Hormonii sexuali masculini

Hormonii sexuali masculini

OH

OH

Din punct de vedere

structural, hormonii
sexuali masculini sunt
derivai ai androstanului
(C19). Hormonul sexual
masculin propriu-zis este
testosteronul. Forma
activ la nivel tisular este
5--dihidrotestosteronul.

H
testosteron

5--dihidrotestosteron
5-dehidrotestosteron

HO

HO
H
androsteron

H
etiocolanolon

- au origine mixt, suprarenal i gonadic !

Ali derivai - androsteronul

i etiocolanolonul, sunt
de fapt produi de excreie
i de catabolism ai
testosteronului
(17-cetosteroizi).
- se elimin prin urin
sub form conjugat
(glucorono- sau
sulfoconjugai)

Hormonii sexuali masculini

OH
17
Secretai de :
Testicule
Cortexul suprarenal
O
Ovare
TESTOSTERON
Testiculele:
Organe pereche, de form ovoid
4-6 cm, 25g
Bifuncionale: funcie de gland cu secreie att intern ct i
extern
Sinteza de hormoni sexuali masculini celulele Leydig
Spermatogeneza celulele Sertoli

Glandele sexuale masculine. Repere anatomo-morfologice

- n parenchimul
testicular, rolul endocrin
este ndeplinit de celule
interstiiale Leydig,
care secret principalul
hormon sexual masculin,
testosteronul
(testosterona).

Seciune sagital prin testicul

5

Tubii seminiferi (a) seciune sagital prin testicul

(b) seciune transversal prin tubii seminiferi

Celule interstiiale Leydig i

celule Sertoli vzute la microscop

tub seminifer

Structura chimic i forma activ a

testosteronului
OH

OH
5--testosteron-reductaza
O

NADPH + H+

Testosteron

NADP+

H
5--dihidro testosteron
Forma activ la nivel tisular

Dihidrotestosteronul se formeaz n esuturile int, din testosteronul

circulant, dar i testiculul secret cantiti mici de dihidrotestosteron (DHT).
Finasterid (Proscar) inhibitor de 5-reductaz, blocheaz
conversia testosteronului n DHT la nivelul esuturilor int (prostat).
Finasterida blocheaz efectul DHT de stimulare a creterii celulelor
prostatei, afectnd inclusiv libidoul.
Este autorizat pentru tratarea hiperplaziei benigne de prostat;
administrarea determin reducerea dimensiunilor prostatei.
Principalul efect advers impotena

Glandele suprarenale- ZONA RETICULAT

Corticoizii sexuali
Ali steroizi C19 produi de cortexul
suprarenalei, intermediari n sinteza
testosteronului n testicul sau
rezultai prin transformrile
periferice ale hormonilor circulani
au activitate androgenic mai mare
sau mai mic.

O
17

HO
Dehidroepiandrosteron
(DHEA)

OH

17
17

HO

ANDROSTENDIONA

ANDROSTANDIOL
9

COLESTEROL
20- desmolaza
Mitocondrie

Biosinteza testosteronului

CH3
C

Sinteza testosteronului n celulele

interstiiale are loc prin aceleai reacii
intermediare ca i sinteza de hormoni
corticoizi. Etapa limitant de vitez este,
de asemenea, scindarea catenei laterale
din colesterol i formarea pregnenolonei.
Transformarea pregnenolonei n
testosteron are loc pe dou ci diferite
prin ordinea n care acioneaz 17-hidroxilaza i cuplul 3--hidroxisteroid
dehidrogenaza i 5 4 izomeraza.
La om calea major de formare a
testosteronului trece prin progesteron.

17

HO

5 - PREGNENOLON

dehidrogenare 3-
+ izomerizare

4)

CH3
C

17

PROGESTERON

17- - hidroxilaza
Reticul endoplasmic

CH3
C

OH

NADP+

OH
17

11

17

17

NADPH2
17- desmolaza
O
17- HIDROXIPROGESTERON

(17,20 - Liaza)

O
4 - ANDROSTENDIONA

17-hidroxi
steroid
oxidoreductaza

O
TESTOSTERON

Biosinteza testosteronului
(cele dou ci)

COLESTEROL
20- desmolaza

CH3

Mitocondrie

CH3
C
17

O
17- - hidroxilaza

17

HO
HO

dehidrogenare 3-
+ izomerizare
4)

O
OH

17- - HIDROXIPREGNENOLON

5 - PREGNENOLON

C17 - C20 Liaza

O
17

CH3
C

O
HO

17

17- - hidroxisteroid
dehidrogenaza

DEHIDROEPIANDROSTERON
OH
17

PROGESTERON

17- - hidroxilaza
Reticul endoplasmic

5 - ANDROSTENDIOL

HO

CH3

3- - hidroxisteroid
dehidrogenaza
NADP+

O
OH

17

17

OH
17

NADPH2
17- desmolaza
O
17- HIDROXIPROGESTERON

(17,20 - Liaza)

17- - hidroxisteroid
dehidrogenaza

4 - ANDROSTENDIONA

O
TESTOSTERON
TESTOSTERON

11

Secreia i transportul testosteronului

Hormonul este eliberat n snge pe msur ce se formeaz; nu
exist forme de depozitare.
Transportul plasmatic la nivelul celulelor int este efectuat de o
protein care leag att testosteronul ct i estrogenii SHBG (sex
hormone-binding globulin) sau TEBG (testosterone-estrogenbinding globulin).
Proteina are afinitate mai mare pentru testosteron dect pentru
estrogeni.
SHBG este sintetizat n ficat i producia sa este influenat de
o serie de factori: estrogenii cresc sinteza acestei proteine iar
hormonii tiroidieni o scad.

