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Interpretando la Inferencia Causal - Hoja 1

INTERPRETANDO LA INFERENCIA CAUSAL EN LOS ESTUDIOS


OBSERVACIONALES
(Importancia de las variables confundidoras)
Dr. Hernn Doval

Una de las cuestiones ms importantes en la investigacin clnica, es


encontrar que una asociacin entre dos variables representa una inferencia
verdadera de relacin de causa a efecto.
En esta presentacin discutiremos como sortear el riesgo de que ciertas
asociaciones en los estudios observacionales son espurias, o an siendo reales
no son causales; y al mismo tiempo conocer las distintas formas en que las
observaciones, diseos y anlisis pueden reforzar la inferencia causa-efecto.
Los as llamados Estudios Observacionales -debido a que no se realiza ningn
tipo de intervencin- son muy tiles en aquellas investigaciones en que existe
un tiempo relativamente breve entre la exposicin del agente causal y la
enfermedad resultante; o sea, entre la causa y el efecto.
Es el clsico mtodo que utilizaron los primeros epidemilogos, que se
dedicaban a descubrir las causas de los brotes epidmicos. Por ejemplo,
encontraban que en comparacin con las personas no afectadas, una
proporcin mucho mayor de pacientes haban bebido agua de determinado
origen, en una epidemia de fiebre intestinal (enfoque retrospectivo de casos y
controles, fundamental en los casos de epidemia).
En cambio, en las enfermedades crnicas, con las que lidiamos en la
actualidad, la causa (la exposicin al agente) puede preceder al efecto (la
enfermedad) en muchos aos. De modo que la verdadera relacin entre ambos
es mucho ms difcil de detectar, y por el tiempo transcurrido pueden surgir
asociaciones espurias o indirectas, no causales, que confunden (los as
llamados confundidores) la cuestin de cual es la causa de la enfermedad.
Por lo tanto, ahora estaramos en condiciones de definir a lo que llamaremos
un confundidor:

Confundidor es toda variable que puede causar una asociacin


real entre otras dos variables, siendo la asociacin entre estas
dos ltimas variables no causal.
Utilicemos un ejemplo hipottico en el que un confundidor , como el fumar
cigarrillos, pueda causar una asociacin espuria o real pero aparente, entre el
beber caf y el infarto de miocardio.
Supongamos que un estudio demuestra que hay una asociacin entre el beber
caf y la presencia de infarto de miocardio. Una de las posibilidades es que

Interpretando la Inferencia Causal - Hoja 2

realmente exista una relacin causal entre el beber caf y el hallazgo del
infarto de miocardio (IM). Pero antes de llegar a esa importante conclusin,
debemos considerar las otras 4 posibilidades rivales, que pueden llegar a
explicar esa asociacin sin que exista una verdadera relacin de causalidad.
ASOCIACIONES ESPURIAS
Hay 2 asociaciones posibles que no son reales asociaciones, o sea que son
asociaciones espurias (*).
Una asociacin espuria se puede deber al azar, y esta se descarta con la
utilizacin de la estadstica (figura 1) (*).
Imaginemos que en el universo de todos pacientes con IM el 60% son
tomadores de caf. Si ahora seleccionamos una muestra aleatoria de 20
pacientes con IM, deberamos esperar que 12 de ellos (60% de los 20
pacientes) resultaran bebedores de caf. Pero debido solamente al azar
pudiera ser que encontrramos que 19 pacientes de los 20 totales de la
muestra resultaran bebedores. La asociacin que encontraramos sera espuria
y no real y se debera a un error aleatorio debido al azar. Podramos
descartarlo midiendo el error tipo I, como nos permite la estadstica
probabilstica, cuando lo analiza con las pruebas de significacin.
Se puede minimizar ese error aleatorio en la fase de diseo, si aumentamos el
tamao de la muestra como indican los mtodos para su clculo, como ya fue
discutido en las entregas anteriores.

Inferencia Causal en Estudios


Observacionales
Tipo de asociaciones espreas
1. Azar

(Error aleatorio)

Beber caf e
IM no estn
relacionados

Beber caf e
2. Sesgo (Error sistemtico) IM no estn
relacionados

Interpretando la Inferencia Causal - Hoja 3

Figura 1

Una asociacin espuria se puede deber a un sesgo sistemtico, y esta


se descarta con la utilizacin de un diseo de estudio correcto, donde la
pregunta a investigar en el estudio se corresponda con la pregunta que se
realiza para despejar la incertidumbre en el universo (figura 1) (*).
Durante la fase de diseo, la muestra elegida debe representar la poblacin
que se desea estudiar, la medicin de la variable predictora debe informar de
manera segura sobre la variable de inters y el punto final del estudio debe ser
eficaz para representar el resultado de inters en el universo.
Todos los sesgos sistemticos que pueden mostrar una asociacin no real, ya
fueron discutidos extensamente en las clase inicial de Ecologa de los Ensayos
Clnicos.
Ahora discutiremos con ms detalle la posibilidad de asociaciones reales, es
decir que existen, pero que no son causales en el anlisis de los estudios
observacionales.
ASOCIACIONES REALES PERO SIN RELACIN CAUSA-EFECTO
Una vez que se han descartado las asociaciones espurias o no reales, debemos
considerar los otros 2 tipos de asociaciones reales, pero que no representan
una relacin causa a efecto (figura 2) (*).

