Preparacin de

aminas por reduccin

Preparacin de aminas por reduccin

Prcticamente cualquier compuesto que contenga
nitrgeno, puede ser reducido a una amina, los
cuales incluyen a:
Azidas R-N3

Nitrilos R-CN
Derivados del benceno nitro-sustitudos
Ar-NO2
Amidas R-C(O)-NH2

Preparacin de aminas por reduccin

Prcticamente cualquier compuesto que contenga
nitrgeno, puede ser reducido a una amina, y los
cuales incluyen a:

Azidas R-N3
Nitrilos R-CN
Derivados del benceno nitro-sustitudos
Ar-NO2
Amidas R-C(O)-NH2

Sintesis de Aminas a travs de Azidas

Se lleva a cabo una reaccin SN2, seguida
de una reduccin, para formar una amina primaria

CH2CH2Br

NaN3

CH2CH2N3

(74%)
Las azidas tambin
pueden ser reducidas por
medio de una
hidrogenacin cataltica

1. LiAlH4
2. H2O
CH2CH2NH2
(89%)

Poly(ethylene Glycol) (400) as Superior Solvent Medium against Ionic Liquids for
Catalytic Hydrogenations with PtO2, S. Chandrasekhar, S. Y. Prakash, C. L. Rao,
J. Org. Chem., 2006, 71, 2196-2199

Poly(ethylene glycol) (PEG) (400) has been found to be a superior solvent over ionic liquids by
severalfold in promoting the hydrogenation of various functional groups using Adams' catalyst.
Both the catalyst and PEG were recycled efficiently over 10 runs without loss of activity, and
without substrate cross contamination

Preparacin de aminas por reduccin

Prcticamente cualquier compuesto que contenga
nitrgeno, puede ser reducido a una amina, y los
cuales incluyen a:
Azidas R-N3

Nitrilos R-CN
Derivados del benceno nitro-sustitudos
Ar-NO2
Amidas R-C(O)-NH2

Sntesis de aminas a travs de nitrilos

Se lleva a cabo una reaccin SN2, seguida de una
reduccin, para formar una amina primaria

NaCN
CH3CH2CH2CH2Br
Los nitrilos tambin

CH3CH2CH2CH2CN
(69%)

pueden ser reducidos

por el LiAlH4

H2 (100 atm), Ni
CH3CH2CH2CH2CH2NH2

(56%)

Sntesis de aminas a travs de nitrilos

Se lleva a cabo una reaccin SN2, seguida
de una reduccin, para formar una amina primaria
NaCN
CH3CH2CH2CH2Br
La reduccin tambin
ocurre con las
cianohidrinas

CH3CH2CH2CH2CN
(69%)

H2 (100 atm), Ni
CH3CH2CH2CH2CH2NH2
(56%)

Preparacin de aminas por reduccin

Prcticamente cualquier compuesto que contenga
nitrgeno, puede ser reducido a una amina, y los
cuales incluyen a:
Azidas R-N3

Nitrilos R-CN

Derivados del benceno nitro-sustitudos

Ar-NO2
Amidas R-C(O)-NH2

Sntesis de aminas a travs de Nitroarenos

Cl

HNO3
H2SO4

NO2

Cl
(88-95%)

Los grupos nitro tambin se

puden reducir con estao

1. Fe, HCl
2. NaOH

(Sn) + HCl o por medio de

una hidrogenacin cataltica

NH2

Cl

(95%)

Pd-Catalyzed Silicon Hydride Reductions of Aromatic and Aliphatic Nitro

Groups, R. J. Rahaim, R. E. Maleczka, Jr., Org. Lett., 2005, 7, 5087-5090.

Palladium-catalyzed reduction of aromatic nitro groups to amines can be accomplished in high

yield, with wide functional group tolerance and short reaction times at r.t. using aqueous
potassium fluoride and polymethylhydrosiloxane (PMHS) for aromatic nitro groups.

Aliphatic nitro compounds are reduced to the corresponding hydroxylamines

using triethylsilane instead of PMHS/KF

REDUCCIN DE STAUDINGER
Las azidas se pueden convertir en aminas por medio de una reaccin de
hidrogenacin, pero otra posibilidad es la reaccin de Staudinger, la cual
es una reduccin suave de una azida. Como hay varios mtodos para
preparar azidas, la reaccin de Staudinger hace posible usar el grupo -N3
como un sintn del grupo -NH2

Mecanismo de la reaccin de Staudinger

La trifenilfosfina reacciona con la azida para generar una fosfazida, la
cual pierde N2 para formar un iminofosforano. Al adicionar agua al final
de la reaccin, se obtiene la amina y el xido de trifenilfosfina

W. Q. Tian, Y. A. Wang, J. Org. Chem. 2004, 69, 4299.

F. L. Lin, H. M. Hoyt, H. v. Halbeek, R. G. Bergman, C. R. Bertozzi, J. Am.
Chem. Soc, 2005, 127, 2686.

A One-Pot, Solid-Phase Synthesis of Secondary Amines from

Reactive Alkyl Halides and an Alkyl Azide
S. Ayesa, B. Samuelsson, B. Classon, Synlett, 2008, 89-93.

