CURS DE EMBRIOLOGIE UMAN NORMAL I PATOLOGIC

INTRODUCERE
Embriologia, tiina care se ocupa cu studiul embrionilor, are un coninut mai larg la om,
cuprinznd ntreaga perioad de dezvoltare prenatal,etapa embrionar i etapa fetal.
Embriologia actual definete i interpreteaz astzi fenomenele dezvoltrii: inducia,
reglarea, micrile celulare sau formarea primordiilor, prin prisma geneticii i,a biologiei
moleculare. Se cunosc acum mai multe mecanisme prin care oul fecundat,ca prim celul a
unui organism nou, se dezvolt i se diversific; de asemenea, se tie c dezvoltarea i
diferenierea snt strns corelate cu activitatea genelor i snt controlate de acestea; au fost
identificate gene ale dezvoltrii sau morfogene.
Dezvoltarea prenatal, ca i cea postnatal, nu se desfoar totdeauna normal. Accidentele
dezvoltrii induc o ntreag patologie pre- i postnatal. Multe din aceste accidente exprimate
rea anomalii congenitale trebuie bine cunoscute att de ctre medicii de orice specialitate
(pediatri, obstetricieni, chirurgi, medici de medicin general, stomatologi etc), ct i de ctre
studeni. Anomaliile congenitale, pe lng faptul c ajut nelegerea dezvoltrii normale, impun
medicului, o atitudine profilactico-curativ, ele grevnd morbiditatea i mortalitatea perinatal.
Perioada dezvoltrii prenatale este o perioad de mare sensibilitate n dinamismul ei; morfo- i
fiziogenetic existnd premisele, strii ulterioare de sntate sau de boal.
Genetica i biologia reproducerii i a embriogenezei, descifrnd multe secrete ale
dezvoltrii, au adus embriologia, n preocuparea i practica medical curent, raaerializnd prin
tehnici ndrznee sclipiri ale minii omeneti, nzuine irealizabile altdat, ca: fecundaia i
dezvoltarea in vitro, transferul de gene, clonarea, i a iniiat o nou direcie n embriologie
pentru viitor. Este genetica dezvoltrii embrionare, pe care o ncredinm spre mai departe
elevilor notri medici, actuali i viitori studeni.
Dezvoltarea prenatal ncepe cu fecundaia, cnd se formeaz zigotul, din contopirea
gametului feminin cu cel masculin, moment care corespunde cu nceputul
realizrii
programului genetic
individual. Destinul zigotului depinde n primul rnd de calitatea
gameilor i de mediul n care zigotul se dezvolt.
n perioada prenatal a dezvoltrii, exist stadii caracteristice cu importan deosebit n
biologia dezvoltrii.
Gametogeneza este perioada n care se formeaz i se maturizeaz n organismul prinilor
celulele sexuale, difereniate i foarte specializate.
Fecundaia reprezint contopirea celor 2 gamei de sex opus, avnd ca rezultat zigotul sau
celula, cu care ncepe dezvoltarea unei fiine noi.
Morula este rezultatul diviziunilor rapide ale zigotului la 3 zile de la fecundaie, rezultnd
un germene cu aspect de mur i blastomere de 2 feluri, interne i externe.
Blastocistul reprezint stadiul n care apare cavitatea numit blastocel, la polul opus
blastomerelor interne. La amfibieni, n acest stadiu (de blastul), se iniiaz cmpurile
morfogenetice i se difereniaz viitoarele celule sexuale. La om, blastocistul dureaz de la
sfritul primei sptmni i pn la sfritul celei de-a 2-a.
Gastrularea este stadiul n care prin multiplicri i micri celulare se
formeaz cele 3, foie embrionare primare: endodermul, ectodermul i mezodermul. Acum se
realizeaz embrionul tridermie i se sintetizeaz proteina de specie. Gastrularea cuprinde
sptmna a 3-a.
Neurulaia definete stadiul n care apare placa neural i se formeaz tubul neural ca
fenomen, secundar induciei notocordului; apar somitele, ncepe organogeneza histogeneza i
fiziogeneza embrionului. Acest stadiu, are loc n sptmna a 4-a
Organogeneza ncepeau apariia primordiilor de organe. Este o perioad de mare sensibilitate,
dominat de diferenieri celulare maxime. Se desfoar ntre, vrsta de 2 sptmni, i 2, luni.
Histogeneza, care ncepe concomitent, dureaz mai mult i n unele cazuri se continu i dup
natere.
1

Fiziogeneza ncepe discret, n perioada gastrulrii i se perfecteaz odat cu dezvoltarea

organelor n condiiile specifice ale dezvoltrii intrauterine: mediul lichid i relaiile cu mama.
n viaa intrauterin, produsul de concepie poart denumiri diferite: el este germene n primele
2 sptmni, embrion ntre 2 sptmni i 2 luni, ft neviabil ntre 2 luni i 6 luni, ft viabil
ntre 6 i 9 luni. Termenul de concept folosit de unii autori definete embrionul cu toate
nveliurile lui.
Diferenierea specific uman a embrionului ncepe dup.2 luni, iar viabilitatea este posibila
dup 6 luni, prin maturizarea aparatului respirator, care devine apt pentru respiraia aerian.
Durata normal a gestaiei la om este de aproximativ 273 de zile; 9 luni solare sau 10 luni
lunare, perioad dup care se nate ftul matur. Naterea nainte de termen este prematur i
ftul prematur necesit ngrijiri speciale.
ETAPELE CARE PRECED IMPLANTAREA . GAMETOGENEZA I PATOLOGIA EI
Gametogenez cuprinde o serie de procese, n cursul crora se formeaz i se difereniaz
n glandele sexuale spermatozoidul i ovulul, celulele sexuale, mature, capabile de fecundare.
Ca prim faz, ea condiioneaz dezvoltarea individual i traseaz drumul i rezultatul
evoluiei ulterioare a produsului de concepie.
Cele 2 celule foarte specializate ajung la sfritul primei diviziuni meiotice a
gametogenezei s posede jumtate din numrul de cromozomi caracteristic speciei, numr care
se va reface n zigot, prin aportul cromozomilor gametului de sex opus. Prin gametogenez; se
asigur stabilitatea speciei, odat cu stabilirea numrului de cromozomi i variabilitatea ei prin
recombinri i mutaii ale materialului, genetic.
n timpul meiozei, cei 46 de cromozomi (44 autozomi i 2 cromozomi de sex) se dispun n
23 de perechi de cromozomi omologi, n fiecare pereche existnd cte un cromozom provenit
de la mama i unul de la tat.
n acelai timp, cei 2 cromozomi din pereche se vor separa, trecnd cte unul din fiecare
pereche n cele 2 celule-fiice, care vor deveni gamei, fiecare cu cte 23 de cromozomi, asortai
la ntmplare din cromozomii materni i paterni. Aceast asortare ntmpltoare a
cromozomilor n gamei n timpul meiozei determin diversitatea enorm a genotipurilor,
pentru fiecare din cele 23 de perechi de cromozomi existnd 23 de combinaii diferite.
Diversitatea genetic crete i mai mult prin recombinrile genetice din meioz, care se produc
cu mare frecven la om.
Meioza reprezint o etap dificil a gametogenezei, n care pot s apar accidente de nondisjuncie sau de ntrziere anafazic, avnd c rezultat formarea de gamei anormali genetic;
acetia au anse egale de participare la fecundaie ca cei normali, dar au consecine
detrimentale n embriogenez.
Gametogeneza poate fi influenat de o serie de factori (fizici,chimici, infecioi,
nutriionali i de alt natur), care acioneaz diferit. Radiaiile ionizante produc degenerri
ale foliculilor ovarieni primari cu transformarea lor hialin.
Lumina favorizeaz activitatea ovarian (ovulaia), prin ci retino-hipotalamice, fapt
confirmat la om de amenoreea de noapte polar a femeilor eschimose.
Progesteronul inhib ovulaia, fapt pentru care este folosit n prepararea unor contraceptive
orale, iar FSH o stimuleaz. Aceti hormoni se folosesc n practic pentru producerea
ciclurilor, n cazuri de sterilitate prin anovulaie.
Ovogeneza mai este influenat i de starea de nutriie a femeii prin intermediul centrului
hipotalamo-hipofizar, care comand activitatea ciclic ovarian .
Spermatogeneza este influenat de temperatur. n general, o temperatur peste 35, ct
este temperatura normal n scrot, produce degenerarea celulelor sexuale. Astfel, n ectopia
testicular intern, n tubii seminiferi dispar celulele seminale i snt prezente numai celulele
Sertoli.
Spermatogeneza este stimulat de FSH, pn la formarea spermatocitelor secundare.
Maturarea pn la spermatoziozi se face prin aciunea testosteronului secretat de celulele
2

interstitiale, ele nsele la rndul lor stimulate de hormonul ICSH al hipofizei anterioare.
Virusul urlian, n caz de orhit urlian, ti mod indirect, prin edem inflamator, comprim
tubii seminiferi i poate determina atrofia lor.
Unele infecii cronice, tuberculoza sau nefrita, au de asemenea efecte negative asupra
spermatogenezei.
Alcoolul i benzinele snt toxice spermatice la roztoare, fapt dovedit prin cercetri
experimentale: alcoolul stimuleaz spermatogeneza prin congestie vascular interstiial n
prima faz i mrete numrul formelor anormale de spermatoztoizi.
Medicamentele fenotiazinice produc necroza spermatogoniilor secundare i scad libidoul.
n acelai fel, acioneaz i alte medicamente psihotrope, dar cu variaii individuala. Aa snt
medicamentele anxiolitice, neuroleptice, antidepresivele triciclice i tetraciclice.
Alte medicamente influeneaz negativ spermatogeneza: busulfanul (Myleran, Citosulfan),
utilizat n tratamentul leucemiilor i metotrexatul.
Substanele radioactive i unele metale grele (cadmiu) au,efect toxic asupra
spermatogenezei.
Carenele alimentare proteice i vitaminice, hipovitaminozele A, B, C, E, inhib
spermatogeneza.
Varicocelul tulbur spermatogeneza, printr-un mecanism; incomplet cunoscut, fie prin
creterea temperaturii din cauza stazei, fie prin metabolii toxici. Fenomenele pot s dispar n
urma interveniei chirurgicale.
Unii hormoni pot, de asemenea, s influeneze spermatogeneza. Hormonii
gonadostimulatori hipofizari FSH, LH sau ICSH, hormonul hipofizar stimulator al activitii
celulelor interstitiale o stimuleaz, iar estrogenii i progestogenii o inhib.
Sistemul nervos intervine asupra funciei spermatogenetice prin intermediul centrilor
hipotalamici (nucleii mamilari), prin centrii corticali ai mirosului (rinencefalul), prin zonele
corticale 6, 10, 24 i prin alte numeroase legturi.
Dup vrsta de 45 de ani, spermatogeneza scade continuu, iar
procentul spermatozoizilor anormali i neviabili crete proporional cu
vrsta.
SPERMATOGENEZA
n procesul de spermatogenez, printr-o serie de diviziuni i
diferenieri celulare, se, formeaz celulele sexuale masculine mature,
spermatozoizii sau gameii masculini. Aceste fenomene, care au loc n
glandele sexuale masculine sau testiculi, se petrec continuu de la
pubertate (1314 ani) pn la btrnee.
Testiculul
Testiculul sau glanda genital masculin are un nveli conjunctiv
numit albuginee, un parenchim constituit din tubi seminiferi (al cror
produs celular final l reprezint spermatozoizii) i spaii interstiiale
cu esut conjunctiv lax, numeroase capilare i celule interstiiale
Leydig, care elaboreaz hormonii masculini.
n, testiculul puber, n interiorul unui tub seminifer, exist 2 tipuri
de celule: celulele Sertoli i celulele sexuale.
Celulele Sertoli, mai puin numeroase, nalte, neregulate, sprijinite
cu, un pol pe membrana tubului, iar cu cellalt ajungnd n lumenul
tubului seminifer, au funcie trofic, de susinere, de fagocitoz i
secretorie.
Celulele sexuale, dispuse gradual de la periferie spre lumenul
tubului seminifer, reprezint diversele aspecte ale spermatogenezei:
spermatogonii, spermatocite primare, spermatocite secundare, spermatide, spermatozoizi.
Celula sexual primordial sau spermatogonia devine spermatozoid n 74 de zile n felul
3

urmtor: evoluia spermatogoniilor A dureaz 18 zile, a spermatogoniilor B dureaz; 9 zile, a

spermatocitelor primare dureaz 23 de zile, a. spermatocitelor secundare 1 zi, iar spermatidele
devin spermatozoizi n 23 de zile.
Etapele spermatogenezei
n evoluia ei, de la spermatogonie la spermatozoidul matur, apt pentru fecundaie, celula
sexual masculin parcurge 4 etape caracteristice, care se desfoar n tubii seminiferi i
constituie spermatogeneza. Fenomenul de activare a spermatozoidului sau de capaciaie se
realizeaz n afara organismului masculin, n contact cu mucoasa uterin sau tubar,
completnd maturizarea funcional .a spermatozoidului.
n prima etap, de multiplicare, spermatogoniile mici de pe membrana bazal dau prin
diviziuni mitotice noi generaii de spermatogonii: de tip A cu nucleu intens colorat celule
stem" care se divid din noii, i spermatogonii de tip B mai difereniate, cu nucleu sferic i
granulaii fine de cromatin, care prin noi mitoze dau natere spermatociilor primari.
n a 2-a etap, de cretere, celulele de tip B ncep s-i mreasc volumul, se mbogesc
n substane nutritive, se dispun spre lumenul tubilor i devin spermatocite primare.
Spermatogoniile i spermatocitele primare au numrul de cromozomi caracteristic speciei 2
n=46,XY la om.
A 3-a etap, de maturaie, cuprinde cele 2 diviziuni ale meiozei: meioza I sau heterotipic,
reducional, din care rezult spermatocitele II, i meioza II, ecuaional, care are ca rezultat
spermatidele.
n prima diviziune, spermatocitele primare se divid in spermatocite secundare, mai mici.
Aceast prim diviziune meiotic reduce la jumtate numrul diploid de cromozomi (2n), care
devine un numr haploid n (haploos = simplu). n=23.X sau 23,Y la spermatozoizii umani.
Meioza I esle un fenomen complex i cuprinde aceleai faze ca mitoza, cu deosebirea c
profaza este mai lung i mai complicat, n timpul ei sintelizndu-se ADN suplimentar, bogat
n guanin i citozin. Durata profazei din meioza I a fost mprit n 5 stadii succesive:
leptoten, zigoten, pahiten, diploten, diakinez.
Meioza II, ecuaional, pstreaz n spermatide numrul haploid de cromozomi din meioza
I (23,X sau 23, Y).
A 4-a etap a spermatogenezei este spermiogeneza ea cuprinde o serie de transformri
morfologice ale spermatidelor care devin spermatozoizi.
La microscopul electronic, spermiogeneza a fost observat n detaliu i sistematizat n
felul urmtor:
La nivelul aparatului Golgi n interiorul veziculelor golgiene apar granule. Aceste vezicule
i aceste granule conflueaz i formeaz o vacuol acrozomial, care conine o granul mare,
dens. Vacuola acrozomial mai este numit i vezicul acrozomial.
Vezicula acrozomial se apropie de membrana nuclear, care prezint o condensare n
apropierea ei i n cele din urm ea se transform, n acrozom. Acesta acoper aprox. 2/3 din
nucleu, poriunea neacoperit rmnnd n raport direct cu citoplasm; unii autori denumesc
acrozomul capion cefalic sau capion acrozomial.
Centriolii se deplaseaz n mod ordonat, cel proximal se dispune n vecintatea imediat
a corpului nuclear nenvelit de capionul cefalic, iar cellalt, numit centriolul distal, i pierde
aspectul ultrastructural i devine colul spermatozoidului (cervix). De la nivelul colului, pornesc
diversele filamente, care constituie flagelul spermatozoidului (coada).
Mitocondriile se grupeaz n vecintatea nucleului, unde iau orientare longitudinal, paralel
cu filamentele flagelului i n jurul filamentelor flgelului alctuind un manon helicoidal
cu aprox. 14 spire a crui extremitate distal este limitat de un inel dens, cunoscut sub numele
de anulus.
- Restul citoplasmei se dispune n jurul nucleului, sub forma unui: strat extrem de subire, i n jurul
manonului mitocondrial, tot ca ,un nveli subire, n care se mai pot observa resturi ale veziculei
golgiene. Spermatozoizii cu structura astfel, definit prsesc celulele Sertoli, care i-au hrnit i pe
ale cror prelungiri citoplasmatice s-au sprijinit,n timpul acestor fenomene. Ei sunt mpini nspre
4

lumenul tubului seminifer, de unde trec n retetestis, n canalele eferente, n epididim, n canalul
deferent, vezicula seminal, ductul ejaculator i uretr. Traversnd epididimul ei devin mai mobili,
mai viguroi i mai maturi. Dac nu snt ejaculai, spermatozoizii degenereaz i snt resorbii n
epididim.
Spermatozoidul
Celula sexual masculin matur a fost bine studiat n ultimul timp, la, microscopul electronic,
Prezint 1 cap i 1 flagel unii printr-o poriune foarte scurt numit col, totul acoperit de o lam fin
de citoplasm i deo membran (fig. 1.3.).

Fig. 1.3. Schema spermatozoidului de mamifer examinat la ullramicroscop (dup Hamilton): 1 scufia acrosomial; 2
nucleul; 3 gtul spermatozoidului sau piesa de legtur; 4 rnitocondrie in piesa intermediar; 5 coloanele fibroase
externe; 6 coloanele fibroase interne; 7 filamentul axial; 8 membrana celular secionat; .9 teaca mitocondrial;
10 anulus; 11 teaca fibroas; 12 filamentul axial (7).

Spermatozoidul msoar n medie 60 i cntrete aproximativ 2,4 x l0 -8 mg (100 000000 de

spermatozoizi cntresc 2,42,9 mg).
La microscopul electronic, se observ urmtoarele:
Capul cu nucleul are cromatina foarte condensat, fiind
acoperit n cele 2/3 anterioare de acrozom. n acrozom exist
diferite enzime (hialuronidaz, proteaze), care nlesnesc
traversarea spermatozoidului; prin nveliurile ovulului, n
timpul fecundaiei. Polul, posterior al nucleului prezint o mic
depresiune, numit foseta de implantare.
Colul este poriunea ngust, limitat de cei 2centrioli; sub
foseta de implantare, are placa bazal, care intr n raport cu
formaiunile numite coloane segmentate. Coloanele
segmentate I converg la extremitatea cefalic, atand coada spermatozoidului de cap. Coloanele
segmentate au, la exterior 2 sau mai multe mitocondrii.
Flagelul sau coada spermatozoidului are 3 poriuni: piesa intermediar, piesa principal i piesa
terminal.
Piesa intermediar se ntinde de la gt la anulus (inelul Jensen) i prezint n centru
complexul filamentos axial format din 2 fibrile centrale, nconjurate de 2 inele concentrice formate
din cte 9 fibrile, cele interioare minore, cele exterioare majore, totul fiind nvelit n teaca spiral de
mitocondrii, care asigur energia pentru micare.
Piesa principal are n centru complexul filamentos axial neschimbat, nvelit de o teac
5

fibroas dens, format din 2 coloane longitudinale, unite prin fibre transversale. Aceast teac se
subiaz spre segmentul terminal, ca i complexul de fibre.
Piesa terminal continu distal piesa principal, teaca fibroas dispare, filamentul axial se
continu, acoperit de un strat subire de citoplasm sub membrana celular, care acoper tot
spermatozoidul. Flagelul spermatozoidului este asemntor n structura lui cu anexele de micare
ale celulelor animalelor.
Mobilitatea spermatozoidului este nlesnit de forma hidrodinamic i de structura cu simetrie
bilateral. Mobilitatea se datorete prezenei n flagel a unei proteine contractile asemntoare
miozinei numit tubulin. Micarea este helicoidal, iar deplasarea n cile genitale feminine se face
la om cu o vitez medie de 2 mm/minut.
Viteza de deplasare este influenat de numeroi factori, cum snt: pH-ul, contractilitatea
tractului genital, fluiditatea lichidului din tractul genital.
Viabilitatea sperinatozoidului este o alt caracteristic important. Aceasta este de 24 ore n
tractul genital feminin, dar poate ajunge pn la 34 zile n criptele glandelor cervicale uterine i n
mucusul cervical, de unde spermatozoizii pot iei n cavitatea uterin i se pot deplasa n cile
genitale.
Spermatozoizii ejaculai pot fi pstrai mai mult timp n condiii speciale, conservai prin frig la
-196, n criobnci.
Puterea fecundant a spermatozoidului depinde de motilitatea, de vitalitatea i de maturitatea
lui. Aceste caliti le capt n mucoasa uterin sau tubar, unde spermatozoidul pierde prin
decapacitaie factorul care l protejeaz n drumul lui prin cile genitale masculine. Aceti
spermatozoizi repui n lichidul spermatic redobndesc factorul protector.
Spermatozoizii ajuni n contact cu secreiile tractului genital feminin dobndesc prin capacitaie
puterea de a ptrunde n ovocitul secundar. Aceast activare, care apare la 6-7 ore dup contactul cu
mucoasa utero-tubar, const n ndeprtarea nveliului glicoproteic al capului spermatozoidului i
al proteinelor din membrana plasmatic care acoper acrozomul. n felul acesta, se denudeaz enzimatic
partea anterioar a capului spermatozoidului i el poate s ptrund n ovocit. Membrana rmne ataat
membranei ovocitului, iar spermatozoidul devine fecundant.
Fenomenul de capacitaie, fr care nu se poate produce fecundaia, a putut fi realizat i in vitro
folosind: gamma-globuline, ser dializat, extract de medulo-suprarenal, albumin, dextran i lichid
folicular. Toate aceslea induc capacitaia spermatozoidului.
Sperma
Produsul de secreie a glandelor i cilor genitale masculine esle un lichid vscos, dens, de culoare
albicioas sau uor glbuie, tulbure, floconos, cu miros caracteristic, fad, cu un pH variabil ntre 7 i 8,7.
El conine celulele sexuale masculine mature (spermatozoizii) i, n proporie de 5% celulele
spermatogenezei aflate n diverse stadii. n sperm, mai exist leueocite, celule descuamate din cile
genitale i lichid seminal.
Lichidul seminal conine ap, constitueni anorganici (acid citric, acid ascorbic 315 mg% la om,
fosfor anorganic i fosfor solubil, carbonai de potasiu etc.) i organici (constitueni proteici). n sperm,
mai exist baze azotate i fructoz, ultima reprezentnd substrat energetic al spermatozoizilor.
Substanele proteice din lichidul spermatic snt: albumine, globuline, mucoproteine i aminoacizi (la
om: glicin, treonin. alanin, valin, leucin, izoleucin, cistin, prolin, lizin, arginin, acid aspartic,
acid glutamic). Toi aceti aminoacizi au rol n pstrarea integritii morfologice i funcionale a
spermatozoizilor. De asemenea, n lichidul spermatic exist i enzime: fibrinogenaza, amino-peptidaza,
aminoacidoxidaze, fosfataze alcaline i acide, adenozin-trifosfataze etc.
Dintre bazele azotate ale spermei spermina i colina au important n practic, testarea lor n medicina
legal permind diagnosticarea petelor de sperm. De asemenea, au fost identificate proslaglandine,
secretate de veziculele seminale (acizi grai nesaturai cu 20 atomi de carbon). Ele snt nespecifice
spermei dar acioneaz asupra muchilor netezi ai tractului genital feminin, nlesnind ascensiunea
spermatozoizilor prin inversarea peristaltismului uterin i tubar, factor principal n ascensiunea lor.
Fructoza este sursa principal de energie a spermatozoizilor; ea a fost gsit n cile genitale
masculine nainte de a ncepe funcia spermatogenetic. Ea poate fi utilizat n anaerobioz. Scderea
6

