ARTICLE

DE SYNTHESE

Epigntique des interactions prcoces, de

la dpression et de la schizophrnie
Epigenetics of early interactions, depression and
schizophrenia
P. Monhonval et F. Lotstra
Dpartement de Psychiatrie, Hpital Erasme

RESUME

ABSTRACT

Lpigntique tudie les variations dexpression

gnique dues des modifications non pas de la
squence dADN, mais de la structure de la
chromatine, qui module laccessibilit aux
facteurs de transcription. Les mcanismes
pigntiques jettent ainsi des ponts entre le
gnome et le phnotype. Le but de cet article est
dexposer les liens observs entre les deux
mcanismes pigntiques les mieux connus
ce jour (la mthylation de lADN et les
modifications dhistones) et lmergence de la
dpression et de la schizophrnie. Lintrt
pratique de ces recherches est dune part de
comprendre limportance des interactions
prcoces dans ltiologie de ces troubles
mentaux, dans un but vident de prvention, et
dautre part de rflchir de futures pistes
thrapeutiques qui pourraient influer positivement sur certains mcanismes pigntiques
dfavorables.

Epigenetics is the study of the variations of

genetic expression that occur not because of
differences in DNA structure, but because of
chromatin alternations that modulate DNA
transcription. The mechanisms of epigenetics are
thus the link between genome and phenotype.
This article will explore the best known epigenetic
mechanisms, namely DNA methylation and
histone modifications and how they may lead to
the emergence of depression and schizophrenia.
The practical interest of this research is an
understanding of the role of early interactions in
the development of mental illness. Hopefully this
understanding will lead to therapeutic pathways
aimed at neutralizing these unfavourable
epigenetic influences, with the ultimate goal of
prevention of mental illness.

Rev Med Brux 2012 ; 33 : 532-9

INTRODUCTION
Le tout gntique apparat aujourdhui comme
une illusion scientifique rductionniste et simpliste et
lide dune origine uniquement gntique des troubles
psychiatriques est tout fait rvolue. Limpact de
lenvironnement sur lexpression des gnes, dj connu
dans dautres disciplines scientifiques telles que la
botanique, lembryologie et loncologie, a t mis jour
au niveau de neurones du cerveau humain adulte1,2.
Lexprience individuelle mne de multiples
possibilits de remodelage du cerveau, et cette
neuroplasticit oprationnelle durant toute la vie est un
facteur
dindividualisation. Les
mcanismes
physiologiques induits par lenvironnement et
responsables de lexpression des gnes sans
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Rev Med Brux - 2012

Rev Med Brux 2012 ; 33 : 532-9

Key words : epigenetics, depression,
schizophrenia, attachment, stress

changement de la squence de lADN sont dits

pigntiques. Ils sont dmontrs dans lapprentissage,
la mmoire long terme, les comportements mais aussi
dans toute une srie daffections psychiatriques (les
addictions 3, les troubles anxieux 4, la dpression4, le
trouble bipolaire 5 , la schizophrnie 6 , les troubles
alimentaires 7 ). Dans cet article seront dcrits des
modifications pigntiques induites par le stress li
aux carences prcoces ainsi que les mcanismes
pigntiques impliqus dans les deux conditions
pathologiques suivantes : la dpression et la
schizophrnie. Les implications pigntiques des
autres troubles psychiatriques ne seront pas abordes
ici, bien quelles fassent galement lobjet dune
littrature florissante.