12

O
OH
17

Catabolismul testosteronului

Testosteronul este
catabolizat rapid, n ficat i
alte esuturi, la produi
inactivi sau cu activitate
androgenic slab.
Formele de excreie sunt
17-cetosteroizii:
Androsterona
Etiocolanolona
Se elimin n urin sub
form conjugat:
Glucuronoconjugai
Sulfoconjugai
La nivel ovarian i n esutul
adipos androstendiona se
poate transforma n
estrogeni, sub aciunea
aromatazei

17

O
4 - ANDROSTENDIONA

TESTOSTERON

17

17

H
5- - ANDROSTANDIONA

5- - ANDROSTANDIONA

17

17

HO

HO
H
ETIOCOLANOLON
(5- - ANDROSTERONA)

H
ANDROSTERONA
(5- - ANDROSTERONA)

13

Reglarea biosintezei i secreiei de testosteron

HIPOTALAMUS

Gonadoliberina
(GnRH)
(+)
Hipofiza anterioar

Gonadotropine
(-)

LH (ICSH)

FSH

(-)

inhibin
Testicule
Celule Sertoli
Androgen
Binding
Protein
(ABG)

Spermatogenez

Celule Leydig

(-)

Testosteron
Snge

Tesuturi tint

Efecte biologice

14

Reglarea secreiei de testosteron

Dezvoltarea i funcia secretoare a organelor sexulale masculine sunt controlate

printr-un mecanism de feedback negativ la care particip gonadotropinele
hipofizare: LH (hormonul luteinizant sau ICSH- hormonul stimulator al celulelor
interstiiale) i FSH (hormonul foliculostimulator), GnRH (hormonul eliberator
hipotalamic sau gonadoliberina), i testosteronul circulant.
Eliberarea gonadotropinelor hipofizare este stimulat de GnRH.
Testosteronul circulant n concentraii mai mari inhib (feedback negativ) att
secreia de gonadotropine hipofizare ct i eliberarea GnRH n sistemul portal
hipofizar.
LH stimuleaz sinteza de testosteron n celulele interstiiale (celule Leydig); LH
regleaz expresia dehidrogenazei.
FSH controleaz procesul de spermatogenez (maturarea spermatozoizilor) la
nivelul celulelor Sertoli unde induce sinteza unei proteine, ABG (androgen-binding
protein) care leag cu mare afinitate testosteronul, eliberat de celulele interstiiale
i l transport la sediul spermatogenezei (n lumenul tubilor seminiferi), unde se
realizeaz o concentraie hormonal mult superioar celei din sngele periferic.
Celulele Sertoli secret inhibin, un hormon care inhib selectiv secreia de FSH;
prin acest mecanism este reglat negativ spermatogeneza.
15

Stimuli
CNS

Mecanismul de aciune al
testosteronului n esuturile int

Hipotalamus

GnRH
Gonadotropi

LH

FSH

Celule Leydig

Celule Sertoli

AMPc

ATP

AMPc

ATP

Receptor

protein
kinaza
activ

FOSFORILARE PROTEIC

protein
kinaza
activ

protein
kinaza
inactiv

protein
kinaza
inactiv
FOSFORILARE PROTEIC

transcriptie nuclear

transcriptie nuclear

TESTOSTERON
Sintez si eliberare

Proteine din sperm

Inhibin (un hormon)
Alte proteine

LH

FSH

Celule Leydig

AMPc

ATP

AMPc

ATP

Mecanismul de aciune al
testosteronului (continuare)

Celule Sertoli

Receptor

protein
kinaza
activ

protein
kinaza
inactiv

protein
kinaza
inactiv

protein
kinaza
activ

FOSFORILARE PROTEIC

FOSFORILARE PROTEIC

transcriptie nuclear

transcriptie nuclear
Proteine din sperm
Inhibin (un hormon)
Alte proteine

TESTOSTERON
Sintez si eliberare

CELULELE
TINT ANDROGENE
5- DHT
Testosteron
Receptori androgeni

Transcriptie nuclear
Proteine induse

Testosteronul intr liber n celule. n unele esuturi

este transformat n dihidrotestosteron (DHT).
Aceti doi hormoni interacioneaz cu acelai tip
de receptori intracelulari, DHT avnd afinitate mai
mare dect testosteronul. Complexul hormonreceptor interacioneaz cu cromatina i
activeaz transcrierea unor gene. Proteinele
sintetizate mediaz efectele biologice ale
17
hormonului.

