfoques en la RT. A este respecto, tanto el hipofraccionamiento como
la braquiterapia intra y perioperatoria permiten finalizar la RT en un menor espacio de tiempo pudiendo
alterar el orden de administracin de la QT sin comprometer el CL.
La tendencia que hubo en su da en investigar esquemas tipo sndwich, como se administra actualmente en sarcomas, tambin se ha visto relegada al olvido. Por otro lado, no se ha indagado sobre la
posibilidad de aumentar el control local y la supervivencia en pacientes con cncer localmente avanzado
que reciben QT neoadyuvante, bien por ser inoperables, operables pero con alta carga tumoral o con
intencin de conservar la mama. Como sabemos, en este subgrupo de pacientes, obtener una respuesta
completa tras el tratamiento neoadyuvante constituye un factor predictor de larga supervivencia.
Finalmente, quedan por explotar la combinacin de RT con las nuevas dianas teraputicas, ya probada su asociacin con trastuzumab, sin efectos deletreos, o con cetuximab en tumores de cabeza-cuello
y que permiten abrir nuevas perspectivas en el tratamiento del cncer de mama.
Secuencia Teraputica optima. Qu administrar primero?

Un estudio realizado por Recht y cols. en 1996, fue el primer estudio randomizado que investig
las consecuencias del retraso de la radioterapia en el tratamiento adyuvante del cncer de mama estadios
precoces2. Este estudio randomiz a 240 pacientes con cncer de mama estadios I y II tratadas con ciruga
conservadora a recibir 4 ciclos de quimioterapia antes o despus de la radioterapia. Ambos grupos estaban bien balanceados en cuanto al estatus hormonal (RH), negatividad de los mrgenes o la afectacin
ganglionar. La RT se administr a dosis de 45 Gy en 25 fracciones con un boost de 16-18 Gy en el lecho
tumoral y el tratamiento quimioterpico consisti en metotrexate, leucovorn, 5-fluorouracilo, ciclofosfamida, y adriamicina segn el esquema CAMFP durante 4 ciclos trisemanales. El 99% de las pacientes
en el grupo de QT y el 80% del grupo de RT comenzaron el tratamiento antes de las 6 semanas tras la
ciruga. La mediana de tiempo entre la ciruga y el inicio del tratamiento radioterpico fue de 1 mes y
4 meses respectivamente para el grupo de RT precoz y tarda. Con una mediana de seguimiento de 135
meses (17-196), no se hallaron diferencias estadsticamente significativas entre el grupo de RT precoz o
QT precoz en supervivencia libre de evento (p=0.88), supervivencia libre de metstasis (p=0.7) o supervivencia global (p=0.41). La tasa de metstasis a distancia a 10 aos en los grupos de QT precoz y RT
precoz respectivamente fue de 35 y 36%, la tasa de recurrencia local 11% y 10%, y la tasa de muertes de 28
y 33%. Las localizaciones de las recurrencias tampoco resultaron significativamente diferentes (p=0.41)3.
El principal problema de este estudio es la escasa potencia estadstica debido al escaso nmero de
pacientes, sumado a la inclusin de pacientes con mrgenes positivos y desconocidos, que actualmente no
- 181 -
refleja el tratamiento estndar del cncer de mama en estadios precoces y que como sabemos, oscurece
el pronstico de estas pacientes. Asimismo slo se administr tamoxifeno en un pequeo porcentaje de
pacientes con RH positivos (22% y 13% para los grupos de QT y RT respectivamente), con lo que su
efecto beneficioso en trminos de recurrencia local y supervivencia, no fue optimizado.
En este estudio se analizaron los datos de toxicidad cardiaca en forma de incidencia de infarto
agudo de miocardio (IAM) o insuficiencia cardiaca congestiva, sin hallarse diferencias en el riesgo de cardiotoxicidad para ambos grupos; ni siquiera cuando el tumor se localizaba en la mama izquierda; si bien
es cierto que el seguimiento en la observacin de este evento es de 53 meses, escaso para la evaluacin de
este tipo de toxicidad4. Este estudio, pues, apunta hacia la similitud en cuanto al pronstico de las pacientes tratadas con RT de forma precoz o tarda, pero encontramos en la literatura numerosos estudios, que
aunque son retrospectivos en su mayora, indican un incremento del riesgo de recidiva loco-regional al
retrasar la administracin de radioterapia.
El retraso de la Radioterapia incrementa el riesgo de recurrencia local
Estudios no randomizados
Con el fin de dilucidar la secuencia ptima de integracin de la radioterapia y quimioterapia en

el cncer de mama tratado con ciruga conservadora los investigadores del Hospital de Harvard llevaron
a cabo un estudio retrospectivo en 19915. Se analizaron 295 pacientes tratadas con ciruga conservadora,
con afectacin axilar y sin evidencia de enfermedad residual en el lecho quirrgico. Las pacientes haban
recibido distintas modalidades teraputicas: RT seguido de QT, esquema sndwich: QT-RT-QT, QT+RT
concomitante, y finalmente QT seguido de RT. El tratamiento QT comprenda tanto CMF como combinaciones basadas en antraciclinas. La incidencia de fallo local a 4 aos fue de 4% para aquellas pacientes
irradiadas antes de los 4 meses tras la ciruga y 12% para aquellas en las que la radioterapia se demor
ms all de los 4 meses, aunque estas diferencias no alcanzaron la significacin estadstica.(p=0.06) Este
estudio, a pesar de ser no randomizado, postulaba la mayor probabilidad de recurrencia local si retrasamos
el inicio del tratamiento radioterpico.
Otro estudio no randomizado que apunta hacia un efecto deletreo en el retraso del tratamiento
radioterpico es el de Buchholz y cols. publicado en 1993 con 105 pacientes diagnosticadas de cncer de
mama estadios precoces tratadas con ciruga conservadora6. Las pacientes fueron estratificadas en 2 grupos
dependiendo de que el momento de administracin de la RT fuera antes o tras el tratamiento quimioterpico; tratamiento radioterpico precoz (6 meses tras la ciruga) y tratamiento radioterpico tardo (ms
all de 6 meses tras la ciruga). Ambos grupos estaban bien balanceados en cuanto a tratamiento recibido,
estatus hormonal y afectacin ganglionar, salvo el grupo de RT precoz que present una mayor incidencia de margen afecto (69 vs 38% p<0.02). Las tasas de CL, SG y SLE a 8 aos favoreci en todos los
parmetros al grupo en el que se administr la radioterapia precozmente: 98 vs 76% (p=0.004), 80 vs 52%
(0.016) y 71 vs 48% (0.008). Nuevamente se aprecia un posible efecto deletreo en la administracin del
tratamiento radioterpico ms all de los 6 meses tras el tratamiento quirrgico. En la actualizacin de este
estudio, publicada en 1999, sobre 124 pacientes con ganglios negativos, sometidas a ciruga conservadora,
79% con mrgenes negativos, la tasa a 5 aos de control local era del 100% en las que reciban QT primero (la mayora 6 ciclos de esquema basado en doxorubicina) y 94% si RT primero. La tasa a 5 aos de
supervivencia libre de recurrencia era de 92% y 77% respectivamente (p=.083).Estos datos apoyan el uso
de QT adyuvante primero. La media de retraso en administrar la RT en este grupo era de 6,7 meses7.
El estudio publicado por Hartsell8, no randomizado, compar la administracin de RT postoperatoria en pacientes afectas de cncer de mama ganglios positivos tratadas con ciruga conservadora administrada de forma precoz (antes de la QT y no ms all de 4 meses tras la ciruga) o tarda (tras la QT y ms
all de 4 meses postciruga). El tratamiento QT comprenda regmenes con y sin antraciclinas. Con una
mediana de seguimiento de 62 meses se observaron diferencias estadsticamente significativas en cuanto a
tasa de recada favoreciendo al grupo de administracin precoz (14 % vs 2% p=0.05). No se observaron
diferencias en cuanto a SG ni a la incidencia de metstasis a distancia. As pues, estos estudios anteriores
apuntan hacia un margen de seguridad cronolgico entre 4 6 meses tras los que la administracin de
RT podra tener un efecto deletreo en cuanto a recidiva loco-regional.
Estudios randomizados: meta-anlisis sobre el retraso de la radioterapia
Para dilucidar el efecto real del retraso del tratamiento radioterpico en el cncer de mama estadios
precoces, Huang9, realiz una revisin sistemtica de 11 estudios, con ms de 9000 pacientes. La limita- 182 -
cin ms relevante de este meta-anlisis fue que la mayora de los estudios analizados eran retrospectivos,
ya que estudios randomizados que traten esta cuestin de gran relevancia clnica, son muy escasos.
En 10 estudios retrospectivos con un total de 7401 pacientes, (9 estudios con ciruga conservadora
y un estudio con ciruga conservadora o mastectoma) se analiz la relacin entre el retraso de la RT y
la recurrencia local. En 8 de ellos se evalu el efecto de iniciar la RT antes o despus de las 8 semanas
postciruga. La OR fue de 1,62 (95% CI, 1.21-2.16), correspondiendo a un incremento de la tasa de
recurrencia local a 5 aos de 5,8% en las tratadas dentro de las 8 semanas, frente a 9,1% en las tratadas
entre 9 y 16 semanas. En el anlisis estudiando la secuencia optima en los 11 estudios retrospectivos, la
OR fue de 2,28 (CI 95% 1.45-3.57) correspondiendo a un incremento de la tasa de recadas del 6% al
16% para RT o QT precoz respectivamente. Este meta-anlisis concluy que el riesgo de recurrencia
local a 5 aos es significativamente superior en aquellas pacientes que inician el tratamiento radioterpico
adyuvante ms all de las 8 semanas tras la ciruga. No hubo evidencia suficiente como para determinar
el impacto de este retraso en la incidencia de metstasis o supervivencia. El defecto de este estudio es su
carcter retrospectivo, diferentes tcnicas quirrgicas utilizadas, ausencia de informacin sobre el estado
de los bordes de reseccin y la hetereogenidad de los grupos analizados.
En un estudio prospectivo del grupo de Harvard en el Joint Center for Radiation Therapy (JCRT),
recibiendo 4 ciclos de QT con esquema de doxorrubicina, antes o despus de la RT, en pacientes la mayora con ganglios positivos, la actualizacin del ensayo publicada por Bellon3, no encuentra diferencia
entre los grupos para cualquier evento (recidiva en la mama, recidiva en la mama contralateral, segundo
cncer o muerte). La tasa de cualquier evento a los 10 aos era de 46% en los que reciban QT primero
frente a 51% si reciban RT. La tasa de metstasis a distancia era de 35 y 36% y de muerte de 28 y 33%.
S que se observara interaccin entre la secuencia de tratamiento y el estatus del margen quirrgico. En
este estudio parece que las pacientes con mrgenes negativos tenan menor recurrencia loco-regional de
la esperada si reciban QT primero (HR 0.09 p=0.01), en otras palabras, el beneficio de la RT precoz
en el contexto de menor recidiva local parece que se observa principalmente en aquellas pacientes con
mrgenes positivos o cercanos. En 123 pacientes con mrgenes negativos, la tasa de recidiva local si reciban primero QT o RT era de 6 y 13% y de recidiva a distancia o regional de 18 y 26%. Igual ocurra en
las pacientes con mrgenes cercanos (47 pacientes), cuyas tasas de recurrencia loco-regional y a distancia
con QT o RT previa fueron : 32 y 4% y 37 y 43% respectivamente. En el grupo de margen afecto (51
pacientes) la tasa de recidiva fue de 23% y 20% para QT y RT precoz respectivamente. As pues, si los
mrgenes de reseccin son negativos parece no influir la administracin precoz de RT en la recidiva local;
pero si son positivos o cercanos no est totalmente resuelta esta cuestin.
En un estudio randomizado analizando AC frente a AC+ taxol en 345 pacientes con ciruga conservadora, en los que el tratamiento con RT no era aleatorizado, las pacientes que reciban taxol, tenan
84 das adicionales de retraso por los 4 ciclos cada 21 das de taxol, frente a las que no lo reciban. A pesar
de ello, la tasa de recidiva local y locorregional era menor en el grupo con taxol frente a AC solo (9,7%
vs 3,7%, p=.04), la mayora con mrgenes negativos10.
&MSFUSBTPEFMB2VJNJPUFSBQJBJODSFNFOUBFMSJFTHPEFNFUTUBTJTBEJTUBODJB
La creencia generalizada apoyada por algunos estudios apunta hacia un incremento en el riesgo de
metstasis a distancia cuando se demora el inicio del tratamiento QT sistmico. As pues, el anlisis precoz
de los datos del estudio de Recht y cols2 comentado anteriormente que randomizaba a recibir 4 ciclos
de CAMFP antes o despus del tratamiento RT en 240 pacientes con estadios I y II tratadas con ciruga
conservadora, mostr con una mediana de seguimiento de 58 meses (10-124) unas tasas de incidencia
de metstasis a 5 aos del 25% vs 36% para la administracin precoz (1.5 meses tras ciruga) de QT o
demorada (4 meses tras ciruga) (p=0.05), apuntando por tanto a un efecto deletreo en la incidencia de
metstasis cuando se demoraba el tratamiento QT. Estos resultados como hemos visto previamente, se
invalidaron tras un mayor seguimiento3.
Una nueva aproximacin: La concomitancia.