EPIGENETIQUE ET MECANISMES
Lpigntique est ltude des variations de
lexpression des gnes sans modification de la
squence dADN, mais par le biais de transformations
structurelles de la chromatine modulant laccessibilit
aux facteurs de transcription.
Pour rappel, la chromatine est un complexe form
dADN et de protines qui lui sont associes, histones
ou non histones. Elle se trouve dans le noyau de la
cellule. La chromatine condense, dans laquelle lADN
et les protines histones sont troitement empaquetes,
sappelle htrochromatine et bloque laccs aux
facteurs de transcription et autres instigateurs de
lexpression gnique. Inversement, une conformation
ouverte de la chromatine, appele euchromatine,
permet la machinerie transcriptionnelle de la cellule
daccder lADN et de conduire la transcription.
Les mcanismes pigntiques les plus tudis
en ce qui concerne la modulation transcriptionnelle des
gnomes de mammifres sont la mthylation de lADN
et les modifications des histones par mthylation,
actylation ou phosphorylation. Dautres processus
pigntiques sont connus pour rguler la fonction des
gnes : le phnomne dempreinte, lARN interfrant
ou encore la paramutation. Ces mcanismes ne seront
pas dcrits ici.
Mthylation de lADN
La mthylation de lADN est probablement la
modification chimique stable de la chromatine la mieux
caractrise jusqu aujourdhui8. Chez les mammifres,
peu prs toutes les mthylations de lADN surviennent
au niveau des rsidus cytosines des dinuclotides CpG.
Les rgions du gnome qui possdent une densit
leve de ces dinuclotides sappellent les lots CpG.
La mthylation est catalyse par un groupe denzymes,
les mthyltransfrases de lADN (DNMTs). Une
mthylation impor tante au niveau de rgions
rgulatrices de certains promoteurs gniques peut
interrompre la liaison des facteurs de transcription. Les
groupements mthyles se lient des groupements de
protines et initient la compaction de la chromatine, ce
qui rend les gnes silencieux9. On a en effet dmontr
au niveau de nombreux gnes une corrlation inverse
entre le degr de mthylation de lADN et le niveau
dexpression gnique10.
Bien entendu, il est important de garder une
certaine critique par rapport ces donnes. Bien que
la mthylation de lADN aux alentours des squences
promotrices des gnes soit typiquement associe la
suppression de la transcription, de rcents travaux
montrent que cette mme mthylation de lADN peut,
dans certains cas, tre associe une activation de la
transcription. Une gnralisation trop htive de ces
processus reviendrait sous-estimer leur complexit.
La mthylation de lADN est implique dans de
nombreux processus dveloppementaux associs

des changements phnotypiques au long cours. Une

altration de ces processus de mthylation peut
contribuer des troubles neurodveloppementaux, tels
que le syndrome de Rett et le retard mental du
syndrome du X fragile. Dans ces syndromes, une
programmation trs prcoce de la mthylation de lADN
est lorigine de ces phnotypes anormaux, et ces
modles de mthylation restent trs stables durant la
vie de la personne atteinte.
Modifications des histones
La modification des histones est un autre type
de mcanisme pigntique susceptible de modifier
lexpression des gnes. Les histones sont des protines
sur lesquelles lADN senroule pour former les
nuclosomes. Chaque nuclosome forme un octamre
constitu de 2 copies de 4 protines histones
diffrentes. On a dcrit un cer tain nombre de
modifications covalentes dhistones qui peuvent
survenir au niveau de rsidus spcifiques de la queue
N terminale de lhistone qui stend en dehors du
nuclosome 11 (lactylation, la mthylation, la
phosphorylation, ). Ces ractions chimiques sont
capables de moduler lexpression des gnes par
modification de la structure de la chromatine 12
permettant ou empchant laccs de la machinerie
transcriptionnelle lADN.
Pour rsumer, retenons que lactylation des
lysines assure par lhistone actyltransfrase (HDM)
est lie lactivation du gne, alors que la dactylation
par lhistone dactylase (HDAC) est associe sa
rpression. De mme, la mthylation des histones est
assure par les mthyltransfrases (HMTs) et est
rendue rversible par les histones dmthylases
(HMTs).
EPIGENETIQUE ET CARENCE AFFECTIVE
Effet du stress prcoce long terme
De nombreuses tudes ont port sur les effets
prcoces du stress dans la vie. Ralises chez des
rongeurs, des primates mais galement des tres
humains, elles illustrent les effets du stress sur les
dveloppements physique et mental. Elles rvlent un
impact du stress prcoce sur les troubles cardiovasculaires et mtaboliques, mais galement les
troubles de lanxit, de lhumeur, de la cognition et du
comportement chez ladulte13-17.
Les modles animaux des pathologies psychiatriques ont considrablement contribu la comprhension de psychopathologies induites par le stress18-20.
Un modle bien tabli chez le rat est celui de la
sparation maternelle, modle dans lequel les petits
rongeurs sont spars quotidiennement de leur mre pour
des dures variables en priode postnatale21-25. Ce modle
est connu pour induire des changements physiologiques
et comportementaux de longue dure chez les rats26-30, et
la plupart des protocoles existants ont produit des
rsultats reproductibles au sein de lespce.
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Aprs obser vation des modifications de