Hormonii sexuali masculini aciune biologic

I. Aciune androgen-virilizant
II. Aciune somatotrop
III. Aciune anabolizant

Testosteronul controleaz procesele fundamentale necesare dezvoltrii

i funcionrii organelor sexuale, apariiei i ntreinerii caracterelor
sexuale secundare, spermatogenezei.
Androgenii stimuleaz sinteza proteic, aciune deosebit de puternic
la pubertate, care duce la dezvoltarea sistemului osos i muscular.

Primul experiment de endocrinologie

Adolf Berthold
(1803 - 1861)
Cerceteaz efectele extirprii
i reimplantrii testicolului
de coco (n anul 1849)

Primul experiment de endocrinologie

Coco

Coco

Clapon

Hormonii sexuali masculini rol fiziologic

I. Aciune androgen-virilizant
Controleaz apariia caracterelor sexuale masculine:
Primare

Creterea i dezvoltarea normal a organelor sexuale

masculine

Influeneaz spermatogeneza

Determin apariia instinctelor i funciilor sexuale

Secundare

ngroarea vocii

Dezvoltarea sistemului pilos caracteristic

Apariia trsturilor proprii masculine

La femei testosteronul are aciune anti-folicular

Hormonii sexuali masculini rol fiziologic

II. Aciune somatotrop
Stimuleaz :

Creterea n general

Dezvoltarea scheletului

Dezvoltarea musculaturii
III. Aciune anabolizant

Influeneaz metabolismul proteic

Produce hipertrofia musculaturii, creterea masei

musculare
Aceste efecte apar i la femei i la brbai

Steroizi anabolizani
O
OH

OH
17

O
METILTESTOSTERON

CH3

17

CH3

CH3
17

O
DIANABOL
(Metandrostenolon)

Cl
STERANABOL
(Acetat de 4-clor testosteron)

Steroizii anabolizani au fost sintetizai n anii '30

pentru tratarea hipogonadismului (nu se produce
suficient testosteron pentru o cretere, dezvoltare
i funcionare sexual normal).
Utilizarea medical principal a acestora este
tratamentul ntarzierilor de cretere i al unor tipuri
de impoten sau al pierderilor n greutate
Din anul 1991 steroizii anabolizani au devenit
substane controlate, la fel ca i amfetaminele
23

Locul de secreie
I. Hormoni glandulari
(secretai de glande
endocrine
individualizate)
H hipotalamici
H hipofizari
H epifizari
H tiroidieni
H paratiroidieni
H timusului
H glandelor suprarenale
H ovarieni
H testiculari
II. Hormoni tisulari (locali)
(secretai de celule
distribuite n diferite
esuturi)
H hipotalamici
H tractului digestiv
H renali
H sangvini
H miocardului

Structura chimic
I. Hormoni polipeptidici
H hipotalamici
H hipofizari
H paratiroidieni
H timusului
H pancreatici
H tractului digestiv
H renali
H sangvini
H miocardului
II. H cu structur derivat din
aminoacizi
H tiroidieni
H epifizari
H medulosuprarenali
Serotonina, Histamina, Tiramina,
Triptamina H locali

III. H cu structur steroidic

Mecanismul de aciune la
nivel celular
I. H cu receptori numai la
nivelul membranei celulare
(NU intr n celul)
Determin formarea
mesagerilor secunzi prin
intermediul proteinelor G
i a sistemelor efectoare

EX: H polipeptidici
II. H care NU au receptori
transmembranari,
traverseaz membrana,
ptrund n celul, au
receptori citoplasmatici i
nucleari
EX: H tiroidieni
H cu structur steroidic

H corticosuprarenali
H sexuali (feminini i masculini)

IV. H cu structur lipidic

Eicosanoizi (PG, TX, LT, PGI)

24

HORMONI LOCALI
(TISULARI)

Hormoni cu structur polipeptidic

1. Hormonii hipotalamici
Peptidele cerebrale (peptidele opioide)
2. Hormonii tractului digestiv
3. Hormonii plasmatici
Sistemul renin-angiotensin
Sistemul plasmakininelor
Sistemul endotelinelor
4. Hormonii esutului renal
Eritropoietina
5. Hormonii miocardului
Hormonii natriuretici atriali (ANP, BNP)
Hormoni cu structur derivat de la aminoacizi
Serotonina, Histamina, Tiramina, Triptamina
Hormoni cu structur lipidic
Eicosanoizi (PG, TX, LT, PGI)
25

Hormonii tisulari
hipotalamici
Peptidele cerebrale
(peptidele opioide)

26

PEPTIDELE OPIOIDE I PRECURSORII LOR

Precursori

Peptide opioide

Structur

PROENCEFALINA

MET-ENCEFALINA
LEU-ENCEFALINA
OCTAPEPTID
HEPTAPEPTID

Tyr-Gly-Gly-Phe-Met5
Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu5
Tyr-Gly-Gly-Phe-Met-Arg-Gly-Leu8
Tyr-Gly-Gly-Phe-Met-Arg-Phe7

PROOPIOMELANOCORTINA,
precursor i pentru:
ACTH
MSH
- Lipotropin

Endorfin
- Endorfin
- Endorfin
-Endorfin

16 aminoacizi
31 aminoacizi
17 aminoacizi
27 aminoacizi

PRODINORFINA

Dinorfina 1- 8
Dinorfina 1 - 17

Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu-Arg-Arg-Phe8
Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu-Arg-Arg-IleArg-Pro-Lys-Leu-Lys-Trp-Asp-AsnGlu17