Inferencia Causal en Estudios


Observacionales
Tipo de asociaciones reales
3. EfectoCausa
4. EfectoEfecto

(Carro
delante
del caballo)

Beber
caf

I.M.
Fumar

(Confundidor)

Beber
caf

I.M.

5. Causa- (Causa y efecto) Beber


caf
Efecto

I.M.

Interpretando la Inferencia Causal - Hoja 4

Figura 2

Relacin efecto-causa.
Una de las posibilidades causales es que coloquemos el carro delante del
caballo (figura 2) (*); o sea que el punto final o resultado (el infarto de
miocardio) produce o causa a la variable predictora (el beber caf) (*).
La relacin efecto-causa es un problema real en los estudios donde no
interviene un tiempo de seguimiento, como son los estudios de cortes
transversales (encuestas) y los estudios caso-control. La relacin causal
efecto-causa es un problema menos comn en los estudios observacionales
longitudinales o de cohorte, donde se inicia el seguimiento luego que se
descart previamente el punto final (la enfermedad) y se busca la aparicin de
la misma con el transcurso del tiempo.
Pero aun as, en las enfermedades con un largo perodo de latencia, puede
existir el fenmeno efecto-causa si existe una enfermedad previa
asintomtica. Quizs un buen ejemplo es la asociacin encontrada en muchos
estudios de cohorte, entre los niveles bajos de colesterol y el aumento de
mortalidad por cncer. Un anlisis mas detallado de dichos estudios
longitudinales, permite observar que el exceso de mortalidad por cncer se
encontraba presente solamente en los 5 primeros aos a partir de la medicin
del colesterol, sugiriendo que un cncer oculto preexistente causaba los
bajos niveles de colesterol; la hiptesis inversa de lo que habamos supuesto.
Todos los ensayos clnicos randomizados grandes realizados en forma doble
ciego con estatina contra placebo, no mostraron ningn aumento de ningn
tipo de cncer en el grupo estatina, que tena niveles francamente disminuidos
de colesterol.
Este claro ejemplo hace que en la evaluacin causa-efecto de los estudios de
cohorte debemos medir el efecto de la variable predictora en distintos
momentos del seguimiento. Adems, en otras ocasiones, la relacin efectocausa no es plausible desde el punto de vista biolgico. A la mayora de la
gente, quizs sacando a las empresas de cigarrillos, no les parecera posible
que el cncer de pulmn oculto cause el hbito de fumar.
Relacin efecto-efecto (confundidores).
La otra explicacin rival de una asociacin real no causal es la relacin efectoefecto, (*) que ocurre cuando hay otra variable confundidora, un factor
extrnseco que est asociado con la variable predictora y a su vez es causa de
la variable de resultado o punto final (figura 2) (*).
El fumar cigarrillos es un posible confundidor (*) porque se asocia a
aquellas personas que beben caf y adems es causa de infarto de
miocardio.

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Una vez que se deja de lado las asociaciones debido a un sesgo, la relacin
efecto-efecto es probablemente la nica explicacin alternativa a la
explicacin causa-efecto (figura 2) (*), la ms importante y que ms
desafos causa para poder descartarla antes de aceptar la inferencia causal
(*).
Al tratar de borrar, en lo posible, el efecto de los confundidores en los
resultados de una observacin (estudio caso-control o estudio longitudinal de
cohorte), el investigador debe elegir entre desarrollar una estrategia en la fase
de diseo o en el anlisis de los resultados.
Enfrentando los confundidores (relacin efecto-efecto) durante la
fase de diseo.
Hay dos estrategias en para anular los confundidores en la fase de diseo, la
especificacin o el balanceo (matching).
Ambas situaciones implican realizar cambios en el seleccin de los pacientes,
para que las muestras de los casos y los controles o de los expuestos o no
expuestos, resulten con el mismo valor de variables confundidoras conocidas, y
de esta manera remover la variable confundidora como explicacin de la
asociacin que se observ entre predictor y resultado.
Especificacin:
Es la estrategia de diseo ms simple, implica que en el diseo de los criterios
de inclusin se especifique un valor de la variable confundidora y se excluya el
otro.
Por ejemplo, en el estudio de caf e IM, si se piensa que el fumar es una
variable confundidora, se puede especificar que solo las personas no
fumadoras se incluyan en el estudio; obviamente con esta condicin la
asociacin no puede deberse al cigarrillo.
Tiene dos problemas importantes por los cuales es poco utilizado. Si en la
poblacin existen muchos fumadores va a resultar difcil reclutar un gran
cantidad de no fumadores (problema con la muestra); adems el hecho que el
caf no cause IM en los no fumadores, no implica que pueda producirlo en los
fumadores (el fenmeno del efecto diferente en los fumadores y no fumadores
es llamada una interaccin), e impide la generalizacin del resultado a toda
la poblacin.
Balanceo (matching):
Cuando se realiza un estudio caso-control, el balanceo (matching) selecciona
para cada caso un control con el mismo valor de la variable confundidora.
Siguiendo en el ejemplo caf-IM, si un caso fuma 20 cigarrillos por da (un
paquete), el control seleccionado tambin debe fumar un paquete por da. De
esta forma terminamos comparando casos y controles con los mismos valores
de la variable confundidora que hemos balanceado; y as preservamos la
generalizacin de los resultados a todo los valores de la variable
confundidora explorada.

