2011-B12-MIC Reacciones Sin Disolvente

Universidades de Alcal, Complutense y S.
Pablo-CEU
Doctorado en Qumica Mdica
ESTRATEGIAS EN
SNTESIS DE FARMACOS
REACCIONES SIN DISOLVENTE (Junio 2011)
M Luisa Izquierdo Ceinos
REACCIONES SIN DISOLVENTE
QUIMICA VERDE
Uno de sus principios basicos:
ELIMINACION DE DISOLVENTES TOXICOS O CONTAMINANTES
Varias vas:
1) NO UTILIZAR DISOLVENTE
2) UTILIZAR AGUA COMO DISOLVENTE
3) UTILIZAR FLUIDOS SUPERCRITICOS
4) UTILIZAR LIQUIDOS IONICOS

Es un concepto antiguo:
K. J. KARSTEN -MINISTERIO DEL INTERIOR DE BERLINH. F. LINK -UNIVERSIDAD DE BERLIN- (h. 1849)
Describen que:
.... LA TRITURACION DE 2 REACTIVOS PUROS PRODUCE
REACCIN ENTRE ELLOS, APRECIABLE POR LA PRODUCCION DE
GAS, O EL CAMBIO DE COLOR Y SABOR...

El uso de un disolvente produce una mejor interaccin de los reactivos en disolucin homognea:
Facilita su agitacin para un acercamiento rpido y continuo de las molculas
Las variaciones de temperatura son ms uniformes cuando se requiere calentar o enfriar
Un cambio en el disolvente puede:

Aumentar o reducir drsticamente el tiempo de reaccin ( afecta a la velocidad de reaccin)
Cambiar el curso de la reaccin
Por tanto:
El disolvente est asociado con la reaccin en que se utiliza por interacciones con reactivos,
productos, estados de transicin u otras especies que intervengan en el proceso.
Las interacciones del disolvente con las especies que participan en una reaccin se deben a
factores electrostticos, estricos y conformacionales (entre otros)
4
En principio:
Cualquier lquido puede actuar como disolvente
El disolvente se elige en funcin de las propiedades fsicas y qumicas de reactivos y productos
Las restricciones en el uso de disolventes son cada vez mayores:

VOCS contaminacin atmosfrica
DMSO, DMF contaminacin acuosa
Actualmente:
Alcoholes, steres y teres (PEG, PPG)
Agua
Fluidos supercrticos (p. ej. scCO2)
Medios fluorosos
Lquidos inicos
5

BENEFICIOS
Alta concentraci
concentracin de reactivos
AUMENTO DE LA VELOCIDAD
Aumento de la cantidad de producto

obtenido en un
volumen de reactor dado
AUMENTO DE LA PRODUCTIVIDAD
INCOVENIENTE
LIMITACIONES DE TRANSFERENCIA DE MASA
(Principalmente cuando los reactivos son slidos)
6

MTODOS:
1) MEZCLA DE REACTIVOS: Slido-Lquido, Lquido-Lquido, Slido-Slido
2) ADSORCIN DE LOS REACTIVOS EN UN SOPORTE POROSO (generalmente
un compuesto inorgnico y que en muchos casos acta como catalizador)
CUALQUIERA DE ESTOS METODOS SE AYUDA POR:
Agitacin
Trituracin
Sonicacin
Termlisis con Microondas

EJEMPLOS CLSICOS
Sntesis de la urea, Whler (1828)
NH4NCO
NH2-CO-NH2
Destilacin piroltica de sales clcicas o bricas de cidos carboxlicos para

preparar cetonas
_
CO2
_ Ba
2+
CO2
(Ph-CH2-COO )2 Ba
2+
+ BaCO3
Ph-CH2-CO-CH2-Ph + BaCO3
Algunas reacciones de Friedel-Crafts o de Fries

CO-CH3
H3C-OC-O
O-CO-CH3
AlCl3
HO
OH
8

REACCIONES SOLIDO-LIQUIDO
N-Alquilacin de Derivados de Purina y de Pirimidina Utilizando Catalizadores

de Transferencia de Fase Slido/Lquido Sin Disolvente
O
HN
O
N
CH3
CH3
N
N
Cl
80C
KOH
*Aliquat 336
p. eb. = 177-181C
CH3
N
97%
N
N
CH3
Antecedentes en Alquilaci
Alquilacin de especies desprotonadas en el NN-H:
Utilizando KF en al
almina o fluoruro de tetrabutilamonio como base
Cat
Catlisis por transferencia de fase l
lquidoquido-lquido
+
*Aliquat 336: (n-C8H17)3NCH3, Cl -
G. Bram, G. Decodts; Synthesis, 1999, 543
Ventajas sobre otros m

mtodos de TF:
Mejores rendimientos
Tiempos de reacci
reaccin cortos: 22-3h
Peque
Pequeas cantidades de catalizador
Procesado sencillo
10
11
G. Kaupp; Top. Curr. Chem, 2005, 95

REACCIONES CON ENZIMAS
Preparacin de 6-O-Acilglucopiransidos Catalizada por Enzimas
O
R
HO
O
O
OH
OEt
OH
RCOOH
Lipasa inmovilizada
70C
O
OH
24 h
OEt
85-90%
OH
OH
OH
R = n-C7H15, n-C9H17, n-C4H19, n-C13H21, n-C15H23, n-C17H25
Otros intentos de preparar estos steres no han tenido xito:

Acoplamiento directo cido grasograso-az
azcar Bajos rendimientos y escasa pureza
Sntesis que implican protecciones y desprotecciones no son econ
econmicamente rentables
12
K. Adelhorts, F. Bjlkling, S. E. Godtfredsen y O. Kirk; Synthesis, 1990, 112

O
R
HO
O
O
OH
OEt
OH
RCOOH
Lipasa inmovilizada
70C
O
OH
24 h
OEt
85-90%
OH
OH
OH
La reaccin se lleva a cabo en el correspondiente cido graso fundido Se estudian distintas lipasas
lipasa de Candida antarctica (alta estabilidad trmica y reutilizable varias veces sin perder actividad)
Los dos ismeros - y -D-Glucopiranosidos de etilo tienen distinta polaridad Distinta solubilidad
en los cidos grasos Distinta reactividad: ismero - ~ 2 veces ms reactivo que el 13

O
R
HO
O
O
OH
OEt
OH
RCOOH
Lipasa inmovilizada
70C
O
OH
24 h
OEt
85-90%
OH
OH
OH
Las lipasas prefieren sustratos lipoflicos La reaccin es ms rpida con los cidos grasos
de cadena larga (C11-C18)
Para aumentar la estabilidad de la enzima y hacer el proceso ms econmico Enzima inmovilizada
en un soporte hidrofbico
14