La administracin de QT y RT concomitante tiene la ventaja terica de administrar el tratamiento
adyuvante sin retraso de la QT o la RT y la posibilidad de que la administracin conjunta de ambos
tratamientos aporte un efecto sinrgico que permita incrementar la eficacia de ambos. Esquemas con
doxorrubicina liposomal, paclitaxel y vinorelbina, concurrentes con RT, en pacientes no operables o con
recidiva han demostrado ser eficaces y bien tolerados11,12.
- 183 -
&TUVEJPTOPSBOEPNJ[BEPTTPCSFMBBENJOJTUSBDJODPODPNJUBOUFEF25Z35
Ante los posibles efectos deletreos en el retraso de la administracin del tratamiento radioterpico,
y con regmenes citotxicos durante esta poca que al menos suponan 6 meses de tratamiento, se postul
la idea de la administracin concomitante de QT y RT, con el objetivo de no retrasar ninguno de los
dos y poder obtener el beneficio de la administracin simultnea de ambos. El principal problema sin
duda de este tipo de modalidad teraputica estriba en la toxicidad de la administracin a dosis plenas de
ambos tratamientos. Diferentes estudios no randomizados analizaron los parmetros de eficacia de esta
modalidad teraputica.
El primero de estos estudios fue publicado en 1998 por Markiewicz y cols. evaluando el pronstico de 210 pacientes tratadas simultneamente con RT y QT esquema CF, seguido posteriormente de 6
ciclos de CMF tras la finalizacin del tratamiento RT13. El metotrexate se omiti durante los 2 ciclos que
coincidieron con la RT y hasta un 99% de las pacientes recibi una dosis mayor o igual a 60 Gy en el
lecho tumoral. Los resultados se mostraron segn el estatus ganglionar de las pacientes. Para las pacientes
ganglios positivos, las tasas de SG, SLE y supervivencia libre de metstasis (SLM) a los 5 aos fueron 86%,
78%, y 82% respectivamente. Para las pacientes ganglios negativos los parmetros a 5 aos fueron 94%
para SG, SLE y SLM respectivamente. Las tasas de recurrencia local para la cohorte completa, independientemente del estatus ganglionar fue de 5 y 13% a 5 y 10 aos respectivamente. As pues, este estudio
apoyaba la administracin concomitante de ambos tratamientos, mostrando tasas adecuadas de SG, SLE
y recurrencia local.
Posteriormente en 1999, Dubey y cols. publicaron un estudio fase II con 112 pacientes en los que
se administr la RT simultneamente con el esquema princeps de QT por aquel entones: CMF14. El 37%
de estas pacientes presentaron positividad de mrgenes. Las dosis de RT fueron ligeramente inferiores a
estudios previos (39.6 Gy en 22 fracciones, con boost de 16 Gy en 8 fracciones). Las dosis de ciclofosfamida no se redujeron con respecto a los esquemas convencionales. Se administraron 100 mg/m2 de
ciclofosfamida va oral los das 1 al 14 de cada ciclo, metotrexate 40 mg/m2 i.v. los das 1 y 8 de cada ciclo
y 5 fluorouracilo 600 mg/m2 los das 1 y 8, cada 28 das. Tras una mediana de seguimiento de 96 meses,
La tasa de SG, recurrencia local y metastasis a distancia a 5 aos fue de 94%, 4% y 17% respectivamente15.
El 50% present toxicidad cutnea grados 1-3 y el 15% present neutropenia grado 4. Se precis el retraso
del tratamiento en 5 pacientes por toxicidad cutnea. Una paciente desarroll leucemia mieloide aguda
(LMA) y otra neumonitis grado 2 que se resolvi adecuadamente con tratamiento corticoideo. No se
obtuvieron datos en cuanto al resultado esttico.
La serie retrospectiva de la U de Yale, que compar 109 pacientes con QT concomitante frente a
426 con QT secuencial, ha demostrado el beneficio en el control local y toxicidad aceptable con el uso
de QT concomitante en pacientes de alto riesgo de recada local; pero la QT utilizada, una vez ms no
era la recomendada actualmente16.
As pues, aunque no se usa como estndar, hay estudios que sugieren una mayor tasa de control
local en pacientes tratadas con QT y RT concurrentemente; stos, junto a otros ensayos aleatorizados se
resumen en la tabla 117.
&TUVEJPTSBOEPNJ[BEPTUSBUBNJFOUPDPODPNJOBUFGSFOUFBTFDVFODJBM
Ante la posibilidad por tanto de administrar ambos tratamientos de forma concomitante, se llevaron a cabo diferentes ensayos clnicos que compararan dicha modalidad con el tratamiento secuencial.
Contamos con tres estudios relevantes a este respecto. Un estudio francs fase III publicado por Rouesse,
randomizado con 638 pacientes evalu el papel de la RT administrada de forma concurrente o secuencial
en pacientes afectas de cncer de mama, la mayora estadios I y II (80%), tratadas con ciruga conservadora
(65%) candidatas a tratamiento QT adyuvante18. Las pacientes randomizadas al brazo de la concomitancia
recibieron QT segn el esquema FNC (ciclofosfamida 500 mg/m2, mitoxantrone 12 mg/m2 y 5 fluorouracilo 500 mg/m2), mientras que las randomizadas al tratamiento secuencial recibieron inicialmente
QT segn el esquema FEC (5 fluorouracilo 500 mg/m2, epirrubicina 60 mg/m2 y ciclofosfamida 850
mg/m2) cada 21 das durante 4 ciclos, seguido de RT. Las dosis de RT fueron de 50 Gy +/- boost de
10-20 Gy. Con una mediana de seguimiento de 63 meses, no se observaron diferencias estadsticamente
significativas en trminos de SLE ni SG para la modalidad concomitante y la secuencial (83 vs 79 %
p=0.22. 90 vs 91%), pero a los 5 aos las tasas de supervivencia libre de recurrencia local (SLRL) fueron
menores en el grupo del tratamiento concomitante (3 vs 9% p=0.01). El anlisis multivariante mostr
- 184 -
un RR de 2.8 para el riesgo de recurrencia locorregional con el tratamiento secuencial (p=0.027), independientemente del tamao tumoral, edad, grado tumoral, status de RH, y afectacin ganglionar. Con
respecto a la toxicidad se observ un incremento del riesgo de neutropenia febril para el brazo concomitante (p=0.007), mayor toxicidad cutnea (0.03), y mayor toxicidad cardiaca en forma de disminucin de
la fraccin de eyeccin del ventrculo izquierdo (FEVI) (p=0.02). As pues, aunque no haba diferencia
en la supervivencia libre de recidiva o global, la recidiva local era menor significativamente (3% vs 7%) en
el grupo de QT-RT concomitante. En las pacientes con ciruga conservadora, haba 6 recadas locales en
el grupo de concomitancia frente a 18 en el secuencial (p=.01). En al anlisis de Cox, el grupo secuencial
tena un aumento de riesgo ( RR 2,8 Ci 95% 1.1-7-2). El resultado esttico fue similar a excepcin de
las telangiectasias ms frecuentes en el brazo de la concomitancia. El principal problema de este estudio
radica en la administracin de un tratamiento subptimo como es el FNC en comparacin con el tratamiento basado en antraciclinas en el contexto de la QT adyuvante. Asimismo se observ un incremento
de la toxicidad hematolgica, cutnea y cardiaca con la administracin concomitante.
Un estudio italiano randomizado fase III, publicado en 2006 por Arcangeli y cols.19, compar la
administracin de RT adyuvante concurrente con CMF o secuencial en 206 pacientes intervenidas de
cncer de mama estadios precoces tratadas con ciruga conservadora. Todas las pacientes tenan mrgenes
negativos. La dosis de RT fue de 50 Gy en 20 fracciones durante 4 semanas, seguido de un boost en el lecho tumoral de 1015 Gy en 46 fracciones. No se observaron diferencias estadsticamente significativas
en el control local o regional, supervivencia libre de recurrencia o de metstasis o supervivencia global
entre ambos grupos a los 5 aos. Todas las pacientes completaron el tratamiento RT planeado y tampoco
se observ un incremento de toxicidad entre ambos brazos, ni diferencia en la intensidad de QT administrada. Este estudio por tanto, avala la administracin de CMF sin encontrar diferencias ni en la eficacia ni
en el perfil de toxicidad, frente a la administracin secuencial, en pacientes con mrgenes negativos, que
reciben QT; la RT puede retrasarse hasta 7 meses, aunque al demostrarse que la concomitancia era segura,
se recomendaba usarla en pacientes con mayor riesgo de enfermedad local.
Por ltimo contamos con otro estudio randomizado, francs, denominado ARCOSEIN trial,
publicado en 2007, por Toledano20, que reclut a 716 pacientes diagnosticadas de cncer de mama estadios
I y II tratadas con ciruga conservadora. 214 fueron evaluables, tratndose 107 en cada brazo. Este estudio
evalu la administracin de RT de forma concomitante o secuencial con la QT basada en esquema FNC
(mitoxantrone 12mg/m2, 5-FU 500 mg/m2 y Ciclofosfamida 500 mG/m2, 6 ciclos das 1 y 21). . Las dosis de RT fueron de 50 Gy en fracciones de 2 Gy, con un boost de 10-20 Gy en la zona del lecho tumoral.
No se observaron diferencias estadsticamente significativas a 5 aos en cuanto a SLE (80% para ambos
grupos p=0.83), SLR (92 vs 95% p=0.76), SLM (87 vs 84% p=0.55) ni SG (90 vs 91% p=0.76) entre el
tratamiento secuencial y el concurrente. Solamente en el grupo con presencia de afectacin ganglionar,
el riesgo de recurrencia locorregional con el tratamiento concurrente fue inferior (97 vs 91% p=0.02),
correspondiendo a un descenso del 39% en el riesgo de recurrencia locorregional (HR 0.61 CI 0.38
0.93). Con respecto a la toxicidad aguda se observ mayor incidencia de esofagitis (p=0.04), anemia
(p=0.02) y emesis (p=0.008) estadsticamente significativas con el tratamiento concurrente. Asimismo
se evalu de forma prospectiva la toxicidad tarda en 297 pacientes de este estudio tras una mediana de
seguimiento de 6.7 aos, mostrando una mayor incidencia de fibrosis subcutnea, telangiectasias, hiperpigmentacin y atrofia mamaria, sin diferencias en la incidencia de toxicidad grado II o mayor, respecto
a dolor en la mama, edema mamario o linfedema (p=0.003)21. No se observ un incremento de la mortalidad asociada a la toxicidad del tratamiento en ninguno de los dos brazos. La mayor limitacin de este
estudio es el uso del esquema FNC como tratamiento quimioterpico, una combinacin en desuso tras
la evidencia de la superioridad de las antraciclinas.
5PYJDJEBEEFMBDPODPNJUBODJBDPOSFHNFOFTCBTBEPTFOBOUSBDJDMJOBTZUBYBOPT
Pocos estudios evalan la toxicidad del tratamiento concomitante postoperatorio con regmenes
basados en antraciclinas y taxanos en la adyuvancia del cncer de mama en estadios precoces. Ambos quimioterpicos inducen la produccin de radicales libres potenciando el efecto txico de la radioterapia a
distintos niveles. La principal toxicidad aguda relacionada con la administracin concomitante de taxanos
es la toxicidad cutnea, que se relaciona con el tipo de taxano, siendo ms frecuente con la administracin
de docetaxel. Esta toxicidad parece ser dependiente de la dosis y del esquema. En el carcinoma no microctico de pulmn la toxicidad cutnea, esofgica y pulmonar ha marcado las pautas de administracin
concomitante con dosis semanales inferiores a 70 mg/m2.
- 185 -
Las antraciclinas son conocidos radiosensibilizantes, por lo que su administracin concomitante a