La trifenilfosfina como reactivo, unida a un polmero como soporte, permite

llevar a cabo la sntesis de aminas secundarias a partir de la azida c
orrespondiente y un halogenuro de alquilo, en un solo paso.

ROMPgel-Supported Triphenylphosphine with Potential Application in

Parallel Synthesis
E. Arstad, A. G. M. Barrett, B. T. Hopkins, J. Koebberling, Org. Lett., 2002, 4,
1975-1977.

La trifenilfosfina soportada en una Gel con ROMP fue sintetizada en tres

pasos a partir de norbornadien, 4-bromoiodobenceno, y clorodifenilfosfina.
El reactivo soportado tiene una carga alta (2.5 mmol/g) y se incha en
presencia de disolventes orgnicos. Se ha utilizado para la conversin de
alcoholes en halogenuros, la reduccin de oznidos, la isomerizacin de
steres ,-acetilnicos y en la reaccin de Staudinger.

REDUCCIN SELECTIVA DE UN GRUPO NITRO

REDUCCIN DE ZININ

Sntesis de aminas a partir de nitrocompuestos

REACTIVOS CON
AZUFRE (S)

NO2

NH2
1) S8, NaOH

NO2

NaOH
55 oC
2) HCl
3) NaOH

NO2

(80 %)

N. N. Zinin (1812-1880).

Zinin. N. Ann. Chem. Pharm. 1842. 44. 283-287;

1844, 52, 361-362: 1853, 85,328-329.

1er. ESTADO DE REDUCCIN

m-DINITROBENCENO A
m-NITRO-NITROSOBENCENO

2. ESTADO DE REDUCCIN
m-NITRO-NITROSOBENCENO A
N-(m-NITROBENCEN)HIDROXILAMINA

3er. ESTADO DE REDUCCIN:

FORMACIN DE LA m-NITROANILINA

Funcionalizacin del grupo OH del grupo hidroxilamina para convertirlo en un

mejor grupo saliente

ATAQUE DEL TOMO DE AZUFRE QUE ACTA COMO MEJOR NUCLEFILO (EFECTO ).

Preparacin de aminas por reduccin

Prcticamente cualquier compuesto que contenga
nitrgeno, puede ser reducido a una amina, y los
cuales incluyen a:
Azidas R-N3

Nitrilos R-CN
Derivados del benceno nitro-sustitudos
Ar-NO2

Amidas R-C(O)-NH2

Sntesis de aminas a travs de Amidas

O

COH

O
1. SOCl2

2. (CH3)2NH

Solo el LiAlH4 es un
agente reductor
apropiado para llevar a
cabo esta reaccin

CN(CH3)2
(86-89%)
1. LiAlH4
2. H2O
CH2N(CH3)2
(88%)

Aminacin reductiva

Sntesis de aminas a travs

de la aminacin reductiva
En la aminacin reductiva, un aldehdo o cetona
se somete a una hidrogenacin cataltica en
presencia de amoniaco o una amina
R

rpido R
C

R'

O + NH3

NH +

H2O

R'

El aldehdo o la cetona se encuentra en equilibrio

con la imina, antes de que ocurra la hidrogenacin

Sntesis de aminas a travs de una

aminacin reductiva
Una vez formada la imina, esta es hidrogenada
ms rapidamente que el aldehdo o la cetona.
El producto es una amina
R

rpido R
C

O + NH3

R'

C
H

NH +

R'

R
R'

H2, Ni
NH2

H2O

Ejemplo:
El amoniaco da una amina primaria

O + NH3

H2, Ni

etanol

NH2
(80%)

NH

Ejemplo:
Las aminas primarias dan aminas secundarias
O
CH3(CH2)5CH
H2, Ni

+ H2N
etanol

CH3(CH2)5CH2NH
A travs de
CH3(CH2)5CH

(65%)

Ejemplo:
Las aminas secundarias dan aminas terciarias
O
+

CH3CH2CH2CH

H
H2, Ni, etanol

N
CH2CH2CH2CH3

(93%)

Ejemplo:
Las aminas secundarias dan aminas terciarias
Los intermediarios posibles incluyen a:

HO

+
N

CHCH2CH2CH3

CHCH2CH2CH3

N
CH

CHCH2CH3

amina
1.
3-fenil-2-propanona

amoniaco

amina
2.
3-fenil-2-propanona

amina 1.

amina
3.
amina 2.