paramtres physiologiques et comportementaux suite
lexposition au stress, la question des corrlats
molculaires de ces observations sest pose.
Transmission hrditaire dun traumatisme prcoce
par mcanismes pigntiques chez le rat
En ralit, les soins maternels prodigus la
progniture influent sur ses comportements au travers
de mcanismes pigntiques, en entranant une
modulation de la transcription des rcepteurs aux
glucocorticodes de lhippocampe32,33, ce qui freine les
rponses au stress de laxe hypothalamohypophysaire33,34.
Weaver a montr en 2004 que la diminution des
comportements de soins (lchage, nettoyage) des
mres rates sur leurs ratons nouveau-ns rendaient
ceux-ci particulirement anxieux en grandissant. Cette
anxit est due un impact direct sur le promoteur du
gne des rcepteurs aux glucocor ticodes de
lhippocampe (nomm Nr3c1)35-37. Ce promoteur devient
par ticulirement riche en groupements mthyl,
empchant la liaison du facteur de transcription (ici le
NGF1-A dont le taux cellulaire est anormalement
diminu) et lexpression des rcepteurs aux
glucocorticodes de lhippocampe. Celui-ci ne pourra
plus freiner laxe hypothalamo-hypophysaire dans les
tats de stress, et la rponse au stress des ratons sera
particulirement leve. A linverse, une majoration des
comportements de soins, en augmentant lexpression
des rcepteurs, permet laugmentation de la stimulation
de lhippocampe. La rponse au stress des ratons est
ainsi diminue38-41. Les rates anxieuses, par manque
de soins adquats leur naissance, deviendront leur
tour des mres anxieuses ayant un comportement
inadapt par rapport leurs petits. Il sagit donc dun
comportement hrditaire transmis par modifications
pigntiques.
Il est important de prciser que ces diffrences
de mthylation ont merg lors de la premire semaine
de vie des rats et persistent lge adulte. Au-del de
8 jours, la mme exprience ne semble plus capable
dentraner des modifications de lpignome. Il est
galement intressant de noter que ces diffrences
sont rversibles lors de la premire semaine par un
processus de cross-fostering , cest--dire lchange
des milieux familiaux des prognitures, ce qui confirme
limpact de lenvironnement sur ces modifications.
Transmission transgnrationnelle dun traumatisme prcoce par les cellules germinales chez la
souris
Une rcente tude a por t sur leffet
transgnrationnel, via les cellules germinales, dun
stress prcoce sur plusieurs gnrations de souris42.
Des souris mles ont t exposes un stress de
sparation, chronique et imprdictible. Les modles
prcdents imposaient des priodes de sparation
rgulires aux animaux, ce qui laissait peut-tre aux
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mres ou leurs prognitures la possibilit de sadapter

