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Artculo de Revisin
ABSTRACT
ADHESION MOLECULES INVOLVED IN TRYPANOSOMA CRUZI INVASION TO THE
HOST CELLS
Trypanosoma cruzi, is the causative agent of Chagas disease, an endemic pathology in Latin America
and a huge public health problem. This protozoan is a hemoflagelate parasite that develops in three different
cellular forms: amastigote, tripomastigote and epimastigote. T. cruzi is one of the most successful pathogens
due to its capacity for infection, survival and persistence in mammalian hosts. A key step for T. cruzi
persistence is the stage of invasion. For this process, T. cruzi expresses different adhesion molecules on
its surface, such as mucins, trans-sialidases and other glycoproteins that allow it to enter into the host cell.
These molecules are differentially expressed in the different cellular forms of the parasite, and are essential
for the host-parasite interaction. In this review major adhesion molecules involved in invasion of host cells
by trypomastigotes will be addressed.
Key words: Trypanosoma cruzi, Cellular Invasion, Glicoproteins, Adhesion molecules, Transsialidases, Mucins.
RESUMEN
Trypanosoma cruzi es el agente causal de la Enfermedad de Chagas, problema endmico en Amrica
Latina y de gran importancia en salud pblica. Este protozoo es un parsito hemoflagelado que desarrolla
tres formas celulares: amastigote, tripomastigote y epimastigote. T. cruzi es uno de los patgenos ms
exitosos en relacin a la capacidad de infeccin, sobrevida y persistencia en hospederos mamferos. Una
Recibido: 20 de Enero de 2014. Aceptado: 20 de Junio de 2014.
Correspondencia: Dr. Gonzalo Cabrera Vallejos
Independencia 1027, Santiago de Chile.
Fono: 56-2-29786018
E-mail: gcabrera@med.uchile.cl
Financiamiento: Beca CONICYT Doctorado 21110573/2011, Proyecto FONDECYT 1130113.
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de los procesos claves para la persistencia de T. cruzi es la etapa de invasin. Para ello T. cruzi expresa
diferentes molculas de adhesin en su superficie como mucinas, transialidasas y otras glicoprotenas que le
permiten ingresar a la clula hospedera. Estas molculas se expresan de forma diferencial en las diferentes
formas celulares del parsito, y son fundamentales para la interaccin hospedero-parsito. En esta revisin
se abordan principales molculas de adhesin que participan en la invasin de clulas hospederas por parte
de los tripomastigotes.
Palabras clave: Trypanosoma cruzi, Invasin Celular, Glicoprotenas, Molculas de adhesin, Transsialidasas, Mucinas.
INTRODUCCIN
Trypanosoma cruzi es el agente causal de la Enfermedad de Chagas, actualmente reconocida como
una de las 13 enfermedades tropicales ms desatendidadas del mundo, siendo un problema endmico
de Amrica. A nivel global existen aproximadamente entre 7 a 8 millones de personas infectadas
y alrededor de 40 millones en riesgo de contraer la
enfermedad (Coura, 2007; Yun et al, 2009; WHO,
2014).
En la diferenciacin de una forma celular a otra,
T. cruzi sufre profundos cambios morfolgicos y
bioqumicos que incluyen la remodelacin de molculas presentes en la superficie parasitaria, lo que
permite la invasin a diferentes tipos de clulas. Al
mismo tiempo dichas modificaciones se relacionan
a la capacidad de resistir y evitar los mecanismos
de defensa inmune de hospederos triatominos y
mamferos, perpetuando la infeccin y estableciendo de esta forma la fase crnica de la Enfermedad
de Chagas (Buscaglia et al, 2006). Por esta razn,
la invasin celular pasa a ser una etapa clave en el
establecimiento de la infeccin intracelular de patgenos en hospederos susceptibles.
El proceso de invasin celular involucra una
serie de vas de sealizacin entre las clulas del
agente infeccioso y su hospedero, que parecen claves en el establecimiento de una infeccin (Caler et
al, 1998). Se ha establecido que un incremento en
la concentracin intracelular de calcio libre en la
clula es fundamental para el ingreso del parsito
a la clula mediado por lisosomas. As, tripomastigotes (forma infectiva de T. cruzi) son capaces de
provocar un aumento transitorio de las concentraciones de calcio en una amplia variedad de clulas eucariontes. Este efecto no ha sido observado
al incubar clulas de mamferos con epimastigotes
(forma no infectiva de T. cruzi) (Caler et al, 1998).
