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realmente exista una relacin causal entre el beber caf y el hallazgo del
infarto de miocardio (IM). Pero antes de llegar a esa importante conclusin,
debemos considerar las otras 4 posibilidades rivales, que pueden llegar a
explicar esa asociacin sin que exista una verdadera relacin de causalidad.
ASOCIACIONES ESPURIAS
Hay 2 asociaciones posibles que no son reales asociaciones, o sea que son
asociaciones espurias (*).
Una asociacin espuria se puede deber al azar, y esta se descarta con la
utilizacin de la estadstica (figura 1) (*).
Imaginemos que en el universo de todos pacientes con IM el 60% son
tomadores de caf. Si ahora seleccionamos una muestra aleatoria de 20
pacientes con IM, deberamos esperar que 12 de ellos (60% de los 20
pacientes) resultaran bebedores de caf. Pero debido solamente al azar
pudiera ser que encontrramos que 19 pacientes de los 20 totales de la
muestra resultaran bebedores. La asociacin que encontraramos sera espuria
y no real y se debera a un error aleatorio debido al azar. Podramos
descartarlo midiendo el error tipo I, como nos permite la estadstica
probabilstica, cuando lo analiza con las pruebas de significacin.
Se puede minimizar ese error aleatorio en la fase de diseo, si aumentamos el
tamao de la muestra como indican los mtodos para su clculo, como ya fue
discutido en las entregas anteriores.
(Error aleatorio)
Beber caf e
IM no estn
relacionados
Beber caf e
2. Sesgo (Error sistemtico) IM no estn
relacionados
Figura 1
(Carro
delante
del caballo)
Beber
caf
I.M.
Fumar
(Confundidor)
Beber
caf
I.M.
I.M.
Figura 2
Relacin efecto-causa.
Una de las posibilidades causales es que coloquemos el carro delante del
caballo (figura 2) (*); o sea que el punto final o resultado (el infarto de
miocardio) produce o causa a la variable predictora (el beber caf) (*).
La relacin efecto-causa es un problema real en los estudios donde no
interviene un tiempo de seguimiento, como son los estudios de cortes
transversales (encuestas) y los estudios caso-control. La relacin causal
efecto-causa es un problema menos comn en los estudios observacionales
longitudinales o de cohorte, donde se inicia el seguimiento luego que se
descart previamente el punto final (la enfermedad) y se busca la aparicin de
la misma con el transcurso del tiempo.
Pero aun as, en las enfermedades con un largo perodo de latencia, puede
existir el fenmeno efecto-causa si existe una enfermedad previa
asintomtica. Quizs un buen ejemplo es la asociacin encontrada en muchos
estudios de cohorte, entre los niveles bajos de colesterol y el aumento de
mortalidad por cncer. Un anlisis mas detallado de dichos estudios
longitudinales, permite observar que el exceso de mortalidad por cncer se
encontraba presente solamente en los 5 primeros aos a partir de la medicin
del colesterol, sugiriendo que un cncer oculto preexistente causaba los
bajos niveles de colesterol; la hiptesis inversa de lo que habamos supuesto.
Todos los ensayos clnicos randomizados grandes realizados en forma doble
ciego con estatina contra placebo, no mostraron ningn aumento de ningn
tipo de cncer en el grupo estatina, que tena niveles francamente disminuidos
de colesterol.
Este claro ejemplo hace que en la evaluacin causa-efecto de los estudios de
cohorte debemos medir el efecto de la variable predictora en distintos
momentos del seguimiento. Adems, en otras ocasiones, la relacin efectocausa no es plausible desde el punto de vista biolgico. A la mayora de la
gente, quizs sacando a las empresas de cigarrillos, no les parecera posible
que el cncer de pulmn oculto cause el hbito de fumar.
Relacin efecto-efecto (confundidores).
La otra explicacin rival de una asociacin real no causal es la relacin efectoefecto, (*) que ocurre cuando hay otra variable confundidora, un factor
extrnseco que est asociado con la variable predictora y a su vez es causa de
la variable de resultado o punto final (figura 2) (*).
El fumar cigarrillos es un posible confundidor (*) porque se asocia a
aquellas personas que beben caf y adems es causa de infarto de
miocardio.
Una vez que se deja de lado las asociaciones debido a un sesgo, la relacin
efecto-efecto es probablemente la nica explicacin alternativa a la
explicacin causa-efecto (figura 2) (*), la ms importante y que ms
desafos causa para poder descartarla antes de aceptar la inferencia causal
(*).
Al tratar de borrar, en lo posible, el efecto de los confundidores en los
resultados de una observacin (estudio caso-control o estudio longitudinal de
cohorte), el investigador debe elegir entre desarrollar una estrategia en la fase
de diseo o en el anlisis de los resultados.
Enfrentando los confundidores (relacin efecto-efecto) durante la
fase de diseo.
Hay dos estrategias en para anular los confundidores en la fase de diseo, la
especificacin o el balanceo (matching).