Interpretando la Inferencia Causal - Hoja 6

Ventajas del balanceo (matching): es una manera muy efectiva de prevenir


confundidores por factores constitucionales como el sexo y la edad que
intervienen fuertemente en el resultado, no se pueden modificar y es muy
posible que no sean un intermediario en la va causal.
Puede a su vez, aumentar la precisin de las comparaciones y en otras
ocasiones puede controlar factores que no poda hacerse de otro modo, cuando
se balancea hermanos gemelos, uno con otro, se puede controlar la variacin
gentica.
Desventajas del balanceo (matching): Requiere un esfuerzo y gasto adicional
para conseguir los controles que puedan balancear los casos.
Debido a que el balanceo es una estrategia en el diseo de la muestra, es
irreversible, aun cuando uno se arrepienta, e impide conocer si la variable
confundidora es en realidad modificada por el predictor considerado.
Para aclarar este concepto, podemos fijarnos en la figura 3 (*), donde se
grafican los 3 modelos de relacin posible entre la variable confundidora
(fumar) y la predictora (caf). En el modelo de la izquierda (*) el hbito de
fumar (*) est asociado a que la gente beba ms caf (*); en el grfico
central (*) no hay relacin directa entre beber caf y fumar (*)(*) y
ambos son consecuencias de un tercer factor (*) (por ejemplo la ansiedad).
En estas dos situaciones el balanceo (matching) puede ser de ayuda, porque
previene que el investigador observe una asociacin entre beber caf y el IM,
que en realidad no es una relacin causal.
En el modelo de la derecha (*), sin embargo, el beber caf (*) causa (*)
que la gente fume ms cigarrillos (*) (esta asociacin puede ser un hbito
cultural) (*). En esta situacin el balanceo (matching) puede ser indeseable y
daino, (*) porque impide observar la relacin causa-efecto del caf en la
produccin del IM, mediada por la variable intermedia que es el fumar
cigarrillos; y se desconocera que un objetivo teraputico adecuado sera la
suspensin del caf para disminuir los cigarrillos y as disminuir la posibilidad
de IM.

Interpretando la Inferencia Causal - Hoja 7

Tres formas en la que la variable


confundidora (fumar) puede actuar
3 factor asocia
confundidor y causa
El confundidor
Ansiedad
El confundidor
asocia causa
parte de la
Caf
Fumar
y efecto
cadena causal
Caf
Fumar
Caf
Fumar

I.M.

I.M.

I.M.

El balanceo (matching)
puede ser de ayuda

El balanceo (matching)
es daino

Figura 3
En los estudios con balanceo (matching), no se deben utilizar las tcnicas de
anlisis estadsticos ordinarias, ya que el anlisis correcto de datos
balanceados requiere tcnicas analticas especiales.
Las tcnicas de balanceo en el muestreo de los datos, puede crear lo que se
llama un sobre-balanceo (overmatching), esto significa balancear un factor
que en realidad no es un confundidor, y por lo tanto reducir el poder de
detectar un factor causal.
Enfrentando los confundidores (relacin
momento del anlisis de los resultados.

efecto-efecto)

en

el

Las dos estrategias utilizadas en el anlisis de resultados, son la


estratificacin y el ajuste estadstico. Su anlisis es diferido hasta que, en
el momento de mirar los datos, ponemos a prueba cuales de las variables
son realmente confundidoras (asociadas independientemente con el predictor
y el resultado) y la presunta variable predictora est asociada con el resultado
solamente porque, a su vez, estn relacionados con otros factores causales
confundidores y no se encuentra asociada en forma independiente.
A veces hay varias variables predictoras, y cada una puede actuar como
confundidora de la otra. Volviendo a nuestro ejemplo, aunque el caf, fumar,
sexo, estado depresivo, tipo de personalidad pueden estar asociadas con el IM,
tambin pueden estar asociadas con cada una de las otras. En esta parte
discutiremos las ventajas y desventajas de los mtodos de anlisis

Interpretando la Inferencia Causal - Hoja 8

multivariados que se utilizan para evaluar la contribucin independiente de


una variable predictora en los estudios observacionales.
Estratificacin:
El mtodo consiste en separar los sujetos en diferentes estratos (subgrupos),
segn el nivel de la variable que se considera potencialmente confundidora; y
de esa manera analizar la relacin entre el predictor y el resultado
separadamente en cada estrato.

El confundidor fumar y la asociacin real


pero aparente entre beber caf y el I. M.
Si ignoramos la variable fumar, el beber caf
y el I. M. Pareciera estar relacionados.