O
R
HO
O
O
OH
OEt
OH
RCOOH
Lipasa inmovilizada
70C
O
OH
24 h
OEt
85-90%
OH
OH
OH
En planta piloto a escala de ~ 20 Kg sobre la mezcla de is

ismeros - y - con un 5% (en peso)
de Candida antarctica inmovilizada, a 70oC y 0.01 bar y agitando la mezcla de reacci
reaccin
durante 24h se obtienen la mezcla de mono
monosteres con rendimientos del 8585-90%.
La enzima se elimina por filtraci
filtracin y el cido graso en exceso por destilaci
destilacin a presi
presin reducida.
15

REACCIONES L-L CON SOPORTE POROSO
Alquilaciones de 2,4-Pentanodiona Catalizadas por Hidrotalcita
O
H3C
+
CH3
H 3C
Hidrotalcita
Calor
24h
O
H3C
O
CH3
87%
H3C
Formaci
Formacin de enlaces CC-C por alquilaci
alquilacin de enolatos.
enolatos. Problemas:
O-Alquilaci
Alquilacin
Dialquilaci
Dialquilacin
Intentos para minimizarlos: Enolatos organomet
organometlicos,
licos, enolatos de talio, cat
catlisis de transferencia
de fase con sales de tetrabutilamonio,
tetrabutilamonio, etc
etc.
16
C. Cativiela, F. Figueras, J.I. Garca, J.A. Mayoral y M.M. Zurbano; Synth. Commun., 1995, 25, 1745

O
H3C
+
CH3
H 3C
Hidrotalcita
Calor
24h
O
H3C
O
CH3
87%
H3C
Las reacciones con catalizadores heterogneos tienen algunas ventajas: fcil manejo y recuperacin
del catalizador. Adems, en muchos casos, una mejora en la selectividad.
Existen muchas reacciones catalizadas por cidos slidos y pocos ejemplos de catalizadores bsicos
slidos
La hidrotalcita, [Mg6Al2(OH)16](CO3)4H2O, es un Hidrxido doble de estructura laminar que se utiliza
como catalizador en procesos que requieren una catlisis bsica. (Propiedades anticido Baytalcid)
[Mg1-xAlx(OH)
(OH)2]x+
Composici
Composicin laminar
x[(CO3)x/2
x/2mH2O]
Composici
Composicin interlaminar
En este trabajo:
Hidrotalcita sint
sinttica (Mg/Al
Mg/Al = 2.8)
calcinada en aire seco a 450oC
El disolvente es el haluro de alquilo
http://www.icp.csic.es/cyted/Monografias/Monografias1998/A3-091.pdf
17

O
H3 C
CH3
R X
Hidrotalcita
O
CH3
H3 C
R
CH3
H3 C
O
CH3
H3 C
R R
R-X
t(h)
Rto. (%)
Rto.(%)
Rto.(%)
CH3I
24
60
--
26
CH3CH2I
24
87
--
--
CH3(CH2)2I
48
53
--
CH3(CH2)2Br
48
--
--
--
(CH3)2CHI
48
--
--
--
CH3CH=CHCH2Br
46
--
CH3(CH2)5I
120
--
--
--
PhCH2I
24
40
--
PhCH2I
24
18
--
-18

O
H3 C
O
CH3
R X
Hidrotalcita
O
CH3
H3 C
H3 C
R
CH3
O
CH3
H3 C
R R
RESULTADOS:
El proceso no es aplicable a haluros secundarios ni de cadena larga
Los bromuros reaccionan peor que los yoduros
Se elimina la O-alquilacin (solo 2% en uno de los casos)
La dialquilacin solo es significativa cuando se utiliza I-CH3
La hidrotalcita es un catalizador f
fcil de manejar y no muy costoso
que permite realizar CC-monoalquilaciones en 1,31,3-dionas
con haluros de alquilo de forma selectiva y sin disolvente adicional
adicional
19

REACCIONES L-L SOBRE LA SUPERFICIE DE UN SOLIDO
Reaccin Nitroaldlica Rpida con KOH en Polvo sin Disolvente
NO2
R
R'
+
H
KOH pulv.
R''
10 min
R
R'
NO2
R''
60-99%
OH
FORMACI
FORMACIN DE ENLACES CC-C POR REACCI
REACCIN DE HENRY
Mtodos cl
clsicos:
Con una base y disolventes org
orgnicos
Algunas mejoras implican la utilizaci
utilizacin de:
Cloruro de trialquilsililo,
trialquilsililo, Complejos de rodio y Tetrametilguanidina
Son m
mtodos eficaces pero laboriosos y precisan en algunas ocasiones de
de un gran exceso
de nitroalcano
20
R. Ballini, G. Bosica y M. Parrini; Chem. Lett., 1999, 1105

NO2
R
R'
KOH pulv.
R''
10 min
R
R'
NO2
R''
60-99%
OH
FORMACI
REACCIN DE HENRY
Utilizaci
Utilizacin de Catalizadores Heterog
Heterogneos sin disolvente:
Al
Almina b
bsica, al
alminamina-KF, fosfato de zirconio, Amberlita A-21, SiO2,
Son m
mtodos eficaces pero requieren:
Largos tiempos de reacci
reaccin
La ayuda de MW
Preparar el catalizador
Los resultados dependen en gran medida de la relaci
relacin catalizador/sustrato y su uso se
limita en muchos casos a aldeh
aldehdos alif
alifticos o nitroalcanos primarios
21

NO2
R
R'
+
H
KOH pulv.
R''
10 min
R
R'
NO2
R''
60-99%
OH
FORMACI
REACCIN DE HENRY
Utilizaci
Utilizacin de Medios Acuosos:
NaOH acuoso 0.025 M
Cloruro de cetiltrimetilamonio (CTACl)
CTACl) como surfactante cati
catinico
En tiempos de reacci
reaccin cortos: 22-6h
R. Ballini y G. Bosica;
Bosica; J. Org.
Org. Chem.,
Chem., 1997, 62,
62, 425
22

NO2
R
R'
KOH pulv.
R''
R
R'
10 min
NO2
R''
60-99%
OH
RESULTADOS
CH3
CH3
CH3(CH2)3
65
Br
Ph
99
Br
Furilo
64
CH3(CH2)3
CH3(CH2)2
62
-NITROALCANOLES
CH3
CH3(CH2)2
65
(mezcla de diastere
diasteremeros)
meros)
CH3(CH2)3
70
PhCH2
CH3(CH2)2
60
CH3
CH3(CH2)4
63
Ph
61
Et
CH3(CH2)3
73
CH3
CH3(CH2)7
66
Ph(CH2)2
60
CH3
Et
66
CH3
Pr
75
Nitroalcano + Aldeh
Aldehdo
KOH
0OC
Nitroalcano (4mmol) enfriar hielo/agua

+ KOH en polvo (4mmol) en porciones
Mezclar con esp
esptula 2 min.
+Aldeh
+Aldehdo (4mmol) gota a gota
Mezclar 10 min enfriando con hielo
Rto. (%)
23