Neoendorfin

Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu-Arg-Lys-TyrPro-Lys10

- Neoendorfin

Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu-Arg-Lys-Tyr27
Pro9

POMC (pro-opiomelanocortina) = precursor pentru sinteza de endorfine

proteoliz

POMC este sintetizat de celulele

corticotrope din hipofiza anterioar,
de celulele melanotrope ale hipofizei
intermediare, de cei aprox. 3000 de
neuroni din nucleii arcuai ai
hipotalamusului, de populaii mai
mici de neuroni din hipotalamusul
dorsomedian, i de melanocitele din
piele.

28

OPIOIDELE ENDOGENE
SECREIA I METABOLISMUL OPIOIDELOR ENDOGENE
Precursorii opioidelor endogene (POMC i -Lipotropina)

Sintetizai la nivel ribozomal

Stocai n granule secretorii

(probabil mpreun cu enzimele care i vor cliva, scinda)

Transportai prin fluxul axonal

n timpul transportului se elibereaz opioidul care este stocat n terminaiile axonale

encefalinergice i endorfinergice (sub forma unor vezicule sinaptice)
Eliberarea opioidelor endogene

Se face: - continuu
- lent
- n cantiti extrem de mici
- ca urmare a unor stimuli nociceptivi
- depolarizarea membranelor neuronale prin K+
- stimulare electric

29

OPIOIDELE ENDOGENE
A. ROLUL OPIOIDELOR ENDOGENE N MODULAREA SENZAIILOR
DUREROASE

ENCEFALINELE
Implicate n special n sistemul de control al durerii la nivel inferior, medular
Rolul de neurotransmitor strict local
ENDORFINELE
Rol n sistemul de control al durerii la nivel superior diencefalo-mezencefalic
Rol neuromodulator general
B. ROLUL OPIOIDELOR ENDOGENE N CONTROLUL SECREIEI
HORMONILOR HIPOFIZARI
Stimuleaz secreia de GH
Stimuleaz secreia de ACTH
Stimuleaz secreia de prolactin
C. ROLUL OPIOIDELOR ENDOGENE N COMPORTAMENTUL MOTOR
(stri catatonice = imobilitate, stupoare)
D. ROLUL ENCEFALINELOR I ENDORFINELOR N PROCESELE DE
MEMORIZARE PRECUM I N COMPORTAMENTUL MOTIVAIONAL

30

EFECTELE BIOLOGICE ALE OPIOIDELOR ENDOGENE

Apar consecutiv interaciunii cu receptori specifici de pe celula int

Receptori tip
Afinitate pentru compui
morfinici clasici i pentru
-endorfine
Prezeni n SNC dar i n
esuturi periferice
Receptori tip
Afinitate pentru benzomorfine
Afinitate variabil pentru encefaline
Prezeni i central i periferic
Implicai n sedare, n inducerea
somnului, n hipertermie

Receptori tip
Afinitate mai mic pentru alcaloizi
morfinici i endorfine
Specifici encefalinelor
Implicai n reaciile motorii la
schimbarea mediului, convulsiile
epileptice, strile disforice
Receptori tip
Afinitate pentru encefaline
Prezeni central i periferic
Implicai n declanarea convulsiilor

EFECTE: ATAXIE (lipsa coordonrii micrilor), CATALEPSIE (rigiditate

muscular, fixitatea posturii, descreterea sensibilitii la durere)
DEFECAIE

31

EFECTELE BIOLOGICE ALE OPIOIDELOR ENDOGENE

ACIUNEA CEA MAI BINE CUNOSCUT A
OPIOIDELOR ENDOGENE ESTE
ANALGEZIC ASEMENTOARE MORFINEI
Efectele predominante ale encefalinelor i ale endorfinelor sunt inhibitoare
att la nivel nervos central ct i n structurile periferice

ENDORFINELE
-ENDORFINA
Produce analgezie minim
tranzitorie limitat la anumite pri
ale corpului (gt, fa)
Concomitent are aciune
tranchilizant de scurt durat

-ENDORFINA
NU are aciune analgezic
Genereaz o stare de agitaie
cu elemente de comportament
agresiv

-ENDORFINA
Aciune analgezic puternic
de lung durat (3-4 ore) asupra
ntregului organism
Produce un sindrom cataleptic
de durat
Produce hipotermie

-ENDORFINA
Efecte nc necunoscute
32

Hormonii tractului digestiv

33

Sunt secretai de-a

lungul tractului
digestiv
(de la stomac la rect)
Regleaz activitatea
organelor din sistemul
gastrointestinal
Sunt clasificai pe
grupe de hormoni