dosis plenas con la RT no ha sido ampliamente evaluada debido a su elevado potencial txico. A continuacin destacamos los resultados en cuanto a eficacia y toxicidad de estas combinaciones en los escasos
estudios reportados en la literatura. Con respecto a la toxicidad cutnea, en el ao 2000 y tras la introduccin de los taxanos en el contexto del tratamiento adyuvante del cncer de mama estadios precoces,
se realiz un estudio retrospectivo que evalu la toxicidad de la administracin de paclitaxel/docetaxel
concomitante con radioterapia22. Se trataron 44 pacientes, 29 con paclitaxel y 15 con docetaxel. El Paclitaxel se administr a dosis entre 20 35 mg/m2/da en infusin continua (IC) durante 4 das cada 3
semanas, o a dosis entre 135-175 mg/m2 administrados trisemanalmente. El Docetaxel se administr a
dosis de entre 50 -100 mg/m2 trisemanal. Las dosis de RT fueron de 50 Gy, con administracin de boost
en la zona del lecho tumoral, irradindose tambin la regin supraclavivular en el 82% de las pacientes y
la cadena mamaria interna en el 13%. Tras una mediana de seguimiento de 11 meses, se observ una incidencia de toxicidad cutnea grado 3 del 20%, con 38% de retrasos en la administracin del tratamiento
radioterpico, ms pronunciada en el grupo de docetaxel (p=0.04).
En el ao 2001 se public otro estudio retrospectivo que evalu la toxicidad de la administracin
de paclitaxel de forma concurrente con la radioterapia23. 41 pacientes tratadas con ciruga conservadora
recibieron 4 ciclos de AC (adriamicina/ciclofosfamida); posteriormente se administr paclitaxel de forma
concurrente con RT en 21 pacientes, y secuencialmente en 20. Las dosis de RT fueron de 45 Gy con
un boost de 16-20 Gy sobre el lecho tumoral. Todas las pacientes recibieron RT a nivel mamario, pared
torcica y cadena mamaria interna. Los esquemas de paclitaxel fueron: 175 mg/m2 trisemanal, o 84 mg/
m2 semanal. La incidencia de neumonitis rdica en estas pacientes fue de 14.6% (IC 5.6-29.2), 14.3%
para administracin concurrente (4.8-38) y 16. 4% para la secuencial (5.36-42.7) (p=0.87). El tiempo
medio en el desarrollo de este evento en pacientes tratadas de forma concurrente fue significativamente
menor en pacientes con el esquema semanal, que en aquellos que lo recibieron trisemanal (p=0.002).
Aunque este estudio no mostr diferencias en cuanto a la incidencia de neumonitis rdica en el grupo de
la concomitancia frente al del tratamiento secuencial, la incidencia de esta toxicidad con la administracin
de paclitaxel fue significativamente mayor que en las pacientes tratadas por el mismo grupo investigador
sin paclitaxel adyuvante (1.1%).
Finalmente uno de los estudios con mayor ndice de toxicidad en el contexto del tratamiento
concurrente de QT y RT es uno publicado por Hanna y cols en 200224, en el que se evalu la toxicidad de paclitaxel trisemanal junto con RT en 20 pacientes, de las cuales al 70% se le haba practicado
ciruga conservadora. Todas las pacientes haban recibido previamente 4 ciclos de AC y posteriormente
recibieron al menos 2 ciclos de paclitaxel trisemanal (175 mg/m2) concomitante con la RT. Las dosis
de RT fueron de 50 Gy en pared torcica y un boost de 10 Gy en la cicatriz para las pacientes tratadas
con ciruga radical. Las pacientes tratadas con ciruga conservadora recibieron 45 Gy con boost de 16Gy
en el lecho tumoral. No se irradi la cadena mamaria interna en ningn grupo. El 65% de las pacientes
present toxicidad cutnea grado 2 o mayor. La toxicidad cutnea fue de 33% y 50% para el grupo de
ciruga conservadora y radical respectivamente. La incidencia de neumonitis global fue de 20%; 33% y
17% para el grupo de ciruga conservadora y radical respectivamente. Dos estas pacientes requirieron
hospitalizacin para el tratamiento de dicha complicacin. Este estudio muestra una elevada incidencia
de neumonitis con la concomitancia, as como de toxicidad cutnea relevante, sobre todo en pacientes
tratadas con ciruga radical.
Con respecto a las antraciclinas, son escasos los estudios que evaluan su papel administrada de forma
concomitante con la RT. Un estudio publicado en 200125, con 247 pacientes con cncer de mama estadios I y II tratadas con ciruga conservadora evalu la viabilidad de la administracin de dos esquemas de
antraciclinas (FEC 14 y FEC 21) seguidos de RT, con o sin solapamiento entre la QT y la administracin
de RT. En este estudio hubo que modificar el protocolo tras la deteccin consecutiva en 3 pacientes de
toxicidad cutnea severa no esperada. Se observ que la administracin concomitante de dos o ms ciclos
de QT junto con RT incrementaba el riesgo de retraso de la RT en relacin con la aparicin de toxicidad
no esperada (p=0.006).
Otro estudio retrospectivo26, en el que se administraron antraciclinas de forma concomitante con
RT, incluy 244 pacientes estadios I y II, divididas en 2 grupos; aquellas tratadas con antraciclinas de
forma concomitante con la radioterapia y aquellas tratadas con CMF + RT. La dosis de RT fue de 50
Gy, con un boost en el lecho tumoral entre 10 20 Gy. Los diferentes regmenes basados en antraciclinas
fueron los clsicos AC (adriamicina, ciclofosfamida), FEC 75 (5 fluorouracilo, epirrubicina, ciclofosfami-
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da) y FAC 50 (5 fluorouracilo, adriamicina, ciclofosfamida) administrados cada 21 das. Los datos de SLR,
SLE y SG favorecieron de forma no significativa al grupo tratado con antraciclinas. Pero lo ms llamativo
de este estudio fue la elevada tasa de toxicidad hematolgica grado II/III en el grupo de antraciclinas
comparado con el de CMF (14% vs 6.7% p=0.009), as como la toxicidad cutnea (4.5% vs 0% p=0.013).
Las limitaciones ms destacables de este estudio fueron la ausencia de evaluacin de toxicidad cardiaca y
pulmonar.
Tras el anlisis de estos datos, y a pesar de la evidencia reportada en la literatura del papel radiosensibilizante de estos frmacos, hoy en da no se contempla su uso en concomitancia en el tratamiento
adyuvante del cncer de mama por la toxicidad asociada. Finalmente, aunque no directamente relacionado con el tema que nos ocupa, debemos analizar el porqu de la justificacin de los regmenes actuales
de QT utilizados, basados en antraciclinas y taxanos, que hacen que los antiguos esquemas de QT hayan
perdido vigencia y por ende las conclusiones que se obtuvieron respecto a su uso concomitante o secuencial con la RT.
Las combinaciones basadas en antraciclinas son generalmente ms efectivas que las que inicialmente se utilizaban , basadas en CMF y se han convertido en la quimioterapia estndar en adyuvancia para
la mayor parte de pacientes27. Uno de los primeros estudios que evaluaron la eficacia de los esquemas
basados en antraciclinas en el tratamiento adyuvante del cncer de mama fue el NSABP B 1528. A pesar
de que este estudio no mostr diferencias estadsticamente significativas entre ambos esquemas, el hecho
de administrar un tratamiento adyuvante durante 3 meses en vez de 6 con el mismo nivel de eficacia,
supuso un adelanto considerable.
Posteriormente numerosos estudios intentaron resolver la cuestin de la superioridad de las antraciclinas en el tratamiento adyuvante del cncer de mama. En base a esta pregunta disponemos del
meta-anlisis29 publicado en 1998, por el EBCCG, con 11 ensayos clnicos randomizados en los que se
incluyeron ms de 6000 pacientes, que comparaban la administracin de CMF vs regmenes con antraciclinas (FEC, FAC), observndose una reduccin del riesgo anual de recurrencia y de muerte del 12%, y
del 11% respectivamente. Es por ello que las antraciclinas se han consolidado como el tratamiento estndar en la adyuvancia del cncer de mama estadios precoces. Ha de tenerse en cuenta que el tratamiento
ha de pautarse siempre de forma individualizada, as pues en pacientes frgiles o con riesgo elevado de
cardiotoxicidad, podran obviarse estos frmacos.
En cuanto al cncer de mama estadios precoces con afectacin ganglionar, los taxanos han demostrado ser la alternativa teraputica ms eficaz y para ello se han desarrollado numerosos estudios fase III
para evaluar el efecto de estos frmacos citotxicos en combinacin con regmenes basados en antraciclinas, observndose un beneficio en la supervivencia en 4 de ellos. Es por ello que recientemente se ha
publicado un meta-anlisis30, analizando el papel de estos frmacos en el tratamiento adyuvante del cncer
de mama estadios precoces, observndose una reduccin del riesgo de recurrencia estadsticamente significativo (p<0.00001) independientemente del taxano utilizado, de su forma de administracin, del status
menopausico, positividad de receptores, positividad para protena Her 2 neu, y del nmero de ganglios
afectos. La administracin de taxanos, mostr una reduccin del riesgo absoluto del 5% en SLE y del 3%
en SG. As pues, la adicin de un taxano a un rgimen basado en antraciclinas, mostr una reduccin de
riesgo de recada y de muerte del 17% y 15% respectivamente en las pacientes con ganglios positivos que
recibieron taxanos frente a las que no lo recibieron. El papel de los taxanos est aun por establecerse con
niveles de evidencia I en mujeres con cncer de mama y axila negativa.
Conclusiones
La controversia sobre el inicio del tratamiento adyuvante con Radioterapia (RT), con Quimioterapia (QT) o la administracin simultnea de ambos tratamientos que tan presente estuvo antes de la era
de las antraciclinas, hoy en da ha perdido inters en la prctica clnica diaria.
La simultaneidad de ambos tratamientos tendra gran ventaja teraputica, tanto en la disminucin
del riesgo de recada a distancia como local, aparte del posible efecto sinrgico. El problema radica en que
por su elevado perfil de toxicidad slo es posible realizarla con regmenes subptimos desprovistos de los
dos frmacos ms activos: las antraciclinas y los taxanos, en los esquemas y dosis utilizados en la actualidad. As pues, este tratamiento simultneo slo es factible administrarlo con esquemas de quimioterapia
en desuso como la combinacin de ciclofosfamida, metotrexate y 5 fluorouracilo (CMF), alternativa en
pacientes frgiles o cardipatas; o si se investigan nuevas administraciones como la semanal (al igual que
- 187 -
en otras localizaciones tumorales) o los esquemas sndwich, poco viables en la prctica clnica actual. Pero,
tras la introduccin de las antraciclinas y posteriormente de los taxanos en la escena del tratamiento adyuvante, esta modalidad teraputica simultnea no fue posible debido a un espectro de toxicidad inaceptable.
Estos frmacos, extremadamente radiosensibilizantes y con perfil de toxicidades cardiacas, pulmonares y
dermatolgicas no desdeables, potencian de una forma sustancial las toxicidades de la radioterapia, no
investigndose, por ello, estos esquemas ni otras alternativas.
La secuencialidad teraputica con los regmenes sin antraciclinas como CMF que se prolongaba
durante 6 meses, supona un retraso del tratamiento RT con las posibles implicaciones que eso conlleva
en cuanto al riesgo de recidiva locorregional.Desde la introduccin de las antraciclinas y los regmenes
como AC (adriamicina, ciclofosfamida), de 3 meses de duracin, se acorta el tiempo de tratamiento quimioterpico a la mitad, permitiendo por tanto permanecer dentro de un rango cronolgico aceptable
que nos permita administrar el tratamiento RT sin, posiblemente, incrementar el riesgo de fallo local para
nuestras pacientes.
Desde la evidencia de la superioridad de las antraciclinas en el escenario del tratamiento adyuvante
del cncer de mama, y posteriormente de los taxanos en pacientes con afectacin axilar, el tratamiento
QT se administra de forma estndar tras la ciruga, seguido de la RT. Esto ha impedido el desarrollo de
esquemas de concomitancia como los tipo sndwich que se utilizan ptimamente en otros tumores
permitiendo la simultaneidad, al utilizar durante la RT drogas menos radiosensibilizantes.
No obstante, este escenario puede cambiar gracias a los avances en el tratamiento con braquiterapia
periperatoria o intraoperatoria en la irradiacin parcial de la mama. Este abordaje permitir finalizar la
RT en un tiempo ptimo con el objetivo de administrar posteriormente el tratamiento sistmico sin retraso. Tambin la utilizacin precoz de esquemas hipofraccionados en 16 sesiones, permitirn administrar
la RT sin demoras. Los diferentes estudios muestran un similar control local y sistmico con este tipo
de tratamiento y slo en algunos subgrupos de pacientes, un deterioro del control local, que puede ser
evitado con la asociacin de la Braquiterapia intra-perioperatoria y RT hipofraccionada.
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Combinacin de radioterapia y tamoxifeno - - - - - - - - - - - 194
- Bases moleculares
- Estudios clnicos
Tratamiento combinado con inhibidores
de la aromatasa - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - 196
Toxicidad de los tratamientos combinados - - - - - - - - - - - 197
Conclusiones - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - 197
Bibliografa - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - 198
Radioterapia y hormonoterapia en el cncer de mama
Introduccin
El descubrimiento de la dependencia estrognica del tejido mamario y de su papel en el proceso
de carcinognesis impuls el desarrollo de diferentes lneas de investigacin, tanto en el conocimiento de
este proceso como en el desarrollo de diferentes estrategias de tratamiento. El efecto de los estrgenos se
realiza a travs de los receptores de estrgeno; tras su unin se activa un conjunto de seales que determinan el crecimiento, diferenciacin y muerte celulares1.
Las clulas del cncer de mama pueden ser erradicadas quirrgicamente o con la administracin
de quimioterapia, radioterapia, hormonoterapia o agentes dirigidos a diana, segn sea el fenotipo celular.
Diversos estudios aleatorizados han demostrado un beneficio en la reduccin del riesgo de recidiva
y de mortalidad por cncer de mama, utilizando tamoxifeno en el tratamiento complementario2. Por
otra parte, los inhibidores de la aromatasa han mostrado ser superiores a tamoxifeno en el tratamiento
adyuvante de las mujeres postmenopusicas con receptores positivos3,4,5. Del mismo modo, distintos estudios han propuesto la administracin simultnea de hormonas con radioterapia plantendose como una
prctica cotidiana, tanto en el tratamiento primario como en la terapia complementaria. Sin embargo,
es preciso definir si existe una adecuada sinergia al combinar ambos tipo de terapia o si se incrementa el
riesgo de complicaciones agudas y tardas. En el presente captulo se pretende analizar los dos aspectos
previamente mencionados.
Interaccin entre los estrgenos y la radiacin ionizante

Los estrgenos efectan su efecto estimulando la secrecin autocrina y paracrina de diversos factores de crecimiento mediante la activacin de diferentes vas de sealizacin. Entre estas vas debemos
resaltar la va genmica y otra va de activacin no genmica que depende del receptor del factor de
crecimiento epidrmico con la activacin de la MAP-cinasa y la va de la fosfoinositidil-3-cinasa (PI3K)6.
Esta ltima va puede inhibir el efecto de las radiaciones ionizantes7. Sin embargo, algunos estudios han
propuesto que el 17--estradiol produce la activacin de la transcripcin de NFB que conlleva una
activacin de p53 que produce la reparacin del DNA y por ello una radiorresistencia8 (Figura 1).
La expresin de los receptores hormonales se asocia con un mejor pronstico y a la vez se asocia
con la prediccin de respuesta al tratamiento hormonal. En la enfermedad diseminada la positividad
del receptor alfa se asocia con un ndice de respuesta del 40-50% a los moduladores del receptor de
estrgeno. Estudios experimentales utilizando lneas de cncer de mama MCF-7 irradiadas observaron
que se produca un descenso en la sntesis del receptor de estrgeno alfa, sin afectar a su funcin9,10. La
apoptosis inducida por la irradiacin se mantena de forma independiente a la presencia o ausencia de
17--estradiol. Este estrgeno al estimular el crecimiento celular podra ser capaz de antagonizar el efecto
de la irradiacin, reduciendo la sensibilidad a la misma. No obstante, a pesar de la hipottica reduccin
de la radiosensiblidad el mantenimiento del efecto apopttico permite intuir la ausencia de un efecto
negativo entre los estrgenos y la radioterapia11.
La exposicin continuada de las clulas MCF-7 a dosis bajas de radiacin es capaz de producir un
cierto grado de resistencia, mediada por el efecto del gen P53. En efecto, el 17--estradiol produce una
inactivacin de P53 evitando el efecto inhibidor del crecimiento por parte de este gen cuando se producen lesiones del DNA. La activacin de otros genes que estimulan la apoptosis como p21 o la inhibicin
de genes anti-apoptsicos como BCL2 y PTGS2 puede permitir incrementar el efecto de la irradiacin.
En las clulas MCF-7 los estrgenos promueven la progresin del ciclo celular en G1 a travs de la
estimulacin de CCND1 y MYC.
En conclusin, los estrgenos pueden reducir la sensibilidad de las clulas a la radiacin ionizante.
Por tanto, el efecto inhibidor del crecimiento de las clulas de cncer de mama hormonosensibles que
tienen los frmacos moduladores del receptor de estrgeno plantean el fundamento de su utilidad en el
tratamiento combinado con radioterapia.
- 193 -
Figura 1
Efecto del estradiol, tamoxifeno y la radiacin ionizante sobre la
progresin del ciclo celular
DSB: double strand breaks
Combinacion de radioterapia y tamoxifeno