REACCIONES SOBRE LA SUPERFICIE DE UN SOLIDO
Reacciones Mecanoqumicas de Alta Eficacia de Compuestos 1,3-Dicarbonlicos
y Chalconas y Azachalconas Catalizadas por K2CO3
EtO2C
O
R
EtO
X
CO2Et
K2CO3 (10% equiv.)
HSVM
+
EtO
X
Rtos. cuantitativos
ADICI
ADICIN DE MICHAEL DE 1,31,3-DICARBONILOS A CETONAS ,-NO SATURADAS
MTODOS CL
CLSICOS:
Utilizan cat
catlisis con fases fuertes: NaOH,
NaOH, KOH, Ba(OH)
Ba(OH)2 y NaOEt
Inconvenientes:
Reacciones secundarias: Transposiciones, Doble adici
adicin, Auto-condensaci
condensacin, retro-Michael, etc
etc
que disminuyen los rendimientos y dificultan la purificaci
purificacin
Mejores resultados con:
Bases m
ms d
dbiles: Piperidina,
Piperidina, Aminas Terciarias o Hidroxidos de amonio cuaternario
24
Z. Zhang, Y-W. Dong, G-W. y K. Komatsu; SynLett, 2004, 61

EtO2C
O
R
EtO
X
CO2Et
K2CO3 (10% equiv.)
HSVM
+
EtO
X
Rtos. cuantitativos
ADICI
CAT
CATLISIS POR K2CO3:
En disolventes org
orgnicos, en agua con surfactantes y en condiciones de cat
catlisis con transferencia
de fase
Mejoras:
Se minimiza la retroretro-Michael y otras reacciones secundarias mejoran los rendimientos
Desventajas:
reaccin y/o aislamiento tedioso
25

EtO2C
O
R
EtO
X
CO2Et
K2CO3 (10% equiv.)
HSVM
X
Rtos. cuantitativos
EtO
ADICI
Para eliminar problemas: Trabajar Sin Disolvente
Aplicar la T
Tcnica HIGHHIGH-SPEED VIBRATION MILLING
MILLING (HSVM)
Chalcona (1mol) + Malonato de dietilo (1mol)
K2CO3 (10%)
HSMV (3500rpm)
PRODUCTO FINAL (Enlace CC-C)

(Lavar con H2O, secar y recristalizar)
recristalizar)
26

HIGHHIGH-SPEED VIBRATION MILL (HSVM)
Throughout the present study,

study, we used a mill which consisted of a capsule and a milling ball made of stainless steel
(Fe(Fe-CrCr-Ni with a composition of 74:18:8 wt %) (Figure 13a).
The capsule containing the milling ball was fixed in a homehome-built vibrating machine so that the capsule was
shaken along its long axis horizontally with a slight fluctuation (rotating motion)
motion) as schematically shown in Figure
13b at a rate of 3500 cycles per min.
Figure 13
(a) A mixing capsule with a milling ball: (i) innerdiameter, 9.0 mm; (ii) inner length, 26 mm; (iii) diameter, 6.0 mm.
(b) Schematic representation of the movement of the capsule: one end moves around a circle while the other end
moves horizontally.
K. Komatsu, G.-W. Wang, Y. Murata, T. Tanaka y K. Fujiwara; J. Org. Chem. 1998, 63, 9358-9366
Mechanochemical Synthesis and Characterization of the Fullerene Dimer C120
27
28
B. Rodriguez, A.Bruckman, T. Rantanen y C. Bolm; Adv. Synth. Catal, 2007, 2213

Ball mill
From Wikipedia, the free encyclopedia
A ball mill is a type of grinder used to grind materials into extremely fine powder for use in paints,
pyrotechnics, and ceramics.
Ball-mill
High energy ball-milling
29

CHEMICAL SCIENCE
A magazine providing a snapshot of the latest developments across the chemical sciences.
Instant insight: Grinding is the new green
08 June 2007
Anne Pichon and Stuart James from Queen's University, Belfast, UK, reveal some of the intriguing
reactions that can be carried out without solvents
Grinding together solid reactants in the absence of solvent has been known for at least 100 years as an effective way to do reactions. Despite
this, the overwhelming majority of chemical syntheses are currently carried out in solvents, which are normally volatile organic species. Over the
past few decades, however, driven by increasing environmental and health and safety concerns, the search for greener processes based on using
solvents such as water, supercritical carbon dioxide or ionic liquids, has surged. Organic reactions in the complete absence of solvent have also
become more keenly researched since the 1980s. Surprisingly, modern systematic studies of the solvent-free preparation of coordination
complexes have only begun to emerge in the past few years.
There are various way s to carry out solvent-free reactions. Grinding together the starting
materials, a method known as mechanochemistry, is being investigated by several groups.
Mechanochemical methods range from simply grinding reactants manually, with a mortar and
a pestle, to the more reproducible (and effort-free) use of ball mills, in which reactants are
Ground by a ball bearing inside a shaken or rotated vessel. What is remarkable is that these
reactions are sometimes faster than the original solvent-based syntheses, even when solid
starting materials are used. The idea that reactants, especially when they are in the solid
state, should react together in the absence of solvent is initially quite surprising. It is possible
for such reactions to proceed via a melt phase, but in some cases there is no evidence for bulk
melting. Mechanochemical reactions between solids can involve the formation of product on the
interface between crystals. The product layer then falls away to expose fresh surfaces for the
Ball-milling: the simpler, faster, greener choice?
reaction to continue. .
Although this resurgence in solvent-free synthesis is still in its infancy, and the applicability of this approach still needs to be considered on a
case-by-case basis, solvent-free methods can be viewed as promising alternatives to solvent-based ones. They could offer a greener alternative to
some syntheses, and can even be simpler and faster to carry out. Together with the need to explore and understand reactivity in the solvent-free
context, this provides much stimulation for both basic and applied research.
30
Read the full tutorial review on 'Solvent-free synthesis of metal complexes' in issue 6, 2007 of Chemical Society Reviews.
Ana Lazuen Garay, Anne Pichon and Stuart L. James, Chem. Soc. Rev., 2007, 36, 846
Royal Society of Chemistry 2008

EtO2C
O
R
CO2Et
O
EtO
O
K2CO3 (10% equiv.)
HSVM
X
Rtos. cuantitativos
EtO
RESULTADOS
R
H
4-CH3
4-OCH3
4-NO2
3-NO2
4-CN
4-Cl
X
CH
CH
CH
CH
CH
CH
CH
tR (min.)
55
50
60
35
10
15
50
Rto. (%)
98
98
91
99
99
99
99
R
3,4-Cl
4-NO2
3-NO2
4-CN
4-Cl
3,4-Cl
3,4-OCH2O-
X
CH
N
N
N
N
N
N
tR (min.)
30
25
30
30
60
30
25
Rto. (%)
99
99
99
99
92
99
98
31

El protocolo se extiende a otros 1,3-dicarbonilos como el acetilacetato de etilo. Se hace un estudio
del catalizador bsico ms adecuado y de la frecuencia de vibracin.
Los mejores resultados son:
EtO2C
COCH3
O
EtO
O
+
O
Cl
K2CO3 (10% equiv.)