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etapa es vital para T. cruzi que las formas tripomastigotes logren sobrevivir a un estado altamente oxidativo que se genera al interior de dicha vescula.
Finalmente los parsitos escapan hacia el citoplasma de la clula hospedera, estableciendo una infeccin intracelular (Caradonna & Burleigh, 2011;
Osorio et al, 2012).
T. cruzi ha sido capaz de desarrollar diversos
mecanismos complejos y redundantes (Epting et
al, 2010) que le permiten asegurar que el proceso
de invasin ocurra de manera efectiva y eficiente.
Sin embargo, la invasin celular es un proceso que
vara de acuerdo a diferentes factores tales como
la cepa de T. cruzi, la forma celular parasitaria y el
tipo de clula hospedera, entre otros (de Souza et al,
2010). As, tripomastigotes expresan un repertorio
de molculas que pueden ser cualitativa o cuantitativamente diferente cuando se comparan con otras
formas celulares de T. cruzi o cuando se comparan
diferentes cepas del parsito (Alves & Colli, 2007).
Actualmente se conocen diferentes glicoprotenas
de la superficie con propiedades de adhesin celular que se expresan en el tripomastigote metacclico tales como gp90, gp82, gp30 y gp35/50, y que
son diferencialmente expresadas en las diferentes
cepas, mediando vas de sealizacin que pueden
resultar o no en la internalizacin eficiente parsito
(Yoshida, 2006). Por otra parte, en estudios in vitro
realizados por Schenkman y colaboradores, se seala que el proceso de invasin es exitoso cuando el
rango de temperatura se encuentra entre 25 a 37C.
A temperaturas menores a las mencionadas, disminuye la invasin celular, llegando a ser inhibida a
4C (Schenkman et al, 1991).
Para poder infectar clulas mamferas no fagocticas, los tripomastigotes de T. cruzi gatillan la
sealizacin de Ca2+ en el hospedero, lo que lleva
al reclutamiento y fusin de lisosomas en el sitio
de unin al parsito (Motta et al, 2012). Se ha visto
que tripomastigotes metacclicos expresan 3 molculas que inducen sealizacin a travs de Ca2+: las
glicoprotenas gp82, gp30 y gp 35/50. Dependiendo del tipo cepa de T. cruzi se expresar mayoritariamente una u otra glicoprotena de manera activa
y por lo tanto, diferentes cepas podrn activar diferentes rutas de sealizacin de Ca2+ relacionadas a
la invasin (Yoshida & Cortez, 2008).
En resumen, T. cruzi presenta un repertorio de
diferentes molculas que se expresan a nivel de superficie celular, destinadas a la invasin de un gran
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ms se caracterizan por anclarse a un tallo glicosilfosfatidilinositol (GPI) (Alves & Colli, 2007).
Este grupo de glicoprotenas incluyen genes
con variables grados de homologa, que codifican
para protenas con y sin actividad trans-sialidasa.
Aquellas que tienen actividad trans-sialidasa poseen una tirosina (Tyr374) en el sitio cataltco, y que
es reemplazada por una histidina en aquellas protenas que no presentan actividad trans-sialidasa.
Adems, ha sido caracterizado por tener al menos
la presencia de un dominio conservado para neuraminidasa (ASP box- SxDxGxTW) y otro dominio
VTN (VTVxNVxLYNR) (Alves & Colli, 2007;
Mattos et al, 2014).
La superfamilia gp85/TS se ha dividido en
ocho subgrupos: Grupo I que posee funcin transsialidasa; Grupo II compuesto por glicoprotenas
llamadas gp85 y que forman parte de la superficie
del parsito, como por ejemplo Tc-85, gp90 y gp82,
que se relacionan con los procesos de adhesin e
invasin de la clula hospedera; Grupo III que contiene protenas de superficie asociadas al flagelo del
parsito, como es el caso de FL-60 que es una protena capaz de inhibir la va del complemento de la
clula hospedera; Grupos IV-VIII no se ha encontrado una funcin conocida (Mattos et al, 2014).
3.4 Gp82: Es una glicoprotena de 82 kDa, que fue
identificada por primera vez en la superficie de tripomastigotes metacclicos utilizando el anticuerpo
monoclonal 3F6 (Neira et al, 2003; Maeda et al,
2012; Correa et al, 2013). En 1994, Araya y colaboradores definieron esta molcula como parte
de la superfamilia gp85/TS, al identificar dos dominios Asp altamente conservados (SxDxGxTW),
que ya haban sido descritos en sialidasas bacterianas. Posteriormente se describi un motivo subterminal (VTVxNVFLYNR), caracterstico de esta
superfamilia de T. cruzi (Araya et al, 1994; Yoshida, 2009).