cantitii de fructoz din sperm duce la astenospermie, care poate fi corectat la om, prin adugarea
plasmei seminale eterologe, care conine o cantitate normal de fructoz.
n mod obinuit, volumul unui ejaculat este de 3-5 ml de sperm cu variaii individuale. Densitatea
la brbaii fertili, n medie, este de 20 100 milioane spermatozoizi/ml. Acest numr reprezint 10% din
volumul spermei. Din totalitatea spermatozoizilor, doar 10% snt fecundani. Sub concentraia de 20
milioane/ml poate s apar sterilitatea, mai ales cnd n sperm snt semnalate forme imature de
spermatozoizi forme anormale sau forme mai puin mobile.
Din totalul de 100 000 000 de spermatozoizi ejaculai, aprox. 20% snt morfologic anormali i aprox.
25% snt lipsii de mobilitate. n timpul pasajului utero-tubar, o mare parte din spermatozoizi rmn n
criptele glandelor colului uterin, o parte i pierd din mobilitate, astfel nct doar cteva sute (300500)
ajung la locul fecundaiei, n 1/3 extern a tubei uterine.
S-a calculat i s-a dovedit experimental c timpul necesar parcurgerii distanei ntre locul nsmnrii
i locul fecundaici este de 4570 de minute.
Cnd lichidul spermatic prezint numai celule sexuale rotunde, fr spermatozoizi maturi, se vorbete
de azoospermie. Cnd lipsesc total celulele liniei germinale apare aspermia; n ambele cazuri exist
sterilitate masculin.
OVOGENEZA
Ovarul i foliculii ovarieni
Ovarele snt situate n cavum retrouterin, n cte o depresiune, a peretelui pelvin numit foset
ovarian. La femeia adult, ovarele snt organe ovoide, neacoperite de peritoneu. Fiecare ovar este
acoperite de un epiteliu subire, numit epiteliu ovaria i este format dintr-o strom conjunctiv foarte bine
vascularizat, numit, zona medular i din zona cortical cu foliculi ovarieni. Pe seciune se observ
ambele regiuni: corticala n stroma creia se dezvolt foliculii i medulara.
Ca i testiculul, ovarul arc o dubl funcie: funcia exocrin, al crei produs final este ovocitul, i
funcia endocrin, care const n elaborarea hormonilor sexuali feminini. n timp ce la testicul, cele 2
funcii depind de parenchime diferite, la ovar ele se intric intim n aceeai unitate morfologic, foliculul
ovarian, n care este coninut ovocitul, celula sexual feminin pe cale de maturizare.
O seciune prin ovarul adult arat prezena n zona cortical a formaiunilor specifice: ovarului, foluculii
ovarieni.
Diversele imagini ale foliculilor ovarieni corespund stadiului lor de evoluie: foliculul primar, simplu,
foliculul secundar i foliculul matur, numit i folicul de Graaf. Acesta elibereaz n cursul ovulaiei
gametul femel sub form de ovocit II.
La pubertate, n cortical ovarului apar f o l i c u lii o v a r i e n i n diferite stadii de evoluie: foliculi
primari, foliculi secundari i foliculi teriari sau maturi.
Foliculul primar este format dintr-un ovocit primar, nconjurat de un strat de celule foliculare
aplatizate, endoteliforme, nvelite ntr-o membran vitroas, subire, numit membrana Slavjanski.
Foliculii primari snt repartizai n mai multe straturi la periferia ovarului. Unii dintre aceti foliculi,
evolund spre stadiul al II-lea, apar ca foliculi plini, cu ovocitul primar mai mare, aezat n centru i
nconjurat de membrana vitelin i de unul sau mai multe straturi de celule foliculare, poliedrice, mrite
n volum membrana Slavjanski se ngroae.
Foliculul secundar (pe cale de cretere sau cavitar) se caracterizeaz prin mrirea n volum i prin
prezena unei caviti numit antrum, plin cu lichid folicular, care se dispune n mijlocul celulelor
foliculare. Membrana Slavjanski este mai groas i nconjurat de 2 teci: o teac intern, celular i o
teac extern, fibroas. n interiorul tecilor, se dispun 45 straturi de celule foliculare, care formeaz
ptura granuloas i la un pol, cumulus ooforus. n imediata apropiere a ovocitului, se difereniaz un strat
hialin cu o grosime de 1520 m, n care snt cuprinse prelungirile celulelor foliculare periovocitare,
care se numete zona pellucida; n afara ei, stratul de celule foliculare formeaz corona radiata. Celulele
foliculare n general i cele din corona radiata n special, au cteva caracteristici care au fost clarificate la
microscopul electronic. Ele au uu important aparat de organite celulare; mitocondrii, aparat Golgi,
ergastoplasm, reticul endoplasmatic, ribozomi liberi. n foliculii; maturi, celulele foliculare ncrcate cu
enclave lipidice trimit prelungiri lungi, care traverseaz n totalitate zona pellucida. Unele dintre ele ating
7

ovocitul i se nfund n depresiunile membranei acestuia.

OVOCIT PRIMAR

Foliculul teriar, matur sau foliculul de Graaf, ajunge ca mrime pin la un diametru de 15 -20 mm i
se maturizeaz alternativ cte unul, din ovarul stng i din cel drept. El cuprinde de obicei un singur
ovocit, uneori i doi. Foliculul ovarian matur este plin cu lichid folicular, rezultat din secreiile celulelor
foliculare i proemin la suprafaa ovarului. n jurul ovocitului (diametru 150200 ), se difereniaz
straturile de celule foliculare dispuse radiar, care alctuiesc n ansamblu corona radiata, din prelungirile
crora se formeaz zona pellucida.
Cele 2 teci. intern i extern, din afara membranei Slavjanski, se subiaz mult spre regiunea
foliculului care proemin la suprafaa ovarului; aceast zon care apare translucid devine stigma sau
macula pellucida.
Unii autori mai menioneaz o faz in evoluia foliculului; faz de folicul dehiscent. Ea reprezint
imaginea ruperii foliculului matur, la nivelul stigmei i are o durat foarte scurt fimbria ovarica aplicat
pe proeminena foliculului capteaz i conduce ovulul spre ostiul abdominal al tubei uterine. Ovocitul cu
zona pellucida i celulele foliculare, care alctuiesc corona radiata, snt expulzate mpreun cu lichidul
folicular, realiznd ovulaia.
Ovulaia are loc la aprox. 141 zi. ncepnd cu prima zi a hemoragiei menstruale, indiferent de
lungimea ciclului menstrual, care poate fi de 23, 28 sau 30 de zile. n timpul ovulaiei, fimbria ovarica a
tubei uterine se aplic pe relieful foliculului i capteaz ovocitul, care mpreun cu lichidul folicular
ptrunde n tuba uterin. Dup ovulaie, foliculul ovarian deschis sufer o serie de transformri, care l
duc la starea de corp galben; acesta, prin secreia de progesteron, pregtete mucoasa uterin pentru
nidaie i gestaie. Dac fecundaia nu are loc, corpul galben involueaz (corp galben periodic), iar n
momentul de criz hormonal local, mucoasa uterin hiperemial se desprinde i se elimin cu
hemoragia numit flux menstrual. ncepe apoi maturarea unui nou folicul ovarian, care dureaz aprox. 14
zile i este urmat de ovulaie i de evoluia corpului galben n urmtoarele 14-zile. n felul acesta, un
ciclu ovarian de 28 de zile, care cuprinde maturarea foliculului si evoluia corpului galben, mucoasa
uterin i rspunde funcional tot cu un ciclu de 28 de zile, care se termin cu eliminarea ei n fluxul
menstrual, pentru ca s nceap un nou ciclu ovarian. La adolescente, apar i cicluri anovulatorii, dar cu
menstruaia prezent. Cele 2 cicluri, maturarea foliculului cu deschiderea lui i hipertrofia mucoasei
uterine, ajung n aceeai perioad s ofere condiii optime pentru nidarea oului.
Administrarea de progesteron poate s opreasc procesul de ovulaie, fapt care explic folosirea lui n
contraceptivele orale. Ovulaia poate fi stimulat prin administrarea de FSH, urmat de hormonul
corionic gonadotrop sau prin tratarea cu citrat de clomifen, procedeu recomandat n sterilitatea
anovulatorie.
8

Corpul galben rezult din transformrile peretelui folicular dup ovulaie: ptura granuloas sufer o
luteinizare i este invadat de capilare sanguine de ordine tecal.
Dup ruperea foliculului, pereii se plicatureaz i apare corpul galben cu un coagul central. Peretele
lui este constituit de celulele granuloase modificate, mpreun cu celulele tecii interne. Teaca extern se
subiaz. Coagulul central devine o mas fibroas, care nglobeaz celule detaate din ptura granuloas,
organizndu-se ulterior ntr-un esut de tip mixoid.
Celulele pturii granuloase i ale tecii interne se multiplic i se modific in felul urmtor: primele i
mresc volumul i citoplasm lor ia aspect vacuolar, devenind celulele luteale granuloase, iar la nivelul
tecii, o parte din celulele tecale i schimb forma i devin celule luteale tecale. Ele se hipertrofiaz, se
alungesc i ptrund n ptura granuloas prin ruperea membranei Slavjanski de ctre vasele tecii.
n interiorul celulelor corpului galben, au fost delectate numeroase enclave lipidice (colesterol,
fosfolipide, cerebrozide), acid ascorbic dozabil biochimic i un echipament enzimatie coninnd peste 40
de enzime. Ultrastructura lor demonstreaz prezena unor modificri, care le deosebesc de celulele pturii
granuloase: reticul endoplasmatic i elemente ergastoplasmice reduse, un numr mai mic de ribozomi
liberi i mitocondrii n vecintatea capilarelor sanguine:
-Evoluia clinic a foliculilor ovarieni nu intereseaz dect un numr limitat de foliculi. Aproximativ
300- 400 ajung la evoluia ciclic complet i devin foliculi evolutivi. nc nu se cunosc cauzele care
determin evoluia unui folicul sau a altuia. Foliculii ovarieni (primari sau secundari) care nu evolueaz
prezint un fenomen de involuie, care se numete atrezie folicular. Acelai fenomen se petrece i cu
corpul galben, dac nu apare sarcina, iar fenomenul se numete luteoliz.
Fenomenele de atrezie folicular intereseaz i ovocitul. Citoplasm devine granuloas, nucleul
hipercromatie i picnotic. Celulele foliculare se altereaz i ele, suferind picnoze, iar locul foliculului n
totalitate este ocupat de o mas de esut scleros, numit corpus albicans.
Activitatea endocrin a ovarului se traduce prin elaborarea mai multor hormoni: esterogeni,
progesteron, relaxin i hormoni androgeni. Se admite, n general c hormonii estrogeni snt elaborai de
ctre glanda tecal i celulele interstiiale. Progesteronul este elaborat de celulele luteale, iar relaxina se
elaboreaz n celulele luteale din ovar, n placent, n endometru. Hormonii androgeni snt elaborai de
ctre celulele stromei corticale a ovarului i celulele hilului ovarului.
Etapele ovogenezei
Ovogeneza cuprinde succesiunea evenimentelor, prin care se realizeaz ovulul (ovum), celula
sexual feminin matur, apt pentru fecundaie.
Ovogeneza parcurge aceleai e t a p e , ca i spermatogeneza, cu deosebirea c prima diviziune a
meiozei ncepe n timpul vieii fetale (luna a III-a) i se termin n momentul ovulaliei, n intervalul
dintre pubertate i menopauz.
n prima faz, de multiplicare, ovogoniile sau celulele sexuale feminine primare, venite n gonade
din peretele sacului vitelin, se nmulesc prin mitoze n corticala ovarelor, ntre lunile fetale a III-a i a
VII-a i constituie un stoc de aprox. 2 milioane de ovocite primare cu 46, XX cromozomi, la ftul de sex
feminin. Acest numr se reduce mult n timpul copilriei.
Faza de cretere are loc n viala intrauterin, nucleul ovocitului I devenind mai mare, citoplasm mai
palid i mai bogat n substane nutritive. n jurul ovocitului, se organizeaz un strat de celule foliculare
i tot ansamblul formeaz foliculul primar.
Faza de maturaie ncepe tot nainte de natere, prin iniierea primei diviziuni a meiozei. Aceasta
ramne blocat n profaz, ntr-un lung diploten numit dictioten, pn cnd ovocitul respectiv ajunge la
ovulaie. Cu 12 zile nainte de ovulaie, meioza I se termin. Rezult ovocitul secundar i primul
globul polar sau polocitus I. Acesta este o celul mic, nefuncional, cu urme de citoplasm i cu 23,X
cromozomi, ca i ovocitul II, care primete toat citoplasm.
La ovulaie, ovocitul II ncepe a 2-a diviziune a meiozei dar aceasta se oprete n metafaz. Dac are
loc fecundaia, diviziunea a II-a meiotic se completeaz i rezult ovocitul matur i al 2-lea corpuscul
polar sau polocitus II; care degenereaz rapid. Ambele celule au 23,X cromozomi.
Starea de ateptare a ovocitului n dictioten sau status quiescens se datorete unei substane numit
inhibitor al maturaiei ovocitului (OMI); substan secretat de celulele foliculare, care nconjur
ovocitul primar i care oprete meioza. Aceast faz, n care meioza rmine blocat, este o perioad de
9

mare labilitate genetic i de mare susceptibilitate fa de factorii teratogeni (n special radiaii ionizante).
Cu ct aceast perioad este mai lung, cu att riscul teratogen este mai mare.
Dup natere, din stocul mare de ovocite primare, o parte dispare n foliculii atrezici, iar din cele care
rmin numai 300 400-ajung la maturaie n toat perioada reproductiv a femeii.
Celula sexual feminin matur sau ovocitul matur este una din cele mai mari celule ale corpului
avnd aprox. 150m. Ea are n citoplasm suficient material nutritiv pentru primele zile ale dezvoltrii
embrionului, la formarea cruia particip. Materialul nutritiv este adunat n citoplasm, ncepnd cu
perioada de ovocit I. Ficatul particip activ la acest fenomen, fapt dovedit prin studii experimentale
asupra vitelogenezei la psri.
Nucleul ovocitului este rotund i situat central sau excentric, cu unul sau mai muli nucleoli i acoperit
de o membran dubl cu pori.
Citoplasm conine organitele comune grupate n vecintatea nucleului: mitocondrii (formeaz o
coroan perinuclear uneori incomplet), aparat Golgi, lizozomi, puini ribozomi, reticul endoplasmatic
i numeroase plcue de vitelus, ncorporate sau elaborate prin procesul de vitelogenez. Citoplasm,
conine mult ARN liber i nucleul vitelin sau corpul Balbiani format din lamele inelare i mitocondrii
asamblate lng nucleu ntr-o formaiune ovoidal.
Organizarea citoplasmei n ovocite i interrelaia ei cu suprafaa oului se consider a fi baza
diferenierii celulare, care conduce la formarea unor blastomere cu potenialiti diferite. Diferenierea se
realizeaz direct, prin repartizarea unor factori specifici n anumite blastomere, sau indirect, prin
formarea de cmpuri morfogenetice sau a altor sisteme care conduc la, difereniere. Aceste mecanisme
singulare; sau combinate snt confirmate la unele specii, dar la mamifere nu exist indicaii precise
asupra localizrilor citoplasmatice n ovocit.
Membrana ovocitului, bilaminat, lipoproteic, prezint microviloziti, care se angreneaz cu
prelungirile celulelor foliculare nconjurtoare care l hrnesc.
Membrana ovocitului (ovulului) are proprieti multiple la nceputul dezvoltrii: n polarizaia
citoplasmei, n organizarea ei, n stabilirea poziiei nucleului i n activitatea nuclear, n fecundaie, n
activare, n stabilirea planurilor de diviziune a zigotului i altele.
Mecanismul dominant, care regleaz majoritatea acestor funcii, pare s fie interrelaia dintre
citoplasm cortical i membrana celular.
Zona pellucida, care nconjoar ovocitul, are aspect filamentos, este de natur mucoproteic i
conine acid hialuronic, mucopolizaharide i glicoproteine; dimensiunile ei ajung la 17 m.
n faza de maturizare, ovocitul I din foliculul matur are un numr crescut de mitocondrii, care se
disperseaz n toat citoplasm i aparatul Golgi extins. Acum se formeaz zona cortical a citoplasmei
sau cortexul, bogat n actin.
i microfilamente i situat imediat sub membrana celular. Toate acestea au rol n fecundaie,
participnd la formarea lichidului perivitelin, care asigur i el monospermia.
Gametul feminin, la om, devine matur i apt pentru fecundaie, n stadiul de ovocit II, stadiu la care
ajunge n momentul ovulaiei.
Capacitatea vital a gametului feminin, diferit dup specie, este de 24 de ore la om.
PATOLOGIA GAMEILOR
Pe parcursul desfurrii gametogenezei, meioza este perioada cea mai labil. n timpul meiozei, pot
s apar mai frecvent accidente de non-disjuncie, ntrziere anafazic i alte erori de recombinare intrai intercromozomic. Tendina ereditar la non-disjuncie a fost semnalat foarte rar. Gameii anormali
pot participa la fecundaie condiionnd o vast patologie embriofetal prin zigoi anormali, purttori de
anomalii cromozomiale de numr sau de structur. Aberaiile cromozomiale ale gameilor pot interesa
orice cromozom.
Durata lung a meiozei I, care este blocat din timpul vieii fetale pn la ovulaia oricnd posibil n
perioada reproductiv a femeii, expune ovocitul la un numr mai mare de accidente cromozomiale, n
special la femeile trecute de 35 de ani.
n meioza ovogenezei, poate avea loc ntrzierea anafazic a cromozomului 21 i formarea de gamei
inegali: 24,X i 22,X. Ovulul este de asemenea implicat ntr-o mai mare msur dect spermatozoidul n
10

apariia sindromului Turner.

Ovociii nu prezint forme patologice, pot ns exista 2 sau mai muli ntr-un folicul primar. Acetia
de obicei nu ajung la maturaie, dar dac totui snt expulzai i fecundai, din ei se dezvolt gemeni
neidentici. Ovociii cu 2 sau 3 nuclei de asemenea nu ajung la maturaie.
Experimental s-a putut obine deplasarea aparatului meiotic al ovocitului prin centrifugare: s-au obinut
ovule i polocii gigani, egali ca mrime cu ovocitul. S-ar putea ca acest fenomen s se ntmple i n
realitate n mod accidental. Acest fapt ar explica apariia himerelor din fuziunea zigoilor rezultai prin
fecundaia celor 2 celule ale fazei finale a ovogenezei.
Vrsta naintat a tatlui crete riscul mutaiilor genice n timpul spermatogenezei n senectute, crete
numrul celulelor rotunde i scade fertilitatea spermei.
Anomaliile morfologice ale spermatozoizilor apar mai degrab ca accidente ale spermiogenezei, 20%
din spermatozoizii unui ejaculat fiind de obicei anormali. Se consider c acetia nu iau parte la
fecundaie, cei mai muli nefiind n stare s depeasc bariera de mucus din colul uterin. Astzi, se
cunosc o serie de factori, care mresc procentul de spermatozoizi anormali: razele X, substanele
alergizante i unele substane antispermatogene, colchicina i alte toxice ale diviziunilor celulare.
Ambele feluri de gamei, masculini i feminini, pot prezenta aberaii cromozomiale de numr sau
structur, frecvena celor numerice crescnd cu vrsta.
FECUNDAIA l PATOLOGIA El
FECUNDAIA l CONSECINELE El
Fecundaia reprezint complexul de fenomene cuprinse ntre
momentul contactului celor 2 gamei de sex opus, cu amestecul
materialului lor i metafaza primei diviziuni mitotice a zigotului;
sfritul fecundaiei devine astfel timpul I a ontogenezei, startul
dezvoltrii embrionare.
Din milioanele de spermatozoizi depui n vagin, cteva mii
ajung s traverseze cavitatea uterin i doar cteva sute urc n tubele
uterine. Pe acest parcurs, spermatozoizii dobndesc putere
fecundant sau capacitaie. Ascensiunea spermatozoizilor n cile
genitale feminine devine posibil prin propriile lor micri i prin micrile antiperistaltice, utero-tubare,
favorizate de prostaglandinele din sperm. Coborrea ovocitului este favorizat de micrile cililor
epiteliului tubar, de direcia de circulaie a lichidului din tubele uterine spre cavitatea uterin i de
peristaltismul musculaturii tubare. ntlnirea gameilor are loc n 1/3 extern a tubei uterine, unde
spermatozoizii nconjur corona radiata i unii o traverseaz, dispersnd celulele foliculare cili ajutorul
hialuronidazei acrozomiale i a micrilor flagelului. Tot cu ajutorul enzimelor acrozomiale este
strbtut i zona pellucida. La traversarea ei, intervine activ acrozimul acrozomial.
Ea contactul primului spermatozoid cu membrana ovulului, apare o reacie n zona cortical a
citoplasmei, care i schimb consistena; de asemenea, prin modificri fizico-chimice, induse de
enzimele lizozomale eliberate din granulele cortexului ovocitului secundar, se mpiedic ptrunderea
altor spermatozoizi, realiznd monospermia. Tot fenomen de suprafa este i recunoaterea speciei
spermatozoidului, deoarece numai cel care aparine aceleiai specii poate fi fecundant. Spermatozoidul
care a strbtut zona pellucida ajunge n contact cu membrana plasmatie a ovocitului i capul lui se
ataeaz de aceasta, n regiunea de contact, membranele celor 2 gamei fuzioneaz i se rup, permind
astfel intrarea spermatozoidului n ovocit.
Spermatozoidul ptrunde ntreg, cap i flagel, dar fr membrana de nveli, care rmne afar, ataat
de membrana celular a ovocitului. Se crede astzi c el este; condus spre nucleul ovocitului prin
activitatea contractil a corticalei, stratul, de citoplasm de la suprafaa ovocitului, care formeaz un
adevrat sistem dinamic, capabil s reacioneze la stimuli diferii, n acest timp, ovocitul i termin cea
de a 2-a diviziune meiotic, elibereaz al 2-lea corpuscul polar i devine ovul matur. Nucleul lui se umfl
i se transform n pronucleu feminin.
Nucleul spermatozoidului fecimdant se mrete i devine pronucleu masculin, n timp ce flagelul se
dizolv n citoplasm. Formarea pronucleilor este un moment n care se pot transfera gene. Snt acceptate
11

gene strine i nserate n genomul zigotului.