HSVM (3500rpm)
H 3C
Cl
99%
Frecuencia de vibracin Energa mecnica
PRESIN
LOCAL y TEMPERATURA
MEJOR DIFUSI
DIFUSIN
HOMOGENEIZACI
HOMOGENEIZACIN Y MEZCLADO
MEJORES RESULTADOS
32

Sntesis de Nitronas con Ball-Mill
+
H
R'-NH-OH HCl
ball milling
30Hz
NaHCO3
R
R' = CH3, Bn, C(CH3)3
O + R'
N
R
NaCl
2 H2O
CO2
21 ejemplos, Rto. = 80 - 100%
ALDEH
ALDEHDO (0.5mmol) +
CLORHIDRATO DE HIDROXILAMINA N-SUSTITUIDA (0.5mmol)
+ NaHCO3 (0.5 mmol)
mmol)
HSVM, 30Hz (1800rpm)
0.50.5-2 horas
NITRONA
(+ CH2Cl2, filtrar por algod
algodn para eliminasr el NaCl,
NaCl, evaporar a vac
vaco
33
E.Colacino, P. NunHan, F.M. Colacino, J. Matinez y F. Lamaty; Tetrahedron, 2008, 64, 5569-5576

Adicin de Michael de Aminas Primarias y Secundarias a Cetonas, steres, Nitrilos
y Amidas ,-insaturados en Procesos Sin Disolvente y Catalizados por LiClO4
O
O
N
R'
+
H 2C
R''
LiClO4
rt, 1-4h
R
N
R''
Altos Rtos.
R'
ADICI
ADICIN DE MICHAEL DE AMINAS A COMPUESTOS ,-NO SATURADOS
MTODOS CL
CLSICOS:
Utilizan condiciones b
bsicas o catalizador cido (Lewis)
Inconvenientes:
Requieren grandes excesos de reactivos, largos tiempos de reacci
n y condiciones dr
reacci
drsticas en
CH3CN ClCH2 -CH2Cl
A veces precisan cantidades estequiom
estequiomtricas de cidos de Lewis: AlCl3, TiCl4 SnCl4.
LiClO4: tolerancia con grupos funcionales muy coordinantes como las aminas
aminas
34
N. Azizi y M.R. Saidi; Tetrahedron, 2004, 60, 383

Compuesto ,,-insaturado (1mmol)
+ Amina (3 mmol)
mmol) + LiClO4 (2mmol)
ALGUNOS RESULTADOS
N
rt,
rt, Argon
C
N
82%
PRODUCTO FINAL
(+ CH2Cl2, filtrar el LiClO4 y evaporar)
Ph
LiClO4
rt, 1h
O
Ph
OMe
N
76%
CN
O
CO2Me
CO2Me
H
N
LiClO4
rt, 2h
LiClO4
rt, 1h
LiClO4
rt, 1h
OMe
N
86%
CONH2
O
NH2
N
84%
35

En la adici
,-nosaturados con LiClO4 la regioselectividad var
adicin de aminas a steres ,
vara con la temperatura:
O
O
H
OMe
LiClO4
60oC, 3h
Amida
El proceso es quimioselectivo,
quimioselectivo, no transcurre con aminas arom
aromticas:
O
H
N
OMe
2 mmol
OMe
NH2
100%
LiClO4
rt, 1h
3 mmol
3 mmol
N
H
OMe
0%
36

O
H
H3C
H3C
Si
CH3
Si CH3
CH3
O
N
LiClO4, rt, 30 min
CN
CH3
100%
LiClO4:
Barato en comparaci
comparacin con otros cidos de Lewis
Estable en agua, se recupera por filtraci
filtracin y se reactiva calent
calentndolo a vac
vaco a 160
160C
Precaucin en el secado del LiClO4
37
N. Azizi y M.R. Saidi; J. Organomet. Chem., 2003, 283

REACCIONES L-L SOBRE UN SOPORTE POROSO
Alquilacin Regioselectiva de Silil Enolatos con ZnCl2 impregnado en Alumina cida
O
SiMe3
+
ZnCl2 / Al
Almina cida
Br
ZnCl2
Almina acida
-10C, 1,5 h
65%
Act
Acta como cido de Lewis en procesos SN1
Solo origina producto de sustituci
sustitucin con altos Rtos.
Rtos.
utilizando haluros 3arios, al
allicos y benc
benclicos
Con haluros 1arios y 2arios no hay reacci
reaccin
El hal
halgeno puede ser Cl, Br I
Rto.
Rto. al Ta a -10
10C el ptimo
El producto se extrae con CH2Cl2, la al

almina cida se lava con acetona, se seca y se activa a
200
200C durante 22-3h para volver a utilizarla
38
G.L. Kad, V. Singh, A. Khurana, S. Chaudhary y J. Singh; Synth. Commun., 1999, 29, 3439

REACCIONES S-L SOBRE UN SOPORTE POROSO
Sntesis de Oximas en fase Slida
N
OH
H2N-OH HCl
Gel de slice
Trituracion
mortero
R=H, 98%
Sntesis cl
clsica: Compuesto carbon
carbonlico + HONH2HCl en medio b
bsico acuoso
Con Gel de S
Slicelice-NaOH
Aldeh
Aldehdos: tR = 22-4 min. y Rtos.
Rtos. = 9090-100%
Cetonas ((- reactivas): tR = 66-8 min. y Rtos.
Rtos. = 7575-90%
Elevada Quimioselectividad:
Quimioselectividad: al tratar una mezcla equimolar de cetona y aldeh
aldehdo,
solo se obtiene la oxima del aldeh
aldehdo y no la de la cetona
39
A.R. Hajipour, I. Mohammadpoor-Baltork, K. Nikbaghat y G. Imanzadeh; Synth. Commun., 1999, 29, 1697

Sntesis de Oximas en fase Slida
H
N OH
O
(1 eq.)
H2N-OH. HCl
(2 eq.)
100%
Gel de slice
Trituracion
mortero
N OH
0%
(1 eq.)
Sntesis cl
clsica: Compuesto carbon
carbonlico + HONH2HCl en medio b
bsico acuoso
Con Gel de S
Slicelice-NaOH
Aldeh
Aldehdos: tR = 22-4 min. y Rtos.
Rtos. = 9090-100%
Cetonas ((- reactivas): tR = 66-8 min. y Rtos.
Rtos. = 7575-90%
Elevada Quimioselectividad:
Quimioselectividad: al tratar una mezcla equimolar de cetona y aldeh
aldehdo,
solo se obtiene la oxima del aldeh
aldehdo y no la de la cetona
40
A.R. Hajipour, I. Mohammadpoor-Baltork, K. Nikbaghat y G. Imanzadeh; Synth. Commun., 1999, 29, 1697

Br
N
O
O
CH3
CH3
Montmorillonita K10
30C, 15 min
Br
98%
41
S. Perumal el al.; Ind. J. Chem., 1999,38B, 603