Ambas situaciones implican realizar cambios en el seleccin de los pacientes,
para que las muestras de los casos y los controles o de los expuestos o no
expuestos, resulten con el mismo valor de variables confundidoras conocidas, y
de esta manera remover la variable confundidora como explicacin de la
asociacin que se observ entre predictor y resultado.
Especificacin:
Es la estrategia de diseo ms simple, implica que en el diseo de los criterios
de inclusin se especifique un valor de la variable confundidora y se excluya el
otro.
Por ejemplo, en el estudio de caf e IM, si se piensa que el fumar es una
variable confundidora, se puede especificar que solo las personas no
fumadoras se incluyan en el estudio; obviamente con esta condicin la
asociacin no puede deberse al cigarrillo.
Tiene dos problemas importantes por los cuales es poco utilizado. Si en la
poblacin existen muchos fumadores va a resultar difcil reclutar un gran
cantidad de no fumadores (problema con la muestra); adems el hecho que el
caf no cause IM en los no fumadores, no implica que pueda producirlo en los
fumadores (el fenmeno del efecto diferente en los fumadores y no fumadores
es llamada una interaccin), e impide la generalizacin del resultado a toda
la poblacin.
Balanceo (matching):
Cuando se realiza un estudio caso-control, el balanceo (matching) selecciona
para cada caso un control con el mismo valor de la variable confundidora.
Siguiendo en el ejemplo caf-IM, si un caso fuma 20 cigarrillos por da (un
paquete), el control seleccionado tambin debe fumar un paquete por da. De
esta forma terminamos comparando casos y controles con los mismos valores
de la variable confundidora que hemos balanceado; y as preservamos la
generalizacin de los resultados a todo los valores de la variable
confundidora explorada.
I.M.
I.M.
I.M.
El balanceo (matching)
puede ser de ayuda
El balanceo (matching)
es daino
Figura 3
En los estudios con balanceo (matching), no se deben utilizar las tcnicas de
anlisis estadsticos ordinarias, ya que el anlisis correcto de datos
balanceados requiere tcnicas analticas especiales.
Las tcnicas de balanceo en el muestreo de los datos, puede crear lo que se
llama un sobre-balanceo (overmatching), esto significa balancear un factor
que en realidad no es un confundidor, y por lo tanto reducir el poder de
detectar un factor causal.
Enfrentando los confundidores (relacin
momento del anlisis de los resultados.
efecto-efecto)
en
el
Caf
No caf
(Fumadores y No fumadores)
I.M.
No I.M.
90
60
60
90
OR=
90 x 90
60 x 60
= 2.25
Figura 4
Realicemos un ejercicio posible de anlisis estratificado en nuestro ejemplo
entre el caf y la produccin de IM (*).
Si ignoramos la variable potencialmente confundidora de fumar cigarrillos
(*), el anlisis de una tabla de contingencia de 2x2 (*), muestra (*) 150
pacientes con IM (resultado) de los cuales 90 beben caf (predictor) (*), y
otros 150 sin IM (resultado) de los cuales 60 toman caf (predictor) (*). El OR
(odds ratio) de los que toman caf (*) entre los que tienen IM comparado con
los que no tienen IM es de 2,25 veces; o sea el caf y la presencia de IM se
hallan asociados.
Analicemos esta asociacin entre los estratos de fumadores y no fumadores
(*), para dejar sin efecto la variable potencialmente confundidora de fumar.
Entre (*) los 150 IM hay 100 fumadores y entre los 150 no IM solamente 50
(*). La tabla 2x2 del estrato de los fumadores (*) muestra 80 bebedores de
caf entre los 100 IM (*) y 40 bebedores de caf entre los 50 que no tenan
OR=
80 x 10
20 x 40
=1
No fumadores
I.M.
No I.M.
10
20
40
80
OR=
10 x 80
40 x 20
=1
Figura 5
A su vez, en el la tabla 2x2 del estrato de los no fumadores (*), muestra 10
tomadores de caf entre los 50 IM (*) y 20 bebedores entre los 100 sin IM
(*), tambin es obvio que el porcentaje de bebedores de caf es igual y del
20% en los pacientes con y sin IM no fumadores y el OR (*) es 1 (ausencia de
asociacin).
Cmo puede suceder que el caf y el IM tengan un OR de 2.25, y a su vez el
anlisis por estrato de fumadores y no fumadores muestre un OR de 1.0, sin
ninguna asociacin?. (*)
El dilema se aclara cuando analizamos como se encuentra asociado el fumar
cigarrillo (variable confundidora), con el beber caf (variable predictora) y el
IM (variable de resultado). (*)
En toda la poblacin con y sin IM, en una tabla 2x2 (*) que relacione fumar
con el caf (*); de los 150 bebedores de caf 120 son fumadores (*) y de
los 150 que no toman caf solo 30 son fumadores (*). O sea que los que
toman caf (variable predictora) tienen un OR (*) 16 veces mayor de ser
fumadores (variable confundidora) que aquellos que no toman (figura 6).