Caf
No caf

(Fumadores y No fumadores)
I.M.
No I.M.
90
60
60
90

OR=

90 x 90
60 x 60

= 2.25

Figura 4
Realicemos un ejercicio posible de anlisis estratificado en nuestro ejemplo
entre el caf y la produccin de IM (*).
Si ignoramos la variable potencialmente confundidora de fumar cigarrillos
(*), el anlisis de una tabla de contingencia de 2x2 (*), muestra (*) 150
pacientes con IM (resultado) de los cuales 90 beben caf (predictor) (*), y
otros 150 sin IM (resultado) de los cuales 60 toman caf (predictor) (*). El OR
(odds ratio) de los que toman caf (*) entre los que tienen IM comparado con
los que no tienen IM es de 2,25 veces; o sea el caf y la presencia de IM se
hallan asociados.
Analicemos esta asociacin entre los estratos de fumadores y no fumadores
(*), para dejar sin efecto la variable potencialmente confundidora de fumar.
Entre (*) los 150 IM hay 100 fumadores y entre los 150 no IM solamente 50
(*). La tabla 2x2 del estrato de los fumadores (*) muestra 80 bebedores de
caf entre los 100 IM (*) y 40 bebedores de caf entre los 50 que no tenan

Interpretando la Inferencia Causal - Hoja 9

IM (*), es obvio que ambos grupos tienen 80% de bebedores y como se


observa en la figura 5 el OR es 1 (*) (no hay ninguna asociacin).

El confundidor fumar y la asociacin real


pero aparente entre beber caf y el I. M.
Pero en fumadores y no fumadores, el beber
caf y no est asociado con el I. M.
Fumadores
I.M.
No I.M.
Caf
80
40
No caf 20
10

OR=

80 x 10
20 x 40

=1

No fumadores
I.M.
No I.M.
10
20
40
80

OR=

10 x 80
40 x 20

=1

Figura 5
A su vez, en el la tabla 2x2 del estrato de los no fumadores (*), muestra 10
tomadores de caf entre los 50 IM (*) y 20 bebedores entre los 100 sin IM
(*), tambin es obvio que el porcentaje de bebedores de caf es igual y del
20% en los pacientes con y sin IM no fumadores y el OR (*) es 1 (ausencia de
asociacin).
Cmo puede suceder que el caf y el IM tengan un OR de 2.25, y a su vez el
anlisis por estrato de fumadores y no fumadores muestre un OR de 1.0, sin
ninguna asociacin?. (*)
El dilema se aclara cuando analizamos como se encuentra asociado el fumar
cigarrillo (variable confundidora), con el beber caf (variable predictora) y el
IM (variable de resultado). (*)
En toda la poblacin con y sin IM, en una tabla 2x2 (*) que relacione fumar
con el caf (*); de los 150 bebedores de caf 120 son fumadores (*) y de
los 150 que no toman caf solo 30 son fumadores (*). O sea que los que
toman caf (variable predictora) tienen un OR (*) 16 veces mayor de ser
fumadores (variable confundidora) que aquellos que no toman (figura 6).
Si ahora analizamos toda la poblacin que bebe o no caf, en una tabla 2x2
que relacione fumar con el IM (*); de los 150 que tienen IM 100 son
fumadores (*) y de los 150 que no tienen IM solo 50 son fumadores (*). O

Interpretando la Inferencia Causal - Hoja 10

sea que los que presentan IM (variable de resultado) tienen un OR (*) 4 veces
mayor de ser fumadores (variable confundidora) que aquellos que no tienen un
IM (figura 6).

El confundidor fumar y la asociacin real


pero aparente entre beber caf y el I. M.
El fumar es un confundidor porque est
fuertemente asociado con el beber caf y
con el I. M.
(I.M. Y No I.M.)
Caf
No caf
Fumadores 120
30
No fumadores 30
120
120 x 120
OR=
= 16
30 x 30

(Caf y No caf)
I.M.
No I.M.
100
50
50
100

100 x 100
OR=
=4
50 x 50

Figura 6

Con este anlisis nos damos cuenta, que la variable confundidora fumar esta
fuertemente relacionada con la variable resultado de IM, y aun ms con la
variable predictora de beber caf.

Interpretando la Inferencia Causal - Hoja 11

El confundidor fumar y la asociacin real


pero aparente entre beber caf y el I. M.
beber
caf

O.R. = 16

O.R. = 2.25

fumar

O.R. = 4

I. M.

Figura 7
En la figura 7 (*)(*)(*) puede observarse que el hbito de fumar es la
variable confundidora que se asocia realmente (*) 16 veces ms con la
variable predictora de beber caf, y 4 veces ms con la variable resultado de
IM; y esto produce una asociacin real pero no causal entre el beber caf y el
IM, que nos dimos cuenta cuando lo analizamos por estrato de fumadores y no
fumadores.
Hay que hacer notar que la relacin no causal (caf-IM) es la ms dbil (OR =
2.25), y se dice que para considerar una asociacin de variables como
probablemente causal en un estudio observacional, debe presentar un OR >
3.0, para que resulte poco posible que el efecto observado se deba a un
confundidor, como ilustramos en este ejemplo didctico.
La ventaja principal de esta elemental tcnica de multivariado, es su
flexibilidad para realizar mltiples anlisis estratificados, resolviendo el
investigador qu variable va a considerar confundidora y estratificando por ella
e ignorando las otras posibles. Y fijndose rpidamente si el resultado del
anlisis estratificado difiere del no estratificado, por ejemplo en un anlisis de
Mantel-Hanzel, porque de esa manera ajusta por la variable confundidora.
La principales desventajas del anlisis estratificado es el limitado nmero de
variables que se pueden controlar simultneamente. El nmero necesario de
estratos se calcula elevando el nmero de niveles de estrato de cada variable a
la potencia del nmero de variables consideradas. Por ejemplo si en la
asociacin de beber caf y el IM quisiramos considerar como confundidores a
la edad, la presin sistlica, el colesterol en sangre, fumar cigarrillos y cantidad