la sparation. Les descendants de la troisime
gnration de ces mles ont montr de manire
surprenante des altrations du comportement sans
exposition un stress quelconque (sparation ou
anxit maternelle). Ltude a mis galement en
vidence des altrations du profil de mthylation de
lADN au niveau des promoteurs de la ligne germinale
mle. Ainsi, un stress subi par une souris peut avoir
des rpercussions comportementales sur les deux ou
trois gnrations suivantes.
Modifications pigntiques dclenches par un
traumatisme psychique chez lhomme
Chez lhomme, des modifications pigntiques
du promoteur Nr3c1 ont galement t observes43.
Mac Gowan a entrepris en 2009 des recherches sur
des cerveaux de patients avec trouble de personnalit
limite (ou borderline ) qui staient suicids,
comparant les patients suicids avec ou sans
antcdents de traumatisme (contact sexuel, abus
physique svre ou ngligence svre). Au niveau de
lhippocampe des patients suicids ayant vcu un
trauma, a t observe une mthylation importante du
promoteur gnique des rcepteurs aux glucocorticodes, ainsi quune expression moindre de ces
rcepteurs. Ces rsultats sont superposables ceux
tablis chez les ratons privs de soins maternels
adquats.
Bien entendu, toutes les victimes dabus ne se
suicident pas. De plus, le phnomne dabus nest pas
ncessairement la cause dune moins bonne adaptation
au stress, car il survient en moyenne lge de 12 ans.
Les modifications pigntiques surviennent une
priode de vie bien plus prcoce chez les ratons. Ds
lors, il semble raisonnable de considrer le phnomne
d abus dans un contexte plus large, celui dun
environnement insuffisamment protecteur qui existait
dj chez lenfant en bas ge. Cette hypothse est
mettre en relation avec la thorie de lattachement de
Bowlby, et sa lecture du concept de rsilience. Il postule
que la confiance envers les figures dattachement se
constitue lentement au cours des annes denfance, et
quune fois dveloppe elle persiste presque sans
changement pendant le reste de la vie. Les tres
humains rsilients sont ceux qui ont acquis, enfants,
une confiance suffisante, qui ont pu trouver laide, le
rconfort et la protection ncessaires. Si, au contraire,
lenfant ne reoit pas la rassurance et les rponses
adquates ses demandes verbales et non verbales,
un attachement dit non scuritaire peut se mettre en
place. Ce type dattachement est un facteur connu pour
favoriser le dveloppement ultrieur de psychopathologies.
Labus en lui-mme, lorsquil est tardif, pourrait
avoir un moindre poids dans le dveloppement dun
dsquilibre que les interactions prcoces entre lenfant
et ses donneurs de soins, ce qui concorderait avec les
rsultats des tudes faites chez les petits rats, chez
qui les modifications pigntiques surviennent dans

les premiers jours de vie. Nanmoins, il semble

galement possible de voir se dvelopper dimportantes
modifications pigntiques bien au-del de la petite
enfance, tant donn lexistence connue de
modifications du volume hippocampique ractionnelles
un stress intense44.
EPIGENETIQUE ET DEPRESSION
Il est dlicat de parler de liens entre pigntique
et dpression en ce sens que la dpression est un
syndrome, soit un ensemble de symptmes et donc de
variables multiples, alors que le stress constitue une
variable unique. La plupart des recherches ont dailleurs
considr plus prcisment la sensibilit au stress,
reprsente sur le plan biologique par la ractivit de
laxe hypothalamo-hypophysaire. Il est certain que les
liens entre stress et dpression sont multiples et
complexes. La sensibilit au stress est par exemple un
facteur de prdisposition important de la dpression et
connu pour tre affect par les traumatismes
prcoces45,46.
Concernant la dpression au sens large, il est
nanmoins intressant de retenir certaines donnes.
Leffet toxique du stress chronique sur les cellules
hippocampiques est bien dmontr chez lanimal47. A
linverse, ladministration dantidpresseurs favorise
larborisation dendritique, la reconnexion synaptique et
augmente la neurogense de lhippocampe et les taux
de BDNF48.
Chez lhomme, il est prouv par des tudes
dimagerie que le stress chronique et la dpression
rcurrente rduisent le volume de lhippocampe49,50. Cet
effet est galement rversible sous laction des
antidpresseurs51.
Sur le plan molculaire, certaines tudes se sont
penches sur laction du facteur neurotrophique quest
le BDNF au niveau des neurones pyramidaux de
lhippocampe. Au travers dune modlisation animale
de la dfaite sociale (la soumission de la souris un
facteur de stress, par exemple la prsence dun rat qui
lui fait peur), il a t observ au niveau des promoteurs
du BDNF une prsence plus impor tante de
groupements mthyles avec condensation de la
chromatine. Ces changements sont en relation avec
une moindre quantit dpines dendritiques et un
rtrcissement des cellules pyramidales de
lhippocampe. Le gne du BDNF semble donc sujet
des modifications pigntiques influences par
lenvironnement et gnrant des changements
structurels mesurables. De plus, toujours au niveau de
lhippocampe et dans ce mme modle, une
hyperactylation des histones, marque de transcription
active, est observe au niveau de certains promoteurs
de BDNF lorsque les souris reoivent chroniquement
de limipramine. Lhyperactylation est due spcifiquement la diminution dactivit de lhistone
dactylase (Hdac)552.