El tamoxifeno ha sido utilizado en el tratamiento del cncer de mama, tanto en la terapia adyuvante, como en la terapia primaria y en la enfermedad diseminada en los tumores hormonosensibles.
Distintos estudios experimentales han mostrado que la adicin de tamoxifeno produce una inhibicin del
ciclo celular mediante la detencin del ciclo celular en la fase G1, con un descenso del nmero de clulas
que se encuentran en fase S y un acumulo de clulas en fase G0-G 112. Las clulas acostumbran a ser ms
sensibles a la radiacin ionizante en la fase G2/M, con menor sensibilidad en la fase G1 o en la fase S. De
este modo se ha sugerido que la combinacin de tamoxifeno y radioterapia podra reducir los efectos
de esta ltima. Diversos modelos preclnicos han mostrado cambios en la cintica celular tumoral con el
tamoxifeno y, en algunos de ellos, se comprueba la disminucin de las muertes celulares radioinducidas13.
Bases Moleculares
El mecanismo de reparacin comn de las lesiones del DNA inducidas por radiacin es mediante
el sistema no homlogo que se activa de forma especial en las fases G 1 y S. De este modo, se reducira el
- 194 -
efecto lesivo de la radioterapia si se suministra tamoxifeno de forma simultnea. Sin embargo, otros estudios han evidenciado que la asociacin de radioterapia y tamoxifeno tiene un efecto sinrgico
La incubacin de clulas MCF-7 con tamoxifeno ha permitido observar como este frmaco induce la expresin de p21 un inhibidor de ciclina dependiente de cinasa, con un mantenimiento de la
expresin de p16 y p27 14.
Diferentes estudios han puesto de manifiesto que el tamoxifeno induce la sntesis del TGF-beta que
ejerce un efecto inhibidor de la proliferacin celular, si bien en algunas estirpes celulares es un inductor
del proceso de diseminacin metastsica. La activacin de Akt produce una inhibicin de TGB-beta y
aparicin de resistencia al tamoxifeno.TGF-beta provoca un estmulo de atraccin de fibroblastos, teniendo importancia en la induccin de fibrosis en algunos modelos animales.
Estudios clnicos
Desafortunadamente no se dispone de resultados de estudios aleatorizados que hayan analizado el
hipottico beneficio de la administracin concomitante de la hormonoterapia y la radioterapia en comparacin con un esquema secuencial.
Diferentes estudios aleatorizados han demostrado que la combinacin de radioterapia y tamoxifeno tras un tratamiento conservador de la glndula mamaria reduce el riesgo de recurrencia en comparacin con la ausencia de uno de ellos15,16,17, siendo este efecto en los tumores con receptores de estrgeno
positivos (Tabla 1).
Tabla 1. Estudios aleatorizados de comparacin de tamoxifeno vs tamoxifeno y radioterapia. Riesgo
de recada loco-regional
Estudio
Tamoxifeno
Tamoxifeno+RDT
Objetivo primario
NSABP B21
8,4%
1,1%
RL
Canad
7,7%
0,6%
RL
13,2%
1,1%
RL+RR
Escocia
25,0%
3,1%
RL+RR
CALGB
4,0%
1,0%
RL+RR
RL: recidiva local
RR: Recidiva regional
A pesar de que los estudios in vitro sugieren un efecto antagonista entre radiaciones y antiestrgenos, los estudios in vivo orientan hacia un sinergismo que puede ser atribuido a los cambios en el microambiente tumoral. Los estudios realizados, todos ellos restrospectivos, han intentado analizar si existan
diferencias en el control local o a distancia al comparar la administracin concomitante de tamoxifeno y
radioterapia o bien secuencial sin detectar diferencias significativas en riesgo de recidiva local o a distancia con una supervivencia similar, sin un incremento en la toxicidad hematolgica15,18,19. No obstante, la
mayor parte de estos estudios adolecen de algunos defectos como son un reducido nmero de pacientes
incluidas, la mediana de edad de las pacientes asignadas al tamoxifeno concomitante era menor, y muchas
de las pacientes del grupo de tratamiento concomitante haban recibido tambin quimioterapia complementaria.
Existen pocos estudios que hayan analizado el perfil de tolerancia cuando la radioterapia se administra de forma concomitante. Bentzen y colaboradores describieron un incremento de la incidencia de la
fibrosis pulmonar entre aquellas pacientes tratadas con radioterapia complementaria tras una mastectomia
y que reciban tamoxifen de forma simultnea. Estos autores postularon que el tamoxifeno produca un
incremento de la sntesis de TGF-beta produciendo una movilizacin de fibroblastos en los pulmones. En
este estudio, las pacientes reciban una dosis de tamoxifeno de 10 mg. tres veces al da durante 48 semanas
iniciando el primer da de la irradiacin. El riesgo relativo de fibrosis pulmonar se estim en 2,0 (IC
95%:1,2-3,5). No obstante, en este estudio los cambios de fibrosis se valoraron mediante radiologa simple
y no con TAC torcico20. Estudios posteriores utilizando mtodos ms sensibles no han podido evidenciar
- 195 -
dicha asociacin21. Sin embargo, otro grupo analiz de forma prospectiva la incidencia de fibrosis pulmonar en pacientes tratadas con cobaltoterapia y tamoxifeno; se detectaron cambios de fibrosis pulmonar
en 26 de 74 enfermas que recibieron tamoxifeno concomitante, mientras que slo se observ en 5 de 37
que slo recibieron radioterapia exclusiva. La mediana de aparicin de la fibrosis fue de ocho meses en el
grupo de terapia simultnea, siendo de diez meses para los de tratamiento exclusivo con irradiacin22.
Otro grupo public los resultados de un estudio retrospectivo con 411 pacientes tratadas con una
ciruga conservadora y radioterapia con el objeto de analizar la incidencia de efectos adversos locales,
observando un incremento de la fibrosis local, hiperpigmentacin y telangiectasias cuando la irradiacin
se administraba de forma simultnea al tamoxifeno y este fenmeno se relacion con un descenso de los
niveles de CD-8, pero no se detect un incremento de otro tipo de complicaciones como es el caso de
la fibrosis pulmonar23. No obstante, en este estudio no exista un grupo de enfermas que recibiera el tamoxifeno de forma secuencial. A falta de un estudio aleatorizado prospectivo es muy difcil poder extraer
conclusiones contundentes.
En resumen, los estudios preclnicos han puesto de manifiesto que la adicin de tamoxifeno a la
radioterapia puede provocar un descenso de la muerte celular inducida por la irradiacin. No obstante, los
modelos animales revelan resultados discordantes sugiriendo un efecto sinrgico y se apunta el papel del microambiente celular en la aparicin de este perfil de respuestas disociadas. Por otra parte, los estudios clnicos
no han podido evidenciar un efecto antagnico, ms bien al contrario ya que algunas observaciones han
sugerido la produccin de un incremento de los efectos adversos de la radioterapia, que sugieren un cierto
sinergismo entre radiaciones y tamoxifeno. No obstante no existe ningn estudio aleatorizado prospectivo
que haya intentado contestar la pregunta referente a si es mejor administrar el tratamiento de tamoxifeno y
radioterapia de forma concomitante o secuencial. Es claro que en caso de la enfermedad diseminada cuando
es preciso administrar una radioterapia paliativa sobre hueso, cerebro o en la piel, la administracin concurrente de la hormonoterapia y la radioterapia acostumbra a ser la regla y no se ha observado una reduccin
de efecto de la irradiacin ni tampoco un incremento de la toxicidad. En el caso del tratamiento complementario, a pesar de no existir una evidencia clara, los resultados existentes sugieren que la administracin
concurrente de ambas armas teraputicas no tiene un efecto antagnico y por ello muchas instituciones
utilizan este tipo de planteamiento teraputico y as poder iniciar ambas teraputicos de forma precoz24
Tratamiento combinado con inhibidores de la aromatasa

Los inhibidores de la aromatasa han demostrado ser superiores al tamoxifeno en el tratamiento
adyuvante del cncer de mama en las mujeres postmenopusicas, tanto si se administran de forma inicial
como en secuencia corta o larga, siendo en el momento actual la terapia de eleccin para los tumores
hormonosensibles en este grupo de pacientes1,2.
Diferentes estudios que han analizado en modelos celulares la asociacin de inhibidores de la aromatasa y radioterapia han observado la existencia de un efecto sinrgico. La administracin de letrozol
seis das antes de iniciar la irradiacin tenia un mayor efecto tumoridicida en comparacin a su administracin tres das antes o despus de la radioterapia25. Los resultados preliminares de la administracin
concomitante de irradiacin con inhibidores de la aromatasa sugieren un aumento de la eficacia que se
traduce en un aumento de las respuestas y de la toxicidad.
En tumores avanzados se ha observado, aunque en un estudio con un reducido nmero de enfermas y no aleatorizado, que la combinacin de hormonoterapia con tamoxifeno o anastrozol y radioterapia produca una mayor reduccin tumoral y permita poder efectuar un mayor nmero de tratamientos
conservadores en comparacin con aquellas enfermas que slo recibieron radioterapia. Sin embargo, en
las mujeres que recibieron una terapia combinada, la tolerancia cutnea fue peor, si bien no se observaron
casos con una toxicidad severa que obligara a suspender la terapia planificada26. Ambos efectos, el aumento de la respuesta y de la toxicidad, sugieren la existencia de sinergias entre radiaciones e inhibidores de
la aromatasa.
En un estudio retrospectivo27 que evala las diferencias entre la utilizacin secuencial y concomitante de la radioterapia y los inhibidores de la aromatasa en cuanto a eficacia y toxicidad, los autores no
encontraron diferencias significativas en cuanto a eficacia y destacan la poca toxicidad importante (grado
3-5) que se observ en ambos grupos
- 196 -
Toxicidad de los tratamientos combinados

A pesar de los comentarios planteados en las lneas precedentes, no todas las pacientes que reciben
radioterapia y hormonoterapia de forma concomitante sufren una toxicidad severa, sino que estos eventos
acontecen en una fraccin de las mismas, pero no se dispone de ningn marcador de riesgo o que sea
capaz de predecir la aparicin de una complicacin. Por esta razn no est justificada la realizacin de un
estudio peridico con TC de trax para poner en evidencia la aparicin de una afectacin pulmonar o
la realizacin de estudios analticos frecuentes y costosos. La recomendacin que podra efectuarse sera
realizar un seguimiento ms frecuente en aquellas pacientes que presentan una peor tolerancia cutnea,
porque algunas de ellas tambin presentan otro tipo de complicaciones que, la mayor parte de veces acostumbran a tener una intensidad baja-moderada. Por ello no se recomienda efectuar ms controles de los
habituales en la poblacin de enfermas sometidas a radioterapia y que reciben de forma concomitante la
irradiacin.
Es evidente que no se dispone de estudios de concomitancia de terapia hormonal con los nuevos esquemas de hipofraccionamiento descritos por los grupos ingles28,29y canadiense30 ni tampoco de
irradiacin parcial de mama31. A pesar de ello y tal como se ha descrito con anterioridad, la ausencia de
toxicidad grave no impide el uso de hormonoterapia en las pacientes que se traten con esquemas hipofraccionados.
Conclusiones
En la actualidad no est contestada la pregunta referente a si la administracin concomitante o
secuencial de la hormonoterapia con la radioterapia complementarias puede tener un efecto negativo
en el control de la enfermedad loco-regional. Los estudios que han sugerido la existencia de un efecto
estimulador de la proliferacin celular o bien que la hormonoterapia produca un defecto en los mecanismos reguladores de la proliferacin celular no han podido ser completamente demostrados en modelos
experimentales in vivo.
La inexistencia de estudios clnicos prospectivos y aleatorizados que analicen este aspecto no permiten efectuar una recomendacin referente al modo ptimo de administrar estos dos recursos teraputicos. Los datos indirectos obtenidos de estudios retrospectivos, con un reducido nmero de enfermas y no
diseados inicialmente para evaluar el aspecto que nos ocupa, permiten afirmar que de forma aparente, la
administracin simultnea de radioterapia y hormonoterapia no parece que produzca una perdida de la
eficacia de ambas armas teraputicas, existiendo algunas sugerencias que puede incrementarse el riesgo de
aparicin de complicaciones agudas o tardas, como es el caso de la fibrosis cutnea o pulmonar, respectivamente. No obstante la severidad de estas complicaciones no es elevada y ello permite poder continuar
evaluando la indicacin de una terapia concomitante, si bien ante la observacin de una complicacin no
esperada se debe recomendar la suspensin al menos de la hormonoterapia, a excepcin de la aparicin
de lesiones pulmonares.
Sera recomendable poder disponer de resultados de estudios aleatorizados que evaluaran esta
cuestin de gran importancia en la prctica clnica y que an no est resuelta. Es difcil que esta pregunta
sea contestada y, en su ausencia, debemos basarnos en el juicio clnico para decidir la mejor estrategia para
las pacientes que asistimos diariamente y en las que la implementacin de una terapia complementaria
adecuada puede permitir minimizar el riesgo de una hipottica recidiva loco-regional y a distancia.
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Bibliografa
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- 199 -
Integracin y secuencia con la

terapia molecular
16
Blanca Farrs Lucaya

Oncologa Radioterpica. Hospital Clnic. Barcelona
Joan Albanell Mestres
Oncologa Mdica. Parc de Salut Mar. Barcelona
Mauricio Vargas Rugeles
Oncologa Radioterpica .Hospital Clnic. Barcelona
Introduccin - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - 203
Trastuzumab - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - 205
Lapatinib - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - 206
Bevacizumab - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - 207
Secuencia de la radioterapia y la terapia molecular - - - - - - 208
Implicaciones en la dosis y fraccionamiento - - - - - - - - - - 208
Controles a realizar durante y despus
de la radioterapia. Toxicidad esperable - - - - - - - - - - - - - 209
Conclusiones - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - 209
Bibliografa - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - 210
Integracin y secuencia con la terapia molecular
Introduccin
El cncer de mama (CM) es el tumor ms frecuente en la mujer en nuestro pas y en Europa, con
un aumento constante y significativo de su incidencia cifrado en el 2,5% por ao en Catalua, segn
los registros de cncer de Tarragona y Girona1, con una tasa ajustada por edad que ha pasado de 42,8
casos/100.000 mujeres en 1985 a 70,9 casos/100.000 mujeres en 2002. La tasa de incidencia acumulada
(0-74 aos) fue del 7,9% en el ao 2002 (1 de cada 13 mujeres), siendo la primera causa de muerte por
cncer en el sexo femenino. El incremento de la incidencia en el CM se contrarresta con un descenso
progresivo de la mortalidad en Catalua desde principios de 1990, de forma paralela al resto de pases
europeos.
Por un lado, estos datos de mayor incidencia nos llevan a establecer prioridades de investigacin
teraputica y por otro lado, el descenso de la mortalidad, con el consiguiente incremento de la supervivencia, nos obliga, ms si cabe, a controlar los posibles efectos secundarios del arsenal teraputico.
El tratamiento sistmico del CM se ha basado tradicionalmente en hormonoterapia (HT) y quimioterapia (QT) citotxica, pero en los ltimos aos se han producido avances significativos y se est
progresando hacia nuevas dianas moleculares que estn dirigidas hacia blancos inductores de proliferacin
tumoral. Estas nuevas terapias contra dianas, habitualmente, son ms eficaces y menos txicas que los
regmenes de QT tradicionales por ser ms especficas, a diferencia de la QT que afecta a la mayora de
clulas de proliferacin rpida, tanto tumorales como de tejidos sanos.
Estos avances han permitido desarrollar nuevas terapias que se conocen como dianas moleculares
con el fin de resaltar su especificidad y su interferencia con zonas claves moleculares o blancos especficos,
habitualmente protenas, responsables del fenotipo tumoral, que juegan papeles crticos en el crecimiento
y progresin tumoral.
Figura 1
Transduccin de seales o
conjunto de procesos que ocurren
de forma concatenada por el
que una clula convierte una
determinada seal o estmulo
exterior, en otra seal o
respuesta especfica (apoptosis,
proliferacin, etc.)
es mejor caracterizadas y con mayor impacto clnico (valor pronstico,