REACCIONES S-S SOBRE UN SOPORTE POROSO
Envirocat EPZG, un Nuevo Catalizador para la Conversin de Aldoximas en Nitrilos
OH
100C
16h
Cl
Envirocat
EPZG
N
Cl
H
+
O
Cat
Cl
83%
Sntesis Cl
Clsica Se utilizan reactivos muy diversos:
Dioxido de selenioselenio-Cloroformo, Tetrayoduro de dif
difsforo,
sforo, Anh
Anhdrido
Problemas
trifluoroac
trifluoroacticotico-piridina, Montmorillonita KSF, Acetato de cobre (II)(II)Acetonitrilo, etc
etc.
Reactivos caros, poco asequibles, dif
difcil aislamiento del producto, etc
etc
La preparaci
preparacin del reactivo es complicada, precisa elevadas Tas, utiliza
reactivos peligrosos, etc
etc
42
B.P. Bandgar, S.R. Jagtap, S.B. Ghodeshwar y P.P. Wadgaonkar; Synth. Commun., 1995, 25, 2993

REACCIONES S-S SOBRE UN SOPORTE POROSO
Envirocat EPZG, un Nuevo Catalizador para la Conversin de Aldoximas en Nitrilos
N
Cl
OH
Envirocat
EPZG
100C
16h
N
Cl
H
+
O
C
Cat
Cl
83%
Envirocat EPZG Pertenece a una familia de catalizadores comerciales soportados con

utilidades muy diversas:
Alquilaciones y acilaciones de FriedelFriedel-Crafts,
Crafts, Sulfonaciones,
Sulfonaciones, Reacciones
de oxidaci
oxidacin, Acetilaciones de aldeh
aldehdos y cetonas, etc
etc
Catalizadores s
slidos, en polvo, no t
txicos.
Se pueden filtrar una vez que termina el proceso para utilizarse varias
veces: Se activa 1h antes de ser utilizado por secado azeotr
azeotrpico o
por calefacci
calefaccin a 300300-350
350C y secado en atm
atmsfera de N2
43
B.P. Bandgar, S.R. Jagtap, S.B. Ghodeshwar y P.P. Wadgaonkar; Synth. Commun., 1995, 25, 2993

Sntesis de Hidrazonas y Semicarbazonas de
Aldehdos o Cetonas Sin Disolvente en Condiciones Suaves
R
C O
R'
Gel de slice
H2N G
NaOH
t=1-10min
R
C N
R'
G
Rto. = 90-100%
Sntesis Cl
Clsica Reacci
Reaccin del compuesto carbon
carbonlico con hidrazinas y semicarbazida en
presencia de un catalizador cido o b
bsico (reacciones homog
homogneas)
Principales ventajas del uso de los reactivos soportados en superficies
superficies inorg
inorgnicas s
slidas
Catalizadores Heterog
Heterogneos
neos sobre los procesos homog
homogneos:
Alta selectividad
Cortos tiempos de reacci
reaccin
Ausencia de productos secundarios
Elaboraci
Elaboracin sencilla
44
A.R. Hajipour, I. Mohammadpoor-Baltork y M. Bigdeli; J.Chem. Res. Synop., 1999, 570

Sntesis de Hidrazonas y Semicarbazonas de
Aldehdos o Cetonas Sin Disolvente en Condiciones Suaves
Ph
Ph
C O + H2N NH Ph
Me
Gel de slice
NaOH
t=1min
Ph
O
C O + H2N NH C
Me
NH2
95%
C N
Me
N Ph
H
Ph
Gel de slice
NaOH
t=10min
C N
Me
N C
H
92%
NH2
Compuesto Carbon
Carbonlico (1mmol)
+ Hidrazina semicarbazida (1mmol)
+ NaOH (1mmol)
+ Gel de s
slice (0.1g) imprescindible
Triturar en
mortero
HIDRAZONA SEMICARBAZONA
45
A.R. Hajipour, I. Mohammadpoor-Baltork y M. Bigdeli; J.Chem. Res. Synop., 1999, 570

Reaccin de Biginelli con Catalizador cido Slido
Sntesis sin disolvente de Dihidropirimidinas con Montmorillonita KSF
O
Et
O
CH3
Montmorillonita KSF
130C, 48 h
NH2
H2 N
Et
O
Et
O
H3C
CH3
NH
N
H
82%
Sntesis de Biginelli
OneOne-pot multicomponent reaction
reaction (MCCs)
MCCs)
Condiciones:
Compuesto -dicarbon
dicarbonlico + Aldeh
Aldehdo + Urea Tiourea Derivados
de Dihidropirimidina (propiedades farmacol
farmacolgicas)
En etanol THF
cidos pr
prticos como catalizadores. cidos de Lewis con sales de
metales de transici
transicin mejoran los rendimientos
46
F. Bigi, S. Carloni, B. Frullanti, R. Maggi y G. Sartori; Tetrahedron Lett., 1999, 40, 3465

O
Et
O
CH3
Montmorillonita KSF
130C, 48 h
NH2
H2 N
Et
O
Et
O
H3C
CH3
NH
N
H
82%
Sntesis de Biginelli
OneOne-pot multicomponent reaction
reaction (MCCs)
MCCs)
Compuesto -dicarbon
dicarbonlico + Aldeh
Aldehdo + Urea Tiourea Derivados
de Dihidropirimidina (propiedades farmacol
farmacolgicas)
Cat
Catsis Heterog
Heterognea
Montmorillonita en agua a 100oC, t=48h (Rtos

.=70-80%)
(Rtos.=70
o
Montmorillonita sin disolvente a 130 C t=48h (Rtos
.= 75(Rtos.=
75-85%)
47

O
Et
O
CH3
Montmorillonita KSF
130C, 48 h
NH2
H2 N
Et
NH
H3C
O
MONTMORILLONITA KSF comercial (Fluka

):
(Fluka):
rea superficial 15
1510m2/g, acidez 0.85 meq.H+/g
Composici
Composicin Qu
Qumica: SiO2 (54%), Al2O3 (17%),
Fe2O3 (5.2%), CaO (1.5%), MgO (2.5%), Na2O
(0.4%), K2O(1.5%)
Chemically it is hydrated sodium calcium
aluminium magnesium silicate hydroxide
(Na,Ca)0.33(Al,Mg)2(Si4O10)(OH)2nH2O
Et
CH3
N
H
82%
Aldeh
Aldehdo (10mmol)
+ -Dicarbonilo (10mmol)
+ Urea (15mmol)
+ Montmorillonita KSF (0.5g)
Agitar a 130oC
48h
DIHIDROPIRIMIDINAS
(A
(Aadir CH3OH caliente ~100mL,
filtrar el catalizador y el producto cristaliza)
48

REACCIONES DE CONDENSACION SIN DISOLVENTE
L-L en mortero
O
H
H3C
OH O
O
NaOH
R
H2C
R
20 examples 83-94%
S. X. Wang, J. T. Li, Z. H. Wang, Chinese J. Org. Chem. 2004, 24, 447-449