Une autre tude sest penche sur le gne

codant pour larginine vasopressine, montrant que le
stress prcoce inflig aux souris produit une
hypermthylation de ce gne dans le noyau
hypothalamique paraventriculaire, entranant une
hyperscrtion darginine vasopressine, une
augmentation pathologique des niveaux de cortisol
srique ainsi quune majoration des comportements
dpressifs53.
Ces exemples pars donnent un aperu de la
complexit des mcanismes pigntiques. Nanmoins,
certaines modulations pigntiques sont prometteuses
en tant que potentiels traitements de la dpression.
Dans les modles animaux, ladministration systmique
ou locale dinhibiteurs de lHDAC montre des proprits
antidpressives sans entraner deffets secondaires
vidents sur la sant54,55. Ceci suggre le rle ventuel
de ces inhibiteurs dans la modulation dune balance
actylation-dsactylation au travers des diffrentes
rgions crbrales. Il faut bien entendu considrer les
phnomnes dactylation en interaction avec les autres
modifications molculaires agissant sur lexpression
gnique. Afin de comprendre davantage les
mcanismes pigntiques lis la dpression, une
volution des techniques molculaires et bioinformatiques est souhaitable. Le but ultime serait
dutiliser un profilage des mouvements transcriptionnels
et pigntiques en tant que biomarqueurs, afin de
distinguer diffrentes catgories cliniques de la
dpression, de dterminer la possibilit de rponse
diverses classes dantidpresseurs ou didentifier les
formes de maladies rsistantes ou non au traitement56.
Cet ensemble de donnes concernant
lpigntique, la dpression au sens large et la
sensibilit au stress fait partie dune littrature en
actuelle expansion. Une porte souvre la prvention
de la maladie mentale au sens large, si lon considre
limpor tance des interactions prcoces, et au
dveloppement de nouvelles stratgies thrapeutiques
dans la dpression et les troubles anxieux.
EPIGENETIQUE ET SCHIZOPHRENIE
La schizophrnie
La schizophrnie est une maladie psychiatrique
chronique svrement dbilitante associe encore
aujourdhui une stigmatisation impor tante. Elle
concerne 1 % de la population mondiale et inclut
3 groupes de symptmes : les symptmes positifs
(dlires, hallucinations, dstructuration de la pense et
du comportement), les symptmes ngatifs (perte
denvie, pauvret du discours, retrait social,
moussement affectif), et les symptmes de
dysfonctionnement cognitif (altrations de lattention, de
la mmoire de travail, des fonctions excutives). Cette
clinique entrane dimportants troubles fonctionnels,
avec des difficults dinser tion sociale et
professionnelle.
La question de ltiologie de la schizophrnie a
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fait
couler
beaucoup
dencre. Lhypothse
neurodveloppementale est la plus largement accepte
aujourdhui et soutient linter vention dune base
gntique laquelle sajoutent des facteurs
environnementaux prcoces et tardifs.

actuelles les plus consistantes concernent la

mthylation de lADN, et dans une moindre mesure les
modifications dhistones.

La contribution gntique la maladie sest tout

dabord base sur des donnes pidmiologiques. En
effet, le risque de dvelopper une schizophrnie est
suprieur en cas dantcdents familiaux. Ce risque
est au maximum de 48 % lorsque le jumeau
monozygote est atteint57. A noter que ce pourcentage
est infrieur 100 %, ce qui suggre clairement
lexistence dautres facteurs favorisants. Dans les
facteurs gntiques impliqus sont retenus certains
gnes candidats. Il semble que la susceptibilit de
dvelopper la maladie merge de la combinaison de
plusieurs de ces gnes58.

Chez les patients schizophrnes, des modifications de la mthylation de lADN ont t observes
au niveau des gnes RELN et GAD1.