Cei 2 pronuclei se apropie, vin n contact, membran nuclear se dizolv, se recombin materialul
genetic (amfimixia) i ncepe metafaza. primei diviziuni mitotice a zigotului, fapt care marcheaz
nceputul unei viei noi.
n timpul amfimixiei, se pot produce mutaii induse de unii teratogeni din lichidul tubar.
Consecinele fecundaiei. Prima consecin a fecundaiei este activarea ovocitului, care i termin a 2a diviziune a meiozei, eliminnd surplusul de ADN sub forma celui de-al 2-lea corpuscul polar. n
activare, este implicat i suprafaa oului, care intervine n nceputul i felul segmentrii. n citoplasm,
apar modificri legate de creterea metabolismului, se redistribuie Ca ++ i K+ crete consumul de oxigen,
se accentueaz, metabolismul proteic apar cureni citoplasmatici i se elimin surplusul de citoplasm n
spaiul perivitelin (deuteroplasmoliz), crete vscozitatea citoplasmei. Participarea activ a citoplasmei i
a membranei gametului feminin face ca rolul acestui gamet n evoluia zigotului s fie preponderent.
Experimental, s-a constatat, la unele animale nemamifere, c interaciunea celor 2 gamei este foarte
trns nc de la contactul, lor, punctul de intrare a spermatozoidului fecundat fiind un stimul pentru
orientarea spaial a citoplasmei ovocitului.
Zona cortical a ovociilor apare astfel ca un sistem dinamic, capabil s reacioneze la stimuli, care se
demasc numai la fecundaie i care pot activa potenialiti pn atunci ascunse. Alte experiene dovedesc
relaia dintre membrana celular i genom. Semnale din micromediul celulei sunt percepute de receptorii
de membran i transmise genomului, care la rndul Iui este programat s produc anumite secvenei de
receptori n membran.
La nivelul nucleului, se reconstituie numrul diploid de cromozomi, caracteristic speciei, 2n=46 la
om, numr care asigur viabilitatea zigotului fecundaia compensnd astfel meioza. n fecundaie,
continu transcrierea genelor structurale, care a nceput deja n ovocit. Translaia apare numai dup
fecundaie. n acest fel, apar unele proteine embrionare, cum ar fir actina, tubulina i unele proteine
embrionare.
Aportul materialului genetic din cromozomii materni i paterni permite la nivelul zigotului realizarea
unui numr impresionant de combinaii, care asigur unicitatea noii fiine.
Determinarea cromozomic a sexului este o alt consecin a fecundaiei. Combinaia unui gamet
masculin 23,X cu gametul feminin 23,X produce un zigot de sex feminin 46,XX, iar combinaia unui
gamet masculin 23,Y cu un gamet feminin 23,X produce un zigot de sex masculin, 46XY. Sexul
cromozomial stabilit prin fecundaie va fi n mod normal acelai cu sexul fenotipic al fiinei care se
dezvolt din zigot, dac toate celelalte etape de sexualii zare se desfoar normal.
Proporia sexelor n momentul concepiei, considernd numrul egal al gameilor, ar trebui s fie de
1 : 1, dar ea nclin n unele regiuni spre sexul masculin. Probabil spermatozoizii 23, Y snt mai favorizai
de pH-ul vaginal.
n alte regiuni ale globului, balana sexelor nclin uor spre sexul feminin, probabil n urma
eliminrii prin avort spontan a unui numr mai mare de embrioni masculini, mai sensibili.
In vitro, se pot separa spermatozoizii cu cromozom de sex X de cei cu Y datorit diferenei de
mobilitate dintre ei, felului diferit de migrare n cmpul electric i diferenelor morfologice. n practic, la
om nu se folosesc asemenea tehnici pentru a nu influena sex ratio natural. S-a renunat i la
amniocenteza practicat n scopul cunoaterii timpurii a sexului, din aceleai motive.
n zilele 812 ale dezvoltrii embrionare, apare evident cromatina de sex, sex cromatina sau
corpusculul Barr, care reprezint cromozomul X inactivat din perechea de cromozomi de sex ai femeii.
Numrul corpusculilor Barr este totdeauna egal cu numrul cromozomilor X minus 1.
O ultim consecin a fecundaiei este seria de diviziuni de clivaj de, la nceputul dezvoltrii
zigotului.
PATOLOGIA FECUNDAIEI
Rezultatul fecundaiei este formarea unui zigot din materialul genetic al celor 2 gamei, care particip
la fecundaie. Toat dezvoltarea lui ulterioar depinde de acest moment.
n clinic, se, discut uneori despre superfetaie i superfecundaie. Superfetaia csle rezultatul unei
fecundaii care se suprapune unei sarcini deja ncepute, fenomen rar la om. Superfecundaia se realizeaz
n cazul cnd exist mai multe ovocite fecundate de spermatozoizi provenii de la masculi diferii.
12

Fenomenul se ntlnete la unele mamifere, nu ns i la om. Ambele cazuri snt abateri de la fecundaia
normal, fr a avea ns caracter patologic.
Partenogeneza sau dezvoltarea unei singure celule sexuale cte un fenomen obinuit la unele specii
inferioare. La speciile superioare i l a o m are ca rezultat dezvoltarea unui teratom. De obicei evolueaz
partenogenetic o celul diploid cu 46 de cromozomi aflat n stadiile dinaintea diviziunii meiotice.
Ovulele imature i cele hipermature pot accepta dispermia, caz n care apare o himer. Ea rezult din
unirea celor 2 zigoi provenii din fecundarea ovulului i a corpusculului polar II. Individul are 2 linii
celulare deosebite i cnd spermatozoizii fecundanti au fost diferii ca sex, el va avea cariotipul 46,XX /
46,XY.
Din constatrile lui Hertig, reiese c 16% din ovocitele fecundate nu snt capabile de clivaj, fie pentru
c spermatozoizii nu le-au ptruns, fie c nu funcioneaz normal mecanismul lor mitotic. Zigotul
normal, capabilele a se dezvolta, este rezultatul unei fecundaii normale ntre gamei normali. Gameii
anormali, participani la fecundaie dezvolt zigoi anormali, n general incapabili de a forma embrioni,
care s depeasc primele 2 luni ale dezvoltrii. Cei cu aberaii cromozomiale grave se pierd n primele
34 sptmni, prin avort spontan. Totalul avorturilor prin aberaii cromozomiale ajunge s formeze
jumtate din totalul avorturilor spontane. Cu toate c selecia natural acioneaz att de sever n viaa
intrauterin, o parte dintre embrionii cu aberaii cromozomiale, aproximativ 10-13% i continu
dezvoltarea.
.
Aberaiile cromozomiale numerice de tipul: poliploid (de, cteva ori setul haploid de cromozomi) snt
incompatibile cu dezvoltarea. Aneuploidiile (modificarea n plus sau n minus a numrului normal diploid
de cromozomi) permit formarea schiei embrionare, dar majoritatea se pierd prin avort genetic.
Aberaiile structurale ale cromozomilor, translocaiile dezechilibrate, deleiile, izocromozomii,
cromozomii n inel permit ntr-o oarecare msur formarea i dezvoltarea embrionilor. Unii se pierd prin
avort spontan; cei care se dezvolt prezint malformaii congenitale.
CICLUL OVARIAN l UTERIN
Activitatea endocrin ciclic, lunar a ovarelor, cu consecinele ei la nivelul cilor genitale feminine
i al glandelor mamare, este coordonat de hormonii secretai de lobul anterior al hipofizei i de
hipotalamus.
Sub influena gonadotropinelor hipofizare, activitatea endocrin, difazic, a ovarelor este stimulat
odat cu pubertatea. Ciclului ovarian i corespunde un ciclu uterin, cu transformri la nivelul mucoasei
uterine, care trebuie s fie: pregtit s primeasc i s hrneasc produsul de concepie.
Hormonul hipofizar foliculostimulant (FSH) antreneaz dezvoltarea i creterea foliculului ovarian.
Acesta la rndul lui secret hormoni estrogeni (estradiolul), care determin transformrile mucoasei
uterine din perioada preovulatoare. Creterea cantitii de estrogeni n snge determin secreia de
hormon hipofizar luteotrop (LH) prin feed-back, pozitiv. Descrcarea brusc de LH i FSH, care are loc
cu 37 40 de ore nainte de ovulaie va produce ovulaia, acionnd asupra celulelor din tecile foliculare.
Ovulaia are loc la 14 zile 1 zi, socotind din prima zi a fluxului menstrual. Cnd ovulaia este absent, ea
poate fi indus prin administrarea de gonadotropine sau de un alt agent ovulator, cum este clomifenul,
care stimuleaz secreia de gonadotropine.

13

Dup expulzia ovulului, foliculul ovarian se transform n corp galben (corpus luteum), sub
influena continu a hormonului hipofizar luteotrop (LH). Corpus luteum, provenit din transformrile
peretelui folicular (teaca intern i ptura granuloas), ncepe s sintetizeze progesteron i hormoni
estrogeni. Dac nu intervine sarcina, corpus luteum continu timp de 2 sptmni secreia acestor
hormoni; cnd producerea lor nceteaz i nivelul lor sanguin scade brusc apare menstruaia. Dac are
loc fecundaia, corpus luteum crete, devenind corp galben gestativ, a crui secreie crete i ea. Pe
parcursul sarcinii, funcia lui este preluat de placent.
Paralel cu fenomenele ciclului ovarian apar transformri ale mucoasei uterine, constituind ciclul
uterin, care are 6 perioad preovulatorie i o perioad postovulatorie.
Perioada preovulatorie sau faza estrogenic a ciclului uterin este constituita din 3 subfaze; de
descuamare, ntre prima i a 4-a zi a ciclului, care coincide cu fluxul menstrual (dispare zona
funcional a mucoasei uterine i rmne cea rezidual sau stratul bazai); de r e g e n e r a r e , ntre a 4-a
i a 8-a zi a ciclului, caracterizat prin reconstituirea epiteliului, formarea glandelor uterine i a vaselor
dintre ele; de p r o l i f e r a r e , care are loc ntre a 8-a i a 14-a zi, reprezentat prin ngroarea
mucoasei uterine, dezvoltarea glandelor care devin sinuoase. Apar acum i transformri la nivelul
arteriolelor, care se dispun helicoidal. n substana fundamental a corionului mucoasei uterine, apare o
cretere a mucopolizaharidelor acide.
Perioada postovulatorie este faza estro-progesteronic a ciclului, care cuprinde i ea tot 3 sub
faze: de t r a n s f o r m area glandelor, de edem n corion i de s e c r e i e propriu-zis.
Prima subfaza, de t r a n s f o r m r i glandulare, se desfoar ntre ziua a 16-a i a 21-a a
ciclului i se mai numete foliculino-luteinic. n primele 48 de ore dup ovulaie i, formare a corpului
galben se constat dezvoltarea glandelor uterine, care devin mai numeroase, mai lungi i mai sinuoase.
Celulele glandulare snt foarte nalte (17-20m) i au nucleul deplasat spre partea mijlocie. Ele se
ncarc cu glicogen demonstrnd n mod sigur existena corpului galben, ca urmare a unei ovulaii.
14

Vasele sanguine arteriale se dezvolt spiralat, iar corionul se edemaiaz uor.

Subfaza cu edem n corion cuprinde zilele a 21-a i a 22-a i este considerat pregtitoare a nidrii.
Subfaza de secreie propriu-zis, care se desfoar ntre ziua a 22-a i a 28-a este caracterizat prin
modificri ale tuturor componentelor mucoasei uterine, n care snt evidente acum 3 straturi: stratul
bazal, pe seama cruia se va reface mucoasa dup fluxul menstrual, stratul spongios i stratul compact;
ultimele 2 straturi se elimin n timpul fluxului menstrual. n acest timp, celulele corionului prezint o
reacie predecidual, cu rotunjirea formei i ncrcarea lor cu glicogen. Apar celulele cu nuclei n halter,
glandele uterine devin sinuoase i i mresc activitatea secretorie. Vasele, n special arteriolele, se
dezvolt mult, se dispun spiralat, caracteristic, i ating o lungime de 10 ori mai mare dect grosimea
endometrului; arterele spiralate snt prevzute cu sfinctere precapilare.
Dac nu are loc fecundaia i nidaia, structurile mucoasei uterine (cu excepia celor din straturile
profunde, bazale) se necrozeaz la sfritul ciclului i se elimin pe cale vaginal, cu o pierdere
sanguinolent (menstruatia), care conine 3/4 snge modificat, incoagulabil, 1/4 resturi endometriale,
mucus i ap. Acest fenomen este determinat de scderea brusc a hormonilor estrogeni i a
progesteronului. Astfel, prima zi, a menstruaiei nseamn sfritul unui ciclu i nceputul altuia.
Fenomenul este prezent la femeie i la femelele unor specii de maimue.
n cursul ciclului uterin, epiteliul vaginal urmeaz unele modificri caracteristice, cu o faz de
proliferare sau.estrogenic i o faz de descuamare sau, luteal posibil de urmrit prin examenul
citovaginal.
Implantaia
Oul neimplantat
Oul neimplantat care se formeaz n trompa uterin sufer diviziuni rapide i este transportat spre
sediul implantrii (care este uterul) pe parcursul mai multor zile. Astfel, oul st 5 zile n tromp, pn la
stadiul de 9- 16 blastomere, dup care se ndreapt spre jonciunea utero tubar i apoi n uter, unde mai
sufer diviziuni active nc 24 ore dup care se implanteaz. Experimental, in vitro oul ajunge la stadul de
16 celule n 85 ore, Ia cel de morul n 11-135 ore, iar pentru a ajunge la stadiul de biastocist are
nevoie de 123-147 ore.
Pentru a avea loc dezvoltarea oului i implantarea trebuie ndeplinite mai multe condiii:
- condiii fizico-chimice;
- presiunea osmotic 285 - 300 mmoli/l;
-Ph 7,3;
- C02 5% n faza gazoas; vitamine;
- ser uman care este strict necesar pentru ca oul s creasc peste 8 celule.
Aceste condiii sunt eseniale pentru succesul fecundrii in vitro.
Tot eseniale pentru implantare sunt secreiile uterine, substanele proteice, cum ar fi uteroglobina
care fixeaz progesteronul, lactroferina, precum i substanele cu aciune enzimatic implicate n implantare.
n perioada de staionare liber, la nivelul oului au loc sinteze proteice active. Zona pellucid dispare n
stadiul de blastul (58 celule) cnd e difereniaz doua feluri de celule:
- trofoblastice - celule periferice alungite, cu microviloziti i canale;
- celule centrale din care se va dezvolta viitorul organism. Acestea sunt globuloase, cu numeroase
viloziti. ntre aceste celule apare un spaiu lichidian, formndu-se o cavitate plin cu lichid. Oul a ajuns
n stadiul de biastocist, forma n care are loc implantatia.
Implantaia
Este un mecanism complex prin care oul mamiferelor sub aciunea citokinelor se orienteaz, ader i
se cuibrete n grosimea mucoasei uterine. Este un proces foarte important pentru asigurarea dezvoltrii
placentare care va permite schimburile materno-fetale. Implantatia marcheaz sfritul perioadei de via
liber a oului i are loc n a 6 sau a 7- a zi de la fecundaie.
La om implantatia are loc n grosimea stromei endometriale (de tip interstiial). La alte mamifere
exist alte tipuri de implantaie: central (pe suprafaa mucoasei) sau excentric (n diverticulii mucoasei) .
Cel mai propice endometru pentru implantaie este endometrul n stadiul secretor mijlociu, cnd glandele au
activitate secretorie maxim, dar endometrul poate primi oul n orice faz a ciclului.
15

Blastocistul se deplaseaz i ajunge pe faa ventral sau dorsal a corpului

uterin (antimezometrial); deplasarea blastocistului se face prin mijloace puin
cunoscute la om. La iepure aceast deplasare se face pe seama contraciilor
uterine. Are loc aderarea blastocistului, cu polul embrionar la endometru.
Progesteronul activeaz anhidraza carbonic care determin o alcalinizare local
mare. Pe de alt parte are loc o activitate litic trofoblastic a polului embrionar al
oului i se creaz astfel un contact direct ntre blasiocist i suprafaa endometrului
realizndu-se ptrunderea blastocistului, care ncepe s se ngroape n endometru.
n acest moment ncepe reepitelizarea, putnd avea loc o mic hemoragie de nidaie - semnul Hartman.
Arteriolele spiralate din imediata vecintate a blastocistului sunt stimulate de prezena blastocistului,
suferind un proces de hipertrofie i dilataie capilar. Ca urmare se produce staza sanguin cu eliberarea de
substane de tip histaminic care determin transformarea celulelor din jur (pre-deciduale) n celule
deciduale. Are astfel loc procesul de decidualizare, care debuteaz n stroma din jurul blastocistului i se
extinde apoi n tot endometrul. Ea este maxim n 1/3 superficial. Celulele deciduale sunt celule cu
citoplasm clar, vezicular, legate ntre ele prin legturi laxe intercelulare. Prezena blastocistului implantat
este principalul stimul al procesului de decidualizare.
Decidualizarea are dou roluri:
- protectiv fa de proprietile invazive ale trofoblastului; astfel pot apare placenta acreta, increta,
percreta;
- nutritiv fetal.
Se individualizeaz astfel:
- decidua capsular care acoper cavitatea uterin i oul;
- decidua bazal care nvelete oul i miometrul;
- decidua vera care reprezint restul mucoasei uterine.
Embrionul crete i ajunge s ocupe ntreaga cavitate uterin spre sfritul lunii a III-a decidua
capsular i vera fuzioneaz. Mai poate apare astfel menstruaia peste sarcin.
Oul este considerat o semialogref (substane proteice sintetizate de informaia genetic patern) i
ca urmare determin formarea de aloantigeni (semnalai la mamiferele inferioare). Cu toate acestea nu
apar fenomene de reject, indiferent de paritate, datorit mecanismelor de protecie imunologic. n afar
de aceasta n sarcin exist o supresie imunologic general.
Embriogeneza
Produsul de concepie uman parcurge n dezvoltarea sa intrauterin dou mari perioade:
Perioada embrionar ce dureaz aproximativ 2 luni, incluznd la rndul ei mai multe faze
succesive:
-segmentarea n cursul creia oul fecundat (zigotul) se divide n blastomere;
- gastrularea,n cursul creia prin migrrile celulelor se formeaz cele trei fore embrionare.
- organogeneza, de-a lungul creia are loc edificarea aparatelor i sistemelor (cu diversele lor organe);
- histogeneza, constnd n diferenierea celulelor organelor nou formate, prin care acestea devin apte si ndeplineasc funciile crora le sunt destinate.
Perioada fetal, care ncepe cu a treia lun de via intrauterin, de-a lungul creia ftul nu sufer
practic dect fenomenele de maturare.
Prima sptmn: segmentarea i nidaia oului
Oul fecundat sau zigotul, rezultat la contopirea celor doi gamei (celule
sexuale mature) de sex opus, se divide succesiv n blastomere. Segmentarea
debuteaz imediat dup fecundare:
- la 30 de ore de la fecundare, oul este format din dou blastomere inegale;
- la 60 de ore, este format din 8 blastomere;
-n ziua a 3-a, a 4-a, oul ajuns n stadiul de MORUL este format din 12-16
blastomere alctuind dou grupe distincte:
a. un grup intern, embrioblastul alctuit din celule mal voluminoase din care se
va dezvolta embrionul,
b. un grup extern, trofoblastul alctuit din celule mai mici din care se vor individualiza corionul i
16

placenta.
n primele 3-4 zile de via oul plutete n lichidul tubar, nspre ostiumul uterin al salpingei, fiind
nconjurat de ctre zona pelucid. Urmtoarele zile, nconjurat de aceeai zona pellucida rtcete liber n
cavitatea uterin.
Pe ntreg parcursul su tubar, se hrnete graie rezervelor sale nutritive limitate i a secreiilor tubare
- etapa de hrnire embriotrof.
Implantarea are loc la 6-7 zile de la fecundare. Oul atinge n acest moment stadiul de blastocist, prin
interpunerea ntre embrion i trofoblast a unei caviti cu coninutul lichidian.
n stadiul de blastocist, hrnirea oului este asigurat prin produsele de secreie ale glandelor mucoasei
uterine i resturile tisulare celulare epiteliale sau conjunctive.
n mod schematic, n cursul dezvoltrii intrauterine produsul de concepie uman parcurge cteva
etape succesive sub aspectul nutriiei sale :
- etapa embriotrof, pe parcursul creia apeleaz la vitelusul nutritiv de provenien ovular, la
corona radiat i secreiile glandelor endosalpingiene i endometriale;
- histiotrof, n care oul uzeaz structurile celulare materne, la locul de implantare. Produsele de
nutriie i parvin embrionului prin difuziune direct transtrofoblastic, iar mai trziu prin intermediul
circulaiei sacului vitelin);
- hematotrof, modalitate de nutriie ce se instituie odat cu stabilirea circulaiei feto - placentare i
care se menine pn la natere.
Oul se implanteaz (nideaz) n grosimea mucoasei uterine prin intermediul polului su embrionar i
graie activitii proteolitice a celulelor trofoblastice. Prin antilizine mucoasa uterin limiteaz aciunea
histolitic a trofoblastului. Se stabilete astfel un echilibru, care concur n ultim instan la grefarea
normal a oului.
Sptmna a doua: formarea discului embrionar
Celulele embrioblastului - butonului embrionar - i se difereniaz la nceputul celei de-a doua
sptmni de via, n dou foie:
- superficial: ectoblastul - ectophyllum (denumit nc i ectoderm)
-profund: endoblastul-endophyllum (sau endoderm)
Se constituie astfel discul embrionar.didermic care va persista ca atare pn n ziua a 15-a de via.
Celulele discului embrionar vor suferi n acest interval de timp o continu multiplicare.
ntre ectoblast i troboblast se formeaz vezicula amniotic primar, tapisat n interior cu celule aplatizate
denumite amnioblati i care conine lichid amniotic.
Sptmna a treia: gastrularea
Se caracterizeaz prin apariia celei de a treia foie embrionare mezoblastul sau mezodermul
(cordomezodermul). Mezoblastul se formeaz din celule ectoblastice care alunec i se insnueaz ntre cele dou
foie iniiale, la nivelul liniei primitive. Embrionul i va forma, prin invaginarea ectodermului la extremitatea
anterioar a liniei primitive, prelungirea cefalic.
n ziua 19-a, prelungirea cefalic se alungete n direcia caudal, transformndu-se n canal cordal.

La cele dou extremiti ale embrionului apar membranele faringian i respectiv cloacal, ambele lipsite de
mezoblast . ncepnd din sptmna a 3-a, embrionul nu mai este ataat la trofoblast dect prin intermediul
pediculului embrionar-pedicul de fixare, viitorul cordon ombilical. n aceast sptmn, anterior
membranei cloacale apare i canalul alantoidian, diverticul n form de deget de mnu care se afund
progresiv n ,grosimea pediculului de fixare.
Foiele embrionare i derivatele lor
Ectodermul (ectophyllum) d natere esutului nervos i epidermului.
Mezodermul va forma scheletul, muchii, esutul conjunctiv, aparatul circulator i aparatul renal.

17

Sptmna a patra
n aceast sptmn, prin creterea progresiv, cavitatea amniotic va nconjura n totalitate embrionul.
Sacul vitelin (secundar) s-a divizat deja n intestin primitiv i vezicula ombilical (sac vitelin definitiv)
care va regresa ulterior.
Alantoida nainteaz treptat n grosimea pediculului embrionar mpreun cu vasele ombilicoalantoidiene. Se difereniaz capul i extremitatea caudal.
Tubul cardiac primitiv ncepe s fie animat de pulsaii ritmice. n ziua a 30-a de dezvoltare,
embrionul msoar 4,5 mm n lungime.
Luna a II-a de via
n prima lun de via, creterea embrionului este lent. n cea de-a doua lun, procesele de cretere i
difereniere sunt, n schimb, mult accelerate. Embrionul parcurge o perioad rapid de morfogenez.
Embrionul i modific majoritatea organelor sale, dup o cronologie care, n mare, este urmtoarea:
- schiele cordului i ale placodelor auditive apar n ziua a 18-a;
- tubul neural i ncepe diferenierea din ziua a 20-a;
- placoda optic, pulmonul, pancreasul, membrele inferioare i ncep morfogenez n ziua a 28-a;
- placoda olfactiv apare n ziua a 30-a;
- minile se schieaz n ziua a 42-a;
-cordul este definitiv structurat din ziua a 49-a de dezvoltare.
Procesele de morfogenez sunt controlate prin mecanisme complexe. Acestea pot fi perturbate cu uurin
datorit marii sensibiliti fa de anumii factori de mediu intern sau extern, ce pot agresiona embrionul prin
intermediul organismului matern. Intervalul cuprins ntre zilele a 16-a i a 60-a de dezvoltare reprezint
perioada de maxim sensibilitate teratogen.
n luna a II-a de via intrauterin se dezvolt mult extremitatea cefalic i se modeleaz faa.
Pe cele dou flancuri ale embrionului apar crestele lui Wolf, reliefuri alungite la extremitile
crora se formeaz schiele membrelor. Spre sfritul lunii a II-a, alantoida dispare. Vasele alantoidiene
realizeaz din ziua a 21-a racordul ntre capilarele vilozitare i vasele embrionului, participnd astfel la
stabilirea circulaiei feto-placentare. Poiiunea intraembrionar a veziculei alantoide contribuie la
formarea sinusului urogenital, n timp ce restul su se transform ntr-un vestigiu fibros-uraca.
Luna a III-a de via
n cursul acestei luni ncepe perioada fetal de via intrauterin. Produsul de concepie uman
devine ft, prezentnd n continuare rapide procese de cretere. Se finiseaz n acest timp, histogeneza.
Dezvoltarea morfo-fiziologic a principalelor aparate i sisteme face ftul viabil, ncepnd cu finele
lunii a VI-a i debutul lunii a VII-a de via.
FOIELE EMBRIONARE l DERIVATELE LOR
ECTODERMEpiderm, sistem nervos (plac-an-tub neural).
MEZODERM- axial-coaste dorsale-schelet prirnitiv
-paraaxial-esu conjunctiv i schelet
miotoame-muchi
dermatoame i esut subcutanat
-intermediar-cordon nefrogen-aparat renal al lamei laterale somato i splahnopleura
ENDODERM - glande digestive.anexe
-epiteliul digestiv
-epiteliul respirator
SACUL VITELIN - primar-secundar-intraembrionar- tubul digestiv primitiv, canalul vitelin
- extraembrionar- vasele viteline
ALANTOIDA (dispare la sfritul lunii a II-a) -intraernbrionar-aparat urinar
-extraembrionar-vasele ombilicoalantoidiene

18

Genetic
Diviziunea celulara
Mitoza diviziunea celulelor somatice
La plante si animale, diviziunea celulara este un mecanism complex, un fenomen
ciclic.
CICLUL CELULAR:cuprinde diviziunea nucleului (mitoza) care are loc in 4
faze, diviziunea citoplasmei (citochineza) si interfaza.
Ciclul celular este alcatuit dintr-o faza in care se dubleaza numarul de molecule
(interfaza) si din mitoza.
Mitoza este acea faza a ciclului celular in care au loc procesele de distribuire a
moleculelor sintetizate in interfaza la cele doua celule fiice. In interfaza cromozomii exista
dar sunt invizibili la microscop.
Fazele mitozei:
Profaza: In profaza, primul stadiu al mitozei cromatina (substanta nucleara) se
impacheteaza in cromozomi nucleolul disparand.
centrioli
Cromozomi bicromatidici

Formarea fusului de diviziune

Metafaza: In aceasta faza, cromozomii sunt foarte condensati, bicromatidici si imobilizati

in centrul celulei, formandu-se placa ecuatoriala. Tot acum se formeaza fusul de diviziune,
membrana nucleara se dezorganizeaza si are loc separarea cromatidelor.