Si ahora analizamos toda la poblacin que bebe o no caf, en una tabla 2x2
que relacione fumar con el IM (*); de los 150 que tienen IM 100 son
fumadores (*) y de los 150 que no tienen IM solo 50 son fumadores (*). O
sea que los que presentan IM (variable de resultado) tienen un OR (*) 4 veces
mayor de ser fumadores (variable confundidora) que aquellos que no tienen un
IM (figura 6).
(Caf y No caf)
I.M.
No I.M.
100
50
50
100
100 x 100
OR=
=4
50 x 50
Figura 6
Con este anlisis nos damos cuenta, que la variable confundidora fumar esta
fuertemente relacionada con la variable resultado de IM, y aun ms con la
variable predictora de beber caf.
O.R. = 16
O.R. = 2.25
fumar
O.R. = 4
I. M.
Figura 7
En la figura 7 (*)(*)(*) puede observarse que el hbito de fumar es la
variable confundidora que se asocia realmente (*) 16 veces ms con la
variable predictora de beber caf, y 4 veces ms con la variable resultado de
IM; y esto produce una asociacin real pero no causal entre el beber caf y el
IM, que nos dimos cuenta cuando lo analizamos por estrato de fumadores y no
fumadores.
Hay que hacer notar que la relacin no causal (caf-IM) es la ms dbil (OR =
2.25), y se dice que para considerar una asociacin de variables como
probablemente causal en un estudio observacional, debe presentar un OR >
3.0, para que resulte poco posible que el efecto observado se deba a un
confundidor, como ilustramos en este ejemplo didctico.
La ventaja principal de esta elemental tcnica de multivariado, es su
flexibilidad para realizar mltiples anlisis estratificados, resolviendo el
investigador qu variable va a considerar confundidora y estratificando por ella
e ignorando las otras posibles. Y fijndose rpidamente si el resultado del
anlisis estratificado difiere del no estratificado, por ejemplo en un anlisis de
Mantel-Hanzel, porque de esa manera ajusta por la variable confundidora.
La principales desventajas del anlisis estratificado es el limitado nmero de
variables que se pueden controlar simultneamente. El nmero necesario de
estratos se calcula elevando el nmero de niveles de estrato de cada variable a
la potencia del nmero de variables consideradas. Por ejemplo si en la
asociacin de beber caf y el IM quisiramos considerar como confundidores a
la edad, la presin sistlica, el colesterol en sangre, fumar cigarrillos y cantidad
ESTRATEGIAS DE EVIDENCIAS
RELACIN CAUSA-EFECTO
POSITIVAS
PARA
DETECTAR
LA
Hasta ahora nos hemos acercado a la posibilidad que la asociacin fuera una
verdadera relacin causa-efecto en forma negativa, descartando las 4
explicaciones de asociaciones que no se deben a una relacin de causalidad,
las 2 asociaciones espurias (debido al azar o al sesgo) y las 2 asociaciones
reales pero no causales (relacin efecto-causa y efecto-efecto o
confundidores).
Una estrategia complementaria y ms comprensible es la que brinda
evidencias positivas para permitir detectar si existe una verdadera relacin
causa-efecto. (*)
Magnitud de la asociacin:
Bradford Hill coloca en primer trmino (*) la magnitud de la asociacin (*)
o, para decirlo de otro modo, la incidencia relativa del estado que se estudia en
las poblaciones comparadas (*).
por 10.000 casas, 14 veces la cifra de 5 muertes por 10.000 casas de las casas
abastecidas por el agua limpia de la Lambeth Company, que haba mudado su
toma de agua en el Tmesis ro arriba, en zona no contaminada.
Constancia:
La segunda caracterstica (*) que consider, fue la constancia (*) de la
asociacin observada. Si se repite en diferentes lugares, por distintos
investigadores y en diversas circunstancias y momentos (*).
El experimento:
A veces (*)(*), no en todas las ocasiones, se puede recurrir a las evidencias
experimentales (*). Encontramos en mltiples estudios observacionales de
cohorte que las mujeres que luego de la menopausia toman estrgenos,
presentan la mitad de eventos cardacos isqumicos.
Figura 16
En esa situacin se planific un ensayo clnico randomizado doble ciego,
asignando un grupo al tratamiento (estrgeno) y el otro a no tratamiento
(placebo). Esto se realiz en el estudio HERS, que no demostr beneficio, a
pesar del significativo mejora que mostraban los estudios de seguimiento
longitudinal (*).
En este curso se discute extensamente que los ensayos clnicos randomizados,
que son experimentos clnicos, son la base ms slida para demostrar la
relacin causa-efecto.
Razonamiento por analoga:
(*) La ltima caracterstica considerada (*), es que en algunas circunstancias
es til razonar por analoga (*).
(*) El conocer lo que pas con un frmaco autorizado como la talidomida, que
produjo alteraciones congnitas severas como la focomelia, lleva a que
estemos ms alerta y dispuestos a aceptar evidencias menos claras para evitar
suministrar una droga durante el perodo del embarazo.
Figura 17
Consideraciones finales del problema de las relaciones causales de los
estudios observacionales.
La mejor manera de finalizar este tema apasionante, (*) es citando
textualmente las sencillas y, a su vez, profundas reflexiones de Sir Austin
Bradford Hill (*):