Si bien el gen que codifica para gp82 es transcrito tanto en tripomastigotes metacclicos como
en epimastigotes, ha sido complejo encontrar el
mRNA de gp82 en esta ltima forma celular, ya
que carecen de los mecanismos de estabilizacin de
dicho mensajero que s poseen los tripomastigotes
metacclicos (Cortez et al, 2014). Por otra parte, se
ha demostrado, mediante ensayos de dot blot, que
el gen que codifica para gp82 se encuentra presente
en mltiples copias distribuidas en varios cromosomas de T. cruzi (Songthamwat et al, 2007).
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ficie, llegando a ser tan infectivos como los tripomastigotes de la cepa CL que expresan una alta
proporcin de gp82 (Neira et al, 2003; Yoshida &
Cortez, 2008; Maeda et al, 2012). Sin embargo, tripomastigotes metacclicos de cepas que carecen de
gp82 son menos infectivos por va oral, probablemente debido a la baja eficiencia de gp30 para unirse a las mucinas de la mucosa gstrica (Yoshida,
2006).
Tanto gp82 como gp30 participan en la invasin eficiente de tripomastigotes metacclicos a
clulas hospederas mediante la induccin de la sealizacin de Ca2+, una vez que el parsito se ha
desprovisto de gp90 (Covarrubias et al, 2007). En
estudios in vitro se ha establecido que gp30 induce
sealizacin de Ca2+ en clulas HeLa de la misma
manera que lo hace gp82, por lo que se cree que
poseen un sitio de adhesin similar en la clula del
hospedero mamfero (Neira et al, 2003).
3.8 Cruzipana: tambin conocida como cruzaina
o gp57/51, es una cistena proteasa lisosomal de T.
cruzi que tambin puede encontrarse en menor medida en la membrana plasmtica parasitaria (Alvarez et al, 2012). Es la cistena proteasa mejor caracterizada y cumple un rol fundamental en la progresin de la Enfermedad de Chagas (Gea et al, 2006).
Se expresa en todas las cepas y todas las formas
celulares de T. cruzi, sin embargo, en epimastigotes la concentracin es apreciablemente mayor que
en el resto de las formas celulares, encontrndose
asociada al reservosoma (Cazzulo, 1999; Schnapp
et al, 2002; Alvarez et al, 2012; Maeda et al, 2012).
Cruzipana es una protena homloga a miembros
de la superfamilia papana, excepto por el dominio
C-terminal que es nico para T. cruzi (Schnapp et
al, 2002).
Esta glicoprotena posee un peso molecular
aproximado de 41 kDa (Cazzulo, 1999) y se sintetiza como zimgeno (Gea et al, 2006). Presenta una
gran variedad de isoformas, siendo la cruzipana 2
la isoforma homloga de menor masa molecular y
la que presenta las mayores propiedades divergentes. sta se expresa principalmente en tripomastigotes y amastigotes. En tripomastigotes se localiza
en el bolsillo flagelar mientras que en amastigotes
se ubica en la superficie celular, probablemente
para interactuar con el citoplasma de la clula hospedera (Gea et al, 2006). Existen algunas otras isoformas que son secretadas al medio extracelular por
los tripomastigotes y que seran altamente relevan-
En organismos eucariontes recientes no ha sido encontrada, salvo en plantas (Motta et al, 2012). En
bacterias tiene una actividad similar a la tripsina,
escindiendo pptidos en residuos de lisina y arginina. Adems, es capaz de hidrolizar pptidos con
sitios dibsicos mucho ms rpido que los sustratos
monobsicos (Polgar, 2002; Yan et al, 2006).
En E. coli, el rol de la enzima no ha podido ser
dilucidado, sin embargo, en tripanosomtidos, especficamente Trypanosoma brucei, la inhibicin
de esta enzima ha sido utilizada como blanco teraputico para la tripanosomiasis africana. Por su
parte, en T. cruzi se ha demostrado que participa
en el proceso de invasin de clulas no fagocticas, generando un agonista activo a partir de un
precursor citoslico, que lleva al aumento de calcio
intracelular de la clula hospedera. Este evento es
fundamental para el reclutamiento y fusin de lisosomas de las clulas del hospedero mamfero en
el sitio de unin con el parsito y por lo tanto, de
gran importancia para la internalizacin del parsito (Polgar, 2002; Alvarez et al, 2012; Motta et al,
2012; Abraho et al, 2013).