Centrioli

Fus de diviziune

Anafaza: In faza a treia, cromozomii sunt monocromatidici si se deplaseaza pe fusul de

diviziune spre polii celulei. La celula animala exista la polii celulei doi centrioli.

Separarea cromatidelor surori

Telofaza: Faza ultima a mitozei incepe cu formarea celor doua celule-fiice. Cromozomii
monocromatidici formeaza grupuri distincte la cei doi poli ai celulei. Tot acum incepe sa
se formeze invelisul nuclear si sa se separe cele doua celule fiice.

Formarea invelisului celular

Citochineza sau diviziunea citoplasmei: In elulele fiice apare o membrana care imparte
citoplasma si vechea celula in doua parti distincte.
Importanta: - Mitoza ajuta la cresterea si regenerarea tesuturilor uzate.
- Exista si diviziuni celulare necontrolate, cu ritm ridicat de
inmultire rezultatul lor fiind tumorile canceroase.

Meioza diviziunea celulelor reproducatoare

Celulele cu n cromozomi se numesc haploide iar cele cu 2n cromozomi se numesc
diploide.Formarea gametilor are loc prin meioza (din grecescul meion=a micsora) din
celule cu 2n cromozomi. Prin fecundatie se restabileste numarul 2n.
Meioza reprezinta un ansamblu de doua diviziuni succesive, pornind de la o celula
diploida si terminand cu formarea a 4 celule haploide.
Prima diviziune meiotica: este reductionala. Ea se desfasoara in etapele numite
profaza 1, metafaza 1, anafaza 1, telofaza 1.
In profaza 1 are loc un fenomen deosebit de important: imperecherea
cromozomilor de origine paterna cu cei de origine materna (omologi). Cromozomii
omologi sunt similari ca structura si functie. Prin unirea lor iau nastere tetradele.
Din cele 4 cromatide ale cromozomilor omologi doua sunt implicate in schimbul reciproc
de material genetic.
In metafaza 1, cromozomii sunt inca in tetrade (tetracromatidici) si sunt alineati in
zona ecuatoriala a celulei.
In anafaza 1 are loc separarea cromozomilor omologi din tetrada acestia devenind
bicromatidici.
In telofaza 1, cromozomii bicromatidici migreaza spre cei doi poli. Se
despiralizeaza si se formeaza doua celule haploide; de aceea aceasta prima diviziune este
reductionala.
Prima si a doua diviziune meiotica sunt separate de o interfaza de scurta durata in
care nu se dubleaza cantitatea de ADN.
A doua diviziune meiotica: se dasfasoara ca o mitoza obisnuita, dar cromozomii
sunt recombinati formand un mozaic de material genetic de origine materna si paterna.
Cromozomii
Progresele din domeniul citologiei, studiul celulei i a componenilor celulari, a
condus la o realizare major n nelegerea naturii fizice a ereditii. Cromozomii sunt
structuri celulare dinamice i constante, cu funcii citologice i genetice eseniale.
Cromozomii eucariotelor sunt constituii din cromatin, nume colectiv dat cromozomilor
n interfaz, despiralizai. n interfaz, cromatina are rol n transmiterea informaiei
genetice de la o molecul de ADN la alta, precum i de la ADN la ARN m. Cromatina
reprezint un complex, alctuit din ADN, histone, proteine nehistonice i puin ARN ct i
ioni de calciu i magneziu care formeaz cromozomii. Exist sub dou forme: dens
(heterocromatin) i cromatin dispersat (eucromatin). ADN-ul din eucromatin este
format n special din secvene nucleotidice unice, dar i din secvene repetitive care
servesc ca situsuri de iniiere i de stopare a transcripiei, precum i ca puncte de
mpachetare pentru meninerea structurii cromozomiale n timpul diviziunii celulare. ADN
heterocromatic este format n mare parte din ADN repetitiv.
Proteinele cromozomiale sunt histone, proteine bazice i conin peste 20%
aminoacizi bazici, n special arginin i lizin. Se cunosc patru tipuri de histone: H 1, H2, H3
i H4. Histonele au rol n stabilitatea dublului helix de ADN, represarea transcripiei
genelor prin legarea lor de ADN. Proteinele cromozomiale nehistonice sunt proteine acide,
bogate n acid glutamic i acid aspartic. Ele ndeplinesc rolul de reglatori ai transcripiei
genice.
Datorit marilor progrese realizate n ultimele decenii avem o nou imagine a
organizrii cromatinei. Ea este format din subuniti repetate, numite nucleozomi. Un
nucleozom este o structur cilindric, turtit, alctuit din 8 molecule de histone globulare.
n jurul acestui nucleu se desfoar ADN-ul. Segmentul ADN dintre doi nucleozomi

succesivi are o lungime variabil de cteva zeci de perechi de nucleotide i este asociat cu
histone H1; acestea sunt situate la exterior deoarece protejeaz, mai bine dect celelalte
tipuri de histone, ADN-ul de atacul ADN-azelor, avnd i un rol structural. Aceste structuri
globulare sunt dispuse regulat i legate ntre ele prin filamente de ADN internucleosomal,
realiznd n ansamblu aspectul unui colier de perle. Fibrele mai groase (cu diametrul de
250-300 ) se formeaz prin spiralizarea n solenoid a fibrelor subiri. Pornind de la
ADN, condensarea general este de circa 7000 ori pn la 250.000 de ori n cromozomul
metafizic. Aa se explic cum moleculele de ADN extinse de la nivelul cromozomilor
umani avnd o lungime total de aproximativ 2 m/celul, pot fi adpostite la nivelul celor
46 de cromozomi a cror lungime total este de pn la 220 m. La nceputul diviziunii
(profaz) fibrele de cromatin realizeaz o nou spiralizare, mult mai intens, se
plicatureaz, se condenseaz, devenind vizibile sub form de cromatide i cromozomi.
Fiecare cromatid este alctuit dintr-o singur molecul de ADN, continu (nentrerupt
nici la centromer), fixat la capete (telomere). Aceast molecul de ADN se condenseaz
puternic prin spiralizare i/sau plicaturare, pentru a realiza sub form de cromatide i
cromozomi, mpachetarea regulat a materialului genetic (ADN), uurnd i protejnd
distribuia (segregarea) sa prin diviziune, n celulele fiice. La sfritul telofazei,
fenomenele sunt reversibile, ntruct cromozomii se despiralizeaz i devin filamente de
cromatin.
Cromatidele au n lungul lor o structur heterogen sub forma unor benzi. Ele sunt
determinate de: tipul i cantitatea de ADN, interaciunea ADN cu proteinele
cromozomiale, gradul de condensare. Distribuia benzilor este precis, specific fiecrui
cromozom i identic la toi indivizii speciei. Cromozomii din cariotipul uman aflai n
metafaz conin 400 benzi, n prometafaz 900 benzi, iar n profaz 1700 benzi.
n funcie de tehnica folosit se pot evidenia urmtoarele tipuri de benzi
cromozomiale:
- G prin colorarea Giemsa;
- Q se coloreaz cromozomii metafizici cu quinacrin (substan fluorescent);
- C se evideniaz cromatina constitutiv din vecintatea centromerilor prin
denaturare termic;
- R se pun n eviden benzile ce au dispoziie invers fa de benzile G i Q.
Benzile G i Q au o dispoziie identic (se suprapun).
Exist i alte tipuri de benzi cum ar fi benzile din regiunile telometrice, la
extremitatea braelor cromozomale, aa-numitele benzi T.
Fiecare bra cromozomal este constituit din regiuni, una sau mai multe, i fiecare
regiune este format din benzi succesive colorate sau necolorate, n funcie de tehnica
folosit. Ca atare nu exist regiuni nebandate (fig. 2.17). Un cromozom metafizic este
format din dou cromatide surori unite la nivelul centromerului. Regiunea centromeric a
cromozomului mitotic este format din constricia primar care unete cele dou cromatide
surori i de doi kinetocori. Kinetocorii sunt situsurile de ancoraj a cromatidelor de
microtubulii fusului de diviziune. Centromerul are poziia constant n fiecare cromozom
i constituie unul din markerii citogenetici caracteristici pentru identificarea
cromozomilor.
n funcie de poziia centromerului la om, exist trei tipuri de cromozomi: metacentrici cu centromerul situat median; - submetacentrici cu centromerul situat
submedian spre captul braelor scurte; - acrocentrici cu centromerul localizat foarte
aproape de captul braelor scurte. Acrocentricii pot prezenta satelii (formaiuni mici,
rotunde situate la extremitatea anumitor cromozomi (D i G) legai de corpul
cromozomului printr-un filament subire ce conine genele care codific ARN r 18 S i 28
S.

(a)
(b)
(c)
Tipuri de cromozomi:(a) Metacentrici; (b) Submetacentrici; (c) Acrocentrici
Tot n funcie de poziia centromerului, cromozomul are dou brae: unul scurt
notat cu p i altul lung notat cu q. Capetele braelor (cromatidelor) cromozomiale se
numesc telomere i ndeplinesc urmtoarele funcii:
- sunt asociate cu membrana nuclear
- au rol n organizarea cromatinei i faciliteaz iniierea mperecherii cromozomilor
n meioz;
- intervin n replicarea cromozomilor.
Cariotipul uman (totalitatea cromozomilor unui individ sau grup de indivizi,
populaie sau specie, ordonai dup criterii precise: lungime, poziia centromerului,
constricii secundare, satelii, numrul i poziia benzilor) normal conine 23 de perechi de
cromozomi, 22 de perechi sunt autosomi, iar o singur pereche sunt cromozomi de sex
(heterozomi): XX la femeie i XY la brbat. Celulele somatice, adic totalitatea celulelor
corpului n afar de cele sexuale, conin dou seturi de cromozomi, unul de la mam (23
cromozomi) i altul de la tat (23 cromozomi).
Cromozomii unei perechi, cu origine dubl, nu sunt identici ci similari sau
omologi. Pe baza a trei parametrii: lungimea cromozomilor, poziia centromerului i
prezena sau absena sateliilor, cromozomii umani sunt mprii n 7 grupe.
STRUCTURA CHIMIC A ACIZILOR NUCLEICI
Descoperirea structurii ADN-ului a fost realizat n anul 1953 de ctre: J. Watson, F.
C r i c k i M. Wilkins. Ei au primit n anul 1962 premiul Nobel pentru aceast realizare.
Acizii nucleici sunt substane chimice macromoleculare alctuite din uniti mai
simple denumite nucleotide. O nucleotid este constituit dintr-o baz azotat, un zahr i
un radical fosforic.
Bazele azotate din macro-molecula acizilor nucleici sunt de dou feluri: baze
purinice i baze pirimidinice. le rezult dintr-un nucleu denumit purin i, respectiv,
pirimidin.
Purina este un tip de baz azotat, alctuit- dintr-un heterociclu format din 5 atomi
de carbon i 4 de azot. ele mai importante baze purinice sunt: adenina (A) i guanina (G).
Acestea sunt prezente att n molecula de ADN, ct i n cea de ARN.
Pirimidina este un alt tip de baz azotat, cu o structur similar benzenului, la care
doi atomi de azot nlocuiesc atomii corespunztori de carbon n poziiile 1 i 3.
Cele mai importante pirimidine sunt: citozina (C) i timina (T) n ADN. La ARN, n
locul timinei se afl uracitut (U).
Zaharurile care intr n alctuirea acizilor nucleici sunt riboza n ARN i
dezoxiriboza la ADN. Ambele sunt pentoze. in combinarea unei baze azotate purinice sau
pirimidinice cu o pentoz rezult o nucleosid.
Prin ataarea unui grup fosfat de la pentoza unei nucleoside, rezult o nucleotid, unitatea

de baz a acizilor nucleici. Prin nlnuirea nucleotidelor'se obin polinucieotidele.

Un lan polinucleotidic este format cu ajutorul unor legturi ntre carbonul 5' al unei
pentoze i carbonul 3' al pentozei urmtoare, prin intermediul unui grup fosfat. Ca urmare,
lanul polinucleotidic are o form regulat datorit legturilor fosfodiesterice dintre
nucleotide.
ACIDUL DEZOXIRIBONUCLEIC (ADN)
Macromolecula de ADN este format din dou lanuri polinu-cleotidice, nfurate
elicoidal n jurul unui ax comun, astfel c formeaz un dublu helix. Datorit faptului c
legturile dintre dou nucleotide succesive sunt de tip 5-3', cele dou catene aie helixului
ADN sunt antiparalele.
Cele dou lanuri polinucleotidice sunt complementare, n sensul c ntotdeauna o
nucleotid care conine o baz azotata purinic se leag cu una ce conine o baz azotat
pirimidinic i invers. C urmare, n macromolecula de ADN nu exist dect 4 tipuri de
legturi A-T, T-A, G-C, C-G.
Structura bicatenar a ADN se realizeaz cu ajutorul unor punidehidrogen (duble ntre
adenin i timin i triple ntre guanin i citozina. Aceste legturi sunt de natur
electrostatic.
Denaturarea i renaturarea ADN. Un fenomen foarte interesant legat de structura
bicatenar a ADN este denaturarea. Prin nclzirea, de pild, a soluiei n care se gsete
ADN, cele dou catene se despart i ADN devine monocatenar. Daca se realizeaz o rcire
brusc a soluiei, moleculele rmn sub form monocatenar i capt denumirea
de ADN denaturat. Dac rcirea se realizeaz treptat, se refac punile de hidrogen dintre cele dou tipuri de catene complementare i moleculele devin bicatenare,
rezultnd ADN renaturat.
Pe aceast baz se pot realiza hibrizi moleculari ntr-un amestec de catene de ADN,
provenind de la diferite specii. Msura n care se realizeaz renaturarea depinde de
secvena nucleotidelor n cadrul moleculelor de ADN. Cu ct speciile sunt mai nrudite, cu
att renaturarea se realizeaz mai repede i ntr-o proporie mai mare i invers. De
asemenea, se pot realiza hibrizi moleculari ADN-ARN.
Replicaia ADN.
n celulele fiecrei specii se gsete o anumit cantitate de ADN, n care seafl sub forma
codificat informaia genetic. Pentru realizarea diviziunii celulare este necesar, printre
altele, dublarea prealabil a cantitii de material genetic, n acest fel, celulele-fiice vor
avea aceeai cantitate de ADN cu celula-mam.
Sinteza ADN poart denumirea de replicaie, deoarece se realizeaz dup modelul
semi-conservativ . Prin ruperea punilor de hidrogen, macromolecula de ADN se separ
n cele dou catene complementare, iar nucieotidele libere din citoplasm se ataeaz pe
baz de complementaritate de catenele vechi. Vor rezulta dou molecule de ADN
bicatenar, fiecare avnd o caten veche (care a avut rolul de model) i o caten nousintetizat. n felul acesta se asigur sinteza noilor molecule de ADN cu o mare fidelitate,
moleculele-fiice fiind identice cu molecula-mam. n procesul de replicaie al ADN
intervin numeroase enzime, cum sunt ADN-polimerazeie, ligazele etc.
ACIZII RIBONUCLEICI (ARN)

Aceti acizi nucleici au, n general, o structur monocatenar, fiind alctuii dintr-un
singur lan polinucleotidic.
Exist mai multe tipuri de ARN care au funcii diferite:
1.ARN viral constituie materialul genetic al unor ribovirusuri cum sunt: virusul
mozaicului tutunului, virusul poliomielitei, virusul gripal etc;
2. ARN mesager (ARNm) are rolul de a copia informaia genetic a unei catene din
macromolecula de ADN i, n felul acesta, realizeaz ceea ce se cheam fenomenul de

transcripie, o etap n procesul de decodificare a informaiei genetice i de sintez

proteic. La ARNm, succesiunea nucleotidelor este complementar cu aceea a catenei de
ADN de la care a copiat informaia. Greutatea molecular a ARNm este variabil,
deoarece i mrimea informaiei copiate este variabil;
3. ARN de transfer (ARNt) are rolul de a transfera aminoacizii la locul sintezei proteice.
Are o greutate molecular mic i relativ constant, fiind alctuit dintr-o succesiune de 7090 nucleotide. Este monocatenar, cu poriuni bicatenare, care formeaz o tij i trei bucle
mari, fapt care i confer forma unei frunze de trifoi;
4. ARN ribozomal (ARNr) intr n alctuirea ribozomilor i are rol important n sinteza
celular a proteinelor. n molecula sa sunt numeroase plieri neuniforme datorit legturilor
dintre nucleotidele complementare U-A sau G-C. La procariote i eucariote exist mai
multe tipuri de ARNr;
5. ARN nuclear mic (ARN sn*) se gsete n nucleul eucariotelor, legat n mod stabil de
proteinele nucleare. Acest tip de ARN este alctuit dintr-o secven de circa 100
nucleotide, este relativ eterogen i are rol important n funcionarea nucleului.
CODUL GENETIC
Macromoleculele de ADN conin programul sintezei proteinelor, informaia genetic
ce determin ordinea de succesiune a aminoacizilor.
Legtura dintre secvena nucleotidelor n ADN i succesiunea aminoacizilor n
molecula proteic se realizeaz cu ajutorul codului genetic. Unitile de codificare a
informaiei genetice sunt reprezentate de codoni.
Codonul este alctuit dintr-o secven de trei nucleotide din macromolecula de ADN,
avnd capacitatea de a determina includerea unui anumit aminoacid n molecula proteic.
Pentru codificarea celor 20 de aminoacizi care intr n alctuirea proteinelor, exist 64
de codoni, fiecare fiind format dintr-o secven de trei nucleotide. Informaia genetic din
moleculele de ADN este mai nti transferat ntr-o macromolecula de ARN mesager, prin
fenomenul de transcripie; dup care este decodificat i transformat ntr-o secven de
aminoacizi prin translaie .
ntre secvena nucleotidelor din ADN i secvena aminoacizilor din molecula proteic
exist o strns corelaie, fenomen denumit colinearitate.
Prin combinarea variat a celor 20 de aminoacizi prin modificarea secvenei lor n
catenele polipeptidice, se poate realiza un numr imens de proteine.
Macromoleculele de ADN sunt alctuite dintr-un numr mare de nucleotide, care ns sunt
de numai 4 tipuri. Prin modificarea secvenei celor 4 tipuri de nucleotide se poate
nregistra, cu ajutorul codului genetic, o cantitate imens de informaie genetic. ADN
este deci alctuit dintr-o secven de codoni, ce determin succesiunea aminoacizilor n
moleculele proteinelor.
Descifrarea codului genetic constituie una dintre marile realizri ale biologiei secolului al
XX-lea.
CARACTERISTICILE CODULUI GENETIC
Codul genetic este alctuit din 64 de codoni, cifra reprezentnd totalitatea combinaiilor
posibile a celor 4 tipuri de nucleotide luate cte 3, adic 43 .
innd deci seama c exist mai muli codoni dect aminoacizi, s-a dovedit experimental
c mai muli codoni pot codifica un acelai aminoacid. Deci, codul genetic este degenerat.
De pild, feniialanina este codificat de dou triplete: UUU i UUC.
Codul genetic este nesuprapus, ceea ce nseamn c doi codoni vecini nu au nucleotide
comune i este fr virgule (citirea informaiei genetice se face continuu: ntre doi codoni
succesivi nu exist semne de punctuaie).
Din totalul de 64 codoni ai codului genetic, un numr de 61 codific cei 20 de
aminoacizi, iar 3 codoni (UAA, UAG i UGA) nu codific aminoacizi, ci numai marcheaz

sfritul unui mesaj genetic (STOP).

O excepie a fost semnalat la animalul nevertebrat. Tetrahymena thermophila la care
codonul UAA (STOP) codific glutamina.
Codul genetic este universal la organismele vii, aceleai triplete codificnd acelai
aminoacid. inndu-se seama de universalitatea codului genetic, s-a dedus c el are o
origine foarte veche, lund natere n nsui procesul apariiei vieii pe pmnt.
SINTEZA PROTEINELOR
Proteinele sunt componente eseniale ale organismelor vii. Ele reprezint, de regul,
circa 50% din substana uscat a celulelor.
Unele proteine, cum este colagenul, au rol n realizarea structurilor organismului, iar
altele, cum sunt enzimele, au rolul de a cataliza reaciile metabolice.
Sinteza proteinelor in vivo" se realizeaz pe baza informaiei genetice din acizii
nucleici.
FUNCIILE MATERIALULUI GENETIC
Rezultatele cercetrilor privind funciile materialului genetic pot fi sintetizate n
relaia ADNARNproteine. Conform acesteia, informaia genetic se reproduce prin
replicaie i este decodificat (transformat ntr-o protein sau enzim specific) prin
transcripie i translaie..
Recent s-au descoperit unele ribovirusuri, la care materialul genetic este o molecul
de ARN, sunt capabile s determine n celula respectiv sinteza unui ADN cu ajutorul
cruia se replic. Este pentru prima oar cnd se demonstreaz experimentai c ARN-viral
poate servi ca matri pentru sinteza ADN~ului. Aceasta este o reverstranscripie sau
inverstranscripie.
ETAPELE SINTEZEI PROTEICE
Dependena sintezei proteice de informaia genetic din nucleu a fost pus n eviden la
alga monocelular Acetabularia mediteraneea.
Dac se ndeprteaz nucleul celular, biosinteza proteinelor continu ctva timp n celulele
anucleate ale algei, ns cu o vitez mai redus.
Dup aproximativ 20 de zile, activitatea biosintetic nceteaz complet i alga anucleat
moare. Dac ns n acest timp se introduce un nucleu n citoplasm respectiv, n cteva
minute alga i reia pe deplin activitatea.
Prima etap n procesul de sintez proteic o constituie transcripia informaiei din ADN
n ARNm.
Fenomenul de transcripie a informaiei genetice de la ADN la ARN se realizeaz cu
ajutorul enzimei ARN-polimeraza. ARNm copiaz informaia genetic numai a unei
catene din macromolecula de ADN. n celulele procariotelor, ARNm copiaz informaia
genetic a mai multor gene adiacente care alctuiesc un operon. Ca urmare, se sintetizeaz
concomitent mai multe proteine, de care celula are nevoie la un moment dat. Pe msur ce
se sintetizeaz moleculele de ARNm, ncepe i sinteza catenelor polipeptidice.
La eucariote, ARNm copiaz de regul informaia genetic a unei singure gene. Acest
ARNm, dup ce sufer unele modificri prin eliminarea secvenelor noninformationaie,
migreaz n citoplasm, unde are loc sinteza proteic. Prin transcripia informaiei
genetice se nelege nu numai sinteza ARNm, ci i a celorlalte dou tipuri de acizi
ribonucleici (ARNr i ARNt), care sunt necesari pentru realizarea sintezei proteice.
Etapa a doua a sintezei proteice este reprezentant de translaie, n urma creia o secven
de nucleotide din ARNm este transformat ntr-o secven de aminoacizi n molecula
proteic. ARNm se cupleaz cu ribozomii din citoplasm formnd poiiribozomi.
Concomitent are loc activarea aminoacizilor (AA) din citoplasm prin legarea lor de ATP
(adenozintrifosfat), substan chimic ce servete ca donator de energie.