pronstico
Las alteraciones moleculares
y dianas teraputicas) afectan a la familia del receptor del factor de crecimiento epidrmico (EGFR)
(Figura 1), tambin conocida como familia ErbB, y que se relacionan con mayor crecimiento tumoral,
pobre diferenciacin y elevada tasa de metstasis, por lo tanto contribuye al pronstico de la enfermedad
neoplsica2. Los EGFR o familia ErbB estn constituidos por cuatro miembros: ErbB-1 o EGFR, ErbB2/neu (ErbB-2), ErbB-3 y ErbB-43 que, tras ligando crean homo-dmeros o htero-dmeros, resultando
la fosforilacin de la TK de dominio intracelular. A partir de ah las seales y estmulos progresan hasta
llegar al ncleo donde se inicia la duplicacin de la clula. Si existen mutaciones en estas vas, se inicia
una alteracin de la regulacin celular, con incremento de la proliferacin y diferenciacin de las clulas
tumorales, lo que hace de estas vas un blanco atractivo para terapias biolgicas. El receptor del factor de
crecimiento epidrmico ErbB2/neu o c-erbB2 es un miembro de la familia ErbB de TK transmembrana
y su amplificacin o sobreexpresin tiene un papel fundamental en el desarrollo y crecimiento del CM.
ErbB2 codifica el receptor de una glicoprotena transmembrana que se amplifica aproximadamente en
el 15-20% de los tumores primarios de CM, dependiendo de la poblacin estudiada4 y se asocia a una
- 203 -
reduccin de la supervivencia global, mayor proliferacin y mayor potencial metastsico5,6. Su sobreexpresin tambin se ha asociado a resistencia a la QT y a la radioterapia (RT). EGFR y ErbB3 tambin
juegan un papel relevante en cncer. Por eso los miembros de la familia de receptores ErbB presentan un
blanco atractivo para el estudio de quimio y radiosensibilizacin.
La RT tiene un papel importante en el tratamiento de tumores slidos y muy especialmente en
el CM, pero la respuesta celular a la irradiacin no es constante y difiere ampliamente. En experimentos
recientes se demuestra que la radiosensibilidad de un tumor est ntimamente relacionada con la densidad
de EGFR o nmero de EGFR en la superficie celular y el nivel de su expresin est inversamente asociado con la respuesta a la RT7,8. La radiacin ionizante tambin se ha relacionado con la induccin de la
activacin de seales de supervivencia a travs de la autofosforilizacin del receptor TK y conduciendo a
la sobreexpresin de los receptores ErbB9,10. Todo ello sugiere que la radiosensibilidad de un tumor est
altamente influenciada por la expresin de EGFR y sus vas de las seales de transduccin y que el dao
producido por la irradiacin se puede incrementar si hay deprivacin de dichas seales que parten del
receptor ErbB-2.
Por eso un bloqueo especfico de estas trayectorias o vas de las seales de transduccin de la supervivencia, a travs de la familia ErbB, usando drogas con target molecular, puede incrementar la induccin
de la muerte celular por la irradiacin, consiguindose una radiosensibilizacin. La radiosensibilizacin o
efecto sinrgico puede potenciar las respuestas en tumores localmente avanzados, pero tambin se pueden
incrementar los efectos secundarios en los tejidos sanos y rganos crticos de su alrededor. Es por todo
ello que la familia ErbB es una de las ms importantes candidatas a estudiar dentro de las nuevas dianas
moleculares teraputicas en combinacin con la irradiacin. Desde hace pocos aos estn emergiendo
nuevos agentes en CM con dianas especficas, cuya relacin ha sido revisada y actualizada por expertos de
la ASCO (American Society of Clinical Oncology) (Tabla 1).11
Tabla 1.
Frmaco
Diana
Toxicidad
Evaluacin ASCO
Trastuzumab
ErbB2
Cardiotoxicidad, astenia,
disnea, ortopnea, tos, sndrome
pseudogripal
Lapatinib
EGFR/ErbB2
Diarreas, erupciones, nuseas,

vmitos
Pertuzumab
ErbB2
Tanespymicin
HSP 90
Cetuximab
EGFR
Bevacizumab
VEGF
Gefitinib
EGFR
RAD001
mTOR
Pazopanib
VEGFR,
PDGFR, C-kit
Diarreas, erupciones, nuseas
Pemetrexed
Anti-folate
Mielosupresin, anemia
Larotaxel
Citotxico
Neutropenia, fatiga
- c/c trastuzumab
Citotxico
Neutropenia, fatiga, neuropata

perifrica
- monoterapia en CM taxanosresistantentes
Orataxel
Diarreas, dolor, nauseas,

vmitos, mucositis
Fatiga, diarreas, mareos, dolor
de cabeza
Erupciones, diarreas, nuseas,
vmitos
Hipertensin, proteinuria,
hemorragias, neuropata,
tromboembolismo
Erupciones, diarreas, nuseas,
vmitos
Estomatitis, fatiga, anorexia,
diarreas, dolor de cabeza,
erupciones
CM: cncer de mama; IA: Inhibidor de Aromatasa; c/c: combinado con.
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- en CM c/c Taxanos o IA
- monoterapia en CM inflamatorio
- c/c trastuzumab
- c/c bevacizumab
- c/c trastuzumab
- c/c trastuzumab
- c/c carboplatin en triple negativo
- c/c irinotecan
- c/c lapatinib
- c/c docetaxel
- c/c paclitaxel
- c/c anastrazole
- c/c anastrazole
- c/c paclitaxel y trastuzumab
- c/c navelbina y trastuzumab
- c/c lapatinib
- 1 lnea monoterapia en CM avanzado
En este captulo nos centraremos en los agentes diana aprobados en CM dirigidos contra el receptor del factor de crecimiento epidrmico humano 2 (ErbB2), trastuzumab, el inhibidor dual ErbB1-2,
lapatinib y el agente contra el factor de crecimiento vascular endotelial anti-VEGF, bevacizumab.
Trastuzumab
El primer agente estudiado que acta sobre diana molecular es el trastuzumab (Herceptin,), anticuerpo monoclonal recombinante humano que se une selectivamente al dominio extracelular de la
protena ErbB-2. El efecto antitumoral del trastuzumab es debido a su capacidad de inactivar la seal de
transduccin de la supervivencia celular, inhibiendo la reparacin del dao inducido al DNA, resultando una supresin del crecimiento tumoral, incremento de la induccin de la apoptosis y descenso de la
angiognesis12. El trastuzumab ha demostrado ser til no slo en enfermedad metastsica13, sino tambin
como adyuvante 4,14 en CM que sobreexprese ErbB-2 (o con amplificacin del gen) en estudios aleatorizados. Como primera lnea de CM metastsico que sobreexpresaba ErbB2 en el grupo de pacientes que
recibieron QT con antraciclinas o taxanos hubo un aumento significativo en el tiempo a la progresin
(mediana de 7,4 meses versus 4,6 meses). Las respuestas objetivas fueron mayores en el grupo que combinaba tratamiento con trastuzumab (50% versus 32%) y tambin la duracin de la misma (mediana de 9,1
versus 6,1 meses). Lo ms importante es que la supervivencia aument de 20,3 a 25,1 meses.
Respecto al tratamiento adyuvante la asociacin de trastuzumab a la QT adyuvante consigui un
aumento de la supervivencia libre de enfermedad (SLE) a los 2 aos del 91-93% versus el 83-85% en el
grupo control, estando pendiente de decidir el esquema ptimo de QT, su administracin concomitante/
secuencial y la duracin total del tratamiento.
A pesar de los datos preclnicos del potencial radiosensibilizador del trastuzumab, se desconoce si
esta radiosensibilizacin tambin se produce a nivel de clulas normales, por lo que se necesita confirmar
en estudios clnicos el posible incremento de los efectos adversos debido a su asociacin.
Los datos publicados sobre la asociacin del trastuzumab con RT en CM son escasos y se limitan a
4 estudios clnicos, dos aleatorizados, NSABP, B-3115 y NCCTG, N983116, uno multicntrico francs no
aleatorizado17 y uno retrospectivo canadiense18.
Los dos estudios aleatorizados estaban centrados en la eficacia del tratamiento con trastuzumab
dentro del componente adyuvante sistmico y analizan, a su vez, el papel de la RT como factor favorecedor de efectos cardacos adversos. Los resultados de ambos estudios fueron analizados conjuntamente
mostrando un beneficio significativo a 4 aos en la SLE (92,6%) y supervivencia global (SG) (85,9%) en el
grupo que recibi trastuzumab junto a paclitaxel semanal (T) tras QT con antraciclinas y ciclofosfamida
(AC), comparando la misma pauta sin trastuzumab (89,4% y 73% respectivamente)19.
- El primero estudio aleatorizado NSABP, B-31 incluy 1.664 pacientes que reciban QT tipo
AC seguido de T semanal (AC x4 T) o bien AC seguido de T junto a trastuzumab hasta completar
los 52 ciclos (AC x4 Ttrastuzumab trastuzumab hasta 52). Se incluyeron pacientes con expresin
ErbB2 y ganglios positivos. A los 3 aos de seguimiento se detect un 3,4% de diferencias en la incidencia acumulada de eventos cardacos, con un 4,1% en el brazo del trastuzumab, frente al 0,8% en el brazo
control. Cuando se administr RT en lesiones izquierdas, no hubo incremento del fallo cardaco, con una
HR=0,80 p=0,58.
- Los criterios de inclusin del estudio N9831 fueron CM infiltrante, con protena ErbB-2 positiva
de intensidad 3+ o amplificacin del gen ErbB2 por tcnica de FISH. Al inicio del estudio nicamente se
incluan ganglios positivos, pero a partir del 2003 se incluyeron, tambin, ganglios negativos con un dimetro de ms de 2 cm o ms de 1 cm con receptores hormonales negativos. Se excluyeron pacientes con
enfermedad cardaca e hipertensin no controlada. Se incluyeron un total de 1.503 pacientes repartidos
aleatoriamente en 3 brazos de tratamiento,
1) AC cada 3 semanas, por 4 ciclos, T semanal por 12 ciclos (AC x4 T x12),
2) la misma pauta (AC x4 T) seguida de trastuzumab semanal por 52 ciclos (AC x4 T x12
trastuzumab x52)
3) la misma pauta (AC x4 T x12) con trastuzumab, cuyo inicio se administraba conjuntamente
con T hasta completar los 52 (AC x4 Ttrastuzumab trastuzumab hasta 52).
Tras 3,7 aos de seguimiento se objetiv una incidencia acumulada de toxicidad cardaca del 3,3%
con la combinacin, comparada a 0,3% en el grupo de T solo. Debido a que el trastuzumab se adminis-
- 205 -
tr durante el ao siguiente a la ciruga, es por lo que la RT coincidi concurrente con l, por lo que
se analiz especficamente el posible papel radiosensibilizador del trastuzumab que justificara los efectos
cardacos. La RT se administr sobre la mama tras ciruga conservadora o el lecho de la mastectoma a
una dosis de 45-50 Gy en 25-28 fracciones de 1,8 a 2 Gy. Era opcional la sobreimpresin, as como la
inclusin de las regiones supraclavicular y axilar, pero nunca se incluy la cadena mamaria interna (CMI),
debido a que las guas clnicas la excluan debido a los resultados clnicos cuestionables y a su toxicidad
cardaca potencial. Aproximadamente la mitad de las mamas eran izquierdas. Los resultados mostraron que
la administracin de RT adyuvante junto a trastuzumab en CM en estadio precoz, no se asociaba a una
toxicidad aguda incrementada en cuanto a reaccin cutnea, neumonitis, disnea, tos, disfagia, neutropenia
o eventos cardacos teniendo en cuenta la lateralidad mamaria. El riesgo de cardiotoxicidad fue significativo nicamente entre los distintos grupos de tratamiento sistmico, con una mayor incidencia al asociar
trastuzumab, con una HR de 4,9 (95% IC 0,6 41,9) en el esquema AC x4 T x12 trastuzumab x52
vs sin trastuzumab y de 11,1 (95% IC 1,4 87,4) del esquema AC x4 Ttrastuzumab trastuzumab
vs sin trastuzumab.
- El estudio multicntrico no aleatorizado francs inclua 146 pacientes en estadios II y III (T3-4
19 pacientes, 14%), el 54% eran ganglios positivos y el 47% fueron tratadas con ciruga conservadora.
Trastuzumab se administr en esquema semanal (23%) o cada tres semanas (77%). La RT inclua el rea de
la CMI en 103 pacientes (71%) a una dosis mediana de 50 Gy (15-50,4Gy) en 25 fracciones (7-28), administrada bsicamente (90%) por una tcnica mixta de fotones y electrones. En 67 casos (46%) se trat la
mama izquierda. En este estudio, la dermatitis grado 2 o ms y la esofagitis ocurra en un 51% y 12% respectivamente y en contra de lo que ocurre con las antraciclinas, la dosis acumulada de trastuzumab no pareca ser predictiva de cardiotoxicidad ni toxicidad cutnea radioinducida. El descenso de la FEVI grado 2
o ms (descenso entre el 40 y 50%) era ms acusado en las pacientes menopusicas (18%) en relacin a las
premonopusicas (1%) (p=0,001) y en pacientes con esquema semanal de trastuzumab (21% en relacin a
cada 3 semanas (3%) (p=0,005), pero no se influenciaba ni por la RT, ni por la irradiacin de la CMI, ni al
tratar la mama izquierda. Los autores no especifican el criterio de seleccin del esquema del trastuzumab,
por lo que, probablemente, estuviera en funcin del estado general de la paciente. La toxicidad cutnea
fue ms acusada en las pacientes menopusicas (65%) frente al 38% (p=0,002). El estudio multivariante
mostraba tres factores pronsticos desfavorables: la administracin semanal del trastuzumab, en cuanto al
riesgo de descenso de la FEVI; el estado menstrual, para la dermatitis y en el lmite de la significacin la
mayor dosis acumulada de trastuzumab, para el riesgo de esofagitis. Los autores concluyen que la asociacin de trastuzumab con RT es viable en la prctica clnica y recomiendan evitar el volumen cardaco y
seleccionar a las pacientes para no generalizar la inclusin del rea de la CMI en la planificacin de RT.
- La posible cardiotoxicidad aguda tras trastuzumab y RT concurrente que inclua la CMI en
mamas izquierdas se analiz en el estudio retrospectivo canadiense de Shaffer y col.18 En 13 pacientes el
incremento medio de la dosis en el corazn por la RT en la CMI fue del 5%, no en cambio en las dosis
medias del 50 y 90%. La FEVI sufri slo un descenso del 4% en este subgrupo de pacientes y con un
seguimiento medio de 15 meses 3 pacientes manifestaron un cuadro de insuficiencia cardaca congestiva,
concluyendo que no haba un exceso de cardiotoxicidad aguda con la asociacin estudiada.
Lapatinib
Lapatinib (GW572016 o Tyverb) es una pequea molcula que inhibe los dominios de la TK de
los receptores, tanto ErbB-1 (EGFR), como ErbB2 (ErbB-2), inhibiendo la autofosforilacin de ambos,
provocando la consecuente inhibicin de la TK. Este bloqueo conlleva a un retraso de la proliferacin
tumoral20,21.
Se ha demostrado que la combinacin de trastuzumab y lapatinib22 es una interaccin sinrgica, por
tanto, tales estrategias de asociacin sugieren que se podra lograr una inhibicin ms eficaz del receptor
TK. Tambin se ha observado actividad de lapatinib contra clulas resistentes al trastuzumab, sugiriendo
que estos dos agentes ErbB-2 no presentan resistencia cruzada23. Lapatinib es la primera terapia dirigida
de prescripcin oral por tratarse de una molcula pequea, que le confiere la ventaja potencial de penetrar la barrera hemato-enceflica y se ha visto alguna respuesta en el tratamiento de metstasis cerebrales,
inclusive tras resistencia al trastuzumab24.
Lapatinib est aprobado en el tratamiento del cncer de mama ErbB2+, en combinacin con capecitabina, tras progresin a trastuzumab. Se est estudiando tambin el papel de lapatinib en CM precoz
- 206 -
con sobreexpresin de ErbB-2 en grandes ensayos clnicos fase III: el TEACH (lapatinib tras QT vs placebo) en CM ErbB-2+, el ALTTO (lapatinib adyuvante y/o trastuzumab), donde se investiga el beneficio
del trastuzumab durante un ao versus lapatinib por un ao y sus combinaciones y otros estudios de
adyuvancia: N063D, BIG 2-06, EGF 106708.
No hay ningn estudio clnico que combine RT y lapatinib, aunque s in vivo en clulas humanas
de cncer de mama que sobreexpresan ErbB2, objetivndose una reduccin significativa de la viabilidad
celular al asociarse ambas terapias, objetivndose un efecto sinrgico que favorece la radiosensibilidad25.
Bevacizumab
La formacin de nuevos vasos o neovascularizacin/angiognesis es necesaria para el crecimiento
e invasin de los tumores y juega un papel importante en la progresin a metstasis. Por ello la angiognesis relacionada con el crecimiento tumoral tambin ha sido un blanco atractivo para disear terapias
antidiana.
El factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) es el mediador primario de la angiognesis
y el factor ms importante en la regulacin de crecimiento de nuevos vasos sanguneos. La secrecin de
VEGF por los tumores estimula el crecimiento de las clulas endoteliales e incrementa la permeabilidad
microvascular. Este incremento en la permeabilidad vascular estimula la extravasacin de protenas plasmticas que alteran la matriz extracelular y al final se generan nuevos vasos sanguneos26. La expresin
del gen VEGF est regulado por diversos estmulos, como prdida de los genes supresores como el p53
y activacin de oncogenes (ras, v-src, ErbB2). Tambin son estimulados por estrgenos y progestgenos,
como se ha visto in vitro en CM y en ratas in vivo.
Los niveles de VEGF estn incrementados en aproximadamente un 30-60% en CM, por lo que es
una atractiva diana para disear nuevos tratamientos. Existen distintos factores de crecimiento angiognico, en un estudio en CM se expresaban como mnimo 6, siendo el VEGF el ms abundante, seguido de
la timidina fosforilasa y el TGF-1.
Como en la mayora de los tumores, el CM expresa VEGF, observndose en un alto grado en carcinoma ductal infiltrante, carcinoma ductal metastsico y en carcinoma ductal in situ tipo comedo y en
cambio con menor expresin en el carcinoma lobular. Los tumores que sobreexpresan VEGF se correlacionan con un peor pronstico y una menor supervivencia, por favorecer el crecimiento tumoral y las
metstasis. Adems, los niveles altos de VEGF eran resistentes a QT en combinaciones que incluan o no
antraciclinas y a HT con tamoxifeno27.
Se ha identificado que las seales del receptor ErbB2 y VEGF estn interconectadas a nivel molecular en CM y que en tumores que sobreexpresan ErbB2 existe una sobreregulacin de VEGF, favorecindose la proliferacin celular. Esto puede contribuir a un fenotipo angiognico agresivo observado en
tumores ErbB2 positivos. En vista de estas interacciones parece lgico combinar anti-ErbB2 y anti-VEGF
para el tratamiento de CM que sobreexpresa ErbB2. Estudios clnicos preliminares apoyan adicionalmente este concepto.
Bevacizumab es un anticuerpo monoclonal recombinante humanizado dirigido contra el factor de
crecimiento vascular endotelial VEGF. En los estudios clnicos Fase II, bevacizumab como agente nico
en CM metastsico ha demostrado aproximadamente un 10% de respuestas, siendo los efectos adversos
ms comunes la hipertensin, proteinuria y complicaciones tromboemblicas. En mucha menor frecuencia est descrito perforacin gastrointestinal y problemas de cicatrizacin en ciruga mayor durante el
tratamiento con el anti-VEGF.
En estudios Fase III en pacientes politratadas, no se ha comprobado un beneficio del bevacizumab
con capecitabina frente a capecitabina sola, en cuanto a la supervivencia libre de progresin (SLP) en CM
metastsico multi tratado previamente y resistente a taxanos y antraciclinas. A pesar de presentar similar
SLP en ambos brazos (4,9 vs 4,2 meses), s se obtuvo una mejor tasa de respuestas objetivas (19,8% vs 9,1%
p=0,001) y mejor tasa de respuestas segn el investigador (30,2% vs 19,1% p=0,006).
En cambio s se observ beneficio en el estudio Fase III que combinaba bevacizumab con paclitaxel, tambin en CM metastsico pero en primera lnea de tratamiento en el estudio del E-210028 del
ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) que incluy 722 pacientes. El esquema de bevacizumab
era de 10 mg/Kg los das 1 y 15, junto a paclitaxel 90 mg/m2, das 1, 8 y 15, en total 4 ciclos de 28 das,
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frente a paclitaxel solo. La tasa de respuestas fue del 28,2% vs 14,2% (p<0,0001), con una mediana de SLP
doblada (11,8 vs 5,9 meses) a favor del tratamiento combinado.
Se ha sugerido que la angiognesis ocurre en estados precoces del desarrollo tumoral, cuando
quizs hayan nicamente de 100 a 300 clulas tumorales presentes. Esto sugiere que el tratamiento anti
angiognico pueda ser ms eficaz en enfermedad micro metastsica, o sea antes que las metstasis sean visibles y probablemente los tratamientos sean ms efectivos. De hecho la combinacin de bevacizumab con
capecitabina demostr ser eficaz, con incremento en la tasa de respuestas, pero stas no duraban, teniendo
en cuenta que las pacientes estaban politratadas y con enfermedad metastsica muy avanzada. En cambio
en el estudio de ECOG s se consigui un incremento de la SLP, que era el objetivo principal, en pacientes menos politratadas. Estudios recientes fase III con docetaxel, doxorubicina o capecitabina muestran
resultados similares, lo que sugiere un efecto generalizable de la combinacin de bevacizumab y QT en el
tratamiento de primera lna del cncer de mama. Esto sugiere que probablemente el bevacizumab podra
ser ms eficaz cuando se administra en situacin de enfermedad ms precoz y con menor carga tumoral.
Hay varios estudios adyuvantes en marcha con bevacizumab.
El tratamiento con bevacizumab en CM metastsico ha trado nuevas esperanzas para las pacientes,
estudiando nuevas combinaciones, tanto con QT, como con terapias contra dianas biolgicas incluyendo
trastuzumab y Erlotinib (inhibidor de la TK del EGFR o ErbB1), debido a las interacciones ya comentadas del receptor ErbB2 y VEGF.
Slo hay dos estudios en murinos que analizan la combinacin de bevacizumab con RT. El primero29 fue en modelo de metstasis seas, donde se observaba que la asociacin de bevacizumab potenci los
efectos de la RT en cuanto a disminucin del rea tumoral, mayor integridad de la cortical y descenso de
la densidad de los microvasos, comparado con las modalidades teraputicas individuales. En el segundo30
estudio se analizaba bevacizumab como anti-VEGF y Anginex como pptido antiangiognico directo.
Durante los primeros 4 das de tratamiento antiangiognico mejoraba la oxigenacin tumoral, apoyando
la hiptesis que los primeros das los agentes normalizan la vasculatura, pero a partir del quinto da descenda drsticamente. Por otra parte la RT se potenciaba cuando haba la fase de oxigenacin mayor, por
lo que los resultados son de importancia translacional debido a que los beneficios clnicos del bevacizumab se pueden incrementar con la irradiacin durante los perodos de mayor radiosensibilidad.
Secuencia de la radioterapia y la terapia molecular