Interpretando la Inferencia Causal - Hoja 12

de alcohol, dividiendo estas 5 variables en 3 niveles cada una, se requeriran


243 estratos (35 = 243).
Por otro lado si los niveles del estrato elegido son muy amplios, no podemos
conocer si existen diferencias dentro del estrato; por ejemplo si consideramos
fumadores y no fumadores, no podemos conocer si la diferencia ocurre dentro
de algn nivel de fumar cigarrillos o si hay efecto distinto entre fumar 5 o 40
cigarrillos.
Ajuste estadstico:
Los posibles factores confundidores pueden ser controlados por una de las
variadas tcnicas de ajuste estadstico.
Estas tcnicas crean diferentes modelos para anular estadsticamente el
efecto del confundidor.
Las ventajas de las tcnicas de anlisis de ajuste estadstico multivariado es,
como su nombre lo indica, la capacidad que tienen de controlar la influencia de
mltiples confundidores simultneamente. Otra ventaja tambin interesante,
distinto que en el anlisis estratificado, es que las variables continuas se
pueden utilizar en el modelo directamente en forma completa sin hacer
ninguna reduccin. Hay que mencionar que es una tcnica de anlisis es tan
flexible y por supuesto tan reversible como el anlisis estratificado.
Las tcnicas de anlisis multivariado no deben aceptarse en forma acrtica.
Siempre debe considerarse que para su realizacin se acepta un modelo de
ajuste estadstico, y que el mismo puede no ser el adecuado.
Los paquetes estadsticos para computadoras actuales, han hecho tan
accesible y fcil para el investigador la realizacin de diferentes anlisis
multivariados, que ste no se detiene a pensar si est haciendo un uso
apropiado de ciertas pruebas. Por ejemplo, las pruebas ms habituales,
asumen que la relacin es lineal entre el predictor independiente y el
resultado dependiente. Para que su utilizacin sea apropiada y el efecto
independiente medido no sea incorrecto, el investigador debe buscar si la
relacin entre la variable independiente y la dependiente es en realidad lineal.
Otro detalle importante es que el control de los confundidores en el modelo
utilizado puede ser incompleto, si se desconocen las investigaciones previas de
la existencia de otras variables confundidoras, que no se han relevado o
considerado en el anlisis multivariado llevado a cabo.
Por ltimo, los resultados una vez expresados, son difcil de entender
fcilmente. El coeficiente de regresin logstica dividido por su error estndar
es menos comprensible para la mayora de nosotros, que cuando se expresan
los resultados en una simple tabla de 2x2.

Interpretando la Inferencia Causal - Hoja 13

ESTRATEGIAS DE EVIDENCIAS
RELACIN CAUSA-EFECTO

POSITIVAS

PARA

DETECTAR

LA

Hasta ahora nos hemos acercado a la posibilidad que la asociacin fuera una
verdadera relacin causa-efecto en forma negativa, descartando las 4
explicaciones de asociaciones que no se deben a una relacin de causalidad,
las 2 asociaciones espurias (debido al azar o al sesgo) y las 2 asociaciones
reales pero no causales (relacin efecto-causa y efecto-efecto o
confundidores).
Una estrategia complementaria y ms comprensible es la que brinda
evidencias positivas para permitir detectar si existe una verdadera relacin
causa-efecto. (*)

EL PROBLEMA DE LOS ESTUDIOS OBSERVACIONALES

La pregunta que surge ante una asociacin evidente y


significativa de la enfermedad y alguna caracterstica es:
RELACIN CAUSAL O MERA ASOCIACIN?
ASOCIACIN
Lista de factores a considerar planteados por:
Sir Austin Bradford Hill
Magnitud de la asociacin
Constancia
Especificidad
Relacin en el tiempo
Gradiente biolgico
Plausibilidad biolgica
Coherencia
El experimento
Razonamiento por analoga
Figura 8
Sir Austin Bradford Hill que fue el creador de los modernos ensayos clnicos
randomizados (que no era mdico, sino economista), analiz la existencia de
una serie de elementos de evidencia positiva, para considerar que la relacin
no era una simple asociacin sino una relacin causal (*). Se enumeran en la
figura 8 los 9 factores considerados (*): magnitud de la asociacin,
constancia, especificidad, relacin en el tiempo, gradiente biolgico,
plausibilidad biolgica, coherencia, el experimento, y el razonamiento por
analoga.

Interpretando la Inferencia Causal - Hoja 14

Magnitud de la asociacin:
Bradford Hill coloca en primer trmino (*) la magnitud de la asociacin (*)
o, para decirlo de otro modo, la incidencia relativa del estado que se estudia en
las poblaciones comparadas (*).