34

Clasificarea hormonilor tractului digestiv

I. Grupa gastrin-colecistokinin nrudii cu cerulina, izolat din tegumentul
de amfibie
a). Gastrina (G) G-34; G-17
b). Colecistokinina-pancreozimina (CCK-PZ) CCK- 39
II. Grupa glucagon-secretin
a). Glucagonul - Enteroglucagonul I i II
b). Secretina
c). VIP (Vasoactive intestinal polypeptide)
d). GIP (Gastric inhibitory polypeptide = polipeptid inhibitor gastric)
e). PHI (Polipeptid cu histidin N-terminal i cu izoleucin C-terminal)
f). GHRF Factorul de eliberare a hormonului de cretere
IV. Grupa PP, PPY, NPY
a). PP (Polipeptidul pancreatic)
b). PYY (Polipeptid cu tirozin N-terminal i tirozin C-terminal); Y = tirozin
c). NPY (Neuropeptidul Y); Y = tirozin
35

V. Grupa peptidelor opioide

a). -Endorfina
b). Pentapeptidele Leu-; Met Encefalina
c). Dinorfina A, Dinorfina B
d). -Neoendorfina
VI. Grupa peptidelor tachikinelor
a). Substana P
b). Neuromedina K (-Neurokinina)
c). Substana K (-Neurokinina)
VII. Alte polipeptide
a). Somatostatina factor de inhibiie a eliberrii somatotropinei
b). Motilina
c). Neurotensina
d). Urogastrona factor de cretere a epidermei
36

Distribuia anatomic i produii secretori ai diferitelor tipuri de

celule endocrine din tractul gastrointestinal

37

Gastrina

Celulele G antrul piloric al stomacului

- zona proximal a duodenului
Aciuni fiziologice
- efecte fiziofarmacologice asupra activitii secretorii, activitii motorii
gastrointestinale
La nivelul stomacului:
- stimuleaz secreia acid de HCl a stomacului de la nivelul glandelor parietale;
- stimuleaz secreia de mucus la nivelul celulelor fundice;
- stimuleaz secreia de factor intrinsec (glicoprotein produs de celulele
parietale ale stomacului, necesar pentru absorbia de vitamina B12 n ileon).
La nivelul pancreasului:
- stimuleaz secreia de enzime pancreatice, mai puin de bicarbonai
La nivel hepatic:
- are aciune coleretic i colecistokinetic (stimuleaz fluxul de bil)
- stimuleaz motricitatea gastrointestinal
Implicaii patologice
Creterea secreiei de gastrin conduce la ulcer peptic
- Gastrinoame
38
- Sindromul Zollinger-Ellison (exces de HCl)

Colecistokinina (CCK) sau Pancreozimina (PZ)

Conine 33 aminoacizi sau 39 aminoacizi
Ingestia unor alimente lichide sau solide este urmat de
creterea eliberrii de CCK-PZ att la subiecii normali dar mai ales
la ulceroi
Deficitul de secreie de CCK-PZ
Aciuni fiziofarmacologice:

I. Activitatea secretorie
OBEZITATE
Stimuleaz
- fluxul de bil hepatic
- activitatea secretorie a glandelor intestinale
Inhib absorbia de ap, sodiu, potasiu, clor din jejun i ileon
II. Activitatea motorie
Stimuleaz contracia vezicii biliare, stomacului, musculaturii netede
intestinale
Inhib sfincterul Oddi i sfincterul esofagului inferior
Pe plan metabolic:
Induce saietate prin acinue inhibitorie asupra centrului foamei i
39
apetitului din hipotalamus

Sistemul secretin - enteroglucagon

Secretina
Secretat de celulele S din duoden
Chimic: polipeptid 27 aminoacizi
Aciuni fiziologice
La nivelul stomacului, inhib att secreia acid stimulat de
gastrin ct i eliberarea gastrinei indus de alimente
Activeaz secreia de ap i de bicarbonat a glandelor intestinale
Inhib motilitatea duodenului
Stimulant al secreiei alcaline pancreatice i hepato-biliare

40

Incretinele

Hormoni gastro-intestinali
Au rolul de a stimula sinteza de insulin la nivelul celulelor beta
pancreatice, nainte ca nivelul glicemiei s creasc
Prezint o serie de alte efecte biologice cu consecine directe i
indirecte asupra glicemiei:
Pot influena direct aportul alimentar
Inhib eliberarea de glucagon la nivelul celulelor alfa ale
insulelor Langerhans ale pancreasului

41

Conceptul de incretine
Diferena ntre cantitatea de insulin secretat ca urmare a
administrrii unei anumite cantiti de glucoz pe cale oral i
respectiv pe cale intravenoas se numete efect incretinic;

Hormonii care determin aceast diferen se numesc INCRETINE

Pentru ca o biomolecul s se ncadreze n categoria incretinelor,
trebuie s ndeplineasc urmtoarele criterii:
S fie eliberat ca rspuns la administrarea oral a unui nutrient,
n special a glucozei;

La concentraii fiziologice, in vivo, s determine eliberarea de

insulin;
42

Incretinele

Glucagon-like peptide 1
(GLP-1)

Gastric inhibitory peptide

(glucose-dependent insulinotropic
peptide, GIP)

Rapid inactivate de enzima dipeptidil peptidaza 4 (DDP 4)

43

Studiile recente au evideniat faptul c incretinele au ca esuturi int nu numai

pancreasul (celulele beta si alfa) sau stomacul. Incretinele actioneaza i asupra
miocardului, avnd efect cardioprotector. Infuzia de GLP-1 poate mbunti n
anumite cazuri, evoluia cazurilor de infarct miocardic
44