Mcanismes pigntiques
La contribution de mcanismes pigntiques dans
le dveloppement de la maladie, sous influence de
facteurs environnementaux, constitue actuellement une
hypothse molculaire attractive et est cible de
nombreuses recherches. A lheure actuelle, certains
indices soutiennent le rle de ces facteurs (rgime,
substances, hormones) dans la gense de la maladie59-61.
Cer taines caractristiques propres la
schizophrnie sont en faveur dune contribution
pigntique son tiologie. Premirement, la nature
souvent sporadique de lapparition des symptmes
pourrait tre explique par le taux important de
changements pigntiques alatoires. Deuximement,
il est connu que les hommes dveloppent en moyenne
les premiers symptmes de la maladie entre 15 et
25 ans, alors que les femmes les dveloppent vers
30 ans avec un deuxime pic dincidence plus tnu
vers 50 ans, ge de la mnopause. Ce dysmorphisme
sexuel dans lapparition de la maladie pourrait se baser
galement sur des mcanismes pigntiques62. En
effet, les hormones sexuelles telles que lstrogne
agissent souvent en altrant les signatures molculaires
pigntiques de rgions chromosomiques spcifiques,
modulant laccs aux facteurs de transcription et
produisant des effets pigntiques de longue dure
sur la transcription des gnes62. Ainsi, le dbut tardif de
la maladie, correspondant une priode de
changement hormonal majeur au sein de lorganisme,
pourrait impliquer des mcanismes similaires.
Troisimement, la stabilit par tielle des signaux
pigntiques pourrait fournir une explication alternative
aux discordances phnotypiques observes entre
jumeaux monozygotes.
Les mcanismes au travers desquels les facteurs
environnementaux agissent sur la machinerie
molculaire et cellulaire dans le cerveau humain pour
donner naissance des phnotypes apparents la
psychose restent globalement peu compris, bien que
certains mcanismes pigntiques aient pu tre
dcrits chez les patients schizophrnes. Les donnes
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Rev Med Brux - 2012

Mthylation de lADN

Le gne RELN encode une protine

extracellulaire impor tante, la reeline. Lors du
dveloppement crbral, cette protine rgule la
migration radiale des neurones corticaux et promeut la
maturation des dendrites et pines dendritiques. Dans
le cer veau mature, elle est implique dans la
modulation de la fonction synaptique. Le gne GAD1,
quant lui, encode une des enzymes qui catalysent la
transformation dacide glutamique en acide gammaamino-butyrique, le GAD67.
La pathogense des troubles psychotiques
majeurs semble tre en lien avec des neurotransmissions glutamatergique et gabaergique
altres63,64. Une diminution de lexpression du GABA
est observe dans la rgion fronto-latrale dorsale des
cerveaux de patients schizophrnes. De nombreuses
preuves soutiennent le rle de la mthylation de lADN
dans la dysfonction des neurones gabaergiques
observe dans la schizophrnie. Depuis les annes
2000, des tudes ont montr que les gnes RELN et
GAD1 taient moins exprims dans les neurones
gabaergiques du cortex prfrontal 65 et de lhippocampe66 dindividus schizophrnes, avec diminution des
taux dARNm et de protine correspondants. Cette
rduction qui suppose le dysfonctionnement des
neurones gabaergiques semble lie une hypermthylation de diffrents promoteurs gniques
gabaergiques, elle-mme responsable dune altration
de la transcription au sein des neurones gabaergiques
cor ticaux. Il est trs vraisemblable que cette
hypermthylation soit favorise par un excs
dexpression de DNMT1. Des rapports ont montr que
les niveaux dARNm et de protines DNMT1 taient
augments dans le cor tex des schizophrnes 67 ,
augmentations parallles aux dficits des produits de
RELN et de GAD1. Des rsultats similaires ont t
documents dans les neurones gabaergiques localiss
dans les ganglions de la base.
Modifications dhistones
Les modifications dhistones dans la
schizophrnie ont t beaucoup moins tudies que la
mthylation de lADN. Lassociation possible entre
schizophrnie et modifications des histones a t
suggre au sein dune tude portant sur un petit sousgroupe de patients schizophrnes, qui ont significativement plus de chromatine ouverte associe une
mthylation dhistone au niveau de leur cortex prfrontal
en comparaison des sujets contrles. Certaines
tudes montrent une augmentation de lexpression de
lenzyme HDAC1 dans le cortex prfrontal de patients