EL PROBLEMA DE LOS ESTUDIOS OBSERVACIONALES

Lista de factores a considerar planteados por:


Sir Austin Bradford Hill
Magnitud de la asociacin
Esto significa que cuanto mayor es el grado omagnitud
de la asociacin, es ms fcil aceptar como explicacin
probable la causalidad directa que un confundidor.
RR=10 entre fumadores/no fumadores para Ca. Pulmn.
En el primer anlisis epidemiolgico de John Snow en
1854 sobre la epidemia de clera. La tasa de mortalidad
de los clientes que reciban el agua contaminada de la
Southwark & Vauxhall Company fue de 71 muertes por
10.000 casas, 14 veces la de 5 muertes por 10.000 casas
abastecidas por agua sin contaminacin cloacal de la
Lambeth Company, su competidora.
Figura 9
Ya discutimos previamente que la magnitud importante de una asociacin,
medida por un OR (odds ratio) mayor de 2.5 o 3.0, hace ms difcil que esa
asociacin se deba a un confundidor. (*)
Para tomar un ejemplo, las investigaciones prospectivas sobre tabaquismo
demuestran que la tasa de muerte por cncer de pulmn es 9 a 10 veces
mayor en los fumadores de cigarrillos que en los no fumadores, y an ms, en
los grandes fumadores aumenta 20 a 30 veces. Para explicar este marcado
exceso por algn confundidor (ambiental o cualquier otro), hara falta una
variable tan ntimamente relacionada con el hbito de fumar, que sera
fcilmente detectada aun por cualquier investigador distrado. Como no
conocemos ninguna, lo ms fcil es aceptar como explicacin la causalidad
directa del cigarrillo; a menos que furamos dueo de una empresa de
cigarrillos y quisiramos defender nuestras ganancias.
Convendra recordar como utiliz John Snow la magnitud de asociacin para
detectar la causa de la epidemia de clera en Londres en 1854 (ver lectura
complementaria). La tasa de mortalidad por clera en las casas de los clientes
del agua contaminada de la Southwark & Vauxhall company fue de 71 muertes

Interpretando la Inferencia Causal - Hoja 15

por 10.000 casas, 14 veces la cifra de 5 muertes por 10.000 casas de las casas
abastecidas por el agua limpia de la Lambeth Company, que haba mudado su
toma de agua en el Tmesis ro arriba, en zona no contaminada.
Constancia:
La segunda caracterstica (*) que consider, fue la constancia (*) de la
asociacin observada. Si se repite en diferentes lugares, por distintos
investigadores y en diversas circunstancias y momentos (*).

EL PROBLEMA DE LOS ESTUDIOS OBSERVACIONALES

Lista de factores a considerar planteados por:


Sir Austin Bradford Hill
Constancia
Existe constancia si la asociacin fue observada repetidas
veces por distintos investigadores, en distintos lugares, en
distintas circunstancias y en distintos momentos.
Hay que asignar mayor significacin a los resultados
similares, obtenidos de maneras muy distintas, como en
investigaciones prospectivas y retrospectivas, por ejemplo
Retomando el ejemplo, la Comisin Asesora del Cirujano
General del Servicio de Salud Pblica de EEUU hall
asociacin entre tabaquismo y cncer de pulmn en 29
investigaciones retrospectivas y en 7 prospectivas.
Figura 10
Por ejemplo (*), la Comisin Asesora del Cirujano General del Servicio de
Salud Pblica de EE UU afirm una relacin causal entre el tabaquismo y el
cncer de pulmn, porque esa asociacin se encontr en 29 investigaciones
retrospectivas y en 7 investigaciones prospectivas. La leccin que brindaba es
que se obtuvo la misma respuesta en una variedad muy grandes de diseos de
investigacin y en variadas situaciones; por lo cual se podan descartar errores
o sesgos, ya que estos no podan afectar a todas las investigaciones por igual.
Especificidad:
(*) La tercera caracterstica (*) considerada es la especificidad (*) de la
asociacin.

Interpretando la Inferencia Causal - Hoja 16

EL PROBLEMA DE LOS ESTUDIOS OBSERVACIONALES

Lista de factores a considerar planteados por:


Sir Austin Bradford Hill
Especificidad
Se piensa que existe mayor posibilidad de que la
asociacin sea causal, si existe especificidad entre la
enfermedad y la caracterstica que se considera.
No se debe exagerar la importancia de este factor ya
que, por ejemplo, la leche fue portadora de una
constelacin de mltiples infecciones tan dispares como
la escarlatina, difteria, tuberculosis, fiebre ondulante,
faringitis, disentera y fiebre tifoidea; y antes que se
descubriese el origen bacteriano de la enfermedad,
habra sido daoso enarbolar la especificidad.
Figura 11
(*) Si existiera una asociacin que se limita solamente a determinados
trabajadores que manipulan una sustancia y determinado tipo de
enfermedades, y si no hay asociacin entre esa ocupacin del trabajador y
otras formas de enfermedades y muertes, no cabe duda que tenemos un firme
argumento, debido a la especificidad, a favor de la relacin causa-efecto; aun
cuando no conociramos el agente etiolgico.
No se debera exagerar la importancia de esta caracterstica o factor, ya que
en la crtica inicial a las investigaciones prospectivas de tabaquismo y cncer
de pulmn (como el estudio longitudinal del hbito de Doll y Peto), se hablaba
de la ausencia de especificidad del cigarrillo; ya que la tasa de mortalidad por
cigarrillo se vea en diferentes enfermedades (cncer de esfago, bronquitis
crnica, cncer de vejiga, etc.) adems del cncer de pulmn.
Pero no exista ninguna duda que la magnitud de asociacin ms grande, por
lejos, era con el cncer de pulmn. Por lo cual, de cierta manera, se poda
hablar que exista especificidad, era la especificidad en la magnitud de la
asociacin.
Relacin con el tiempo:
La cuarta caracterstica (*) que consider, fue la relacin temporal (*) de la
asociacin observada: cul es el carro y cual es el caballo?. (*) Este tema de
las asociaciones reales pero no causales debido a una relacin efecto-causa, ya
la hemos discutido extensamente (*).