Reductive Amination of Aldehydes and Ketones with Sodium Triacetoxyborohydride.

Studies on Direct and Indirect Reductive Amination Procedures
A. F. Abdel-Magid, K. G. Carson, B. D. Harris, C. A. Maryanoff, R. D. Shah, J. Org. Chem.,
1996, 61, 3849-3862.

En la aminacin reductiva de algunos aldehdos con aminas primarias, en donde la

dialquilacin es un problemas, se desarroll un procedimientos por pasos el cual
involucra a la formacin de la imina en metanol seguida de la reduccin con borohidruro
de sodio

A reductive amination of carbonyls with amines using decaborane in methanol

J. W. Bae, S. H. Lee, Y. J. Cho, C. M. Yoon, J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 2000, 145146.

RESUMEN
Los Aldehdos y las cetonas se convierten con
facilidad en las aminas
correspondientes por medio de la reaccin con aminas en presencia ade metanol
usando decaborano a temperatira ambiente bajo nitrgeno. La reaccin es simple y
eficiente.

Direct and indirect reductive amination of aldehydes and ketones with

solid acid-activated sodium borohydride under solvent-free conditions
B. T. Cho, S. K. Kang, Tetrahedron, 2005, 61, 5725-5734.

RESUMN
Un procedimiento simple y conveniente permite la aminacin reductiva de aldehdos y cetonas
utilizando borohidruro de sodio como agente reductor, en presencia de cido brico, cido ptoluensulfnico monohidratado o bien cido benzoco como activante bajo condiciones libres de
disolvente

Directed Reductive Amination of -Hydroxy-ketones:

Convergent Assembly of the Ritonavir/Lopinavir Core
D. Menche, F. Arikan, J. Li, S. Rudolph, Org. Lett., 2007, 9, 267-270.

RESUMN
Una aminacin reductiva directa sobre -hidroxicetonas permite la
preparacin estereoselectiva de 1,3-sin-aminoalcohols usando Ti(iOPr)4
para la corrdinacin del aminoalcohol que se forma como intermediario y
emplenado PMHS como el agente reductor

PMHS, Polimetilhidrosiloxano
El Polimetilhidrosiloxano (PMHS) es un subproducto de la industria de la
silicona - es un agente reductor barato, fcil de manipular y amistoso con el
medio ambiente. El PMHS es ms estable al aire y a la humedad que otros
silanes y se puede almacenar por largos periodos de tiempo sin perden su
actividad

Estado de transicin propuesto

Hydrogen Bond Catalyzed Direct Reductive Amination of Ketones.

D. Menche, J. Hassfeld, J. Li, G. Menche, A. Ritter, S. Rudolph, Org. Lett.,
2006, 8, 741-744.

RESUMN
Una aminacin reductiva biomimtica directa de cetonas depende en la activacin
selectiva de la imina por la formacin de un puente de hidrgeno con la tiourea
como donador del puente de hidrgeno y utiliza al ster de Hantzsch para la
transferencia de hidrogenacin. El mtodo permite lasntesis eficiente de aminas
con estructuras diversas

Reaccin de Eschweiler-Clarke

Esta reaccin permite la preparacin de metilaminas terciarias

a partir de aminas secundarias a travs del tratamiento con
formaldehdo en presencia de cido frmico. El anin formato
actua como un donador de hidruros para reducir a la imina o
a la sal de iminio, de tal manera que todo el proceso es una
aminacin reuctiva. No es posible la formacin de sales de
amonio cuaternarias

DEGRADACIN DE AMIDAS
DE HOFMANN

Degradacin de amidas de Hofmann

O
C
H3C

NH2

+ Br2

+ 4 NaOH

H2O

H3C

NH2 + 2 NaBr + 2 H2O

Degradacin de amidas de Hofmann

August Wilhelm von Hofmann

(8 abril (1818) 5 mayo (1892) fue un qumico alemn

Degradacin de amidas de Hofmann

Mecanismo de la degradacin de
amidas de Hofmann

Mecanismo de la degradacin de
amidas de Hofmann

Preparacin de Aminas primarias

Ejemplo

Reactivo
nitrgeno

Reactivo
Carbono

1a Reaccin
Tipo

Producto
Inicial

2a Reaccin
Condiciones

2a Reaccin
Tipo

Producto
Final

1.