Cele 3 faze ale biosintezei proteice pot fi redate sintetic astfel:

aminoacil1. AA + ATP--------------AA-AMP+PP
sintetaze
n aceast faz un aminoacid oarecare AA este activat n urma reaciei cu molecula de ATP
donatoare de energie sub influena enzimelor denumite aminoacilsintetaze. Ca urmare,
aminoacidul se leag de AMP (adenozinmonofosfat), iar dou grupri fosfat sunt puse n libertate.

2. AA ~ AMP + ARNt --------------------------- AA ~ ARNt + AMP.

aminoacil-sintetaze
n aceast faz are loc transferul aminoacizilor activi la ARNt, sub influena acelorai enzime din
etapa precedent. Cu ajutorul moleculelor de ARNt, aminoacizii sunt transferai la locul sintezei
proteice n ribozomi.

3. AA1 ~ ARNt + AA2 ~ ARNt2-----------------------------AAt ~ AA2 + ARNt + ARNt2

peptid polimeraze
n aceast faz, are loc asamblarea. polipeptidelor cu ajutorul ribozomilor. Aminoacizii, de pild
AA., i AA2 se unesc ntre ei prin legturi peptidice n prezena enzimelor peptidpolimeraze. Se
formeaz astfel catene polipeptidice. Moleculele de ARNt sunt puse n libertate i refolosite n
procesul sintezei proteice.

GENA STRUCTUR I FUNCII

Noiunea de gen. Dup apariia geneticii moleculare, gena este definit ca fiind un
segment din macromolecula de ADN sau ARN (n cazul ribovirusurilor i viroizilor) care
conine informaia genetic necesar sintezei unei catene polipeptidice sau a unei alte
biomolecule.
Gena este alctuit dintr-o secven de codoni care codific succesiunea
aminoacizilor ntr-o caten polipeptidic.
Concepia actual o gen o caten polipeptidic" nseamn c unele proteine sunt
sintetizate pe baza informaiei genetice din dou sau mai multe gene. De exemplu,
hemoglobina A de la om este alctuit din dou catene polipeptidice alfa () i dou
beta (). Deci, sinteza hemoglobinei este determinat de dou gene diferite.
Mrimea genelor este foarte variat, n funcie de cantitatea de informaie genetic
necesar pentru sinteza diferitelor catene polipeptidice. De pild, la bacterii, la care
majoritatea catenelor polipeptidice ale proteinelor structurale i enzimelor sunt formate
din 300-500 de aminoacizi, genele au o mrime medie de 300-500 codoni, adic de 9001500 perechi de nucleotide.
Gene suprapuse. La bacteriofagul phiX174 care are un genom circular, s-au
descoperit gene suprapuse. Gena A a acestui virus bacterian este mai mare, iar gena B este
de dimensiuni mai reduse, fiind inclus n gena A. De asemenea, genele D i E sunt
suprapuse.
Aceasta nseamn c sinteza ARNm poate ncepe din dou puncte diferite ale
aceleiai gene, astfel c se pot sintetiza dou catene polipeptidice de mrimi diferite.
-Existena genelor suprapuse mrete capacitatea de codificare genetic, a unei
anumite molecule de acizi nucleici.
Gena la eucariote. Recent s-a descoperit c la eucariote, genele cuprind secvene de

nucleotide informaionale denumite exoni i secvene non informaionale denumite

introni. Astfel, gena este alctuit din mais multe buci, din care ns numai exonii sunt
transcrii n ARNm i informaia lor genetic este decodificat i transformat ntr-o
secven de aminoacizi. n procesul transcripiei intronii sunt eliminai.
De pild, gena ovalbuminei, o protein din albuul oulor de gin, este format
dintr-o secven de 8 exoni i 7 introni, care alterneaz. Ca urmare, genele de la eucariote
sunt mult mai mari dect cele de,la procariote, deoarece au segmente de ADN noninformaional. Acest ultim tip de ADN are rol n procesul de evoluie prin duplicarea
genelor. Genele de la eucariote au o structur discontinu sau n mozaic.
Gene cu introni au fost identificate i la unele procariote cum sunt arhebacteriile,
precum i n genomul mitocondrial.
Procesul de transcripie la eucariote are un caracter mai complex, realizndu-se mai
nti sinteza unui ARNm precursor care copiaz gena n totalitate. Dup aceea, cu ajutorul
unor enzime, acest ARNm precursor este secionat n buci, sunt eliminai intronii, iar
exonii simt legai ntre ei. Apare astfel ARNm matur, care este alctuit exclusiv din asamblarea exonilor. La eucariote exist ns i gene fr introni, ca de pild genele histonelor.
Pseudogene. n genomul unor eucariote au fost evideniate pseudogene, adic nite
gene relicte, care i-au pierdut funciile i care au numai rol n meninerea arhitecturii
moleculare a cromozomilor. Astfel de pseudogene se gsesc n familia genelor
hemoglobinelor, a imunoglobulinelor etc. cu care se nrudesc structural. Fiind
nefunctionale. oseudogeneie acumuleaz mutaii cu o frecvent mrit.
Gena la procariote. Spre deosebire de eucariote, la procariote, de regul, genele nu
au introni. De aceea, prin transcripie se sintetizeaz direct ARNm care particip la
procesul sintezei proteice.
De regul, genele se gsesc n celule ntr-un singur exemplar, iar la organisme
diploide homozigote n dou exemplare identice. Exist ns i cazuri n care genele de
importan major sunt ntr-un numr mai mare de exemplare. Un exemplu l constituie
genele ce determin sinteza ARNr, care are rol important n structura i funcia
ribozomilor. n cromozomii de la gin, gena respectiv se gsete n 200 de exemplare,
iar la broasca cu gheare (Xenopus laevis) n 1600 de exemplare. Ca urmare, celulele
respective au o mare capacitate de a sintetiza n timp scurt cantiti importante de ARNr.
Fenomenul prin care o gen se gsete n celul ntr-un numr mare de exemplare
poart denumirea de amplificare genetic. Aceasta a fost observat la eucariote, dar i la
unele procariote.
MUTAIILE
Mutaia poate fi definit ca fenomenul prin care se produc modificri n structura i
funciile materialului genetic, care nu sunt consecina recombinrii genetice. Procesul prin
care se produc mutaiile poart denumirea de mutagenez.
Mutaiile constituie sursa primar a variabilitii organismelor.
innd seama de cantitatea de material genetic implicat n mutaii ele se clasific n:
genomice, cromozomiale i genice.
Mutaiile genomice sunt cele care afecteaz genomul sau complementul cromozomial n
totalitate i cele care determin mrirea sau micorarea numrului de cromozomi dintr-un
genom .
Mutaiile cromozomiale sunt determinate de modificrile structurale ale acestora ca
urmare apar cromozomi restructurai ca mrime, coninut i poziie a genelor.
Mutaiile genice pot aprea datorit unei modificri care afecteaz ntreaga gen sau
numai anumite perechi de nucleotide din segmentul de ADN care constituie gena. Cea
mai mic unitate mutaional este perechea de nucleotide. Acestea sunt mutaiile
punctiforme.
Mutaiile, dup modul lor de manifestare, pot fi; dominante, codominante, recesive,

letale, semiletale.
Dup localizarea lor, mutaiile pot fi: autozomale, cnd sunt plasate pe autozomi i
heterozomale cnd sunt plasate pe cromozomii sexului (heterozomi).
Din punct de vedere ai efectului mutaiilor asupra organismelor, s-a constatat c multe
sunt duntoare, unele chiar letale i puine folositoare.
Mutaiile aprute spontan, fr intervenia omului, se numesc mutaii naturale.
Frecvena cu care apar mutaiile naturale este variabil, depinznd de condiiile de mediu
i de genele afectate. Se apreciaz c frecvena medie a mutaiilor naturale per/gen i
per/generaie este de 1/100 000.
Iat cteva exemple de mutaii naturale: salcmul monofil, piersicul cu fructe
nepubescente, bovine i ovine fr coarne, oaia cu picioare scurte din care a rezultat rasa
Ancona etc.
Mutaiile artificiale sunt cele provocate de om cu ajutorul agenilor mutageni
(fizici, chimici i biologici). Prin
folosirea, diferiilor ageni mutageni care mresc
frecvena mutaiilor, probabilitatea de a seleciona mutante folositoare este mai
mare. Dup tipul de celule n care apar mutaiile, ele pot fi gametice i somatice.
Mutaiile care afecteaz celulele gametice sunt ereditare i pot fi observate la descendeni
n diferite generaii.
Mutaiile somatice afecteaz materialul genetic al celorlalte celule. Ele sunt uneori
mai greu de detectat, deoarece nu sunt transmise ereditar la descendeni. La speciile care
se nmulesc sexual numai mutaiile gametice sunt transmise la descendeni. n cazul
organismelor care se pot nmuli vegetativ, mutaiile somatice pot fi izolate i reproduse ca
linii sau clone mutante .
FACTORII MUTAGENI l MECANISMUL LOR DE ACIUNE
Inducerea artificial a mutaiilor se realizeaz cu ajutorul unei game largi de factori
mutageni.
Factorii mutageni fizici. Din aceast categorie fac parte:
- radiaiile nelonizante (razele ultraviolete);
- radiaiile ionizante (razele Ronigen, garnma, alfa, beta, neutronii).
Radiaiile provoac leziuni n macromolecula de ADN. Unele leziuni sunt eliminate prin
procesul reparator, iar altele pot determina modificri n informaia genetic, provocnd
apariia de mutaii. Procesul reparator se realizeaz cu ajutorul unor enzime.
Factorii mutageni chimici. Din acest grup fac parte numeroase substane chimice care
afecteaz preferenial materialul genetic. Printre substanele chimice mutagene pot fi citate
agenii alkilani (iperita, dietilsufatul etc.), derivai ai bazelor azotate purinice i
pirimidinice (5-bromuracilul, 2-aminopurina), unii colorani, uneie antibiotice, acidul
nitros etc.
Factorii mutageni biologici. Din acest grup fac parte, de exemplu, unele virusuri care
acioneaz asupra materialului genetic, ducnd diverse tipuri de restructurri
cromozomiale i modificri ia nivelul genelor.
Modul de aciune al agenilor mutageni este foarte variat, provocnd modificarea structurii
macromoleculeior de ADN, pierderea (deleia) sau adugarea (adiia) de nucleotide,
nlocuirea (substituia) uneia sau mai multor nucleotide, inversia ordinii nucleotidelor etc.
Ca urmare, apar modificri ale informaiei ereditare.

Relaia genotip-fenotip

n cadrul unei populaii umane se pot observa diferene evidente ntre indivizi, dei toi
aparin aceleiai specii. Ele pot fi date de culoarea ochilor, forma i culoarea prului, forma
nasului, profilul facial, forma, structura i numrul dinilor, aspectul i mrimea urechilor,
talia,etc. Toate aceste caractere se transmit de la o generaie la alta (spunem de la
ascenden la descenden n succesiunea generaiilor ) i se numesc caractere
ereditare.
Caracterul observat este denumit caracter fenotipic. Formele alternative ale unui
caracter (ochi albatri, verzi, cprui) sunt condiionate de alelele unei gene.
Unitatea de informaie genetic ce determin caracterul fenotipic este gena. Ea
reprezint un fragment din molecula de ADN i controleaz, deci, apariia unui caracter
ereditar. Constituia genetic a unui individ se numete genotip, iar exprimarea ei
fizic, fenotip. Fenotipul reprezint, aadar, totalitatea caracterelor morfologice,
fiziologice, biochimice, Dsihice si comportamentale, normale sau patologice, ale unui
individ determinate de constituia sa genetic i/sau modulate de factori ambientali .

n nucleii celulelor somatice umane - celule diploide (2n) - se afl cromozomii

(46). Ei sunt dispui n 23 de perechi. Fiecare pereche are 2 cromozomi, unul de
origine matern, cellalt patern.
Genele sunt situate pe cromozomi, fiecare gen ocupnd o poziie precis, numit
locus. Vor exista, astfel, loci omologi (in aceeai poziie pe cromozomi omologi).
Genele care ocup loci omologi vor influena acelai caracter i se numesc gene alele.
Un cromozom are numai o alel pentru un locus dat. ntruct cromozomii sunt
perechi, alelele vor fi dublu reprezentate : una de origine matern, cealalt, patern i
vor alctui un cuplu alelic. Acesta va controla astfel din punct de vedere genetic
acelai caracter. Caracterul condiionat de o pereche de gene sau, altfel spus, de un
cuplu alelic se numete caracter monogenic.
Cele dou alele pot fi:
identice (poart aceeai informaie genetic) i, n acest caz, genotipul este denumit
homozigot. Individul care prezint un cuplu alelic identic (CC sau ce) este
homogametic, formnd prin meioz un singur tip de gamei (C,C respectiv c,c). El va
exprima fenotipic caracterul C (n cazul genotipului CC), respectiv c (in cazul cc);
diferite (Cc), persoana este heterozigot i heterogametic (formeaz n urma meiozei
dou tipuri de gamei diferii: C i c), iar exprimarea fenotipic a caracterului este dat
de relaia dintre gene.
Aceast relaie poate fi de dominan-recesivitate sau de codominan. Gena dominant

se noteaz convenional cu majuscul - C, n cazul dat - i se exprim ntotdeauna fenotipic

(att n caz de homozigoie CC, ct i de heterozigoie Cc).
Gena recesiv se noteaz convenional cu liter mic (c) i se va exprima numai n
stare de homozigoie (ce) (Fig. nr. 2.2.).

Pentru a nelege relaiile dintre alele, precum i posibilitatea acestora de a se exprima

fenotipic, vom exemplifica, n continuare, printr-un caracter monogenic foarte complex,
grupul sangvin n sistemul genetic ABO. El este controlat de trei alele situate pe braul lung
al cromozomului 9 uman (9q34).
Existena mai multor tipuri de alele cu potenial de ocupare a aceluiai locus este un
fenomen numit polialelie (alelie multipl). n cazul dat, alelele sunt A, B, O.
Relaia dintre ele este de:
- dominan-recesivitate, ntre genele A sau B, i O;
- codominan (dominan reciproc), ntre genele A i B.
Alelele A i B sunt dominante n raport cu alela O, recesiv. Reamintim c, fiind
monogenic, la un individ, acest caracter este condiionat de un cuplu alelic - dou alele
identice sau diferite, plasate pe cromozomi omologi n loci omologi : (AA, BB, OO),
respectiv (AB, OA, OB).
Caracterul de grup sangvin A este dat fie de genotipul homozigot AA, fie de cel
heterozigot AO.
n cazul prezenei simultane a alelelor dominante A i B, ambele se vor exprima
fenotipic, iar individul va fi din punct de vedere genotipic, heterozigot, iar fenotipic va
avea caracterul de grup sangvin AB.

Orice individ poate fi homozigot pentru un numr de gene i heterozigot pentru altele.
Acesta este un concept fundamental n genetic, prin care se explic legile mendeliene la
nivel individual i populaional.
Populaia mendelian se caracterizeaz prin reproducere sexuat. Indivizii care o alctuiesc provin din cte 2 genitori diferii genetic, unirea partenerilor din cuplu fcndu-se
ntmpltor. Pentru aceast populaie importana biologic i genetic este dat de panmixie (genitori ndeprtai din punct de vedere genetic, ntre care, prin ncruciare liber, se
realizeaz un amestec nestingherit de gene). Astfel, se asigur descendenilor o rat crescut de genotipuri individuale, caracteristic populaiilor mari.
Pentru a nelege cum se transmit genele de la printe la copil de-a lungul generaiilor,
vom studia legile lui Mendel*.
Mendel a realizat o serie de experiene de hibridare (ncruciare ntre indivizi care se
deosebesc prin unul sau mai multe caractere) pe mazrea de grdin (Pisum sativum), cu
scopul de a observa mecanismele ereditii.
Rezultatele ncrucirii ntre plante cu caracteristici fenotipice diferite, ca nlime, form,
culoarea bobului i a florii, i-au permis s explice transmiterea caracterelor de la o
generaie la alta.
Rezultatele studiilor sale au fost publicate n Buletinul Societii de Istorie Natural din
Briinn i au fost intitulate Experienele hibridrii la vegetale".
Legilor lui Mendel li s-a acordat puin atenie la vremea respectiv. Dup
redescoperirea lor la animale i n urma cercetrilor asupra mitozei i meiozei, geneticienii
au artat c la toate eucariotele care se reproduc sexuat, transmiterea caracterelor normale
sau patologice de la o generaie la alta se supune acelorai legi.
n limbaj genetic actual, premisele lui Mendel sunt urmtoarele:
1. Fiecare caracter al unui organism este controlat de o pereche de gene, numite alele.
2. Pentru un caracter dat, organismul are dou alele, una de origine matern i cealalt
de origine patern;
3. Cnd alelele pentru un anumit caracter al organismului nu sunt identice, una se
poate exprima fenotipic (alela dominant), iar cealalt rmne n stare ascuns
(alela recesiv);
4. n timpul meiozei, perechea de gene alele segreg (se separ) i fiecare gamet
primete cte o gen din perechea iniial (principiul segregrii sau legea puritii
grneilor);
5. n timpul meiozei, fiecare gamet poate primi cte o gen din fiecare pereche de
gene alele, formndu-se n garnei combinaii aleatorii de gene (principiul segregrii i asortrii independente);

6. Fiecare alel se transmite de la o generaie la alta ca o unitate discret.

Concluziile experimentelor lui Mendel au fost traduse de-a lungul timpului de
ctre specialitii geneticieni n mai multe legi mendeliene. Azi, n lume, dou sunt
unanim recunoscute ca fiind legile mendeliene ale ereditii, toate celelalte
principii i ipoteze fiind ns pe deplin acceptate.
LEGEA 1

Legea segregrii unui cuplu de caractere, dominant i recesiv, la hibrizii celei de-a
doua generaii, n raport fenotipic de 3:1.
Legea se refer la indivizii ce se deosebesc printr-un singur caracter, monogenic,
controlat de o pereche de alele ntre care exist o relaie de dominan - recesivitate.
Pentru exemplificare vom alege caracterul de grup sangvin n sistem ABO, descris anterior.
Reamintim c genele A i O se afl ntr-o relaie de dominan-recesivitate.
Considerm doi genitori homozigoi, unul de grup sangvin A (genotipic: AA), i cellalt
de grup O (genotipic: OO). Ei aparin generaiei parentale (P).
Descendenii lor vor aparine primei generaii F1. Ei vor fi uniformi att fenotipic
-grup sangvin A, ct i genotipic - heterozigoi, AO. Astfel este demonstrat principiul
mendelian al uniformitii hibrizilor n generaia FI, cnd prinii sunt homozigoi (AA,
respectiv OO) pentru acel caracter - unul avnd caracterul dominant, cellalt, recesiv.
Prin ncruciarea indivizilor din generaia F1, va reaprea n generaia F2, fenotipul recesiv O n proporie de 1:4, gena O neexprimndu-se dect n stare homozigot OO. In
generaia FI gena O nu s-a exprimat fenotipic, fiind n stare heterozigot AO.
n generaia F2 apar, astfel, indivizi similari generaiei parentale: AA i OO, dar i
generaiei F1: AO.
Se poate afirma, deci, c n generaia F2 caracterele segreg - prima lege mendelian.
Raportul de segregare fenotipic este specific 3:1, caracteristic relaiei dominan-recesivitate ntre genele alele.
n cazul n care alelele ce controleaz caracterul monogenic se afl in relaie de
codominan, raportul de segregare se schimb. Pentru exemplificare, vom folosi
caracterul ales mai sus.
Considerm doi indivizi homozigoi, unul de grup sangvin A, iar cellalt de grup B, care
aparin generaiei parentale. Descendenii acestora, aparinnd generaiei FI, vor fi uniformi
att fenotipic - grup sangvin AB, ct i genotipic - heterozigoi, AB.
Descendenii generaiei F1 - generaia F2 - vor prezenta trei fenotipuri diferite: grup
sangvin A, AB i B, cu un raport de segregare 1:2:1, caracteristic relaiei de codominan a
genelor alele.

LEGEA 2

Legea asortrii independente a caracterelor (pentru dou caractere mendeliene

genele se motenesc independent).
Aceast lege poate fi demonstrat prin ncruciarea indivizilor care se deosebesc ntre ei
prin dou caractere fenotipice, ncruciare denumit dihibridare. Caracterele se transmit
independent unul de altul, ereditatea primului caracter nu influeneaz ereditatea celui de-al
doilea.
Condiia necesar i suficient pentru verificarea segregrii i asortrii independente a
cromozomilor este ca perechile de caractere s fie controlate de cupluri alelice situate pe
cromozomi diferii.
Mendel a observat c, n a doua generaie F2, fiecare cuplu de caractere este prezent
n aceeai proporie de 3:1, dat de Legea 1 mendelian.

Pentru exemplificare, vom alege dou caractere monogenice: grup sangvin n sistem
ABO, controlat de un cuplu alelic situat pe cromozomul 9 uman, i caracterul de gusttor,
dat de abilitatea de a simi gustul amar la PTC (fenil-tio-carbamida) i controlat de un cuplu
alelic (G, g) situat pe cromozomul 5 uman. Genele G i g se afl n relaie de dominanrecesivitate. Indivizii care posed n genotip alela G sunt considerai gusttori (simt gustul
amar al PTC-ului), n timp ce homozigotii gg sunt negusttori. Considerm doi genitori
dublu homozigoi, unul de grup sangvin A i gusttor (AA; GG), i cellalt de grup O i
negusttor, (OO, gg). Ei aparin generaiei parentale (P).
Descendenii lor vor aparine primei generaii - FI. Ei vor fi uniformi att fenotipic
-grup sangvin A i gusttori, ct i genotipic-dublu heterozigoi (AO; Gg). Astfel este
demonstrat principiul mendelian al uniformitii hibrizilor n generaia F1, cnd prinii
sunt homozigoi pentru un caracter -unul avnd caracterul dominant, cellalt, recesiv.
n urma anafazei meiozei primare, cromozomii omologi segreg i se asorteaz
independent. Astfel, putem distinge 4 tipuri de grnei: AG, OG, Ag, Og, produse de
indivizii generaiei F1. Prin combinarea aleatorie a grneilor vor rezulta n generaia
urmtoare, F2, patru fenotipuri diferite:

- grup sangvin A i gusttor;

- grup sanguin A i negusttor;
- grup sangvin O i gusttor;
- grup sangvin O i negusttor.
Celor patru fenotipuri amintite le vor corespunde din punct de vedere genotipic mai
multe combinaii ntre perechile de alele (Fig. nr. 2.6.).

Din Fig. nr. 2.7. se poate observa cum cromozomii purttori ai genelor studiate au
segregat i s-au asortat independent n generaia F2.
Se poate calcula i matematic ansa de apariie a unui fenotip, tiind deja c cele dou
caractere segreg independent (Legea 2), cunoscnd raportul dintre alelele care controleaz
caracterele (dominan-recesivitate, codominan) i, de asemenea raportul de segregare
(Legea 1).
Exemplu: calculul matematic al ansei de apariie a fenotipului: grup A i negusttor n
generaia F2. Dac se iau n considerare ambele caractere (grup sangvin A i negusttor),
rezultatele vor fi conforme modelului matematic prin care dou fenomene independente
acioneaz mpreun. Pe baza calculului probabilitilor, ansa apariiei simultane a dou
fenomene independente care acioneaz mpreun este egal cu produsul probabilitilor lor
separate. Dup cum am vzut, caracterele segreg independent, deci ne putem ocupa pe rnd
de fiecare: 3/4 ansa de apariie a fenotipului A; 1/4 ansa de apariie a fenotipului negusttor.
Per total, ansa de apariie a unui individ de grup sangvin A i negusttor va fi 3/4Axl/4
negusttor.
Aplicaii practice :
- excluderea paternitii n medicina legal
- determinarea ansei de apariie a unui descendent cu un anumit caracter, cunoscndu-i
ascendena
- riscul de apariie a unei boli cu ereditate monogenic n descendena unui cuplu afectat
- n probleme legate de adopie, n medicina legal

Ereditatea monogenic
Un caracter uman normal sau patologic, condiionat monogenic, poate fi determinat fie de
o singur gen mutant (anormal), fie de o pereche de gene mutante (alele).
Caracterele condiionate monogenic sunt ereditare i se transmit n succesiunea
generaiilor, n conformitate cu legile lui Mendel (ereditate monogenic).