Interpretando la Inferencia Causal - Hoja 17

EL PROBLEMA DE LOS ESTUDIOS OBSERVACIONALES

Lista de factores a considerar planteados por:


Sir Austin Bradford Hill
Relacin en el tiempo
Que relacin temporal existe entre la asociacin
observada: cul es el carro y cul el caballo?
Este problema temporal puede no plantearse a menudo,
pero, por supuesto, es necesario recordarlo.
La pregunta es: Una dieta determinada conduce a la
enfermedad o las etapas iniciales de la enfermedad
conducen a determinados hbitos dietticos? Alguna
ocupacin favorece la infeccin por el bacilo de Koch, o
los que eligen ese tipo de trabajo son ms propensos a
adquirir tuberculosis, o ya lo tienen de antemano?
Figura 12
Gradiente biolgico:
(*) El quinto factor (*) es si la relacin entre el predictor y el resultado se
presenta un gradiente biolgico (*) o una curva dosis-respuesta.

EL PROBLEMA DE LOS ESTUDIOS OBSERVACIONALES

Lista de factores a considerar planteados por:


Sir Austin Bradford Hill
Gradiente biolgico
Hay que buscar si la asociacin presenta una curva
dosis-respuesta, o sea revela un gradiente biolgico.
biolgico
Una curva de dosis-respuesta ntida admite una
explicacin sencilla, y esclarece mejor el argumento.
Por ejemplo, el hecho de que la tasa de mortalidad por
cncer de pulmn muestre un ascenso lineal de acuerdo
con el nmero de cigarrillos que se fuman por da,
refuerza mucho la evidencia ms simple de que los
fumadores tienen una tasa de mortalidad ms alta que
los no fumadores.
Figura 13

Interpretando la Inferencia Causal - Hoja 18

(*) Supongamos que encontramos cierta asociacin entre un polvillo que se


detecta en cierto tipo de fabrica y el aumento de incidencia de una enfermedad
especfica. Si podemos establecer que a mayor polvo en diferentes lugares de
la empresa aparecen un mayor nmero de obreros enfermos, podemos
establecer una curva dosis-respuesta directa entre el polvo y la incidencia de la
enfermedad, por lo cual establecimos un gradiente biolgico que refuerza la
relacin causal.
En nuestras investigaciones debemos esforzarnos en encontrar mediciones
cuantitativas de la variable predictora que estamos considerando, para que nos
permita explorar si existe una curva de dosis-respuesta.
Plausibilidad biolgica:
(*) Lo que es plausible desde el punto de vista biolgico, (*) depende de los
conocimientos biolgicos de la poca (*). Snow estableci la transmisin por el
agua contaminada del clera, muchos aos antes que Koch descubriera el
vibrin colrico. La vacuna antivarilica se utiliz siglos antes que
conociramos siquiera la palabra inmunidad.

EL PROBLEMA DE LOS ESTUDIOS OBSERVACIONALES

Lista de factores a considerar planteados por:


Sir Austin Bradford Hill
Plausibilidad biolgica
Es mejor que la causa que sospechamos sea
biolgicamente plausible,
plausible aunque esta caracterstica no
puede ser exigida.
En el siglo XX no haba conocimientos biolgicos que
corroborasen la evidencia de los efectos que ejerce
sobre el feto la rubola en la mujer embarazada.
La asociacin registrada puede ser nueva para la
medicina, pero no por eso se la debe desechar con
ligereza por absurda y hasta imposible.
Figura 14
Por lo cual, si bien sera til que la causa que sospechamos sea biolgicamente
plausible, esta no debe ser una caracterstica que pueda ser exigida siempre.
Bradford Hill cita un hecho histrico (*). La falta de conocimientos biolgicos
en el siglo XIX fue lo que indujo a un famoso ensayista, refirindose a la

Interpretando la Inferencia Causal - Hoja 19

utilidad y a la falacia de las estadsticas, a llegar a la conclusin de que, entre


otras asociaciones absurdas, era ridculo que el forastero que haba pasado la
noche en el camarote de tercera clase de un barco atribuyese el tifus que
adquiri all a los piojos con los cuales podran estar infestados los cuerpos de
los enfermos.
Coherencia:
Que la causalidad (*)(*) que se postula tenga coherencia, (*) significa que
la asociacin encontrada no debera confrontar con los hechos generalmente
conocidos sobre la evolucin natural y biolgica de la enfermedad.