Tras la revisin de la literatura se considera que la mejor secuencia entre la RT y la terapia molecular se desconoce, por no haber ningn estudio diseado para contestar esta pregunta. nicamente
se ha valorado como objetivos secundarios en combinacin con el trastuzumab, sin observarse ningn
incremento de la toxicidad aguda, siendo por tanto una asociacin viable en la prctica clnica. Las recomendaciones generales cuando el tratamiento conlleve la asociacin (RT+trastuzumab) son de evitar la
inclusin cardaca con tcnicas actuales y no generalizar la inclusin de la CMI o bien obviarla. A pesar
que la inclusin de dicha cadena ganglionar en las lesiones izquierdas no haya demostrado un exceso de
cardiotoxicidad aguda, se desconoce la tarda por falta de largo seguimiento con estos tratamientos.
Para no sesgar los resultados, en el protocolo de la EORTC nmero 22051-10052, SUPREMO,
Selective Use of Postoperative Radiotherapy aftEr MastecOmy (Uso selectivo de la radioterapia postoperatoria tras mastectoma), donde se estudia el papel de la RT en el lecho de la mastectoma en pacientes
de riesgo intermedio, las pacientes que reciben trastuzumab ste se aplaza durante la RT para no administrarse concomitantemente.
Implicaciones en la dosis y fraccionamiento

No hay ningn estudio prospectivo que est diseado para estudiar el papel de la asociacin de RT
con terapias moleculares, por lo tanto no es posible conocer cul es el mejor fraccionamiento y dosis ptimas para la combinacin. Por consiguiente y dado que los datos clnicos disponibles no demuestran un
incremento significativo de la toxicidad aguda, no estara indicado modificar las dosis y fraccionamiento
por el hecho de asociar tratamientos moleculares a la RT. Se recomienda un estrecha vigilancia clnica en
estos casos, dado que la experiencia es an limitada, tal como se comenta en la siguiente seccin.
- 208 -
Controles a realizar durante y despus de la radioterapia. Toxicidad esperable.

Los controles a realizar durante y despus de un tratamiento de RT en el CM estn bien establecidos. Cuando el tratamiento incluya terapias moleculares que deban administrarse asociadas a la RT, los
controles durante y despus de la RT sern similares.
De todos modos y a pesar que los resultados clnicos de la asociacin no ha demostrado un incremento significativo de la toxicidad aguda, extrapolando la investigacin in vitro e in vivo, donde se
observa que la asociacin favorece la radiosensibilidad, se aconseja que los controles se realicen ms exhaustivamente a nivel de los rganos en riesgo incluidos en el campo de irradiacin. Sobretodo debera
incrementarse el seguimiento por desconocerse la toxicidad a largo plazo.
Conclusiones
El tratamiento combinado en el CM que incluye RT y terapias sistmicas es una piedra angular de
la oncologa que no est resuelta con datos concluyentes, tanto en combinaciones de QT, como de HT
con la RT. A pesar de su amplia utilizacin se desconocen los esquemas ptimos. En lo que concierne a
terapias dirigidas a blancos moleculares su integracin ptima con la RT son conocimientos que estn
an lejos de definir. Es de esperar que el rpido desarrollo de la oncologa molecular contribuya a una
mejor seleccin de las pacientes para estrategias particulares y optimizacin de los tratamientos.
No hay que olvidar que en el tratamiento global del CM hay diversos componentes cardio txicos:
antraciclinas, taxanos, trastuzumab y RT si se trata la mama izquierda y/o se incluye la CMI. Las recomendaciones generales son de evitar la inclusin cardaca con tcnicas actuales de RT, o bien obviar el campo
de CMI, sin poder extraer conclusiones significativas por ser an escasos los datos de la RT combinada
con terapias moleculares. Se deber esperar los resultados de los protocolos fase III que siguen activos, con
tratamientos adyuvantes lapatinib y/o trastuzumab (TEACH, ALTTO, N063D, BIG 2-06, EGF 106708)
y neoadyuvante (NEO-ALTTO) que permitirn dar cierta luz en la interaccin de la RT con los tratamientos dirigidos a nuevas dianas moleculares, aunque no luz total por no ser estudios diseados para
conocer la combinacin ptima con la RT.
En un futuro no muy lejano se conocern los resultados de las nuevas terapias que estn actualmente bajo estudio como el dasatinib que bloquea el gen Src y que favorece la aparicin de metstasis,
los agentes que inhiben las vas PI3K/Akt/mTOR o el receptor del factor de crecimiento Insulin-Like o
agentes que promueven la apoptosis, como los inhibidores de Parp.
Los cambios que aparecern con estas nuevas terapias son distintos e importantes en relacin a la
QT convencional y una vez se determine el esquema y dosis apropiada, su seguridad y seleccin de las
pacientes que ms probablemente se beneficiaran, por lo que los tratamientos en el CM se individualizarn. Ahora bien, conocer la mejor secuencia o pauta concurrente de los nuevos tratamientos antidiana con
la RT no ser hasta un futuro lejano, ya que la mayora se estn ensayando en CM metastsico, donde el
papel de la RT es limitado o bien en adyuvancia sin un diseo especfico para valorar la RT.
- 209 -
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- 210 -
Investigacin en el Cncer de
mama: Nuevas Tendencias
17
Manuel de las Heras Gonzlez