N3()

RCH2-X
o
R2CH-X

SN2

RCH2-N3 o
R2CH-N3

LiAlH4 o
4 H2 / Pd

Hidrogenlisis

RCH2-NH2 o
R2CH-NH2

2.

C6H5SO2N
H()

RCH2-X
o
R2CH-X

SN2

RCH2-NHSO2C6H5
o
R2CH-NHSO2C6H5

Na en NH3
(liq)

Hidrogenlisis

RCH2-NH2 o
R2CH-NH2

3.

CN()

RCH2-X
o
R2CH-X

SN2

RCH2-CN o
R2CH-CN

LiAlH4

Reduccin

RCH2-CH2NH2 o
R2CH-CH2NH2

4.

NH3

RCH=O
o
R2C=O

Adicin /
Eliminacin

RCH=NH o
R2C=NH

H2 / Ni
o NaBH3CN

Reduccin

RCH2-NH2 o
R2CH-NH2

5.

NH3

RCOX

Adicin /
Eliminacin

RCO-NH2

LiAlH4

Reduccin

RCH2-NH2

6.

NH2CONH2
(urea)

R3C(+)

SN1

R3CNHCONH2

NaOH soln.

Hidrolisis

R3C-NH2

4 H2 / Pd (catalizador)

(o LiAlH4)

calor
ftalimida

(se adiciona un CH2 a la estructura)

Un nitrilo

AcOH
cat.

H2 / Ni (catalizador)

Una imina

piridina

Una amida

calor
Urea

Preparacin de Aminas
secundarias y terciarias

piridina

en

CH3CO2H

H2, Ni

(CATALIZADOR)

(CATALIZADOR)

IMINA

CH3CO2H

H2, Ni

(CATALIZADOR)

(CATALIZADOR)

o
ION IMINIO

ENAMINA

piridina

AMIDA
ANHDRIDO DE UN CIDO CARBOXLICO

piridina

CLORURO DE UN CIDO CARBOXLICO

AMIDA

piridina

UNA SAL DE AMONIO CUATERNARIA

Reacciones de aminas:
Un panorama

Reacciones de las aminas

Las reacciones de las aminas casi siempre involucran
al par de electrones libre del nitrgeno.

Como una base:

Como un nuclefilo:

Reacciones de las aminas

BASICIDAD:
1.

Reaccin con aldehdos y cetonas

2.

Reaccin con derivados de cidos carboxlicos:

Cloruros de acilo, anhdridos y steres

Reacciones de aminas con

halogenuros de alquilo

Reacciones con halogenuros de alquilo

Las aminas actuan como nuclefilos con los
halogenuros de alquilo

R1

R2

R2

N + R

R1

+

N R + X

H
R1

R2

Ejemplo: exceso de amina

NH2

ClCH2

(4 mol)

(1 mol)

NaHCO3

90C

NHCH2
(85-87%)

Ejemplo: exceso del halogenuro de alquilo

CH2NH2

metanol

3CH3I

calor

+
CH2N(CH3)3
(99%)

La eliminacin de Hofmann

August Wilhelm von Hofmann

qumico alemn

Eliminacin de Hofmann
Se utiliza como reactivo un hidrxido de una sal
de amonio cuaternaria y se obtiene como producto
un alqueno
Es una reaccin de eliminacin anti

El grupo saliente es una trialquilamina

La regioselectividad es opuesta a la regla de
Zaitsev, aplicndose la regla de Hofmann.

Hidrxidos cuaternarios de amonio

Se preparan al tratar halogenuros cuaternarios
de amonio con xido de plata acuoso
+
CH2N(CH3)3
Ag2O

H2O, CH3OH

+
CH2N(CH3)3

HO

Eliminacin de Hofmann
Los hidrxidos cuaternarios de amonio, cuando son
calentados, presentan una reaccin de eliminacin

160C
CH2 +
(69%)

N(CH3)3

H2O

Mecanismo

O

CH2
CH2

N(CH3)3
+
N(CH3)3

Regioselectividad
La eliminacin ocurre en la direccin que da
lugar al doble enlace menos sustitudo. Esta se
conoce como la regla de Hofmann
H2C

CH3CHCH2CH3

CHCH2CH3 (95%)

calor
+ N(CH3)3
HO

+
CH3CH

CHCH3 (5%)

No hay reaccin (:NH2- es un mal grupo

saliente)

(95 %)

(5%)

Ms impedido
Menos accesible

Menos impedido
Ms accesible

Ms impedido
Menos accesible

Menos impedido
Ms accesible

Regioselectividad
Parece ser que los factores estricos (tensin de
van der Waals) son los que controlan la
regioselectividad.