schizophrnes68, et diffrentes formes de modifications

dhistones au niveau des promoteurs de ce gne ont
t dcrites. Des effets bnfiques des inhibiteurs des
HDAC ont t obser vs dans lattnuation de
dysfonctions cognitives chez les rongeurs. Certaines
thrapies capables de modifier la chromatine pourraient
peut-tre tre envisages dans le traitement de la
schizophrnie.
Vers de nouvelles pistes thrapeutiques
Ces donnes ont gnr une hypothse logique,
dans lide de mettre au point de nouvelles thrapies
pharmacologiques : celle des effets probables de
molcules inhibitrices de ces enzymes DNMT1 sur la
mthylation des promoteurs des protines GAD67 et
reeline. Malheureusement, il ntait pas possible de
tester cette hypothse avec les plus puissants
inhibiteurs connus du DNMT1 (5-azacytidine et
zebularine), car ils ne peuvent traverser la barrire
hmato-encphalique et ne sont actifs qu certaines
phases de la division cellulaire. Une autre piste a alors
t envisage : dautres molcules reconnues capables
dinterfrer avec les DNMTs, les inhibiteurs des
histones dactylases tels que le valproate (VPA) ou la
trichostatine A (TSA), ont t testes. Lhypothse a
t vrifie : ces molcules empchent laccs du
DNMT1 aux sites de mthylation du promoteur69 ou
induisent lexpression de dmthylases de lADN70. Ces
deux effets peuvent entraner une dmthylation du
promoteur gnique. Les animaux tests avec ces
molcules prsentent galement une augmentation de
lexpression du GABA. Dans un mme ordre dide,
dautres recherches ont dmontr les effets de
lolanzapine, de la qutiapine et de la clozapine sur
laugmentation de lexpression du GABA, mais cet effet
est surtout prsent lorsque lon additionne du valproate
ces neuroleptiques71,72. Le valproate est connu pour
attnuer certains symptmes schizophrniques 73 et
inhibe lHDAC in vitro et in vivo74,75.
Epigntique et facteurs environnementaux
Si certains mcanismes pigntiques ont t
identifis, leur origine nest pas claire. Des recherches
supplmentaires seront ncessaires pour diffrencier
les modifications pigntiques dues des processus
alatoires de la machinerie pigntique de celles dues
des facteurs environnementaux spcifiques.
Malgr ces incer titudes, lhypothse de
lexistence de mcanismes pigntiques dans la
gense de la schizophrnie nest pas incompatible avec
la thorie neurodveloppementale actuelle. Le modle
pigntique de la schizophrnie pourrait correspondre
une succession dvnements pigntiques
dviants, commenant par une prpimutation 76 (un
changement pigntique sur venant durant la
gamtogense ou lpigense) qui majorerait le risque
de dvelopper la maladie mais ne suffirait pas la
causer. Le phnotype final dpendrait galement dune
srie de facteurs pr- et postnatals prcoces
(malnutrition et infections prnatales, complications

obsttricales) et tardifs (infections infantiles telles que

les encphalites, consommation de cannabis,
immigration,
urbanisation)
sajoutant

la
prpimutation . Cette hypothse nexclut pas
lexistence de facteurs de prdisposition gntique.
CONCLUSION
Les rles de linn et de lacquis dans le
dveloppement des maladies mentales taient
suspects depuis longtemps. Si linn a pu tre
approch en premier par la gntique, cest seulement
aujourdhui que se dvoilent les mcanismes de
lacquis de manire concrte, au travers de
manifestations molculaires rcemment mises en
vidence. Cest grce lpigntique que lon peut
maintenant faire le lien entre les stimulations
environnementales et les modifications gntiques du
systme ner veux adulte. Les tudes actuelles
soulignent le rle dter minant des vnements
prcoces sur lapparition ainsi que sur le
dveloppement de maladies mentales. Le but de cette
revue de littrature tait dune part de prsenter les
donnes actuelles les plus consistantes concernant
lpigntique du stress li au carences affectives, de
la dpression et de la schizophrnie ; dautre part, il
semblait important et intressant de sensibiliser le
lecteur clinicien au rle de lacquis en psychiatrie,
discipline qui peut senvisager sous un angle tant
prventif que thrapeutique.
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Correspondance et tirs part :

P. MONHONVAL
Hpital Erasme
Service de Psychiatrie
Route de Lennik 808
1070 Bruxelles
E-mail : pauline.monhonval@erasme.ulb.ac.be

Travail reu le 15 janvier 2012 ; accept dans sa version dfinitive

le 26 avril 2012.

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