Describen el mismo proceso con KF-Alumina
49
D.R. Palleros; Green Chem., 2004, 1345

S-L
Preparacin de Alqul Arl teres con Carbonato de
Dimetilo (DMC) y Fenoles via Sntesis Limpia
O
OH
O
+ H3C O
CH3
CH3
CH3
K2CO3
160C
proceso semicontinuo
+ CH3OH + CO2
Se destila
CH3
CH3
94%
(11 ejemplos Rto. = 29-99%)
ARILARIL-METILMETIL-TERES
Sntesis Cl
Clsica: 1) O-Metilaci
Metilacin de fenoles con Sulfato de Dimetilo (DMS) Haluros de
metilo
Necesitan cantidades estequiom
estequiomtricas de base para neutralizar los
subsub-productos cidos
2) Uso de MeOH como agente metilante.
metilante.
Se necesita un catalizador muy cido o altas temperaturas (200(200400oC) y zeolitas como catalizador
50
S. Ouk, S. Thibaud, E. Borredon y P. Le Gars; Green Chem., 2002, 4, 431

S-L
O
OH
O
+ H3C O
CH3
CH3
CH3
K2CO3
160C
+ CH3OH + CO2
Se destila
CH3
CH3
94%
Carbonato de dimetilo (DMC):
En autoclave con lcali o base org
orgnica
Procesos de flujo continuo en fase de vapor con zeolitas, al
alminas, al
alminamina-gel,
gel,
Con hidrotalcita calcinada a 300
300C
Transferencia de fase gasgas-lquido con PEG y K2CO3
Transferencia de fase s
slidolido-lquido con K2CO3-ter corona a 100
100C. Etc
Etc.
51

S-L
O
OH
O
+ H3C O
CH3
CH3
CH3
K2CO3
160C
+ CH3OH + CO2
Se destila
CH3
CH3
94%
Carbonato de dimetilo (DMC) a 160
160C, sin disolvente a presi
presin atmosf
atmosfrica y con
K2CO3 como catalizador:
Mayor econom
economa at
atmica que con MeI,
MeI, MeBr DMS
Green Chemistry
Alta selectividad
Process
Buena velocidad de conversi
conversin
Como subproductos solo CO2 y CH3OH (se destila y se reutiliza)
52

S-L
Dimetilo y Fenoles via Sntesis Limpia
Se
Se aade:
aade: DMC
DMC
Destilan:
Destilan:
MeOH
MeOH yy DMC
DMC en
en exceso
exceso
En
En el
el reactor:
reactor:
p-Cresol
p-Cresol ++ K
K22CO
CO33
(relacin
molar=120)
(relacin molar=120)
Temp. = 160oC
Green Chemistry
Process
53

FORMACIN DE ENLACES C-C: REACCIONES DE SUSTITUCION SOBRE ALUMINA
Etinilacin de Pirroles con 1-Acil-2-bromoacetilenos en Almina:
Un acoplamiento de Sonogashira Inverso
O
+
N
H
O
Al2O3
Br
t.a., 30-60min.
55%
NH
6 ejemplos (Rtos. = 54-70%)
ACOPLAMIENTO DE SONOGASHIRA
No se emplea en PIRROLES
Problemas con los halopirroles
Dif
Difciles de conseguir
Inestables salvo con electroatractores
54
B.A. Trofimov, Z.V. Stepanova, L.N. Sobenina, A.I. Mikhaleva y I.A. Ushakov; Tetrahedron Lett., 2004, 45, 6513

O
+
N
H
O
Al2O3
Br
t.a., 30-60min.
55%
NH
Pirrol (0.5mol) + 11-AcilAcil-2-bromoacetileno (0.5mol)

Triturar en mortero de china 2 min.
con Al2O3 (10 veces en peso)
t.a.
t.a. (exot
(exotrmica 55-8C)
tR = 3030-60 min.
2-ACILETINILPIRROLES
(Extraer el producto con n-hexano, Et2O y Recristalizar)
Recristalizar)
55

O
+
N
H
O
Al2O3
Br
t.a., 30-60min.
55%
NH
PROCESO TOTALMENTE REGIOSELECTIVO:

No se detectan ni 11- ni 33-Aciletinilpirroles
N
H
N
H
H
17%
PRODUCTO SECUNDARIO:
El resultante de adici
adicin de pirrol al compuesto final
56

Alumina
O-
O
Ar
..
N
H
Br
H O
N
Al2O3
N+
H
Ar
Br
Ar
H
Br
Al2O3 -HBr
O
MECANISMO:
N -- ELIMINACI
N
ADICI
ELIMINACI
MECANISMO: ADICI
ADICIN
ELIMINACIN
Se
mica E)
(Estereoqu
Se aisla
aisla el
el intermedio
intermedio (Estereoqu
(Estereoqumica
E)
Ar
NH
57

FORMACIN DE ENLACES C-C
Sntesis de Cetonas Aromticas: Reaccin de Acoplamiento tipo Suzuki-Miyaura
entre Cloruros de cido y cidos Bornicos
(Het)Ar
B(OH)2
Cl
PdCl2 (3.3 mol%)

Na2CO3, 5 min
Ar(Het)
R
Rtos. = 80-95%
cido bor
bornico (1 mmol)
mmol) + Na2CO3 (2 mol) +
Cloruro de cido (1.5 mmol)
mmol) + PdCl2 (3.3 mol %)
No se emplean ligandos
No se detectan productos
de homoacoplamiento
Triturar en mortero
2525-30
30C
tR = 5 min.
CETONAS AROM
AROMTICAS
(A
(Aadir ter, lavar con NaHCO3 y NaCl,
NaCl, secar con Na2SO4
y eliminar el ter a vac
vaco)
B.P. Bandgar y A.V. Patil; Tetrahedron Lett., 2005, 46, 7627
58

REACCIONES DE ACILACION. CATALISIS DE TRANSFERENCIA DE FASE
Mtodo Adecuado para Preparar 5-Aril-2-furoil Tioureas Sustituidas
y Tiosemicarbazidas por Trituracin a Temperatura Ambiente
R O
NO2
O
Cl
R
O
NH4 SCN / PEG400

rt, 2 min., Mortero
O
+
O NH4
S
O
NO2
O
O
O
Ph-NH2
Sntesis Cl
Clsica de Tioureas y Tiosemicarbacidas
Largos periodos de tiempo
Uso de disolventes org
orgnicos vol
voltiles:
CH2Cl2 CH3CN
N C
S
NO2
O
One-pot
One-pot
rt, 4 min.
Mortero
S
N
H
N
H
92%
(12 ejemplos 88-99%)
59
Z. Zhang, X. Wang y Z. Li; Synth. Commun., 2004, 34, 1407
Ph