Caracterele genetice cu determinism

monogenic autozomal sunt controlate de o
gen mutant (anormal) poziionat pe un
cromozom autozom ( perechile de cromozomi
1-22). Caracterele ereditare autozomale pot fi
dominante sau re-cesive. Dominana i
recesivitatea sunt un concept arbitrar, care se
refer numai la manifestarea fenotipic a
genei, nu i la activitatea ei primar.

Ereditatea autozomal dominant

Caracterele genetice, normale sau patologice, cu determinism monogenic autozomal dominant sunt
controlate de o singur gen mutant (anormal) dominant, poziionat pe un cromozom autozom
(perechile de cromozomi 1-22).
Aceste caractere se manifest n mod egal la ambele sexe (Fig. nr. 2. 8.).
Ereditatea autozomal dominant este expresia unei singure gene autozomale n form heterozigot sau
homozigot.
Dac este vorba de o gen mutant, aceasta se va exprima doar n forma heterozigot, deoarece genele
mutante dominante sunt foarte rare. In plus, expresia lor fenotipic n stare homozigot este foarte sever,
chiar uneori letal, ceea ce explic frecvena extrem de rar a indivizilor homozigoi.
n concluzie, pentru caracterele autozomal dominante rare, persoanele afectate, indiferent de sex, sunt
totdeauna heterozigote .

38

Ereditatea autozomal dominant prezint urmtoarele particulariti:

-

este determinat de o alel dominant, situat pe una dintre perechile de cromozomi autozomi;
caracterul respectiv, normal sau patologic, se manifest n mod egal la ambele sexe;
caracterul se evideniaz n mod constant, fiind prezent n toate generaiile;
indivizii care prezint caracterul respectiv, normal sau patologic, au cel puin un printe cu acelai
caracter;
- individul heterozigot va transmite gena la jumtate dintre descendenii si, indiferent de sex;
- individul sntos nu transmite afeciunea la descendeni;
- mutaiile autozomal dominante n stare heterozigot, au consecine mai puin severe dect cele
autozomal recesive sau cele recesive legate de sex;
-riscul de recuren este mare: 50% cnd unul dintre prini este heterozigot i 75% cnd ambii prini
sunt heterozigoi;
- riscul de recuren depinde de: homozigoia sau heterozigoia printelui afectat i de numrul
prinilor afectai;
- caracterele respective se pot manifesta oricnd n timpul vieii (dar cele mai multe sunt decelabile la
natere);
- n aceeai familie severitatea manifestrilor clinice poate varia de la individ la individ; prevalena este
de 1 % din nou-nscui.
- Dentinogenesis imperfecta tipurile I-III - Amelogenesis imperfecta tipul hipocalcificat - Dinii
supranumerari - Diastema vera - Hipoplazia rdcinilor dentare - Displazia dentinar tipurile I-III Despictura labial palatin - Despictura palatului moale - Despictura palatin - Anchiloglosia - Lueta
bifid - Nasul bifid
Ereditatea autozomal recesiv
Caracterele genetice, normale sau patologice, cu determinism monogenic autozomal recesiv sunt
controlate de o singur gen mutant (anormal) recesiv, poziionat pe un cromozom autozom
(perechile de cromozomi 1-22). Aceste caractere
se manifest n mod egal la ambele sexe.
Ereditatea autozomal recesiv este expresia unei
singure gene auto-zomale numai n form
homozigot.
Subiecii heterozigoi pentru gena mutant
recesiv sunt clinic sntoi, iar genetic sunt
purttori. Pentru ca gena mutant autozomal
recesiv s se exprime fenotipic este necesar ca
individul s moteneasc aceeai gen mutant
de la fiecare dintre prinii si, obligatoriu
heterozigoi. Caractere umane, normale sau
patologice, cu determinism monogenic autozomal
recesiv apar destul de frecvent.
Genele mutante (anormale) recesive sunt
asociate cu anomalii grave, deoarece ele se
exprim fenotipic numai n stare homozigot
(Fig. nr. 2 .9.).
Ereditatea autozomal recesiv prezint
urmtoarele particulariti:
- este determinat de o alel anormal,
recesiv, situat pe una dintre perechile de
cromozomi autozomi;
39

caracterul respectiv, normal sau patologic, se manifest n mod egal la ambele sexe;
de obicei, apare ntr-o singur generaie, n care sunt afectai mai muli frai;
n general, prinii sunt indemni;
pentru ca un individ s fie afectat, trebuie ca, din punct de vedere genotipic, s fie obligatoriu
homozi-got pentru alela respectiv;
- indivizii heterozigoi sunt denumii purttori sntoi";
- purttorii sntoi" nu prezint caracterul respectiv, dar transmit alela anormal la descendeni;
- cu ct mutaia este mai rar, cu att este mai important consangvinitatea prinilor (fenomenul este
denumit consangvinitate prin descenden);
- ansa ca doi indivizi consangvini s aib aceeai gen este direct proporional cu gradul de rudenie.
Aceast probabilitate se numete coeficient de consangvinitate;
- pentru ca un individ s fie afectat trebuie ca cel puin ambii prini s fie purttori sntoi"; n acest
caz, riscul de recuren pentru fiecare produs de concepie este de 25%;
- expresivitatea intrafamilial este mult mai puin important dect n tulburrile autozomal
dominante; penetranta este, de obicei, complet;
- prevalena este de 2-3,5%c;
- riscul de recuren depinde de structura genetic a prinilor.
Anomalii dentare i oro-maxilo-faciale cu transmitere autozomal recesiv
- Anodonia dinilor permaneni;
- Amelogenesis imperfecta tipul local hipoplazic i tipul hipomatur; hipopigmentat;
- Dini digeminai;
- Taurodonia.
Ereditatea monogenic legat de sex
Caracterele genetice, normale sau patologice, cu determinism monogenic legat de sex sunt controlate de o
gen mutant (anormal) poziionat pe un cromozom sexual (X sau Y). Aceste boli se clasific n dou
categorii: boli cu transmitere monogenic legat de cromozomul X (dominante i recesive) i boli cu
transmitere monogenic legat de cromozomul Y (ereditate holandric).
Genele de pe cromozomii sexuali sunt distribuite inegal la brbai i la femei n cadrul unei familii:
brbaii au un cromozom X i un cromozom Y, iar femeile au doi cromozomi X. Pe cromozomul Y
singurele gene cunoscute ca fiind active sunt cele implicate n sexualizare.
Aceast inegalitate produce modele de transmitere caracteristice, cu diferene mari n ceea ce privete
fenotipul anormal la brbai i la femei.
Modelul de transmitere depinde de cromozomul sexual care poart gena mutant (X sauY) i de modul
de exprimare a genei, dominant sau recesiv.
Ereditatea monogenic legat de cromozomul X
Pe cromozomul X se gsesc att gene normale, ct i gene mutante. Transmiterea genelor situate pe
cromozomul X n descenden se numete ereditate legat de cromozomul X. Genele plasate pe X
controleaz caractere dominante sau recesive. Din totalul caracterelor umane mendeliene, 6,5 % sunt
legate de cromozomul X.
Ereditatea recesiv legat de cromozomul X
Un caracter, normal sau patologic, cu transmitere recesiv legat de cromozomul X este determinat de o
gen localizat pe cromozomul X, care se exprim fenotipic la sexul feminin numai in form homozigot,
deci n doz dubl.
La sexul masculin, simpla prezen a genei respective pe unicul cromozom X face ca aceasta s se
exprime fenotipic, deoarece pe cromozomul Y nu exist alela ei care s-i contracareze aciunea.
Dac unicul cromozom X poart gena normal pentru un caracter, atunci fenotipul individului de sex
masculin este normal; dac pe unicul cromozom X se gsete gena pentru un caracter anormal, atunci
fenotipul individului este anormal, iar din punct de vedere genotipic este hemizigot (Fig. nr. 2.10.)
40

Ereditatea recesiv legat de cromozomul X prezint urmtoarele particulariti:

- este determinat de o alel anormal, recesiv, situat pe cromozomul X;
- afecteaz, cu predilecie, indivizii de sex masculin;
- brbaii care prezint alela mutant anormal pe unicul lor cromozom X sunt bolnavi;
- pentru ca o persoan de sex feminin s fie bolnav, ea trebuie s fie obligatoriu homozigot pentru
alela mutant anormal;
- femeile heterozigote sunt purttoare sntoase", clinic normale; prezint alela anormal, dar nu o
exprim fenotipic;

- niciodat afeciunea nu se transmite de la tat la fiu;

- pentru ca un biat s fie bolnav, trebuie ca cel puin mama s fie purttoare sntoas";
- dac mama este purttoare sntoas", fetele vor fi fenotipic sntoase, iar bieii vor fi 50%
bolnavi i 50% sntoi;
- dac tatl este bolnav, toi copiii lui vor fi fenotipic sntoi, dar fetele vor fi heterozigote,
purttoare sntoase";
- consecinele clinice sunt extrem de polimorfe;
-n cteva tulburri, femeile sunt constant purttoare sntoase" (este cazul hemo-filiei);
- expresivitatea intrafamilial a brbailor afectai este redus;
- expresivitatea la femeile purttoare sntoase" este relativ mare;
- prevalenta este de 0,5-2% (cu excepia daltonismului);
- riscul de recuren depinde de structura genetic a prinilor.
Anomalii dento-maxilare cu transmitere recesiv legat de cromozomul X
- izolate: Amelogenesis imperfecta tipul hipomatur cu dini acoperii de zpad", despictura palatin
- asociate unor sindroame ereditare: Displazia ectodermal hipohidrotic
41

Sindromul Ehler-Danlos tipul V Sindromul Lujan

Sindromul Prieto
Ereditatea dominant legat de cromozomul X
Un caracter, normal sau patologic, cu transmitere dominant legat de cromozomul X este
determinat de o gen localizat pe cromozomul X, care se exprim fenotipic la sexul feminin att n
forma homozigot, ct i n forma heterozigot.
La sexul masculin, prezena genei respective pe unicul cromozom X face ca aceasta s se exprime
fenotipic (Fig. nr. 2.11.). La nivelul cromozomului X s-au identificat puine gene mutante dominante.

Ereditatea dominant legat de cromozomul X prezint urmtoarele particulariti:

- este determinat de o alel anormal, dominant, situat pe cromozomul X;
- afecteaz cu predilecie, persoanele de sex feminin;
- dac mama este bolnav, ea va avea att biei, ct i fete afectate; raportul dintre copiii afectai i cei
normali este de 1:1, la fel ca n ereditatea autozomal dominant;
- femeile homozigote pentru un caracter dominant sunt rar ntlnite, de aceea femeile afectate sunt
considerate heterozigote;
- brbaii bolnavi (hemizigoi) prezint un fenotip clinic mult mai sever dect al femeilor afectate,
heterozigote;
- dac tatl este bolnav, va transmite afeciunea tuturor fiicelor lui, care vor fi bolnave;
- niciodat afeciunea nu se transmite de la tat la fiu;
- n fratrie apar numeroase avorturi spontane;
- riscul de recuren depinde de structura genetic a prinilor.
Anomaliile dento-maxilare cu transmitere dominant legat de cromozomul X
- izolate: Amelogenesis imperfecta X linkat dominant
- asociate unor sindroame ereditare:
Incontinentia pigmeni
42

Sindromul oro-facio-digital tip I

Ereditatea monogenic legat de cromozomul Y (ereditatea holandric)
Un caracter, normal sau patologic, cu transmitere legat de cromozomul Y este determinat de o gen
localizat pe acest cromozom. Aceast gen se exprim fenotipic doar la persoanele de sex masculin,
deoarece ea se afl n doz unic n genotip, pe cromozomul X neexistnd un alt locus omolog (Fig. nr. 2.12.).
Un caracterul condiionat de o gen localizat pe cromozomul Y este numit caracter legat de
cromozomul Y sau caracter holandric (strict brbtesc).

Ereditatea legat de cromozomul Y prezint urmtoarele particulariti:

- este determinat de o alel anormal, situat pe cromozomul Y;
- afecteaz numai brbaii;
- brbaii bolnavi transmit alela anormal numai fiilor lor, care vor fi i ei bolnavi (transmitere din
tat n fiu").
Anomalii dento-maxilare condiionate monogenic, legat de cromozomul Y, nu au fost nc precizate,
dei pe cromozomul Y se gsete gena implicat n sinteza factorului de cretere dentar.
Anomaliile cromozomiale
- reprezint modificri ale numrului i structurii normale ale cromozomilor, clasificndu-se
n anomalii numerice i anomalii structurale;
- pot fi evideniate prenatal (celule fetale) sau postnatal (limfocite);
- afecteaz 7,5% din totalul produilor de concepie umani;
- au o frecven de 1/150 printre nou-nscuii vii;
- sunt o cauz important a morbiditii i mortalitii (50% dintre avorturile spontane n
primul trimestru de sarcin);
- afecteaz att autozomii (perechile 1 - 22), ct i gonozomii (X i Y);
43

- pot fi constituionale sau dobndite.

Anomalii cromozomiale numerice
Numrul caracteristic de cromozomi al speciei umane este:
- 2n = 46 de cromozomi n nucleul celulei somatice (celul diploid);
- n = 23 de cromozomi n gamei - ovule sau spermatozoizi (celule haploide).
De regul, orice abatere de la numrul corect de cromozomi ai unei celule se numete anomalie
cromozomial de numr.
Tipuri de anomalii numerice:
- poliploidia;
- aneuploidia;
- mozaicuri cromozomiale.
Poliploidia
Prezena supranumerar a unor seturi complete de cromozomi ntr-o celul se numete poliploidie.
Exemple de poliploidie sunt:
Triploidia
Un set haploid de cromozomi (n) n plus ntr-o celul somatic uman (2n) determin apariia
triploidiei, adic 3n = 69 de cromozomi. Celulele triploide pot fi 69,XXX, 69,XXY sau 69,XYY, n funcie
de originea matern sau patern a setului extracromozomial. Triploidia are o frecven de 1/10 000 printre
nou-nscuii vii i 15% printre produii de concepie avortai spontan. Surplusul de material genetic
produce multiple anomalii, cum ar fi defecte ale cordului i sistemului nervos central. Din acest motiv,
feii triploizi sunt avortai (Fig. nr.1.20.) i n mod excepional ajung s supravieuiasc pn la termen,
avnd o viabilitate redus.
Cauzele triploidiei sunt: dispermia - fertilizarea ovulului de ctre doi spermatozoizi, fuziunea ovulului
cu un globul polar i fertilizarea de ctre un spermatozoid sau defecte ale meiozei - formarea unui gamet
diploid (patern sau matern), care mpreun cu gametul normal va genera un zigot triploid.
Tetraploidia
Prezena a 4 seturi haploide de cromozomi ntr-o celul somatic se numete tetraploi-die i se
caracterizeaz prin 4n = 92 de cromozomi. Celulele tetraploide pot fi 92,XXXX , 92,XXYY, 92,XXXY sau
92,XYYY. La om este mult mai rar observat dect triploidia. De regul, este incompatibil cu viaa
postnatal, doar indivizii cu mozaicuri 2n/4n sunt viabili. Cauzele tetraploidiei sunt: defectele primei
diviziuni mitotice a zigotului sau fuziunea a doi zigoi diploizi.
Aneuploidia
Un cromozom dintr-o pereche poate fi absent sau prezent n exces, ceea ce nseamn c numrul de
cromozomi ai celulei se modific. Multiplicarea inexact a numrului de cromozomi din nucleul unei
celule se numete aneuploidie. ntr-o celul somatic normal exist 23 de perechi de cromozomi, fiecare
pereche avnd un cromozom de origine matern i unul de origine patern, condiie numit disomie
biparental (2n).
Nulisomia
Absena ambilor cromozomi dintr-o pereche se numete nulisomie (2n-2), iar la om este o condiie
incompatibil cu dezvoltarea normal.
Monosomia
Absena unui singur cromozom din pereche se numete monosomie (2n-l). Aproape toate
monosomiile umane, cu excepia celor care implic cromozomii sexului, sunt letale.
Trisomia
Prezena unui cromozom n plus ntr-o pereche se numete trisomie (2n+l). Trisomia este una dintre
cauzele avortului spontan, totui, exist trisomii care sunt compatibile cu supravieuirea postnatal. S-au
observat i trisomii multiple de tipul 2n+l+l+l. Cele mai frecvente trisomii autozomale i gonozomale
sunt prezentate n planele de la pag. 42. Efectele fenotipice ale anomaliilor numerice autozomale sunt
mai severe comparativ cu cele ale gonozomilor.
44

 Tetrasomia (2n+2) i pentasomia (2n+3) sunt extrem de rare i implic, de obicei,

cromozomii sexului.
Aneuploidia poate fi:
- complet, caz n care un ntreg cromozom lipsete sau este supranumerar n cariotip;
- parial, caz n care numai anumite segmente cromozomiale variabile ca mrime lipsesc sau sunt n
exces ntr-o pereche;

- omogen, caz n care toate celulele organismului au acelai tip de aneuploidie;

- n mozaic, caz n care coexist la acelai organism linii celulare normale i linii celulare aneuploide.
45

Simbolul__________Semnificaia______________________________________
69,XXX
triploidie
92,XXYY
tetraploidie
45 ,X
monosomie X (sindrom Turner)
47,XX,+21
trisomie 21 (sindrom Down)
47,XY,+18
trisomie 18 (sindrom Edward)
48,XXXX
tetrasomie X
49,XXXXY
pentasomia XXXXY
46,XY,5pmonosomia parial 5p46,XX,2q+
trisomia parial 2q+
47,XX,+21/46,XX mozaic celular pentru cromozomul 21 (sindrom Down n mozaic)
Cea mai frecvent cauz a aneuploidiei o reprezint nondisjuncia meiotic sau mitotic, adic
nesepararea cromozomilor omologi sau nesepararea cromatidelor surori n timpul anafazei. Fig. nr.
1.21. prezint nondisjuncia meiotic i mitotic.
Mozaicul cromozomial
Prezena a dou sau mai multor linii celulare diferite cromozomial la un individ se numete mozaic
cromozomial. Liniile celulare sunt complementare i deriv din acelai zigot. De exemplu: 47,XX,
+21/46,XX- sindrom Downn mozaic (Fig. nr. 1.21.). Cauza mozaicului cromozomial este nondisjuncia
cromatidelor surori n diviziunile mitotice postzigotice, astfel c, n funcie de momentul n care a avut
loc aberaia de diviziune, un procent variabil de celule pot fi anormale citogenetic, iar consecinele clinice
variate.
Anomalii cromozomiale de structur
- apar cu o frecven de 1/500 de nateri;
- cromozomii se pot rupe spontan, dar rata rupturilor poate fi mrit de aciunea agenilor
clastogeni (radiaii ionizante, infecii virale, substane chimice) n interfaz sau n timpul
meiozei sau mitozei;
- pot fi balansate - succesiunea benzilor cromozomiale se schimb, dar nu se pierde i nu se
ctig material genetic, sau nebalansate - se pierde sau se ctig material genetic;
- pot interesa unul sau mai muli cromozomi;
- pot fi observate folosind tehnici de bandare standard sau FISH;
- tipuri: deleia, duplicaia, inversia, translocaia, cromozomi inelari, izocromozomi,
cromozomi dicentrici.
Orice schimbare a structurii fizice a cromozomului reprezint o anomalie structural. Toate anomaliile
cromozomiale de structur se datoreaz uneia sau mai multor rupturi care altereaz morfologia
cromozomului, iar segmentele cromozomiale rezultate se pot pierde sau rearanja ntr-o combinaie
nou, anormal.
Deleia (del)
Pierderea unui fragment dintr-un cromozom ca urmare a ruperii braului cromozomial se numete deleie.
Deleiile pot fi terminale sau intercalare (Fig. nr. 1.22.). Deleia terminal se observ n cazul n care se
pierde material genetic localizat la extremitile cromozomului pter sau qter. Dac apare o dubl ruptur la
nivelul aceluiai bra cromozomial, segmentul cuprins ntre rupturi se pierde, iar poriunile de cromozom
rmase au capete lipicioase care se reunesc. Deleiile sunt vizibile microscopic cu ajutorul tehnicilor de
bandare. Mrimea fragmentului deletat determin viabilitatea i fenotipul individului care prezint
anomalia structural. Uneori, apar deleii mici, numite microdeleii, care sunt detectate doar prin tehnici
moleculare. La om au fost observate deleii pentru toi cromozomii, fie pe braele p, fie pe braele q. Cele
46

mai frecvente sunt 4p- (sindromul Wolf) i 5p- (sindromul cri du chat) (vezi planele de la pag. 48 i 49).