Hormonii plasmatici
Sistemul plasmakininelor
Sistemul renin-angiotensin
Sistemul endotelinelor

45

Plasmakininele
Sunt oligopeptide cu mas molecular mic
Kininele provin din globuline plasmatice numite i kininogen sub
aciunea enzimei numit kalicrein. Kalicreina se formeaz n
pancreas, n glande salivare, n peretele intestinal.
KININOGEN
(fracie alfa-globulinic plasmatic)
Kalidina

kalicreina
KININE

Metionil-bradikinina

plasmakinine

Lizil-bradikinina

Vasodilataie kininic
Deci, plasmakininele sunt hormoni locali plasmatici cu aciune puternic
vasodilatatoare, ceea ce determin o aciune hipotensiv
(antagonizeaz sistemul renin-angiotensin-aldostreon- RAA)46

alfa-globuline plasmatice

Angiotensinogen

Kininogen

Renina
(aspartil-proteaza renala)

Kalicreina

Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu
Angiotensina I
Enzima de conversie a
angiotensinei (ACE)

Bradikinina

Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe + His-Leu
Angiotensina II

Efect hipertensiv

Actiune vasoconstrictoare directa

Stimuleaza sistemul nervos simpatic
Induce senzatia de sete (ingestie apa)
Stimuleaza sinteza de aldosteron
Stimuleaza sinteza de hormon
antidiuretic (retentie hidrica)

Efect hipotensiv

47

Modularea farmacologic a
sistemului renin-angiotensinaldosteron (RAA)

-Inhibitori ai enzimei de conversie

-Antagoniti ai receptorilor de AT1

48

ENDOTELINELE
Endotelinele o familie de
peptide (3 izoforme)
sintetizate n numeroase
esuturi, care acioneaz ca
modulatori ai tonusului
vascular, influeneaz
proliferarea celular, aciunea
lor manifestndu-se att la
nivelul sistemului nervos
central ct i la nivel cardiovascular.
Endotelinele constituie
biomolecule implicate n
meninerea tonusului
vasomotor bazal.
Toate cele trei endoteline
au aciune
vasoconstrictoare; potena
cea mai mare o are
endotelina 1.

49

Peptidele atriale natriuretice

50

Peptidele atriale natriuretice

La nivel cardiac se sintetizeaz peptide biologice active cu funcie
hormonal:
Peptidul natriuretic A (Atrial Natriuretic Peptide ANP, atriopeptin)
Peptidul natriuretic B eliberat la nivel ventricular; a fost descoperit
pentru prima dat la nivel cerebral (Brain Natriuretic Peptide BNP)
Aceste peptide sunt sintetizate:
Sub aciunea unor stimuli hemodinamici: - ntinderea excesiv a
esutului miocardic
- stresul mecanic exercitat la
nivel miocardic
Sub aciunea unor mediatori biologici:
- Angiotensina II
- Endotelina, vasopresina, citokinele proinflamatorii,
agonitii 1- i - adrenergici
n cazul ischemiei sau hipoxiei
51

Peptidul natriuretic atrial - ANP

Descoperit n 1981
Exprimat constitutiv
Biomolecul cu 28 de aminoacizi, 17 dintre acetia formnd o
structur ciclic
Biosinteza se realizeaz pornind de la un peptid precursor cu 151
aminoacizi, primii 25 de aminoacizi de la captul N-terminal
reprezentnd un peptid semnal. Prin ndeprtarea acestuia se
elibereaz pro-ANP, cu 125 aminoacizi, care elibereaz prin
proteoliz ANP.
Are trei tipuri de receptori identificai la mamifere, receptori notai cu
A, B i C.
Este implicat n homeostazia sodiului i a apei n organismul
uman, aciunea sa global fiind de reducere a volumului sangvin,
a debitului cardiac, a presiunii venoase i arteriale, deci este
puternic vasodilatator
52

Efectele ANP
contracareaz aciunea
hipertensiv exercitat de
sistemul reninangiotensin-aldosteron i
se manifest la diferite nivele

53

Hormonii esutului renal

ERITROPOIETINA

54

ERITROPOIETINA generaliti
Glicoprotein cu structur globular polipeptid constituit din 166 de
aminoacizi, puternic glicozilat
sintetizat la nivelul celulelor capilare
peritubulare interstiiale ale rinichiului
concentraia sa plasmatic reflect
echilibrul dintre biosinteza i utilizarea
sa la nivelul mduvei osoase, fiind
cuprins ntre 10 25 UI/l
EPO sangvin se fixeaz la nivelul
mduvei osoase
Degradarea EPO are loc la nivel
hepatic. EPO este eliminat n proporie
de 5 - 10% (din hormonul circulant) prin
rinichi
Timpul su de njumtire la nivel
circulant este de 5 9 ore
55