REACCIONES DE ACILACION. CATALISIS DE TRANSFERENCIA DE FASE
Mtodo Adecuado para Preparar 5-Aril-2-furoil Tioureas Sustituidas
y Tiosemicarbazidas por Trituracin a Temperatura Ambiente
R O
NO2
O
Cl
R
O
NH4 SCN / PEG400

rt, 2 min., Mortero
NO2
O NH4
S
O
O
O
PhO
Cloruro de 55-(2
(2-nitrofenil)
nitrofenil)-2-furoilo (0.5mmol) +
+ Tiocianato am
amnico (0.5mmol) + PEGPEG-400 (0.02mmol)
SLIDO AMARILLO (TLC)

+ Arilamina Hidrazida del cido ariloxiac
ariloxiactico (0.5mmol)
Triturar en mortero gata 11-6min.
TIOUREA TIOSEMICARBAZIDA
Z. Zhang, X. Wang y Z. Li; Synth. Commun., 2004, 34, 1407
O
C
rt, 5 min.
NH2 Mortero
N
H
O
NO2
Triturar en mortero gata 2min.
One-pot
One-pot
C
N C
S
C
S
N C
H
H
N N
H
C
O
OPh
98%
(11 ejemplos 82-99%)
O
60

REACCIONES DE ACILACION. CATALISIS ACIDA
cido Sulfmico Un Catalizador cido Slido Adecuado para la reaccin de Pechmann
H3C
CH3
+
HO
OH
CH3O
H2N-SO3H
130C
20 min
H3C OH
O
HO
HO
REACCI
REACCIN DE PECHMANN: S
Sntesis de CUMARINAS
Condensaci
Condensacin de fenoles y -ceto
cetosteres con un catalizador cido:
CH3
H2SO4, P2O5, FeCl3, ZnCl2, POCl3, AlCl3, PPA, HCl,

HCl, H3PO4, CF3COOH
Mecanismo: 1) Transesterificaci
Transesterificacin entre el ster y el fenol
2) Ciclaci
Ciclacin con p
prdida de H2O
Inconvenientes
Gran cantidad de catalizador
reaccin
Bajos rendimientos
O
O
94%
HO
61
P.R. Singh, D.U. Singh y S.D. Samant; Synlett., 2004, 1909

H3C
CH3
+
HO
OH
CH3O
H2N-SO3H
130C
20 min
H3C OH
O
HO
REACCI
REACCIN DE PECHMANN: S
Sntesis de CUMARINAS
Intentos de mejora:
Uso de MW
Empleo de l
lquidos i
inicos
Cat
Catlisis cida Heterog
Heterognea
cido Sulf
Sulfmico (H2N-SO3H, SA):
Slido cristalino zwiteri
zwiterinico +H3N-SO3- , Acidez media,
No Vol
Voltil, No Corrosivo. til en un gran n
n de reacciones
HO
CH3
O
O
94%
HO
62

H3C
CH3
+
HO
OH
H2N-SO3H
130C
20 min
CH3O
H3C OH
O
HO
HO
+H
- (5mmol)
3N-SO3
CUMARINA
CH3
RESORCINOL (10mmol) + ACETILACETATO DE ETILO (10mmol)
Agitar, 130oC
O
O
94%
HO
(+H2O, filtrar y cromatografiar)

cromatografiar)
63

REACCIONES DE ARILACION sin metales y sin disolvente
O
OH
OH
R
Ar
p-TSA, 125C
O
SEAr
3 horas
Ar
Ar
Esterificacin
3 horas,
DIHIDROCUMARINAS
FENOL ANISOL (5.5mmol) + ACIDO CIN

CINMICO (5mmol)
130oC
Con fenoles sustituidos

en orto- hidrlisis en la
elaboracin con H2O/AcOEt
p-TSA (5mmol)
DIHIDROCUMARINA, STER CIDO
(+H2O, extraer con AcOEt,

AcOEt, secar, evaporar y cromatografiar)
cromatografiar)
EtO
OMe
OH
Ar
Ar
OH
R
OMe
p-TSA, 125C
R
O
3 horas
SEAr
EXCLUSIVAMENTE EN POSICIN PARA(cuando hay un sustituyente se produce en orto-)
Ar
OH
A.R. Jagdale, A. Sudalai; Tetrahedron Lett., 2007, 4895
64
Sntesis de O-Fosfatos de Cianhidrinas Racmicas
O
O
Ar
O
Ar'
N C P
OEt
Et3N
OEt
t.a.
NC
O P
Ar
Ar'
OEt
OEt
23 ejemplos, Rtos.= 72 - 98%

COMPUESTO CARBON
CARBONLICO (0.5 mmol)
mmol) +
CIANOFOSFONATO DE DIETILO (1.1(1.1-2.0 eq.)
eq.)
Agitar, t.a.
t.a.
Ar=H
Ar=H < 5min.
Et3N (10 mol%,7

mol%,7L)
CIANOFOSFATOS
65
A. Baeza, C. Njera y J.M. Sansano; Arkivoc., 2005, 353-363

Reaccin de arenos -excedentes con alcoholes allicos y benclicos sustituidos
catalizada por un cido de Brnsted
OH
CF3COOH p-TolSO3HH2O
(0.05 mmol)
+
1.0 mmol
CH3
50C
5.0 mmol
80 / 20
Rto. global = 87 %
Alternativa limpia frente a procedimientos que utilizan catalizadores

catalizadores met
metlicos
Buena tolerancia con heterociclos sensibles a los medios cidos
Elevada regioselectividad
25 ejemplos con Rto.
Rto. Global = 5555-95%
66
J. Le Bras y J. Muzart; Tetrahedron, 2007, 63, 7942-7948

Ac. Brnsted
R-OH + Ar-H
R-Ar
50C
OMe
OH
OH
OMe
MeO
3
Me
O
2
R
R1 = Me, Ph, H
R2 = H, R3 = Ph
R2 = OMe, R3 = Me
Alcoholes Utilizados
N
H
N
H
Arenos Utilizados y Regioselectividad Observada
Alternativa limpia frente a procedimientos que utilizan catalizadores

catalizadores met
metlicos
Buena tolerancia con heterociclos sensibles a los medios cidos
25 ejemplos con Rto.
Rto. Global = 5555-95%
67
J. Le Bras y J. Muzart; Tetrahedron, 2007, 63, 7942-7948

Apertura regioselectiva de epxidos con imidazoles y benzimidaloles
R
2
R
6 ejemplos, Rto. = 72 -92%
R
H
N
OH
H
N
OH
60C, 12h
R
2
R

3
Se utilizan materiales f
fcilmente asequibles
No precisa de catalizadores met
metlicos
Las condiciones de reacci
reaccin son suaves
Manipulaci
Manipulacin sencilla que permite trabajar a escala de gramos
68
R. Torregrosa, I. M. Pastor y M. Yus Muzart; Tetrahedron, 2007, 63, 469-473