Duplicaia (dup)
Prezena n exces a unui fragment cromozomial se numete duplicaie. Fragmentul suplimentar se
poate ataa cromozomului omolog sau unui cromozom neomolog pstrnd ordinea originar a genelor duplicaie direct sau n tandem, sau inversnd ordinea normal a genelor - duplicaie invers sau n
tandem invers. Consecinele fenotipice ale duplicaiei sunt sindroamele de trisomie parial.
47

 Inversia (inv)
Inversia se produce n urma apariiei unei duble rupturi pe acelai bra cromozomial sau a cte unei
rupturi pe fiecare bra cromozomial, rotirea cu 180 a fragmentului cuprins ntre cele dou puncte de
ruptur i alipirea lui aceluiai cromozom. Inversia poate fi: paracen-tric - fragmentul inversat nu include
centromerul i pericentric - fragmentul inversat include centromerul (Fig. nr. 1.22). Detectarea acestui
defect de structur se face prin folosirea tehnicii bandrii, care evideniaz aspectul inversat al ordinii
benzilor cromo-zomiale. Segmentul cromozomial inversat determin schimbarea secvenei ADN, care nu
este obligatoriu s aib consecine fenotipice evidente la purttorul de inversie. Dar inversarea secvenei
ADN pe unul dintre omologi poate afecta mperecherea cromozomilor omologi n profaza I a meiozei.
Unirea defectuoas a cromozomilor omologi poate avea ca rezultat deleii sau duplicaii ale materialului
genetic, care, ulterior, vor fi exprimate la descendentul purttorului de inversie.
Translocaia (t)
Translocaia este un rearanjament structural care apare n urma transferului de segmente cromozomiale
ntre cromozomi neom ologi. Ambii cromozomi implicai trebuie s sufere cel puin o ruptur pe unul
dintre brae pentru ca schimbul de material genetic s aib loc. De obicei, prin schimbul de segmente
cromozomiale nu se pierde material genetic, deci purttorul este clinic normal, iar translocaia este
echilibrat sau balansat. Purttorii unei astfel de translocaii echilibrate pot produce grnei neechilibrai
genetic, iar prin fecundarea acestora cu grnei normali rezult zigoi aberani citogenetic. Aadar, pot
aprea consecine severe pentru descendenii lor.
Translocaia poate fi:
- reciproc balansat sau nebalansat;
- robertsonian;
- inserional.
Translocaia reciproc balansat - implic doi cromozomi neomologi care sufer cte o ruptur pe unul
dintre brae, iar segmentele cromozomiale se schimb ntre ele (Fig. nr. 1.22.). Dac punctul de ruptur nu
afecteaz o gen specific, ci o regiune intergenic, atunci nu apar efecte fenotipice pentru purttor.
Translocaia reciproc nebalansat - prin schimbul de segmente cromozomiale se poate pierde sau
ctiga material genetic, existnd consecine fenotipice pentru individ.
Translocaia robertsonian sau fuziunea centric - implic numai cromozomii acrocen-trici din grupele
D i G ale cariotipului uman. Rupturile cromozomiale apar n regiunea centromerului la ambii cromozomi
acrocentrici. Fragmentele cromozomiale care corespund braelor scurte sunt lipsite de centromer
(acentrice) i se vor pierde n diviziunea celular urmtoare fr s apar efecte fenotipice. Braele lungi
ale celor doi cromozomi acrocentrici fuzioneaz n regiunea centromeric (fuziune centric), rezultnd un
singur cromozom, numit cromozom derivat. Fuziunea centric a cromozomilor 13 i 14 este cel mai
frecvent ntlnit la om, fiind urmat ca frecven de fuziunea centric a cromozomilor 14 i 21 (Fig. nr.
1.22.). Individul purttor de translocaie robertsonian este clinic sntos, dar n gametogenez apar
probleme cu consecine pentru descendeni.
Translocaia inserional - implic doi cromozomi pe braele crora apar trei rupturi: dou rupturi pe
braul unui cromozom i una pe braul celuilalt. Un cromozom pierde un segment intercalar (deleie
interstiial), segment care este transferat i inserat pe cellalt cromozom la locul de ruptur. Purttorul de
translocaie este fenotipic normal, dar poate produce grnei care prezint fie o duplicaie, fie o deleie.
Cromozomi inelari (r)
Cromozomul inelar (ring chromosome) apare prin ruperea segmentelor terminale ale ambelor brae ale
unui cromozom care se pierd, iar poriunile cromozomiale rmase se unesc, formnd un inel (Fig. nr
1.22). Dac inelarul prezint centromer, atunci se va putea menine n celul, dac este lipsit de centromer
se va pierde pe parcursul diviziunii celulare, neputndu-se orienta pe filamentele fusului de diviziune.
Cromozomul inelar este instabil i creeaz probleme disjunciei mitotice a cromatidelor, caz n care apar o
linie celular monosomic i o linie celular cu cromozom inelar. La om, cromozomi inelari au fost
observai pentru aproape toate perechile de cromozomi. Manifestrile fenotipice depind de mrimea
segmentelor terminale deletate; cu ct acestea sunt mai mari cu att i fenotipul clinic este mai sever.
Izocromozomul (i)
48

In timpul diviziunii celulare clivarea centromerului se poate face greit, dup o ax transversal,
rezultnd un cromozom anormal, care prezint unul dintre brae duplicat, iar cellalt lips (Fig. nr.
1.22.).De regul, embrionii care au un izocromozom n cariotip sunt avortai spontan n primele stadii ale
dezvoltrii. Fac excepie: izocromozomul pentru braele q ale cromozomului X, izocromozomul pentru
braele q ale cromozomului 21 i izocromozomul pentru braele q ale cromozomului Y.
Cromozomii dicentrici (dic)
Orice cromozom care prezint doi centromeri este un cromozom dicentric. De regul, unul dintre cei
doi centromeri se inactiveaz, devenind nefuncional, iar dicentricul migreaz normal n timpul diviziunii.
Dac ambii centromeri sunt activi, atunci, n timpul diviziunii, acetia pot migra la polii opui ai celulei,
fiind legai ntre ei printr-o punte de cromatin.
Simbolul
46,XY,del(5)(pl5)
46,XX,del(2)(q31q33)
46,XY,dup(2)(ql4-q21)
46,XY,inv(7)(pl5q22)
46,XX,inv(8)(q22q24)
46,XY,t(3;7)(q21;qll)
45 XY -14,-21,+t(14q21q)
46,XX,-5,+der(5)t(5;14)(pl3q32)
46,XY,ins(12;l)(q22;q21q32)
46,XX,r(7)(p21q34)
46,X,i(Xq)
46,X,dic(Y)(ql3)

Semnificaie
deleie terminal a braului p al cr.5
deleie intercalar
duplicatie
inversie pericentric
inversie paracentric
translocaie reciproc balansat
translocaie robertsonian
translocaie nebalansat
translocaie inserional
cromozom inelar
izocromozom
cromozom dicentric

Mecanismul producerii aberaiilor structurale ale cromozomilor

Producerea aberaiilor de structur ale cromozomilor se datoreaz rupturilor cromozomiale. Cnd
braul cromozomial se rupe, capetele libere ale rupturii devin lipicioase. Rupturile apar spontan, iar
frecvena lor poate s creasc n prezena agenilor clastogeni (radiaii ionizante, substane chimice, unele
virusuri). De regul, ntr-o astfel de situaie mecanismele de reparare a rupturii refac rapid defectul i se
restabilete integritatea iniial a cromozomului. Totui, mecanismele de reparare nu disting ntotdeauna
ruptura i exist
posibilitatea ca fragmentele cromozomiale rupte s se reuneasc ntr-o variant eronat, alternd
structura cromozomului. Dac rearanjamentul cromozomial nu altereaz expresia materialului genetic,
atunci nu vor fi observate consecine fenotipice; indivizii purttori de rearanjamente echilibrate produc
grnei modificai genetic pentru c n timpul gameto-genezei alinierea cromozomilor omologi se face
incorect i apare un crossing-over inegal, crescnd riscul pentru descendeni (au dezvoltare ntrziat,
retard mintal, trsturi faciale caracteristice, variate tipuri de malformaii congenitale).
Efectele fenotipice ale aberaiilor cromozomiale
Anomaliile cromozomiale pot determina apariia avorturilor spontane, a defectelor din natere, a
tulburrilor sexuale i a bolii canceroase. n citogenetica uman clinic, defectele cromozomiale majore
sunt asociate deseori cu modificri fenotipice caracteristice cunoscute ca sindroame cromozomiale. In
funcie de tipul i dimensiunea cromozomului afectat sau de tipul de aberaie produs, modificrile
fenotipice pot fi severe sau mai puin severe. Anomaliile autozomale produc efecte fenotipice mai grave
dect cele gonozomale, monosomiile sunt mai severe dect trisomiile, deleiile mai severe dect
duplicaiile. De regul, anomaliile autozomale sunt asociate cu napoiere mintal, multiple malformaii
congenitale, trsturi dismorfice i retard al creterii pre i postnatal, n timp ce anomaliile gonozomale sunt
asociate cu tulburri ale diferenierii sexuale.
49

50

51

52

53

54

55

HERMAFRODITISMUL I PSEUDOHERMAFRODITISMUL;
INTERSEXUALITATEA
Se nelege prin hermafroditism o discordan ntre morfologia (respectiv funcia) gonadelor i
organelor genitale externe. Ambiguitatea organelor genitale externe poate fi produs de aberaii
cromozomice dar exist anomalii ale diferenierii sexuale n cadrul genotipului XX i XY. Dac aceast
difereniere este normal, structurile sexuale n forma lor definitiv snt corespunztoare complementului
sex-cromozomic XX sau XY. La ftul XX, din celulele gonadei embrionare bipoteniale se dezvolt
ovarul aproximativ n a 12-a sptmn a vieii intrauterine. La ftul XY, cromozomul Y determin
diferenierea sexual numai pn n momentul formrii testiculilor fetali care ncepe in jurul sptmnii a 5
6-a a vieii intrauterine. Testiculii se dezvolt din aceleai celule ale gonadei embrionare bipoteniale
care n lipsa cromozomului Y ar dezvolta mai trziu (n a 12-a sptmn) ovarul. Se poate spune astfel c
masculinizarea este impus de cromozomul Y pe o baz de ft feminin i o dat cu formarea testiculilor
fetali, diferenierea masculin corespunztoare sexului gonadic este realizat de ctre hormonii secretai
de aceti testiculi6. Masculinizarea ftului indus hormonal ncepe aproximativ la vrsta gestaional de 8
sptmni i absena hormonilor secretai de testiculii fetali n cursul acestei perioade critice va antrena
insuficiena masculinizrii. Se cunoate n prezent faj testiculii fetali secret n perioada masculinizrii (ntre a 8-a
i a 12-a sptmn) 2 hormoni: testosteronul i factorul inhibitor mullerian. Testeronul acioneaz direct asupra
iniierii virilizrii canalelor wolffiene n epididim, canale deferente i vezicule seminale. Testosteron serveste de
asemenea ca prohormon pentru dihidrotestosteron, metabolit activ androgenic care determin virilizarea
sinusului urogenital i organelor genitale externe. Factorul inhibitor mullerian (nesteroidal) produs numai
n viaa fetal induce regresia canalelor Miiller (n absena sa, aceste canale persist).
Apare astfel clar cum este posibil ca pseudohermafroditismele feminine i masculine s poat
corespunde unor genotipuri XX sau respectiv XY. n schimb, hermafrodilismul adevrat reprezint, cu
puine excepii, un grup heterogen de tulburri nc insuficient nelese.
Pseudohermafroditismele feminine
Se caracterizeaz prin genotip XX i prezena ovarelor. Organele genitale externe snt ns foarte
virilizate. Fiindc factorul de inhibiie mullerian nu a acionat, uterul, trompele i ovarele snt prezente. n
legtur cu complexitatea mai mic a diferenierii feminine normale n comparaie cu masculinizarea,
cauzele1 i variantele2 de pseudoherma-froditism feminin snt mai reduse.
Hiperplazia congenital adrenala este cea mai comun form (variant) de pseudohermafroditism
feminin. Bolnavii cu defect de 21-hidroxilaz i 11-hidroxilaz snt cel mai intens virilizai dar o
virilizare minim apare i n defectul de 3-beta-hidroxisteroid-dehidrogenaz. n formele cu pierdere de
sare virilizarea este <mai mare dect n cele fr pierdere de sare. Cnd virilizarea este intens clitorisul i
uretra au caractere peniene, labiile mari snt pseudoscrotale i aspectul genital mimeaz un mascul cu
criptorhidism (p. 75 i p. 190).
Administrarea de androgeni n cursul gestaiei. n anumite situaii, testosteronul i 17metiltestosteronul administrate mamei n cursul gestaiei i-au dovedit aciunea masculinizant. Cele mai
multe cazuri au fost ns determinate de produsele progestaionale folosite n tratamentul tendinei de
avort3.
Tumori materne masculinizante. Este vorba de tumori productoare de androgeni care virilizeaz
ftul femei: adenomul adrenal benign sau tumori ovariene n particular arenoblastom, luteom i tumori
Krukenberg. Virilizarea matern se poate manifesta prin acnee, ngroarea vocii, mrirea clitorisului,
hirsutism, creterea 17-cetosteroizilor i scderea lactaiei. La sugari se noteaz mrirea n grade variate a
clitorisului i, adesea, fuziune labial. Dac pseudohermafroditismul feminin nu poate fi explicat la un
sugar, trebuie dozat testosteronul piasmatic la mam.
Forme asociate cu alte defecte congenitale. Nu pot fi identificate cauze iatrogene. Malformaiile
asociate snt mai frecvent renourinare sau gas-trointestinale. Cauza nu este cunoscut.
Pseudohermafroditismul masculin
Se caracterizeaz prin genotip XY i organe genitale externe incomplet virilizate, ambigue sau
feminine. Cnd snt gsite, gonadele snt invariabil testicule. Virilizarea normal a ftului fiind foarte
complex i varietatea formelor este mult mai mare.
Hiperplazia adrenala steroid prin deficien de 21-hidroxilaz i 11-hidroxilaz la sexul masculin (cu
56

genotip XY) este foarte virilizant (p. 190). Bieii cu deficien de 3-beta-hidroxisteroid-dehidrogenaz
prezint grade variate de hipospadias cu sau fr scrot bifid i/sau criptorhidism. Sugarii afectai prezint
curnd dup natere manifestri dr pierdere de sare.
Hipoplazia adrenal steroid la sugarul de sex masculin simuleaz un fenotip feminin pn ce
intervin simptomele pierderii de sare. Testicul fetali nu pot sintetiza androgenii necesari unei
masculinizri normale Cnd defectul este parial, masculinizarea este insuficient i organele genitale
externe snt ambigue. Simptomele pierderii de sare apar tardiv.
Deficiena de 17-hidroxilaz este rar. Bieii afectai au organe genitale externe ambigue,
hipospadias, criptorhidism, vagin rudimentar phallus foarte mic (se confund cu clitorisul). Sexul
declarat este eronat (copiii snt considerai de sex feminin). Ca urmare a sintezei adrenale i testiculare
insuficiente de androgeni, pubertatea poate s nu apar i bolnavul rmne eunucoid. n viaa fetal
factorul inhibitor mullerian se secret normal cci lipsesc resturi de canale mulleriene. La pubertate
nivelul 17-cetosteroizilor, 21-hidroxicorticosteroizilor i androgenilor plasmatici este sczut fcnd
uoar stablirea diagnosticului.
Deficiena de steroid-17,29-desmolaz, enzim care scindeaz lanul lateral al 17-alfahidroxipregnenolonului i 17-alfa-hidroxiprogesteronului induce deficitul de testosteron i
dehidroepiandrosteronului (DHA). Deficiena enzimatic interfereaz de asemenea activitatea
suprarenalei, fapt dovedit prin faptul c administrarea de ACTH scade brusc excreia crescut de DHA.
Cazurile snt probabil foarte rare. Ca manifestri clinice au fost notate: ambiguitate genital extern la
genotip XY, cu defect n excreia de testosteron; testiculi inghinali dar fr anomalii histologice; absena
structurilor mulleriene. La proba cu HCG se nregistreaz prbuirea nivelului plasmatic al
testosteronului. Modul de transmitere ereditar este neclar (X-lincat? recesiv-autozomal?).
Deficiena de I7-cetosteroid~reductaz testicular a fost identificat n cteva cazuri drept cauz a
pseudohermafroditismului masculin, prin defect de sintez a testosteronului. Ca urmare, nivelul
testosteronului plasmatic este sczut. Se acumuleaz excesiv precursorul androstendion iar testiculii
produc cantiti crescute de estron. Feminizarea este complet 2: este prezent un vagin puin adnc dar fr
cervix i uter (femei" amenoreice); la pubertate apare ginecomastia. Tubulii testiculari snt mici, cu
lamina propria fibroas i spermatogenez sistat n stadii precoce. Celulele Leydig snt marcat
hiperplaziate. Boala a fost detectat la adult. La copii, n perioada de prepubertate, boala poate fi uor
confundat cu sindromul de feminizare testicular 3. Genetic, a fost sugerat transmiterea autozomalrecesiv. Se face tratament de substituie cu estrogen. Ablaia testicular previne sau oprete virilizarea.
Deficiena de 5-alfa-reductaz. Bolnavii (cu genotip XY). au testiculi histologic normali, fr
structur miillerian, phallus mic, scrot bifid, sinus urogenital, hipospadias perineal, pung vaginal
oarb. La pubertate masculinizarea pare normal, dar barba" (prul facial) este insuficient dezvoltat i
prostata mic. Nivelul plasmatic al testosteronului este normal. 5-alfa-dihidrotestosteronul este marcat
redus1, genetic tulburarea se motenete autozomal-recesiv cu limitare de sex (la biei).
Hipospadias perineoscrotal pseudovaginal. Phallus-ul are mrime medie. Exist o scobitur
uretral ventral i meat uretral perineal; de asemenea, o deschidere perineal care se termin orb
(pseudovagin). Scrotul este despicat, asemnndu-se cu labiile mari, dar poate conine testiculi normali.
Structura canalelor Muller este absent. Epididimul, canalele deferente i veziculele seminale snt
normale. Cum phallus-ul poate fi confundat cu un clitoris, majoritatea bolnavilor au fost considerai
femei. Altfel, bieii au aspect normal, la pubertate virilizarea este normal, snii nu se dezvolt, iar
testosteronul plasmatic i 17-cetosteroizii urinari snt n limitele normale ale sexului masculin. Genetic,
modul de transmitere este autozomal-recesiv. Patogenic, pare c este vorba de efectul unui defect de
virilizare care se limiteaz la viaa fetal. Dei nu a fost demonstrat deficiena de 5-alfa-reductaz, este
posibil ca aceasta s existe.
Sindromul de feminizare testicular (forma complet"). Este una din formele comune de
pseudohermafroditism feminin. Bolnavii snt XY dar la natere au aspect feminin, cu organe genitale
externe feminine. Vaginul se termin ns orb, ca o pung, iar uterul este absent. Exist testicule
intraabdominale sau n canalul inghinal, care conin tubi seminiferi. La pubertate habitusul este feminin,
orientarea psiho-sexual este in ntregime feminin; snii snt dezvoltai. Nu apare ns menstruaia iar,
adesea, prul pubian i axilar este absent. La vrsta de adult, testiculele produc cantiti normale de
57

testosteron2. Celulele receptoare opun ns o puternic rezisten la aciunea testosteronului, insuficiena

diferenierii masculine normale n viaa embrionar reflectnd tocmai modul de rspuns la androgenii
testiculari n perioada respectiv. Principalul simptom de prezentare la adultul considerat femeie este
tocmai amenoreea iar copiii prepuberi pot fi recunoscui prin depistarea palpatorie n canalele inghinale a
unor mase" testiculare sau cnd se practic herniorafia la un bolnav aparent femeie 3. Diagnosticul
diferenial va fi fcut n perioada prepubertar cu alte forme de pseudohermafroditism masculin cu
genotip XY i feminizare complet: disgenezia gonadic XY pur (sindromul Swyer); agonadia
adevrat; defectul testicular de 17-cetosteroid-reductaz. Genetic, tulburarea se transmite fie recesiv Xlincat1 fie autozomal-dominant cu limitare la biei. Tratamentul const din ablaia testiculilor. Pentru
evitarea anxietii prinilor i mai ales pentru orientarea psiho-sexual i comportarea (creterea i
educarea) copiilor afectai, ca fete, se recomand ca testiculii s fie extirpai imediat dup detectare, cu
att mai mult cu ct n 25% din cazuri se dezvolt diferite forme de tumori gonadice (cel mai frecvent,
germinoame)2. n perioada pubertar se face terapie de substituie cu estrogeni.
Sindromul de feminizare testicular, forma incomplet" pare c este rezultatul unui mai mic grad
de lipsa de rspuns al celulelor receptoare la androgeni, dar defectul biochimic nu este bine cunoscut. Nu
au fost gsite forme complete" i incomplete" n aceeai familie, dei modelul transmiterii ereditare
pare s fie similar. Clinic, indivizii afectai prezint fenomene de masculinizare de diferite grade. La
natere se remarc un phallus mare i fuziune labio-scrotal. Vaginul se termin orb" uterul este absent.
La pubertate se dezvolt snii i prul axilar pubian.
Anorhidia se caracterizeaz prin fenotip masculin, cu absena testiculilor. Probabil c n perioada
critic a diferenierii genitale exist esut testicular funcional dar ulterior acesta este lezat.
Sindromul de agenezie gonadal cu genotip XY este o entitate rara, considerat ca o form extrem
de anorhidie. Organele genitale externe snt ambigue, mai mult feminine, cu labii hipoplazice, fuziune
labio-scrotal de diferite grade, clitoris mic, asemntor phallusului, orificiu ure-tral peniam absena
vaginului i a uterului. Lipsete orice urm de esut gonadic 3. Pare probabil c esutul testicular este
prezent la ft pe o perioad suficient de timp pentru a inhiba dezvoltarea canalului Muller, dar funcia
celulelor Leydig ale acestui esut este minim4.
Disgenezia gonadica XY pur sau sindromul Swyer. Fenotipul este complet feminin cu vagin, uter
i tubi fallopieni. Lipsesc celulele germinale. Creterea este normal la pubertate, snii nu se dezvolt,
exist amenoree primar; un oarecare grad de virilizare i mrirea clitorisului pot fi notate dup pubertate.
Patogenic, se presupune c este vorba de distrugerea testiculilor, precoce n viaa fetal. Absena
hormonului masculinizrii i a factorului inhibitor mullerian permite dezvoltarea uterului, trompelor i
organelor genitale externe. Genetic, boala se motenete ca o trstur recesiv X-lincat sau autozomaldominant, cu expresie limitat la sexul masculin. Tratamentul const din extirparea gonadelor6 nainte de
pubertate.
Sindromul Reifenstein. n mod obinuit, bolnavii snt considerai de sex masculin. n copilrie se
noteaz: hipospadias perineal sever, testiculi mici, cu sau fr criptorhidie, phallus de mrime normal.
Postpubertar, hipogonadismul n grade variate devine evident; exist azoospermie i infertilitate,
testiculii1 snt mici (mai puin accentuat ca n sindromul Klinefelter); parul facial lipsete, vocea nu se
modific. Patogenic, lipsa de dezvoltare a organelor genitale externe rezult probabil din deficiena de
secreie a androgenilor de ctre testiculii fetali i, consecutiv, incapacitatea inhibrii diferenierii canalelor
mulleriene. Genetic, modul de transmitere este fie X-lincat, fie autozomal-dominant, cu expresie limitat
la biei. Terapeutic se practic corecia chirurgical a hipospadiasului iar la pubertate androgeni de
substituie.
Hernia uterin. Este descoperit la bolnavi fenotipic biei, cu testiculi (inclusiv spermatogenez)
normali i cu hernie inghinal. Cu ocazia curei chirurgicale a herniei se gsesc uter i trompe herniate.
Dezvoltarea mullerian este variabil i, posibil, asimetric. Patogenic este probabil vorba de deficiena
izolat a secretarii factorului inhibitor mullerian de ctre testiculii fetali.
Sindroamcle asociate. Pseudohermafroditismul masculin XY poate fi asociat cu tumoare Wilms
i/sau gonadoblastom2, glomerulonefrit sau sindrom nefrotic. Cum ambiguitatea genital se poate asocia
cu aberaii cromozomice, acestea trebuie cutate cu perseveren i la bolnavi care la examenele obinuite
apar c au un cariotip normal (este necesar s fie examinate mai multe esuturi cci mozaicismul nu este
58

uor de exclus). Exist de asemenea o mare varietate de sindroame genetice complexe (monogenice)
asociate cu ambiguitate genital, n special la biei.
Hermafroditismul adevrat
Se caracterizeaz prin: prezena concomitent a esutului testicular i ovarian fie n aceeai gonad fie
n gonade diferite; fenotip masculin sau feminin; ambiguitatea organelor genitale externe i tablou clinic
variabil3; genotip XX, XY sau mozaicism (XO/XY; XX/XXY; XX/YY ca cele mai comune variante) 4.
Mozaicismul nu va fi eliminat cu uurin5, n special la indivizii XX, dei n unele cazuri nu a putut fi
pus n eviden cromozomul Y. S-a presupus, n aceast situaie, c unul din cromozomii X ar purta o
gen mutant care funcioneaz ca un cromozom Y activ. Au fost raportate i cazuri-himere, derivate din
mai mult dect un singur zigot. Starea de himerism poate fi stabilit prin studierea grupelor sanguine.
Prezena att a celulelor paterne pentru anume grupe sanguine ct i a alelelor materne pentru alte grupe
sanguine este dovada cert de himerism. Mecanismul producerii himerismului este variat: fuziunea
timpurie a zigoilor; dubla fertilizare a ovulului binucleat.
Principii de diagnostic i tratament n hermafroditism
Diagnosticul hermafroditismului adevrat sau pseudohermafroditismului include numeroase metode:
examenul clinic complet; examinarea screening a cromatinei sexuale1; analiza cromozomic complet,
suplimentat cu metode de identificare fluorescent a cromozomului Y: analiza i a altor esuturi dect
sngele periferic, pentru depistarea mozaicismului; explorarea chirurgical 2 completat cu biopsie,
examen histologic i analiz cromozomic; studii hormonale complexe 3; uretrovaginograma i
examinarea endoscopic pentru stabilirea prezenei eventuale a vaginului i/sau cervixului la bolnavii cu
organe genitale ambigue; cutarea detaliat a sursei de virilizare la bolnavii cu genotip XX. Decizia
terapeutic se bazeaz pe posibilitile de corecie chirurgical a organelor genitale ambigue i nu pe
constituia sex-cromozomic. Femeile pseudohermafrodite chiar dac snt foarte virilizate i
pseudohermafrodiii sau hermafrodiii masculi, dac snt total sau semnificativ feminizai, vor fi pregtii
s triasc ca femei, pentru c este mult mai uor s fie reconstituite organe genitale feminine care s
asigure o via sexual feminin (mai ales dac exist vagin) dect s fie creat un phallus masculin
funcional. Tratamentul hormonal va fi recomandat n funcie de form i de decizia asupra comportrii
de sex iar refacerea potenialului psihic necesit tact i experien.
MALADII METABOLICE EREDITARE
TULBURRILE METABOLISMULUI FENILALANINEI
Fenilcetonuria i hiperfenilalaninemiile (oligofrenia fenilpiruvic, boala Folling). Fenilcetonuria este o tulburare
metabolic ereditar a fenilalaninei (aminoacid aromatic); este cea mai frecvent encefalopatie metabolic (0,51%) dintre encefalopatiile internate n spital; 1 : 8 0001 :10 000 dintre nou-nscuii investigai ntmpltor. Se
transmite autozomal-recesiv. Frecvena heterozigoilor n populaie pare, a fi foarte mare (1/1001/50). Acetia
snt fenotipic normali, dar predispui la psihoze depresive. Pot fi detectai prin dozarea fenilalaninei sau tirozinei n
snge, dup prealabila ingestie a 100 mg/kg.corp. Unii bolnavi snt homozigoi dar alii snt, probabil, heterozigoi
pentru dou alele mutante diferite ale aceluiai locus n forma clasic" enzima defect este