Eritropoietina i eritropoieza
Eritropoieza = ansamblul
mecanismelor care
contribuie la formarea
eritrocitelor
Pe cale sangvina EPO
ajunge la maduva
hematoformatoare unde
prin intermediul
receptorului su (EPO-R),
stimuleaza proliferarea i
diferenierea celulelor
progenitoare cu formarea
de eritrocite
Formarea eritrocitelor
este un proces continuu
(200 miliarde de hematii/zi,
adic 2 milioane/secund)!!
Schema general a hematopoiezei.
Rolul eritropoietinei (EPO) i al altor factori de cretere
n diferenierea celular eritropoietic

56

ETAPELE ERITROPOIEZEI
Funciile EPO n ERITROPOIEZ
Favorizeaz diferenierea, transformarea
celulelor progenitoare eritroide BFU-E n celule
CFU-E
Stimuleaz diferenierea CFU-E n proeritroblaste
Asigur supravieuirea celulelor CFU-E
Stimuleaz proliferarea proeritroblastelor i a
eritroblastelor n celule bazofile
Favorizeaz diferenierea eritroblastelor,
reducnd astfel durata de tranzit n cavitatea
medular
Faciliteaz ncorporarea fierului n eritroblaste
Accelereaz eliberarea reticulocitelor n circulaia
sangvin
Mrete producerea de globin n globulele roii
Faciliteaz anumite reacii enzimatice ce intervin
n sinteza hemului
Joac un rol n producerea de proteine
membranare eritrocitare, cum sunt spectrina i
proteinele de band 3 i 4,1
57

Expresia genelor de eritropoietin, este controlat

de factorii de transcriere inductibili de ctre hipoxie
(Hypoxia Induced Factor, HIF), ce sunt reglai de
aportul de oxigen molecular (O2).

Reglarea biosintezei de EPO

Se face prin hipoxie tisular,
dependent direct de nivelurile
circulante de eritrocite, care
determin la nivel renal o cretere a
producerii de EPO.
O cretere a producerii de globule
roii la nivelul mduvei osoase va
favoriza n schimb oxigenarea renal
i va exercita astfel un feed-back
negativ asupra sintezei de EPO.

58

Hormoni locali cu structur derivat

de la aminoacizi

59

CH2-CH2-NH2

HISTAMINA
Structur

NH

Biosintez decarboxilarea histidinei dependent de piridoxal-fosfat

Este foarte rspndit n regnul vegetal i animal :
Plmn, piele, tractul gastro-intestinal

Este depozitat n mastocite legat de heparin

Mastocitele = celule ale esutului conjunctiv prezente n mai multe tipuri de
esuturi, conin numeroase granule de histamin. Sunt considerate a face
parte din sistemul imun.
Aciune fiziologic
Histamina acioneaz prin intermediul receptorilor histaminergici H1, H2, H3
Acioneaz asupra muchilor netezi stimulnd contraciile n bronhii, stomac,
intestin, uter
Inhib contraciile n arteriole, capilare
Implicat n fenomenele alergice
producerea ulcerului gastric

60

Modularea farmacologic a sistemului histaminergic:

-Anti H1 antialergice
-Anti H2 - antiulceroase

61

Serotonina
(5-hidroxitriptamina)
Structur

CH2-CH2-NH2

HO

N
H

Biosinteza : decarboxilarea 5-hidroxi-triptofanului (reacie dependent de PLP)

Aciune fiziologic
La nivel SNC neuromodulator regleaz ritmul somn-veghe
Un exces intensificarea activitii cerebrale
Lips depresie
La nivel periferic
Acioneaz asupra musculaturii netede din vasele de snge (efecte contradictorii),
aparatul respirator din tractul gastro-intestinal

62

Modularea farmacologic a
sistemului serotoninergic:
-Anxiolitice
-Antiemetice
-Antimigrenoase
-Gastroprokinetice
-Antidepresive

63

GABA

Acid - aminobutiric
Structur

CH2-CH2-CH2-COOH
NH2

Biosinteza: decarboxilarea acidului glutamic (reacie dependent de

piridoxal fosfat)
Aciune fiziologic

Modulator, neurotransmitor al impulsului nervos

Aciune inhibitorie asupra SNC

64

Locul de secreie
I. Hormoni glandulari
(secretai de glande
endocrine
individualizate)
H hipotalamici
H hipofizari
H epifizari
H tiroidieni
H paratiroidieni
H timusului
H glandelor suprarenale
H ovarieni
H testiculari
II. Hormoni tisulari (locali)
(secretai de celule
distribuite n diferite
esuturi)
H hipotalamici
H tractului digestiv
H renali
H sangvini
H miocardului

Structura chimic
I. Hormoni polipeptidici
H hipotalamici
H hipofizari
H paratiroidieni
H timusului
H pancreatici
H tractului digestiv
H renali
H sangvini
H miocardului
II. H cu structur derivat din
aminoacizi
H tiroidieni
H epifizari
H medulosuprarenali
Serotonina, Histamina, Tiramina,
Triptamina H locali

III. H cu structur steroidic

Mecanismul de aciune la
nivel celular
I. H cu receptori numai la
nivelul membranei celulare
(NU intr n celul)
Determin formarea
mesagerilor secunzi prin
intermediul proteinelor G
i a sistemelor efectoare