Experimentos realizados por Caler y colaboradores (Caler et al, 1998) sealan que la generacin
de cepas de T. cruzi knock-out para el gen que codifica la oligopetidasa B disminuye en aproximadamente un 75% la infectividad de los tripomastigotes en clulas HeLa, mioblastos, fibroblastos y
en modelos murinos. El defecto de invasin estara
asociado a la imposibilidad de los tripomastigotes
knock-out de movilizar Ca2+ desde las reservas de
las clulas mamferas. Al respecto, se ha demostrado que la incubacin de clulas mamferas con
extractos de tripomastigotes carentes de OPB no
generan el mencionado incremento de la movilizacin de Ca2+. Sin embargo, cuando se adiciona
OPB exgena, es posible reconstituir dicha movilizacin. Todo lo anteriormente mencionado estara
indicando que la oligopeptidasa B posee un rol relevante en la invasin de T. cruzi en clulas mamferas (Caler et al, 1998; Abraho et al, 2013).
DISCUSIN
Trypanosoma cruzi posee una serie de molculas de adhesin que participan en el proceso de
invasin celular y que por lo tanto, juegan un rol
fundamental en la persistencia de la infeccin pa-
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La enzima OPB es considerada un factor de virulencia que se encuentra presente tanto en T. cruzi
como en T. brucei. Adems otros tripanosomtidos
como Trypanosoma evansi y Leishmania donovani
expresan dicha protena. En Trypanosoma evansi,
se ha observado que OPB acta como factor de virulencia al inactivar el factor natriurtico atrial en
el torrente sanguneo de los hospederos infectados
(Morty et al, 2005). Por su parte, en Leishmania
donovani se logr generar una cepa knock-out para
el gen de OPB la que fue comparada con los parsitos de fenotipo silvestre. Sorprendentemente se
observ que hubo un incremento significativo de la
respuesta de los macrfagos contra la Leishmania
cuando los parsitos tenan suprimido el gen para
OPB. Tambin se ha reportado que aquellos parsitos que carecen del gen OPB, presentan una baja
virulencia cuando son inyectados en la almohadilla
plantar en un modelo de infeccin murino (Swenerton et al, 2011). De forma similar, tambin se
ha establecido que en bacterias estas enzimas son
muy importantes para la patogenicidad (Yan et al,
2006). Finalmente es importante sealar que OPB
ha sido sealada como un blanco teraputico efectivo para el tratamiento de la Enfermedad del Sueo
generada por T. brucei, por lo que tambin podra
en un futuro llegar a establecerse como un blanco
para el desarrollo de nuevas drogas para el tratamiento de la Enfermedad de Chagas (Alvarez et al,
2012).
En el caso de las trans-sialidasas parasitarias
se ha intentado generar inhibididores de manera
equivalente a lo reportado para enzimas con caractersticas similares, como la protena neuraminidasa. Sin embargo, la baja afinidad de TS por estos
compuestos, sumado a las complejas caractersticas
bioqumicas y moleculares de este grupo enzimtico, dificultan de manera significativa la sntesis de
inhibidores potentes. De todos modos en la actualidad grupos cientficos an continan con la bsqueda de mejores compuestos que logren inhibir
la actividad cataltica de las trans-sialidasas de T.
cruzi (Miller & Roitberg, 2013).
CONCLUSIN
El estudio de las molculas de adhesin presentes
en tripomastigotes, forma infectiva de T. cruzi, ha
incrementado fuertemente el conocimiento del pro-
ceso de invasin parasitaria en clulas del hospedero mamfero. Actualmente la escasa efectividad
de las drogas disponibles para el tratamiento de la
Enfermedad de Chagas, principalmente durante la
fase crnica, hace necesario el diseo de nuevas
drogas para combatir esta parasitosis. En este sentido, las molculas de adhesin son una excelente
alternativa de investigacin, pues adems de ser
muy importantes para la sobrevida y persistencia
del parsito, no presentan molculas homlogas en
humanos, lo que es facilita la sntesis de drogas que
alteren la viabilidad parasitaria sin poner en riesgo
la salud del hospedero mamfero.
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