Oncologa Radioterpica. Hospital Clnico
San Carlos. Madrid. Grupo IMO. Madrid.
Junta Directiva de GEICAM
Jos Enrique Garca Ales
Oncologa Mdica. Hospital Nuestra Seora
de Sonsoles. vila. Onclogo Consultor.
Hospital Ruber Internacional. Madrid.
Junta Directiva de GEICAM
Introduccin - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - 215
Carcinognesis - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - 215
- Clulas madre
- La va de activacin de la fosfatidilinositol-3-cinasa
- El microambiente tumoral
- Latencia tumoral y metstasis
- Cncer de mama tipo basal
Investigacin traslacional y nuevos
diseos de ensayos clnicos - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - 217
Quimioprevencin y factores de riesgo - - - - - - - - - - - - - 218
Investigacin en Oncologa Radioterpica - - - - - - - - - - - 218
- Investigacin en tecnologa de la salud
- Investigacin traslacional
- Investigacin clnica
Conclusiones - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - 221
Bibliografa - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - 221
Investigacin en el Cncer de mama: Nuevas Tendencias
Introduccin
La incidencia de los tumores de tumores de mama en Espaa excede la cifra de 17.000 casos nuevos
y es la primera causa de cncer en la mujer. A pesar del aumento de la incidencia acontecido en los ltimos aos no se ha observado un aumento de la mortalidad, lo que parece ser debido a diagnsticos ms
tempranos, la existencia de tratamientos ms eficaces y el establecimiento de equipos interdisciplinarios
que han conseguido que cada paciente reciba el mejor tratamiento posible existente en cada momento.
El cncer de mama desde hace ya muchos aos se ha elegido como modelo de investigacin en
oncologa, debido a su prevalencia y a ser un tumor cuyas respuestas a los tratamientos son ms evaluables.
En esta patologa se han evaluado las terapias ms novedosas, que con posterioridad se han aplicado a
otras neoplasias malignas. El tratamiento adyuvante, neoadyuvante, la sinergia y secuencia de los diferentes
tratamientos, la ciruga limitada con conservacin del rgano, las tcnicas con intencin de evitar morbilidades, cuyo paradigma es la biopsia selectiva de ganglio centinela (BSGC), los programas de prevencin
secundaria, y en los ltimos tiempos la seleccin de los tratamientos gracias a la tremenda informacin
aportada por la biologa molecular, es precisamente en el carcinoma de mama en donde han comenzado a
aplicarse. La palabra investigar viene del latn investigare, que a su vez deriva de vestigium y cuyo significado
es: ir en busca de una pista. La investigacin en cncer de mama est en un momento de crecimiento
exponencial gracias a los avances en el conocimiento de los mecanismos moleculares que dan lugar a la
formacin, crecimiento, perpetuacin y metstasis de las clulas tumorales. Adems, hay dos aspectos que
merecen una resea especial por significar novedades conceptuales dentro del campo de la investigacin.
El primero es la denominada investigacin traslacional, que supone el deseado puente entre la investigacin bsica de laboratorio y la investigacin clnica con los pacientes que finalmente conducir o no,
dependiendo de los resultados de la misma, a la incorporacin de nuevos medicamentos a la prctica clnica habitual. Esencialmente, la investigacin traslacional consiste en averiguar in vivo, en pacientes, si un
determinado frmaco hace lo que se supone que debe hacer a nivel de su diana, en funcin de su diseo
molecular. Por ejemplo, se ha sintetizado una molcula pequea que se administra por va oral y se ha
demostrado in vitro que tiene la capacidad de inhibir de forma ms o menos especfica una tirosina cinasa
ligada al receptor del factor de crecimiento epidrmico. Se supone, en base a otro conjunto de experimentos y evidencias clnicas, que esta va de activacin celular puede tener un papel fundamental en el
cncer de pulmn. Pues bien, la investigacin traslacional lo que tratara de demostrar es que este frmaco
administrado por va oral, a las dosis que se piensa que puede lograr su efecto, efectivamente lo hace en su
diana molecular propia (en biopsias de piel por ejemplo). El segundo es la irrupcin de los denominados
ensayos de fase 0. Seran ensayos muy iniciales en los que se intenta averiguar, fundamentalmente, si un
determinado frmaco consigue un efecto medible y adecuado a nivel del propio tumor comparando
muestras tumorales obtenidas antes de comenzar el tratamiento y despus de un periodo de tratamiento.
El objetivo es acortar el dilatado tiempo actual entre la entrada de los frmacos en investigacin y su
llegada a la clnica y la mejora en la seleccin de candidatos farmacolgicos verdaderamente tiles. En
los apartados siguientes se revisan de forma necesariamente resumida y no exhaustiva los aspectos ms
novedosos en investigacin en la gentica, biologa y aplicaciones clnicas del cncer de mama.
Carcinognesis
La carcinognesis es un proceso que pensamos que tiene una larga evolucin y durante el cual se
producen mutaciones activadoras en genes clave para el desarrollo tumoral y/o prdida de funcin de genes cuya misin es controlar el crecimiento tumoral o permitir la muerte celular programada (apoptosis)
cuando se dan las condiciones fisiolgicas apropiadas. En los ltimos tiempos la posibilidad de secuenciacin genmica ha abierto tambin una nueva ruta de descubrimiento de genes implicados en el cncer.
Consiste en la secuenciacin del genoma tumoral de los distintos tumores. Con este mtodo, por ejemplo,
se han descubierto ms de 1000 nuevas mutaciones somticas en genes que codifican exones de tirosina
cinasas en distintos tipos tumorales. Se piensa que la mayora de estas mutaciones seran meras acompaantes pero que al menos 200 seran mutaciones directamente implicadas en el proceso carcinogentico.
Es evidente que a partir de estos nuevos hallazagos se abrirn muchas nuevas vas de investigacin(1).
Clulas Madre
La hiptesis de que el cncer de mama se origina a partir de una clula madre que tambin sera
responsable de las recadas y de la resistencia a los tratamientos est siendo objeto de gran investigacin.
- 215 -
Uno de los problemas que se plantean es como identificar y alcanzar teraputicamente estas clulas madre.
En la actualidad se piensa que hay una estrecha relacin entre las clulas madre y el microambiente celular,
mediado en parte por citocinas involucradas tambin en los procesos inflamatorios. Ejemplos seran las
interleucina 6 y CXCL7. En modelos de expresin gentica se ha encontrado que un receptor celular
para la citocina inflamatoria IL8 denominado CXCR1 est sobreexpresado en la poblacin de clulas
madre tumorales (CMT). Por tanto, este receptor podra servir como diana teraputica para inhibir o
eliminar las CMT. En la investigacin de los subtipos moleculares que representan las distintas formas de
cncer de mama (inicialmente, luminal A y B, Her2/neu y tipo basal), se ha identificado recientemente(2)
un nuevo subtipo caracterizado por la poca expresin de claudina, rasgo caracterstico de la transicin
mesnquima epitelio. En un modelo de cncer de mama en ratones carentes de p53 se ha detectado que
las clulas tumorales resistentes al tratamiento estn enriquecidas en este tipo de clulas, representando
quizs la base de las ulteriores recadas(3). En otra vertiente, hay datos contradictorios sobre el origen celular del cncer de mama en mujeres portadoras de la mutacin BRCA1 y sobre su dependencia hormonal.
Sin embargo, en un metaanlisis reciente(4) se demuestra que la salpingo-ooforectoma consigue una importante reduccin del riesgo tanto para portadoras de mutacin en BRCA1 como BRCA2 (estos son
los habitualmente ms relacionados con receptores hormonales positivos). Estos resultados concuerdan
con los datos experimentales de J.Visvader sobre la jerarqua del epitelio de la glndula mamaria. En un
modelo experimental esta investigadora ha encontrado que la clula progenitora luminal es clave en la
transformacin de las portadoras de mutaciones en BRCA1(5).
La va de activacin de la fosfatidilinositol-3-cinasa
Esta va de activacin tiene un papel central en la tumorignesis del cncer de mama. En un trabajo
presentado recientemente(6) la baja expresin de PTEN y las mutaciones a nivel de PI3KCA en cncer
de mama con sobreexpresin de HER2-neu se correlacionaban con prdida de actividad de trastuzumab
sin que afectara la eficacia de lapatinib. La expresin elevada de PTEN ofrece un perfil de respuesta teraputica inverso. Esta va de activacin est implicada no slo en el crecimiento tumoral sino tambin en
la propia carcinognesis.
El microambiente tumoral
Desde hace mucho tiempo se intuye la importancia del microambiente tumoral en el desarrollo
de la enfermedad oncolgica. Sin embargo, todava no ha sido posible profundizar suficientemente en los
mecanismos biolgicos subyacentes con el fin de explotarlos teraputicamente. Esta situacin ha empezado a cambiar. Por ejemplo, se est estableciendo la inflamacin como uno de los elementos claves de la
carcinognesis proponidose como la sptima caracterstica distintiva (hallmark) del cncer(7). El mecanismo suybyacente sera la induccin de inestabilidad gentica por los mediadores de la inflamacin. En el
caso del cncer de mama hay estudios experimentales que demuestran que los macrfagos regulan etapas
finales de la carcinognesis y la aparicin de metstasis pulmonares debido a la elaboracin de factores
proangiognicos(8, 9) y factor de crecimiento epitelial. Los linfocitos T CD4+ jugaran un papel crucial
en este proceso regulando las propiedades protumorales de los macrfagos asociados al tumor (TAMs),
siendo por tanto una diana teraputica novedosa tanto para estudios de prevencin primaria y secundaria
como teraputicos del cncer de mama.
Latencia tumoral y metstasis
El concepto de recaida a distancia en el cncer de mama est en relacin la latencia tumoral. Segn
esta hiptesis las recadas tardas en forma de metstasis despus de un tratamiento inicial de un cncer
aparentemente curable se deberan a clulas tumorales, quizs clulas madre tumorales, que permaneceran en un estado latente en distintos tejidos hasta 20 o ms aos despus de la deteccin y tratamiento
del tumor inicial. Por causas no bien conocidas estas clulas pueden despertar y dar lugar a la progresin
tumoral responsable de la mayora de los desenlaces fatales por cncer(10). Por una parte es necesario
conocer mejor los mecanismos implicados en la latencia tumoral para disear agentes efectivos frente a
este enfermedad mnima residual y por otra es necesario disponer de mejores mtodos de deteccin para
evaluar la eficacia de los tratamientos cuando los mtodos de imagen tradicionales ya no son capaces de
detectar la enfermedad(11).
- 216 -
Cncer de mama tipo basal

Desde la introduccin del concepto de subtipos moleculares intrnsecos por Perou y cols(12) se ha
tratado de correlacionar los distintos subtipos con la evolucin clnica de las pacientes la respuesta a los
distintos tratamientos. Uno de los tipos descritos que ha merecido ms atencin es el denominado tipo
basal, que estara ms relacionado con clulas del epitelio mamario menos diferenciadas y que a menudo carecen de expresin de receptores hormonales y de sobreexpresin de Her-2/neu (tumores triple
negativos). Este tipo tumoral se caracteriza por su mal pronstico, agresividad y frecuencia de metstasis
cerebrales. Al mismo tiempo se ha visto que un porcentaje importante de ellos puede experimentar
respuestas completas con la quimioterapia y que estas pacientes tienen mejor pronstico a largo plazo.
Desde el punto de vista teraputico ha aparecido una nueva clase teraputica, los inhibidores de la enzima
PARP, que parece especialmente eficaz en este subtipo tumoral(13, 14), que tambin estara especialmente
representado en mujeres con mutaciones en los genes BRCA1 y 2.
Investigacin traslacional y nuevos diseos de ensayos clnicos

La investigacin traslacional est permitiendo la aceleracin de la transferencia de conocimientos
desde la investigacin bsica a la clnica gracias a que permite hacer presunciones de eficacia de nuevos
frmacos con mayor, aunque todava muy imperfecta, fiabilidad. Por ejemplo, en el rea de la angiognesis
los resultados de distintos frmacos como el bevacizumab han sido positivos pero no todo lo que caba
esperar de ellos en base a los datos preclnicos. Se especula que las causas pueden ser la adquisicin rpida
de resistencia, aceleracin del crecimiento tumoral cuando se detiene el tratamiento antiangiognico o
un posible aumento de la agresividad del tumor en condiciones de hipoxia inducida por el tratamiento(15).
Tradicionalmente el desarrollo de frmacos oncolgicos ha seguido un camino escalonado en etapas denominadas fases I, II, III y IV. Los ensayos fase I seleccionan la mxima dosis tolerable, en la fase II se
explora la eficacia del frmaco y en la fase III se establece la prueba definitiva de utilidad del medicamento para su aprobacin. Se denominan fase IV, de forma laxa, los estudios con medicamentos ya aprobados.
Este sistema va eliminando candidatos segn los resultados. Este sistema, todava vigente, tiene el problema
del dilatado periodo de tiempo necesario para la llegada al paciente de los nuevos agentes desde que se
comienza su investigacin. Adems se adaptan con dificultad a las nuevas terapias dirigidas. Por estos
motivos se han propuesto diversos cambios dentro de este esquema tradicional, como eliminar las fases
IV, por su falta de clara definicin y utilidad demostrable, o reforzar la introduccin de la aleatorizacin
en los estudios fase II. Pero estos cambios no parecen suficientes para acelerar la demostracin definitiva
de la utilidad de los medicamentos. Las nuevas tendencias incluyen la introduccin creciente de parmetros moleculares en el desarrollo de los frmacos (investigacin traslacional), los ensayos exploratorios
con frmacos nuevos de investigacin y los ensayos de fase 0. Un ejemplo de estudio fase 0 en cncer
de mama es el recientemente comunicado por Llombart y cols en el que 39 pacientes diagnosticadas de
carcinoma de mama localmente avanzado se trataron con enzastaurina, un frmaco que actua a nivel de la
inhibicin de PKC y PI3K (16). Para comprobar dicha accin se analizaron muestras de tejidos tomadas
antes del inicio del tratamiento y 21 das despus. El anlisis de los resultados permitir decidir, sobre
premisas ms slidas, las posibilidades teraputicas reales del frmaco en este contexto. En otro estudio
con diseo de este tipo Moulder y cols(17) investigaron la asociacin de un oligonucletido antisentido
Bcl-2 (un gen asociado con la resistencia a la apoptosis) con la combinacin de doxorrubicina y docetaxel
en treinta pacientes con cncer de mama localmente avanzado. Como en el caso anterior se realizaron
biopsias previas y posteriores al tratamiento, con determinaciones farmacodinmicas y a nivel de muestra
tumoral. Se pudo correlacionar la falta de respuestas completas con una inhibicin dbil de Bcl-2. Esta
informacin molecular permite tomar decisiones en fases muy iniciales del desarrollo de los frmacos
como la modificacin de dosis o pautas de administracin que optimicen el efecto a nivel de la diana.
Otro aspecto muy importante de esta mejora de la informacin es que se evita que numerosas pacientes
tengan que participar en grandes ensayos que finalmente se demuestran intiles. Finalmente, el mejor
conocimiento de los tipos moleculares que componen el cncer de mama est permitiendo el diseo de
ensayos clnicos en los que se seleccionan las pacientes en base al tipo de cncer de padecen. Por ejemplo,
el estudio GEICAM/2006-03/NCT00432172 investiga la eficacia de tratamiento neoadyuvante en dos
poblaciones de mujeres, luminal A y triple-negativo, con distintos controles y tratamientos experimentales
segn el subtipo. Los primeros resultados han sido comunicados ASCO2010.
- 217 -
Quimioprevencin y factores de riesgo

En una situacin ideal seramos capaces de identificar las mujeres con mayor riesgo de sufrir cncer de mama e intervenir para prevenirlo. Los estudios con moduladores selectivos de los receptores de
estrgenos tamoxifeno y raloxifeno han demostrado que es posible la prevencin del cncer de mama
con receptores hormonales positivos, aunque la seleccin de las mujeres que se pueden beneficiar de esta
aproximacin debe hacerse cuidadosamente despus de estimar el balance riesgo/beneficio individual(18,
19)
. En la actualidad estn en curso estudios para determinar si dos inhibidores de aromatasa, anastrozol(20)
y exemestano(21) mejoran ese balance riesgo beneficio tanto por el aumento de eficacia preventiva como
por la disminucin de efectos adversos graves. Sin embargo, ninguna de las maniobras farmacolgicas
estudiadas hasta ahora parece tener eficacia para la prevencin del cncer de mama sin expresin de
receptores hormonales. Entre las nuevas dianas moleculares con posible aplicacin para la prevencin de
los fenmenos iniciales de transformacin oncognica resultan prometedoras las investigaciones sobre
las vas Hedgehog, Wnt y Notch de transmisin de seales(22). En la actualidad hay varios compuestos de
este tipo en investigacin. Su futura utilidad en el campo de la prevencin depender tanto o ms de su
tolerabilidad como de su eficacia preventiva. Otra va de intensa investigacin en el desarrollo del cncer
de mama es la de los factores anlogos a la insulina IGF y sus receptores. Desde el punto de vista de la
quimioprevencin incluso antiguos conocidos como la metformina podran tener un papel relevante
con un cociente riesgo beneficio aceptable, aunque su bajo precio y las dificultades de financiacin para
la investigacin clnica independiente hacen dudoso su futuro en este contexto. Un agente que acta a
travs de la va del IGF con posible utilidad preventiva del cncer de mama es SOM230, un inhibidor de
IGF-I que acta unindose a varios receptores de somatostatina (SSTR), previene la accin estrognica
al reducir la hormona del crecimiento y tiene un efecto inhibidor directo de la accin de IGF-1 sobre la
glndula mamaria. Este agente podra tener un buen perfil de tolerabilidad dado que no se han observado
sntomas menopusicos en pacientes acromeglicas que lo han recibido. Ruan y cols de la New York
University School of Medicine, han comunicado datos de aumento de apoptosis y disminucin de la
proliferacin en modelos preclnicos y clnicos preliminares de carcinoma intraductal e hiperplasia ductal
atpica con dicho agente(23).
Investigacin en Oncologia Radioterpica