EX: H polipeptidici
II. H care NU au receptori
transmembranari,
traverseaz membrana,
ptrund n celul, au
receptori citoplasmatici i
nucleari
EX: H tiroidieni
H cu structur steroidic

H corticosuprarenali
H sexuali (feminini i masculini)

IV. H cu structur lipidic

Eicosanoizi (PG, TX, LT, PGI)

65

Hormoni locali cu structur

lipidic

66

 EICOSANOIDELE:
Derivate de la acizi grai eseniali, cu

20 atomi de carbon, cu 3,4 sau 5

legturi duble
Prostaglandinele, prostaciclina,

tromboxanul A2, leucotrienele

Sunt sintetizate de toate celulele
organismului
Se sintetizeaz la situsul inflamator i
se metabolizeaz foarte rapid
Sunt inclui n categoria hormonilor cu
structur lipidic, cu aciune autocrin

67

Baze fiziopatologice
Inflamaia este o reacie complex, neurotrop, vascular, metabolic,
declanat de ptrunderea unor ageni patogeni (strini sau produi de
degradare proprii) n esuturile sntoase ale unui organism.
Semnele clinice ale inflamaiei calor, tumor, dolor, rubor, functio laesa

Este o reacie de aprare i are mecanisme

comune cu infecia i alergia
Este o reacie care are ca scop eliminarea unui
factor agresiv (toxine bacteriene, celule moarte, etc)

68

Biosinteza eicosanoidelor
Concentraia acidului arahidonic liber din celul este foarte mic

Biosinteza eicosanoidelor depinde de disponibilitatea acidului

arahidonic
Acesta este eliberat din depozitele celulare sub aciunea acilhidrolazelor, n principal a fosfolipazei A2
Biosinteza eicosanoidelor este stimulat de diveri stimuli fizici,

chimici sau hormonali (prin interaciunea cu receptori membranari

sau prin creterea concentraiei intracelulare de calciu)
Au fost caracterizate numeroase fosfolipaze A2, dar izoforma
citosolic este n principal implicat n hidroliza fosfolipidelor
membranare (fosfatidilcolina i fosfatidiletanolamina) cu eliberare de

arahidonat

69

COX-1

COX-2

(constitutiv)

(inductibil)

70

Familia ciclooxigenazelor
Au funcie de endoperoxid-sintaza, i respectiv de peroxidaz
3 izoforme COX-1, COX-2, COX-3
COX1 exprimat constitutiv n numeroase celule, funcioneaz n
rspunsul vascular i poate genera PG n condiii non-inflamatorii
COX2 inductibil ca rspuns la inflamaie, sub aciunea unor factori
(citokine, factori de cretere, etc), inhibat de inhibitorii selectivi de
COX-2 (coxibi)
COX-3 este cea mai recent descoperit enzim din clasa COX;
(2002) i este inhibat de paracetamol
COX-3 enzim codificat de gena caracterisitic pt COX-1, care nu
este funcional la om fiind identificat la cine
n procesul de transcripie, COX-3 reine un intron care nu este
meninut n structura COX-1
71

COX-3
Aciunea enzimelor COX1-COX2 nu poate explica total
rspunsul imun la febr i inflamaie; utilizarea inhibitorilor
moderni de COX-2 a demonstrat c aceast enzim este
implicat n diferite procese fiziologice, cum ar fi
meninerea balanei hidroelectrolitice la nivel renal.
De asemenea, n acest context nu a putut fi explicat efectul
paracetamolului care acioneaz nu numai ca antipiretic i
analgezic ci i ca antiinflamator.
Grupul de cercetare condus de Daniel Simmons a sugerat
existena unei variante a COX1, denumit COX-3, sensibil la
aciunea paracetamolului. Se pare c enzima este exprimat
la nivel cerebral, ceea ce justific efectul antipiretic al
paracetamolului.

72

A COX continuum? Two distinct genes for COX-1 and -2 may give rise to a number of
constitutive and inducible COX proteins with overlapping functions.

73

Familia lipooxigenazelor
Enzime citosolice care catalizeaz oxigenarea acizilor grai polinesaturai la
hidroperoxizi lipidici
Substratul trebuie s aib 2 duble legturi n cis, separate de o grupare
metilen
Arahidonatul este metabolizat la acizi hidroperoxi-eicosatetraenoici
(HPETE)
Distribuia tisular a lipooxigenazelor este specific
Trombocitele 12-lipooxigenaza
Leucocitele 5-lipooxigenaza i 12-lipooxigenaza
Mai exist 15-lipooxigenaze i 8-lipooxigenaze

12-HPETE poate suferi un rearanjament molecular la acizi epoxihidroxieicosatrienoici denumii hepoxiline

La nivel leucocitar, 15-HPETE se pot transforma n metabolii trihidroxilai
denumii lipoxiline
Numrul de duble legturi din molecula leucotrienelor este indicat prin indici
(analog PG)

74

75

Efectele fizio-patologice
mediate de eicosanoide (I)

76

Efectele fizio-patologice
mediate de eicosanoide (II)

77

Premiul Nobel (1982) pentru descoperirea

prostaglandinelor i a derivailor biologic activi tromboxani, prostacicline i leucotriene

(5-HPTE)