Anticuerpos Monoclonales en Oncologa

En los ltimos aos se han desarrollado nuevas estrategia para el tratamiento del cncer, de entro de
estas se encuentran los frmacos que son similares a los anticuerpos que se producen naturalmente en los
seres vivos, estas nuevas alternativas fueron primeramente estudiados por Khler y Milstein en 1975,
estos investigadores desarrollaron una tcnica para la produccin de estas molculas a una escala mayor.
Los anticuerpos estructuralmente son inmunoglobulinas (Ig). Aunque no son exactamente sinnimos, los
trminos anticuerpo e Inmunoglobulina se usan con frecuencia indistintamente. Las Ig estn constituidas
por dos pares de cadenas polipeptdicas: dos cadenas pesadas y dos cadenas ligeras, unidas por puentes
disulfuro. Las cadenas pesadas y las cadenas ligeras contienen cuatro y dos dominios (de unos
110aminocidos cada uno), respectivamente, que pueden ser dominios variables (zona aminoterminal) o
constantes (zona carboxiterminal).
Ahora bien los anticuerpos monoclonales producidos por la tcnica descrita por Khler y Milstein son
Acs producidos por un nico clon de clulas B. A diferencia de los anticuerpos policlonales, los
anticuerpos monoclonales son monoespecficos y homogneos, siendo muy eficaces para el desarrollo de
nuevas terapias y mtodos diagnsticos. Los investigadores demostraron que, aun siendo imposible
cultivar linfocitos productores de Acs (obtenidos del bazo de ratones previamente inmunizados con el
Ag) fuera del cuerpo humano, estos se podan inmortalizar mediante la hibridacin con lneas celulares
de mieloma, obteniendo los hibridomas. La inmunizacin de ratones, primer paso en la va anteriormente
descrita, actualmente ya no es necesaria al disponer de tcnicas de inmunizacin de linfocitos o
esplenocitos in vitro.
Comparndolos con los agentes quimioterpicos convencionales, los anticuerpos monoclonales son
protenas de elevado peso molecular, que tienen una cintica de distribucin lenta y una capacidad de
penetracin tisular limitada. La capacidad de los anticuerpos monoclonales para penetrar en los tumores
o acceder a sitios de inflamacin es baja. Particularmente en el caso de la terapia antitumoral, la
expresin antignica y la irrigacin sangunea son los factores limitantes de la efectividad de los
anticuerpos monoclonales. As pues, para optimizarla, el
Ag diana ha de ser especfico del tumor (expresin limitadaa las clulas tumorales), debe expresarse
intensamente, no debe desprenderse de la superficie celular o estar inaccesible y no debe ser susceptible
a una disminucin de su expresin. Los requisitos a cumplir por los anticuerpos monoclonales para
conseguir una respuesta mxima son: mnima antigenicidad y mxima efectividad citotxica.
Si bien an quedan incgnitas por resolver en cuanto a los mecanismos que confieren actividad
teraputica a los anticuerpos monoclonales, cabe citar principalmente: la participacin en los procesos de
opsonizacin, la capacidad de fijacin del sistema complemento, la citotoxicidad celular dependiente de
Ac, el bloqueo o impedimento estrico de la funcin del Ag diana y la modulacin de la funcin celular
mediante la unin a un Ag diana capaz de transducir seales intracelulares.
Algunos de los medicamentos ms utilizados como monoclonales son:
El rituximab es un Anticuerpo Monoclonal quimrico dirigido contra el Ag de superficie CD-20 de las
clulas B.
El antgeno CD-20 es una fosfoprotena no glicosada de membrana, de 4 dominios, de peso molecular
35.000 kD y con ambos extremos (carboxi y amino) en el citoplasma.
Est implicado en la regulacin del desarrollo y diferenciacin de las clulas B y probablemente acta
como un canal de calcio. El antgeno CD-20 se expresa en la mayora de los linfocitos B maduros,
apareciendo inicialmente en el estadio de desarrollo de clula pre-B (no se encuentra en clulas
progenitoras). El antgeno CD-20 desaparece de la superficie celular de las clulas B durante su
diferenciacin final a clulas plasmticas. Cabe destacar que el antgeno CD-20 se expresa en ms del
95% de todos los linfomas de clulas B, que el Ag no se internaliza despus de la unin al AcM y su
expresin es estable. Estas caractersticas hacen de este Ag una diana ideal para la terapia con AcMs en
pacientes con linfoma no Hodgkin (LNH).
El rituximab, tanto en monoterapia como en combinacin con quimioterapia, est demostrando poseer
eficacia como tratamiento de primera lnea.

En un estudio de fase II (28) se incluyeron 49 pacientes con linfoma folicular (clases B-D de la IWF),
CD-20positivo, no tratado previamente. Tras administrar el rgimen estndar de rituximab de 375 mg/m 2
semanal, durante
4 semanas, se obtuvo una respuesta del 69%, con un ndice de RC del 20%. Posteriormente se llev a
cabo un estudio similar con pacientes no tratados afectos de cualquier linfoma de grado bajo o folicular
(clases A-D de laIWF)
Indicaciones: el rituximab est indicado en el tratamiento de pacientes con LNH de clulas B de bajo
grado/ folicular, CD-20 positivo, quimiorresistente o en segunda o subsiguiente recada tras
quimioterapia. La posologa habitual es de 375 mg/m2 semanal, 4 dosis en total (das 1,8,15 y 22).
Efectos adversos: en general, los efectos adversos ms frecuentes asociados con el tratamiento con
rituximab estn relacionados con la infusin, y se manifiestan principalmente durante los 30-120 min
siguientes a la primera administracin en un 10% de los pacientes, disminuyendo sustancialmente en las
perfusiones posteriores.
Estas reacciones son generalmente fiebre, escalofros y rigidez, as como, rubor, angioedema, nuseas,
urticaria, exantema, fatiga, cefalea, etc. Su origen se relaciona con una liberacin de citoquinas, que
puede ser especialmente grave en pacientes con un elevado nmero de clulas malignas circulantes
(>50.000/mm3) o gran masa tumoral, asocindose a signos y sntomas de sndrome de lisis tumoral que
provocan insuficiencia multiorgnica, insuficiencia respiratoria e insuficiencia renal.
Las reacciones adversas hematolgicas (neutropenia
(8,8%), trombocitopenia (9,6%), anemia (6,5%)) y cardiacas (hipotensin (10%), arritmias) tambin se
han observado con frecuencia, siendo recomendable realizar controles hematolgicos as como
monitorizar la funcin cardiaca de los pacientes tratados.
No se ha descrito un aumento del riesgo de infeccin a pesar de la disminucin del nmero de clulas B
y la incidencia de la produccin de Acs frente al Ac quimrico (H u m a n Anti-Chimeric Antobodies,
HACA) es inferior al 1%. Se incluye en la categora C de la FDA durante el embarazo.
El rituximab, tanto en monoterapia como en combinacin con quimioterapia, est demostrando poseer
eficacia como tratamiento de primera lnea.
En un estudio de fase II (28) se incluyeron 49 pacientes con linfoma folicular (clases B-D de la IWF),
CD-20 positivo, no tratado previamente. Tras administrar el rgimen estndar de rituximab de 375
mg/m2 semanal, durante 4 semanas, se obtuvo una respuesta del 69%, con un ndice de RC del 20%.
Posteriormente se llev a cabo un estudio similar con pacientes no tratados afectos de cualquier linfoma
de grado bajo o folicular (clases A-D de laIWF).