La investigacin en oncologa radioterpica tiene caractersticas comunes a la investigacin oncolgica general, pero a su vez tiene peculiaridades muy especficas relacionadas con los avances tecnolgicos al ser un tratamiento loco-regional y no quirrgico(24). La radioterapia es un tratamiento de
primera importancia en el cncer de mama y a pesar de ser un tratamiento local, contribuye a mejorar la
supervivencia en las pacientes con carcinoma de mama. Datos del meta-anlisis de Oxford demuestran,
con ms de 72.000 pacientes evaluadas, que la RT aumenta la sobrevida a los 15 aos y la supervivencia causa especfica(25). La razn por la que un tratamiento local impacta en la supervivencia no es del
todo conocida. La hiptesis ms pausible es que el efecto en la supervivencia que produce la RT debe
considerarse en relacin con los tratamientos sistmicos. Las terapias sistmicas adyuvantes mejoran la
recurrencia local y a distancia, y la RT impacta en la sobrevida al aumentar el control local impidiendo
que los clones de cncer mamario que todava no han sido capaz de metastatizar lo hagan y, por tanto,
previene la diseminacin(26).
Otros grupos ofrecen teoras diferentes sobre el efecto de la RT en la enfermedad sistmica. Las
interacciones tumor-huesped explicaran para estos autores la eficacia de la RT a nivel metasttico(27). Las
radiaciones ionizantes producen un efecto no explorado en el sistema inmune que ejerce de mediador del
balance entre supervivencia celular y muerte, que pueden actuar en las clulas quiescentes pero con capacidad de proliferar (dormancy). Las clulas epiteliales necesitan adquirir factores morfolgicos y funcionales
idnticos a las que poseen las clulas mesenquimales (proceso conocido como de transicin del epitelio al
mesenquima o EMT) para emigrar. Un mejor conocimiento de los mecanismos de la transicin EMT y
su implicacin en el proceso metasttico ofrece nuevas oportunidades de mejorar la eficacia de las radiaciones ionizantes al interferir con el EMT as como con el microambiente inmune. Este microambiente
puede ser modificado por la RT al interferir con las clulas dendrticas-DC, molculas de adhesin intracelular-ICAM, clulas T, complejo mayor de histocompatibilidad-MHC-I en la localizacin del tumor
primario. Este efecto de la RT a nivel inmune local y a distancia es conocido desde hace tiempo como
efecto abscopal (eficacia de la RT ms all de donde se administra).
- 218 -
La investigacin en oncologa radioterpica abarca dos aspectos fundamentales: Adelantos tecnolgicos y avances biolgicos y clnicos.
Investigacin en tecnologa de la salud.
Los adelantos tecnolgicos de la radioterapia se mueven de la mano de los enormes avances de la
imagen y de la informtica. Numerosas tcnicas de radioterapia han aparecido los ltimos aos, IMRT,
imgenes fusionadas con PET-TAC o RNM, RT guiada por la imagen (IGRT), terapias con partculas
etc, pero con un mayor coste que no puede ser obviado sino se conoce el beneficio prctico clnico, y
para muchos tumores entre ellos el cncer de mama est por demostrarse.
La constatacin del beneficio de los avances tecnolgicos con la metodologa que utilizada para
los frmacos no es tan simple como parece. Cualquier droga puede ser aprobada por las agencias especficas, tanto la americana-FDA como la europea-EMEA, para una indicacin muy precisa y tras estudios
aleatorizados que demuestren que el frmaco investigado aporta un beneficio neto sobre el convencional
y posteriormente es posible incluirlo en la prctica clnica. Por el contrario las novedades tecnolgicas
(aceleradores, braquiterapia, sistemas de planificacin y diagnstico etc) necesitan su aprobacin como
productos de mercado, en el cual consta que el aparato es til para lo que ha sido diseado, cumple sus
especificaciones y por supuesto no compromete la seguridad del paciente (la llamada 510(k) para su
aprobacin en la FDA.
Pero por otra parte las nuevas tecnologas se utilizan para lograr un beneficio claro para los pacientes (diagnosticos ms precisos, menor toxicidad, ms control del tumor, mejor supervivencia etc). Por
tanto cualquier avance tecnolgico no tiene necesariamente que seguir las mismas evidencias que los
frmacos, aunque s es cierto, que no todas las nuevas tecnologas demuestran beneficios en cada una de
las indicaciones para las que han sido diseados y no siempre representan una mejora evidente en localizaciones tumorales concretas. Adems los beneficios y riesgos siempre tienen que ser evaluados incluso en
el caso de las mejores tecnologas (control local, efectos secundarios, dosis integral y carcinognesis etc),
as como la calidad de vida que tambin debe ser un parmetro a valorar cuando se introducen nuevas
tecnologas. No debemos olvidar la eficiencia ( mayor eficacia sin gran aumento de los costes) en poca
de grandes limitaciones econmicas. Todo lo que represente un avance neto, con independencia de los
costes, debe llevarse a la prctica clnica, pero siempre tras una evaluacin adecuada.
Las agencias de evaluacin de los costes sanitarios se deberan focalizar en guas de aceptacin de
la prctica clnica con los nuevos tratamientos, como acontece en el Reino Unido con el grupo NICE
que soporta la puesta en prctica de los tratamientos experimentales en el Plan de Cncer del Instituto
Nacional de Salud (NHS)(28).
Todo lo anterior en determinadas circunstancias justifica que los ensayos clnicos sean necesarios
para poner en la prctica clnica algunos de los nuevos avances tecnolgicos, para ser reconocidos al mximo nivel por las agencias nacionales e internacionales.
Investigacin traslacional.
La investigacin sobre los factores biolgicos, genmicos y moleculares en los ltimos aos, han
seleccionado subgrupos de pacientes que pueden obtener diferentes resultados tras la administracin de
radioterapia en el cncer de mama localizado(29) (30).
1. Radioresistencia. La radioresistencia de los tumores mamarios ha sido objeto de gran investigacin bsica pero hasta ahora con poca repercusin en la clnica. Es bien conocido que la radioterapia
induce dao en el ADN, lo que origina la puesta en marcha de mecanismos reparadores del citado dao.
La mutacin da la cinasa de la proteina del gen de la ataxia-telangiectasia (ATM) forma parte fundamental
en la familia PI3K (fosfatidilinositol 3-Kinasa), determinante en los sitios de control check-point del dao
al ADN. Otros factores como la sobreexpresin del receptor del factor I de crecimiento relacionado con
la Insulina (IGF-IR), de los receptores de crecimiento endotelio vascular (VEGFr) de la familia de los
receptores de los factores de crecimiento epidrmico (familia HER) tambin se han asociado a resistencia
a las radiaciones ionizante(31).
2. Clulas madre. Recientemente se ha visto la posibilidad de caracterizar y cultivar clulas
stem progenitoras obtenidas de material humano de cncer de mama metastsico, y se ha demostrado que
existen importantes poblaciones de lneas celulares resistentes a las radiaciones ionizantes (30%) en pobla-
- 219 -
ciones CD44+ bCD24lo y que son capaces de estimular las seales de las clulas stem en respuesta a la
radioterapia. En un futuro pudiera ser una estrategia para sensibilizar las clulas radioresistentes hacia otras
ms sensibles. Adems de ser marcadores de expresin de cantidad de enfermedad estable y de eficacia de
los tratamientos(32).
3. Radiorespuesta. Genes especficos que tienen importancia determinante en la radiorespuesta
en cncer de mama como son: p53, BRCA1 y 2, bcl-2, telmeros y telomerasa etc, son otras lneas de
investigacin actualmente en marcha de la radioresistencia en cncer de mama(33).
4. Radiosensibilidad. Bases de datos de ADN comienzan a integrarse en la clnica y pueden
explicar el 80% de la variacin que observamos en la clnica en los tejidos normales entre las pacientes,
probablemente debido a diferencias genticas. Marcadores genticos como los SNPs daran una idea
aproximada de la radiosensibilidad de los tejidos sanos. Estudios como el Radiogenomics Assessment
of Polymorphisms Predicting the Effects of Radiotherapy /RAPPER study nos acercaran al dao a las
radiaciones de los tejidos cercanos al tumor ya en marcha en el Reino Unido(34).
5. Micro-arrays. Con la llegada de la tecnologa del micro-array se han podido seleccionar unos
perfiles biolgicos ms robustos en cuanto a la conducta clnica ms o menos agresiva de determinados
subgrupos de cncer de mama. Tambin estas plataformas de genes parecen predecir la agresividad local
de los tumores de mama(35). De todas formas los anlisis con micro-arrays han sido mucho ms limitados en
la valoracin del dao a los tejidos sanos, lo cual es de gran importancia en los resultados de la radioterapia. Posiblemente en un futuro no lejano habr subtipos de cncer de mama que no necesiten radioterapia
local tras ciruga conservadora o slo irradiacin parcial de la mama, pero por el contrario habr otros
grupos de tumores que necesitaran incrementar la dosis de radioterapia e incluso combinarla con otros
agentes (subgrupo basal like /triple negativo e inhibidores de PARP).
6. Biomarcadores. Poder identificar los tumores con fenotipos ms agresivos en el caso de carcinomas invasivos, o tumores no invasivos que posean un riesgo ms bajo de recidiva sobre todo como
carcinoma invasivo, con biomarcadores es otra rea de investigacin en la actualidad.
En una excelente revisin sobre la investigacin traslacional en el carcinoma de mama, Bernier
repasa las lneas ms novedosas y con mayor futuro dentro de la radioterapia en cncer cde mama, enfatizando en el futuro de las clulas stem, los mecanismos de reparacin del ADN, el microambiente tumoral,
los polimorfismos de respuesta al tratamiento y las resistencias adquiridas(36).
Investigacin clnica.
La investigacin clnica en RT del cncer de mama ha tenido una gran importancia en los ltimos aos. El dilema en las pacientes con cncer de mama en fase precoz es predecir el riesgo individual,
tanto en control de la enfermedad como en las toxicidades agudas y sobre todo tardas, y aunque cada
vez se disponen de mejores biomarcadores, existe todava una gran incertidumbre para seleccionar a
las pacientes mediante biomarcadores para el control del tumor y para riesgos asumibles. Son lneas de
investigacin que necesitan ser desarrolladas; pero en clnica se han producido algunos avances. Se ha
publicado un estudio de pacientes de muy bajo riesgo que tras tumorectoma y tamoxifeno pudieran no
necesitar radioterapia, como ocurre en el estudio CALGB 9343. Sin embargo, es slo un estudio y debe
confirmarse con otros, el hecho de que en un grupo muy seleccionado no necesite tratamiento posterior
con radiaciones(37).
La investigacin con fraccionamientos ms cortos (hipofraccionamiento) ha demostrado que se
consigue igual control tumoral y efectos secundarios, en menos tiempo y est revolucionando el tratamiento del cncer de mama precoz(38) (39). Tambin hay numerosos estudios en marcha para demostrar
que la radioterapia parcial de la mama es igual de eficaz que la irradiacin de toda la mama, con menos
inconvenientes para las pacientes(40)(41).
Pacientes con oligometstasis, es decir enfermedad diseminada de entrada pero con poca carga tumoral y nmero de localizaciones metastsicas, es donde comienza a demostrarse que el tratamiento local
con altas dosis de radioterapia en 1 2 fracciones es una aportacin real en un estadio de la enfermedad
en que los tratamientos sistmicos cada vez son ms eficaces(42).
Todo lo anterior demuestra que la investigacin clnica en radioterapia del cncer de mama es un
rea de gran inquietud cientfica.
- 220 -
Conclusiones
El cncer de mama es un problema de grandes proporciones por su incidencia y prevalencia. En
la actualidad se conoce que es una enfermedad heterogna, compuesta de subtipos con distinta conducta
clnica, luminal A, luminal B, Her-2/Neu, tipo basal-like etc, y con diferente sensibilidad a los tratamientos. La investigacin en la prevencin y futuras terapias se fundamenta en la mejora de los conocimientos
moleculares que promueven la aparicin, desarrollo y metstasis del cncer de mama, en el perfeccionamiento de la metodologa de los ensayos clnicos y en la seleccin de los tratamientos ms adecuados para
cada subtipo molecular. Los grupos cooperativos tienen un papel crucial en el progreso de la investigacin
clnica incorporando con rapidez los avances que genera el conocimiento de los ensayos clnicos y as
acelerar la llegada a las pacientes de medicamentos cada vez ms eficaces.
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- 222 -
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Controversias

Dr. Manuel Algara Lopez

A nuestras pacientes, sin ellas este libro no tendra sentido.

2010, FEOR (Fundacin de la SEOR)

1 La radioterapia en el cncer de mama. Tratamiento

a Oncologa es el conocimiento mdico que impulsa

guiada por la imagen -IGBT-) tienen resultados de control

Manuel Algara Lpez

La radioterapia en el cncer de mama. Tratamiento

La radioterapia en el cncer de mama. Tratamiento

La radioterapia en el cncer de mama. Tratamiento

Martn M. Breast cancer in Spain. Clin Translat Oncol 2006; 8(7):461-462.

Raquel Dvila Fajardo

Radioterapia conformada en cncer de mama. Definicin de

Inmovilizacin, posicionamiento, y alineacin del paciente.

Radioterapia conformada en cncer de mama. Definicin de

Denicin de volmenes blanco

Radioterapia conformada en cncer de mama. Definicin de

Radioterapia conformada en cncer de mama. Definicin de

Radioterapia conformada en cncer de mama. Definicin de

Radioterapia conformada en cncer de mama. Definicin de

rganos de riesgo (OAR)

Neumonitis inducida por radiacin

Radioterapia conformada en cncer de mama. Definicin de

Cardiotoxicidad inducida por irradiacin

Segundas neoplasia y mama contralateral

Radioterapia conformada en cncer de mama. Definicin de

Criterios limitantes de dosis en radioterapia conformada en rganos crticos

Radioterapia conformada en cncer de mama. Definicin de

ltimos avances tecnolgicos

Necesidad de nuevas tcnicas de Radioterapia

ltimos avances tecnolgicos en radioterapia externa en el

Necesidad de nuevas tcnicas de radioterapia externa en el cncer de

Radioterapia de intensidad modulada (IMRT)

Ventajas tcnicas de la IMRT en el cncer de mama

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ltimos avances tecnolgicos en radioterapia externa en el

Ventajas tcnicas y clnicas de topoterapia frente a tomoterapia en carcinoma de mama.

La informacin clnica disponible de tomodirect

ltimos avances tecnolgicos en radioterapia externa en el

ltimos avances tecnolgicos en radioterapia externa en el

Julia Muoz Garca. J.

Factores que modican los resultados

Localizacin del volumen blanco

Xavier Sanz Latiesas

la administracin de dos o tres fracciones semanales, de 3 6 Gy, durante un periodo de 28 o 18 das

Bates TD, 1988

45 Gy (1.8Gy; 25 sesiones en 33 dias) versus

6,5 Gy x 5 s + sobreimpresin 6,5 Gy x 2 s

Biopsia o puncin citolgica slo

6,5 Gy x 5 s.; supra 5,5 Gy x 5 s.; sobreimpresin

6,25 Gy x 6 s (+ 6,25 Gy x 2 de sobreimpresin si

40 Gy (15 fr; 19d)

42,5 Gy (16 fr, 22d)

Radioterapia parcial de mama

Nria Rodrguez de Dios

Radioterapia parcial de mama

Mutacin BRCA 1/2

Prximos (< 2 mm)

Clnicamente unifocal, con

pN1, pN2, pN3

Radioterapia parcial de mama

Braquiterapia Endocavitaria: Mammosite

Radioterapia parcial de mama

r&TRVFNBTQSPQVFTUPT (ZYGSBDDJPOFT GSBDDJOTFNBOB TPCSFUPEPFMWPMVNFONBNBSJP