EL PROBLEMA DE LOS ESTUDIOS OBSERVACIONALES

Lista de factores a considerar planteados por:


Sir Austin Bradford Hill
Coherencia
La interpretacin causal de una observacin no debe
estar muy reida con los hechos generalmente
conocidos sobre la evolucin natural y biolgica de la
enfermedad. Es decir debe tener coherencia.
coherencia
Puede aducirse, entonces, que la asociacin del cncer
de pulmn con el hbito de fumar es coherente con el
aumento temporal registrado en las dos variables en la
ltima generacin y con la diferencia sexual en la
mortalidad.
Figura 15

El aislamiento en el humo del cigarrillo de factores cancergenos para la piel de


los animales de laboratorio, y el hallazgo de alteraciones histopatolgicas del
epitelio bronquial de los fumadores, contribuyen a la coherencia de la relacin
causal del tabaco y el cncer de pulmn. Sin embargo, a pesar que esos datos
de laboratorio refuerzan enormemente la relacin causal, su ausencia no puede
negar la evidencia de los hallazgos epidemiolgicos o clnicos (*).
Una vez ms, la hiptesis de la propagacin del clera por el agua de John
Snow era cierta, aunque los referentes de su poca no lo aceptaran. Hubieran
aceptado sin discusin la evidencia de Snow, si Koch si hubiera adelantado 30
aos en demostrar el agente causal.

Interpretando la Inferencia Causal - Hoja 20

El experimento:
A veces (*)(*), no en todas las ocasiones, se puede recurrir a las evidencias
experimentales (*). Encontramos en mltiples estudios observacionales de
cohorte que las mujeres que luego de la menopausia toman estrgenos,
presentan la mitad de eventos cardacos isqumicos.

EL PROBLEMA DE LOS ESTUDIOS OBSERVACIONALES

Lista de factores a considerar planteados por:


Sir Austin Bradford Hill
El experimento
A veces, se puede apelar a evidencias experimentales,
experimentales
que son la base ms slida de las hiptesis de causas y
efectos.
Por ejemplo si debido a la asociacin independiente de
otros factores de riesgo, entre homocisteina y
enfermedad vascular, se planifica un ensayo controlado
de cido flico que disminuye la homocisteina; y esto
disminuye significativamente la enfermedad vascular.

Figura 16
En esa situacin se planific un ensayo clnico randomizado doble ciego,
asignando un grupo al tratamiento (estrgeno) y el otro a no tratamiento
(placebo). Esto se realiz en el estudio HERS, que no demostr beneficio, a
pesar del significativo mejora que mostraban los estudios de seguimiento
longitudinal (*).
En este curso se discute extensamente que los ensayos clnicos randomizados,
que son experimentos clnicos, son la base ms slida para demostrar la
relacin causa-efecto.
Razonamiento por analoga:
(*) La ltima caracterstica considerada (*), es que en algunas circunstancias
es til razonar por analoga (*).
(*) El conocer lo que pas con un frmaco autorizado como la talidomida, que
produjo alteraciones congnitas severas como la focomelia, lleva a que
estemos ms alerta y dispuestos a aceptar evidencias menos claras para evitar
suministrar una droga durante el perodo del embarazo.

Interpretando la Inferencia Causal - Hoja 21

Por ejemplo es conocido que las drogas inhibidoras de la enzima convertidora


de la angiotensina producen alteraciones genticas en el feto. Por lo tanto, a
las nuevas drogas que interfieren el eje renina-angiotensina, como lo
bloqueadores del receptor de la angiotensina, se las excluye en el tratamiento
de la hipertensin arterial en las mujeres en edad frtil, por el riesgo de que
queden embarazadas; aun cuando no hay evidencias clnicas de
malformaciones fetales. Este es un buen uso del razonamiento por analoga.

EL PROBLEMA DE LOS ESTUDIOS OBSERVACIONALES

Lista de factores a considerar planteados por:


Sir Austin Bradford Hill
Razonamiento por analoga
A veces, en algunas circunstancias, sera justo juzgar
por analoga.
analoga
Al haber padecido los efectos de la talidomida, que es
una droga, y de la rubola, que es una enfermedad,
estaramos dispuestos a aceptar evidencias menos
destacadas, pero similares con otras droga o con otra
enfermedad viral en el embarazo.

Figura 17
Consideraciones finales del problema de las relaciones causales de los
estudios observacionales.
La mejor manera de finalizar este tema apasionante, (*) es citando
textualmente las sencillas y, a su vez, profundas reflexiones de Sir Austin
Bradford Hill (*):

Es evidente que ninguno de estos 9 puntos de vista aporta una


evidencia indiscutible en pro o en contra de una hiptesis de
causas y efectos, y que tampoco ninguno de ellos es
imprescindible como condicin sine qua non. Sin embargo,
contribuyen a esclarecer estas cuestiones fundamentales: Hay
alguna otra manera de explicar el conjunto de hechos que
tenemos ante nosotros? Existe alguna otra respuesta ms
probable que la de causas y efectos?.