Johannes Diderik van der

Waals

El Estado de Transicin que da lugar al 1-buteno

sta menos impedido que el ET que da lugar a
los diastereoismeros cis o trans-2-buteno

Regioselectividad
H
CH3CH2

+ N(CH3)3

CH3CH2

H
C
C

Producto principal

El grupo mas voluminoso se encuentra entre dos

tomos de H

Regioselectividad
H
H
CH3

CH3
H
+ N(CH3)3

CH3

H
C
C

CH3

Producto
minoritario

El grupo ms voluminoso se encuentra entre un

tomo de H y un grupo CH3

Eliminacin de Hofmann
1) Ag2O
2) calor

1) Ag2O

5%

1) Ag2O
2) calor

Eliminacin de Hofmann

calor,
reflujo

1) AgOH
2) calor

3) calor

2) calor

trans-cicloocteno

cis-cicloocteno

ELIMINACIN DE ZAYZETFF

Na

Br

19 %

O
CALOR

81 %

ELIMINACIN DE HOFMANN
O
N
H3C

CH3 I

CH3

Na
+

H
O
CALOR

98 %

2%

OXIDOS DE AMINA. ELIMINACIN DE COPE (SINPERIPLANAR)

calor

Diastereoismero
eritro

Ismero Z (90 %)

calor

Diastereoismero
treo

Ismero E (93 %)

ELIMINACIN DE COPE

Arthur C. Cope (1909-1966) fue un

qumico orgnico con mucho xito y muy
influyente. Fue miembro de la Academia
Nacional de Ciencias de los Estados
Unidos. Se le ha dado el credito, de varias
reacciones qumicas importantes, las
cuales llevan su nombre y las cuales son
la transposicin de Cope y la eliminacin
de Cope

Ejemplo

Sustitucin Electroflica Aromtica

en Arilaminas

Nitracin de la Anilina

El grupo NH2 es un activante muy fuerte por

resonancia

El grupo NH2 no solo activa al anillo hacia la SEA,

sino que tambin hace que el anillo se oxide con
facilidad
Si se intenta llevar a cabo la nitracin de la
anilina en forma directa, esta reaccin de
nitracin falla debido al caracter oxidante del
cido ntrico, obtenindose un alquitrn negro

Nitracin de la Anilina
Estrategia: se disminuye la reactividad de la
anilina convirtiendo al grupo NH2 en un grupo
amida C(O)-NH2
O
NH2

O O
CH3COCCH3

CH(CH3)2

NHCCH3

(98%)

CH(CH3)2

(se puede usar cloruro de acetilo en lugar de anhidrido actico)

Nitracin de la Anilina
Estrategia: nitrar a la amida formada en el
primer paso
O
NHCCH3
NO2

HNO3

CH(CH3)2
(94%)

Nitracin de la Anilina
Estrategia: remover el grupo acilo de la amida por
medio de una hidrlisis

O
NHCCH3

NO2

NH2

NO2

KOH
etanol,
calor

CH(CH3)2

CH(CH3)2
(100%)

Halogenacin de arilaminas
Se lleva a cabo con facilidad sin necesidad de proteger al
grupo amino, pero es difcil de limitar esta reaccin a la
monohalogenacin

NH2

NH2
Br2

Br

Br

cido actico
CO2H

CO2H
(82%)

Monohalogenacin de arilaminas
Para lograr esta reaccin se disminuye la
reactividad de la arilamina convirtindo el grupo
NH2 en un grupo amida C(O)-NH2, lo cual permite
limitar esta reaccin a una monosustitucin

NHCCH3

NHCCH3

CH3

CH3

Cl2

cido actico
Cl

(74%)

Sulfonacin de Anilina.
Sntesis del cido sulfanlico

FORMACIN DEL ELECTRFILO

PRIMERA REACCIN: FORMACIN DEL CIDO SULFMICO

SEGUNDA REACCIN: SEA

Reacciones de Friedel-Crafts
El grupo amino de una arilamina deben ser
protegidos como una amida para poder llevar a
cabo la reaccin de Friedel-Crafts
O

NHCCH3
CH2CH3

NHCCH3

CH3

CH3CCl
AlCl3

C-CH3 (57%)

FORMACIN DE AMIDAS
SULFONAMIDAS

Oscar Heinrich Daniel Hinsberg

Qumico alemn

Amina 1-

(CIDO)

Amina 2-

Neuralizado
con la base

Soluble en
agua

Slido insoluble

Amina 3-

(no se aisla)

Soluble en agua