Sntesis de 3-amino-2,4-dicarbonitrilo-5-metilbifenilos
R
H
O
CN
H3C
2
CN
H3C
CN
NaOH
O
triturar
H3C
NH2
CN
ALDEH
ALDEHDO (2mmol) + MALONONITRILO (5mmol) +
ACETONA (5mmol) + NaOH (1.5 eq.)
eq.)
Triturar 22-5 minutos
t.a.
t.a.
BIFENILO
(+ H2O, filtrar, secar y recristalizar)
recristalizar)
69
L.Rong, H. Han, H. Jiang, D. Shi y S. Tu; Synth. Commun., 2008, 38(7), 7942-7948

Sntesis de 3-amino-2,4-dicarbonitrilo-5-metilbifenilos
MECANISMO:
MECANISMO:
CN
Ar
Ar
OH o
+
H
H3C
CH3
CN
Ar
+
O
CN
O
OHo
OHo
NC
OHo
NC
CH3
Ar
Ar
Ar
OHo
CN
CN
O
CH3
Ar
CH3
NC
Ar
NC
o
CN
CH3
H2N
CN
Ar
NC
NC
OH
o
CH3
H2N
CN
Ar
Ar
CH3
H2N
CN
CN
N C
NC
NC
NC
NC
CH3
CN
OHo
CN
H3C
CN
NC
CN
CN
NC
CH3
CN
CH3
HN
CN
70
L.Rong, H. Han, H. Jiang, D. Shi y S. Tu; Synth. Commun., 2008, 38(7), 7942-7948

REACCIN DE HETEROCICLACIN
Sntesis de 4-aril-3-ciano-2,5-dihidro-1H-indeno[1,2-b]piridn-2-ona y
de 4-aril-3-ciano-1,2,5,6-tetrahidrobenzo[h]quinoln-2-ona
O
R
( )n
+
O
2 mmol
n=1, p.f.= 38-40C
n=2, p.f.= 2-7C
H2N
NaOH (5 mmol)
CN
2 mmol
2 mmol
p.f. < 70C
p.f.= 119-121C
70C
10-15 min.
CN
( )n
N
H
Rtos. = 82-95%
71
L.Rong, H. Han, H. Jiang, Q. Zhang y S. Tu; Synth. Commun., 2009, 39, 1027-1034

FORMACIN DE ENLACES C-N y C-Br
N-Heteroarilaminidas de piridinio: sntesis y reactividad sin disolvente en

condiciones mecanoqumicas
Cl
Cl
+
N
N+ I
NH2
A partir de 2g del yoduro de

N-aminopiridinio, Rto. = 77%
K2CO3 (1.11 mmol)

Triturar en mortero 5 min.
+N
N
Cl
82 %
0.37 mmol
0.37 mmol
+N
NBS (1.11 mmol)
+N
N
NH
Cl Triturar en mortero 5 min.
N
N
PROCESOS REGIOSELECTIVOS
+N
N
Br
Cl
N
N
77 %
1 mmol
M. Crdoba, V. Abet, M. Morn, R.R. Castillo, C. Burgos y M.L. Izquierdo; Arkivok, 2011, 3, 156-165
72

VENTAJAS Y CARACTERSTICAS DE LAS REACCIONES SIN DISOLVENTE
Se elimina el uso de disolventes contaminantes
Puede aplicarse a un gran nmero de procesos
Se disminuyen los costes debido a la simplificacin del trabajo experimental
Las reacciones son rpidas y con alto rendimiento
Permite la realizacin de reacciones en paralelo
Su eficacia se aumenta asociada a otras tcnicas (UV, MW,ultrasonidos)
La orientacin espacial o empaquetamiento especficos de los reactivos en estado
cristalino puede permitir:
Preparar productos distintos a los obtenidos en disolucin
Lograr una elevada estereoselectividad en los productos sintetizados
http://es.wikipedia.org/wiki/Reacciones_sin_disolventes
73
GRACIAS POR
VUESTRA ATENCIN
Universidades de Alcal, Complutense y S. Pablo-CEU

Doctorado en Qumica Mdica
ESTRATEGIAS EN
SNTESIS DE FARMACOS
REACCIONES SIN DISOLVENTE (Junio 2011)
M Luisa Izquierdo Ceinos
74

2011-B12-MIC Reacciones Sin Disolvente

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REACCIONES SIN DISOLVENTE

REACCIONES SIN DISOLVENTE

REACCIONES SIN DISOLVENTE

REACCIONES SIN DISOLVENTE

Un cambio en el disolvente puede:

REACCIONES SIN DISOLVENTE

Las restricciones en el uso de disolventes son cada vez mayores:

REACCIONES SIN DISOLVENTE

REACCIONES SIN DISOLVENTE

Aumento de la cantidad de producto

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REACCIONES SIN DISOLVENTE

Destilacin piroltica de sales clcicas o bricas de cidos carboxlicos para

Algunas reacciones de Friedel-Crafts o de Fries

REACCIONES SIN DISOLVENTE

N-Alquilacin de Derivados de Purina y de Pirimidina Utilizando Catalizadores

G. Bram, G. Decodts; Synthesis, 1999, 543

Ventajas sobre otros m

REACCIONES SIN DISOLVENTE

REACCIONES SIN DISOLVENTE

REACCIONES SIN DISOLVENTE

Otros intentos de preparar estos steres no han tenido xito:

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REACCIONES SIN DISOLVENTE

En planta piloto a escala de ~ 20 Kg sobre la mezcla de is

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REACCIONES SIN DISOLVENTE

REACCIONES SIN DISOLVENTE

REACCIONES SIN DISOLVENTE

REACCIONES SIN DISOLVENTE

REACCIONES SIN DISOLVENTE

REACCIONES SIN DISOLVENTE

REACCIONES SIN DISOLVENTE

Nitroalcano (4mmol) enfriar hielo/agua

R. Ballini, G. Bosica y M. Parrini; Chem. Lett., 1999, 1105

REACCIONES SIN DISOLVENTE

K2CO3 (10% equiv.)

REACCIONES SIN DISOLVENTE

K2CO3 (10% equiv.)

REACCIONES SIN DISOLVENTE

K2CO3 (10% equiv.)

PRODUCTO FINAL (Enlace CC-C)

Z. Zhang, Y-W. Dong, G-W. y K. Komatsu; SynLett, 2004, 61

REACCIONES SIN DISOLVENTE

Throughout the present study,

REACCIONES SIN DISOLVENTE

REACCIONES SIN DISOLVENTE

High energy ball-milling

REACCIONES SIN DISOLVENTE

REACCIONES SIN DISOLVENTE

K2CO3 (10% equiv.)

Z. Zhang, Y-W. Dong, G-W. y K. Komatsu; SynLett, 2004, 61

REACCIONES SIN DISOLVENTE

K2CO3 (10% equiv.)

Frecuencia de vibracin Energa mecnica

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21 ejemplos, Rto. = 80 - 100%

REACCIONES SIN DISOLVENTE

REACCIONES SIN DISOLVENTE

REACCIONES SIN DISOLVENTE

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