fenilalaninhidroxilaza, fenilalanin seric persistent peste 20 mg/dl (normal: 0,73,5 img/dl),

fenilcetonuria i intolerana la fenilalanin snt evidente din primele sptmni de via. Activitatea
enzimatic fiind heterogen, a fost posibil diferenierea unor tipuri variate: fenilcetonuria clasic" (la
homozigoi); fenilcetonuria uoar" (la heterozigoi pentru dou alele mutante diferite ale aceluiai
locus) n care tolerana la aminoacid este mai mare dar dietoterapia este necesar pentru prevenirea
retardului mintal; fenilcetonuria tranzitorie" caracterizat prin dispariia intoleranei la fenilalanin n
cursul primului an de via, dietoterapia fiind necesar numai n perioada respectiv; deficiena de
dihidropteridinreductaz o form rar n care convulsiile i retardul motor progreseaz chiar cu
dietoterapie (folosirea de levodopa i 5-hidroxitriptofan este (justificat); hiperfenilalaninemia
caracterizat prin nivelul fenilalaninei serice sub 15 mg/dl la un aport normal de fenilalanin, creterea
tirozinemiei la ncrcare cu fenilalanin, absena fenil-cetonelor n urin (nu este necesar tratamentul
dietetic); tirozinemia nou-nscutului caracterizat prin fenilalaninemie i tirozinemie, semnalat de obicei
la prematuri4; deficiena de fienilalanintransaminaz; fenilcetonuria cu cistationemie; sindromul
oasthouse" i altele.
Clinic, n forma clasic, copilul este normal la natere i n primele sptmni sau n primele luni de
59

via. Simptomele clinice au pe prim plan tulburrile neuropsihice. Se noteaz chiar de la debut o
iritabilitate excesiv i, uneori, chiar crize de convulsii. Sugarul st n ezut ctre vrsta de 1 an, merge cu
ntrziere, ncepe s vorbeasc la 34 ani (adesea nu realizeaz dect pronunarea ctorva cuvinte pe care
le repet nencetat5). ntrzierea n dezvoltarea psihoirniotarie este progresiv 6, aa nct n 95% din
cazuri QI nu depete 50. Copilul este n permanen agitat, i mic minile, balanseaz trunchiul
dinainte-napoi, merge cu pai mici, aplecndu-se nainte. Prezint rigiditate i hipertonie de tip
extrapiramidal, tremurturi, reflexe vii, polikinetice, trepidaie epileptoid a piciorului, clonus al rotulei.
La o treime sau o ptrime din cazuri survin crize epileptice i uneori spasme n flexiune. Exist tulburri
ale traseelor electrice cerebrale. Alturi de tulburrile neurologice i psihice se mai noteaz: dezvoltare
insuficient staturo-ponderal, pr blond, depigmentat i ochi de culoare albastru-deschis (prin inhibiia
enzimei tirozinaz responsabil de producerea melaninei), eczem, uneori vrsturi precoce. Urinile au
un miros caracteristic. La bolnavii netratai, nivelul sanguin al fenilalaninei crete rapid, n perioada
neonatal, i poate atinge 6080 mg/dl. n urin se excret cantiti mari de acid fenilpiruvic i
rnetabolii ai acestuia. Mirosul de mucegai sau de oarece al bolnavilor netratai se datoreaz prezenei
acidului fenilacetic.
Diagnosticul diferenial clinic, enzimatie i biochimic se face n primul rnd cu alte enzimopatii.
Testele biologice de depistare cuprind metode variate. La nou-nscui, nainte de prsirea
maternitii, se face testul sanguin de depistare sistematic (test screening) prin metoda de inhibiie
bacterian (testul Guthrie) bazat pe inhibarea dezvoltrii unei tulpini de bacil subtilis1. Alte teste sanguine
folosite snt metoda fluorimetric Mc. Caman i Robins, metoda enzimospectrofotometric La Du i
metoda cromatografic pe hrtie. Ele demonstreaz o cretere accentuat a fenilalaninemiei (normal 0,7
3,5 mg la 100 ml). Testele urmare de depistare cuprind: reacia cu perclorur de fier i reacia cu hrtie
reactiv Phenistix. Reacia cu perclorur de fier (testul Folling) este pozitiv cnd la amestecarea a 5 ml
reactiv cu lml urin apare n cteva secunde o coloraie verde mai mult sau mai puin intens 2. Reacia
poate fi fals-pozitiv prin prezena acidului homogentizie i a acidului parahidroxifenilpiruvie (n
tirozilurie, stare frecvent la prematuri) i fals-negativ n urmtoarele situaii: pH-ul este prea acid;
reactivii perimai; urinile vechi i nepstrate la rece (acidul fenilpiruvic este instabil); prezena fosfailor
care, precipitnd fierul, consum reactivul; coloraii parazite (pigmeni biliari, corpi cetonici, aspirin,
fenotiazine); medicamente care inhib reacia (meprobamat). Metodele de depistare permit n general un
diagnostic precoce. Se va ine ns seama de doi factori de eroare. n primele sptmni de via excreia
urinar a acidului fenilpiruvic poate fi foarte mic sau nul (risic de depistare tardiv). Exist, n al doilea
rnd, i situaii inverse, adic hiperfenilalaninemii mai puin crescute ca n fenil-cetonurie, fr eliminarea
acidului, fenilpiruvic i care nu antreneaz degradare mintal. Se poate ca aceste forme s corespund
altei mutaii genice, care controleaz fenilalaninhidroxilaza sau snt consecina unor alte .anomalii (defect
de teansiaminiaz). Exist, n sfrit, posibilitatea ca n perioada neonaltal s fie detectat o hiperfenilmaninemie tranzitorie asociat cu hipertitrozinemie. Diagnosticul diferenial biologic cu alte
aminoacidopatii se face cu ajutorul urmtoarelor reacii:
1. Reacii chimice simple: a) testul la FeCl2 poate da reacii false pentru fenilcetonurie, depistnd n
schimb alcaptonuria (acid homogentizic), tirozinoza (acid. p. hidroxifenilpiruvic), boala siropului dle
arar" (acizii alfa-cetonici ai leucinei, izoleucinei i valinei: coloraie nchis, albastr), histidinemia (acid
imidazolilpiruvic); b) testul dinitrofenilhidrazin permite depistarea global a cetoaciduriilor prezente n
fenilcetonurie, boala siropului de arar, histidinemie, tirozinoz 1; c) reacia Brand pune n eviden, n
urin, prezena acizilor aminai sulfurai (cistina, homocistina)2.
2. Inhibiia bacterian. n afar de testul Guthrie (pentru fenilala-nin) se mai folosesc ca inhibitori
metil-2-leucina (pentru leucin) i azaserina (pentru histidin).
3. Testele polivalente: a) teste multiple (Guthrie) constau din tratarea cu raze X sau UV a unor tulpini
de bacili subtilis n scopul obinerii unor mutante bacteriene a cror cretere este dependent de un
aminoacid dat; b) cromatografia (are cele.mai mari posibiliti de identificare; n scop de depistare se
folosete metoda nionodiimensional, rezultatele putnd fi completate ulterior cu ajutorul eromatografiei
bidimensionale).
Patogenic este vorba de un defect enzimatic ereditar: absena sau lipsa de activitate a fraciunii labile
60

a fenilalaninhidroxilazei hepatice, care, n mod normal, n prezena NADP redus, transform

fenilalanina n tirozin. Rezult creterea fenilalaninei n serul sanguin 'i n L.C.R., i eliminarea
excesiv n urin. In acelai timp, metaboliii normali ai fenilalaninei 1 snt produi n exces i eliminai n
cantitate mare n urin, fr ca nivelul lor n snge s fie deosebit de important. Se remarc, n plus,
excreia excesiv de acid p. hidroxifenilpkuivie, acid p. hidroxifenil-acetie i acid p.hidroxifenillaetie 2.
Un. caracter biochimic major este excreia derivailor ortohidiroxilai ai fenilalaninei. Exist i alte
perturbri metabolice: acidoz metabolic, scderea cantitii de serotonin n snge, micorarea excreiei
derivailor formil-kinureninei, eliminarea excesiv a indicanului i a acizilor indolacetic i indolpiruvic.
n ceea ce privete explicarea biochimic a tulburrilor clinice se pot face urmtoarele aprecieri: exist
posibilitatea ca fenilalanina s exercite efecte toxice asupra creierului, dar nu se pot stabili corelaii ntre
QI i creterea concentraiei fenilalaninei, acidului fenilpiruvic sau a altor derivai n snge. Administrarea
unui inhibitor al monoaminoxidazei (care mpiedic degradarea feniletilaminei) agraveaz tulburrile
neurologice (n special tremurturile i hiperexcitabilitatea). n plus, i se atribuie feniletilaminei efecte
convulsivante. Dup alt ipotez, de producerea tulburrilor clinice ar fi iresponsabil deficitul n
seroltonin. Tulburrile de pigmentaie snt consecina inhibrii prin fenilalanin a sistemului tirozinazic.
Acidoz metabolic este consecina acumulrii acidului fenilpiruvic, produs final dezaminat al
fenlalananei.
Tratamentul fenilcetonuriei are trei obiective: regim alimentar srac n fenilalanina, aport
suplimentar de tirozin i administrarea acidului glutamic sau a altor substane. Regimul alimentar este
greu de fixat, cci fenilalanina se gsete, ca parte component, n aproape toate proteinele. Se poate
realiza fie prin diet sintetic (aport proteic sub form de aminoacizi puri), fie prin hidrolizate de cazein
din care s-au nlturat prin hidroliz fenilalanina, tirozin i triptofanul i care ulterior au fost
rembogite numai cu tirozin i triptofan. n raport cu vrsta copilului acest regim este completat cu
hidrocarbonate sub form de finoase i zahr, ulei (de arahide, de msline sau de porumb), legume (fr
cartofi), sruri minerale, vitamine i o cantitate maic de lapte (10 ml/kg-corp/zi) n scopul furnizrii unei
mici cantiti de fenilalanina necesar creterii. Blainey a raportat rezultate bune cu diete n care aportul
caloric a fost de 100 calorii/kg-corp/zi (furnizat n proporie de 70 % de glucide) i cu o cantitate de
fenilalanina de aproximativ 15 mg/kg-corp/zi. Ca produse comerciale au fost folosite Lofenalac (proteine
15%, lipide 18%, glucide 57o/0, fenilalanina 80 mg%); Minafen pulbere (48 g glucide, 31 g lipide, 17,5 g
proteine, 20 mg fenilalanina la 100 g), Cymogram cu 10 mgo/0 fenilalanina, Berlophen etc. n ultima
vreme, n loc de hidrolizate de cazein obinute prin hidroliz acid, snt folosite lizate de protein
obinute pe cale enzimatie (de exemplu, Cymogram). Aportul suplimentar de tirozin nu a dat
rezultatele scontate; n doze mari i cure ndelungate poate modifica culoarea prului. Tratamentul cu
acid glutamic vizeaz dezintoxicarea organismului de produse de tipul acidului fenilacetic.
S-au mai ncercat serotonina, inhibitori ai monoaminoxidazei etc. Pentru a preveni deteriorarea
intelectual dietoterapia trebuie nceput nainte de vrsta de 3 luni. Dieto-terapia trebuie continuat pn
la vrsta de 45 ani (dup unii autori pn n copilrie i adolescen).
Evoluia este grav. n lipsa tratamentului, degradarea intelectual, cu debut n primele luni de via,
progreseaz rapid n primii ani i ulterior mai lent. Depistarea precoce (din primele sptmni de via) i
tratamentul adecvat asigur o dezvoltare intelectual normal. Trebuie meninut n regim o cantitate
mic de fenilalanin pentru a asigura o fenilalaninemie de 38l0mg%. Tratamenitul este justificat i la copiii la care depistarea se face
mai trziu (chiar i la napoiaii mintal), dar restituia nu este complet. Scoaterea complet a fenilalaninei
din regim antreneaz scderea fenilalaninemiei (la 13 mgo/0), accentuarea pigmentrii, cicatrizarea
leziunilor cutanate, amendarea unor tulburri de caracter i de comportament, dispariia convulsiilor;
regularizarea traseelor electrice cerebrale; atenuarea agitaiei i iritabilitii. Se apreciaz c, n viitor,
purttoarele homozigote alimentate cu regimuri srace n fenilalanin vor putea duce la termen sarcina i
vor da natere unor copii normali, pentru c aceti copii nu au suferit n cursul gestaiei efectele nocive
ale hiperfenilalaninemiei.
ANOMALII EREDITARE ALE METABOLISMULUI MELANINEI
61

Albinismul generalizat, una dintre cele 4 erori metabolice ereditare ale lui Garrot se traduce prin
depigmentarea generalizat, intensiv i congenital a pielii, care este fin, mtsoas", de culoare
alb sau roz-albicioas. Prul, sprncenele i genele snt de culoare blond-deschis, pn la alb-pal, iar
pupilele, prin depigmentarea intens a irisului i coroidei, au o strlucire roiatic 1. Boala este
nsoit frecvent de fotofobie, nistagmus i uneori oligofrenie. Hipoplazia sau apla-zia macular
antreneaz un scotom central. Eliberarea centrului sub-cortical este la originea oscilaiilor ritmice ale
ochiului. Exist forme clinice complete, incomplete, circumscrise (depigmentri parcelare,
simetrice) i izolate1. n mod normal, la colorarea pielii particip cel puin cinci substane: melanin,
melanoidul, carotina, hemoglobina oxidat i hemoglobina redus. n albinism, patogenic nu este
vorba, aa cum s-a crezut, de o amelanocitoz (melanocitele pielii snt numeric normale ci de o
anenzimie congenital (lipsa enzimei care transform tirozina n melanin). Melanin se formeaz
prin oxidarea tirozinei n 3,4-dioxi-fenilalanin (DOPA). Oxidarea este catalizat de DOPA-oxidaz
sau fenol-oxidaz, enzim care conine cupru i catalizeaz n continuare oxidarea DOPA-ei n
DOPA-chinon, care ulterior, printr-o nou oxidare l polimerizare, se transform n melanin plus
protein (melanoprotein). Inhibitorii fenoloxidazei (tirozinazei) snt substanele care conin grupa
SH (ca glutationul). Acestea se gsesc normal n piele i, n funcie de variaiile fiziologice, pielea
este mai mult sau mai puin pigmentat. Stimularea melanocitelor prin raze X, raze ultraviolete sau
raze solare se bazeaz pe distrugerea oxidativ a grupelor SH i deci paralizarea inhibitorilor
enzimei. n intoxicaia cu metale grele, pigmentarea este urmarea activrii tirozinazei, innd de
fixarea inhibitorilor n hemo-sideroz, i hemoeromatoz, pigmentarea difuz ine de bogia
organismului n Fe i Cu. Blocarea formrii melaninei se mai poate face i la nivelul transformrii
DOPA-ei n DOPA-chinon prin derivai p-oxife-nilici. Vitamina C n doze mari poate bloca procesul
enzimatic n ultima etap (transformarea DOPA-chinonului n melanin), aa cum se ntmpl n
tratamentul bolii Addison. Sinteza melaninei este reglat da asemenea endocrin, ceea ce explic
modificrile pigmentaiei pielii n diferite boli sau stri endocrine. Fapte experimentale mai recent
vin n contradicie cu teoria patogenic clasic. Punndu-se n eviden DOPA n melanocitele unor
albinoi se admite existena a dou tipuri de albinism autozomal-recesiv: prin defect de tirozinaza la
nivelul melanocitului i prin defect de transferaz, enzim postulat transportoare care mpiedic
tirozina prezent n melanocit s fie activat de aceast enzim.

Cretinismul sporadic cu gu
BOLI METABOLICE EREDITARE PRIN LIPSA CONTROLULUI FEED-BACK I
SUPRAPRODUCIA DE PRODUI INTERMEDIARI

Lipsa unui produs final poate avea nu numai efecte directe. n unele circumstane aceast lips se poate
solda cu semne de boal prin dispariia controlului feedback i supraproducia de produi intermediari.
Astfel n hipotiroidismul familial (cretinismul genetic) sinteza insuficient a tiroxinei este responsabil de
retardul mintal dar fenotipul total ine nu numai de deficiena hormonal ci i de absena controlului
feedback exercitat asupra factorului hipotalamic de eliberare a tirotropinei, secreie excesiv a TSH i
formare excesiv a parenchimului tiroidian. Producerea guii este tocmai rezultatul absenei produsului
final care inhib mecanismul de excreie a TSH.
TULBURRILE METABOLISMULUI TIROZINEI
Tirozinozele i hipertirozinemiile. Snt boli genetice n care metabolismul aminoacizilor aromatici
este blocat la alte niveluri. n hipertirozinemie este blocat activitatea enzimatic a tirozintrans-aminazei
(fraciunea solubil). Acest defect enzimatic a fost detectat la unii copii cu malformaii congenitale i
ntrziere mintal.
Tirozinoza cu ciroz congenital1 este o boal ereditar autozamal-recesiv (s-a semnalat
consanguinitate, caracter familial, repartiie egal pe sexe i apariia n fratrii), avnd ca mecanism
patogenic deficitul n p.hidroxifenilpiruvic-acid-oxidaz hepatic. Acest deficit blocheaz transformarea
acidului p.hidroxifenilpiruvic n acid homogentizic i determin excreia anormal de tirozin i acid
p.hidroxifenilpiruvic.
Clinic, boala debuteaz (are expresie) din primele sptmni sau din primele luni (26 luni)2 de via,
cu tulburri digestive (anorexie, vrsturi, diaree, distensie abdominal) i o halen particular de
metionin sau de transpiraie (N. A. J. Carson). Mirosul scaunelor este similar halenei. Scaunele snt
62

voluminoase. Uneori atrag atenia manifestrile hemoragice (melen, hematemez, hetmafarie,

echimoze). Boala evolueaz progresiv. Ficatul devine mare i dur3; splenomegalia, ascita, icterul (rar sau
puin marcat) se asociaz n unele cazuri. Se poate ajunge la com. In alte cazuri atrag atenia asocierea
cu semne de rahitism rezistent la vitamina D (cu fosfatemie sczut, caleetnie puin sczut, fosfataze
alcaline crescute) sau semne de anomalie renal tabular: tulburri de concentraie a urinii, sindrom
poliurie polidipsie, acidoz hipereloremic, hipokaliemie, glicozurie, proteinurie, hiperaminoacidurie
generalizat (ca n boala de Toni-Debre-Panconi sau din cistinoz). Se pot nota, n plus, convulsii,
tulburri de mers (mai mult prin hipotonie muscular dect prin deformaii osoase), ntrzieri n
dezvoltarea intelectual i oprirea creterii.
Diagnosticul diferenial se face cu tirozinozele secundare la prematuri cu regim bogat n proteine, cu
cirozele i insuficienele hepatice i cu scorbutul (vitamina C este necesar pentru funcia optim a
p.hidroxi-fenilpiruvic-acid-oxidazei; de aceea vitamina C. este folosit n tratamentul creterii secundare
a fenilalaninei sanguine din tirozinoza.
Biochimic exist hipertirozinemie4 cu titrozinurie secundar considerabil i excreie crescut a
derivailor tirozinei (acid p.hidroxifenilpiruvic, acid p.hidroxifenillactic). n plus, se elimin n urin acid
p.hidroxifenilacetic i tiramin. ncrcarea oral cu fenilalanin sau cu tirozin accentueaz tulburarea
biochimic, n timp ce excluderea din alimentaie a tirozinei i fenilalaninei o face s diminueze
considerabil. Exist anemie i hemoragii cu trombocitopenie, hipoproteinemie, hipo-protrombinemie 1.
Poate fi prezent glicozuria. Aminoaciduria i tirosinuria snt manifestri constante. Bilirubina seric
(direct i indirect) este crescut. Fosfatazele alcaline i colesterolul seric snt marcat sczute. Snt
comune grade variabile de hipoglicemie i modificri rahitice.
Anatomopatologic: ciroz hepatic nodular i leziuni tabulare renale.
Evoluia este grav: moarte n cteva luni sau n eiva ani prin tulburri digestive acute, perturbri
hidroelectrolitice acute, insuficien hepatic progresiv, ciroz cu hipertensiune portal i rahitism
tardiv.
Tratamentul dietetic const din regim fr tirozin. Rezultatele par ncurajatoare pe plan biologic,
dar snt greu de interpretat clinic. Dozele masive cu vitamina D 2 pot antrena ameliorri clinice i
biologice, dac se fac permanent.
Tirozinemia se caracterizeaz prin creterea nivelului tirozinei sanguine la aproximativ 70 mg/dl,
excreia de acid p-hidroxi-fenil-piruvic, malformaii congenitale i retard mintal. Defectul const din
absena fraciunii solubile a tirozin-transaminazei. Tirozin-transaminaza mito-condrial este prezent i
produce acidul p-hidroxifenilpiruvic gsit n urin. Probabil c p-hidroxifenilpiruvic-acid-oxidaza este
inhibat de nivelul crescut al tirozinei.
Sindromul Richner-Hanhart, tulburare genetic autozomal-recesiv, const din retard mintal,
hiperkeratoz palmar i plantar punctat i ulcere corneene herpetiforme. Recent s-a artat c exist
tirozinemie i tirozilurie. Tratamentul cu diet srac n tirozin corecteaz anomalia biochimic i
vindec spectacular leziunile cutanate i oculare.
Alcaptonuria este o boal ereditar foarte rar (aproximativ 5 homo-zigoi la 1 milion), transmis
autozomal-recesiv. Au fost raportate aproximativ 600 de cazuri. Consanguinitatea este foarte ridicat.
Genitorii snt sntoi (frecvena heterozigoilor este de aproximativ 1 :200). Boala se caracterizeaz prin
colorarea spontan n negru brun a urinii (sau scutecelor) lsate la aer.
Clinic, debutul este notat din primele zile dup natere sau ceva mai trziu, cnd familia observ c
scutecele capt o culoare brun particular, care se intensific prin splare cu ap i spun. Pigmentul
brun care coloreaz urina este alcaptona sau acidul homogentizic. n rest, boala este asimptomatic. Nu se
constat nici o modificare a strii generale. Singura complicaie posibil este ocronoza alcaptonuric, care
const din depunerea n esuturile cartilaginoase i n alte esuturi mezenchimale ale tendoanelor,
ligamentelor, nasului, urechilor i sclerelor, corneei i conjunctivelor (prezint nite pete albastre) a unui
pigment brun-negricios-glbui care nu este identic cu melanin din piele, dar se aseamn cu melaninele
din suprarenal2. Degenerarea cartilajelor pigmentate duce la artrit la aproximativ o jumtate dintre
bolnavii n vrst.
Biologic exist n urin o mare cantitate de acid homogentizic (acid 2,5-dihidroxifenilacetic) care are
63

urmtoarele proprieti: are putere reductoare demonstrabil cu reactivii obinuii (Fehling si Trommer
sau Benedict)1; cu sodiul d o culoare brum imediat; reacila Briggs (adugarea de acid fosfotungstic)
d o culoare albastr. n mod normal, acidul homogentizic nu este prezent n urin chiar n caz de
suprancrcare oral n snge, concentraia de acid homogentizic nu depete normalul. Coeficientul de
epurare renal este estimat la 400500 ml/min. Excreia altor acizi aminai (tirozin) sau a produilor de
metabolism (acid p.hidroxifenillactic, piruvic i acetic) nu este crescut.
Patogenic este vorba de un deficit hamogentizic-acid-oxidaz care antreneaz transformarea prin
polimerizare cis-trans a acidului homogentizic n acid fumaril-ceto-acetic i, apoi, prin fumaril-cetoacethidrolaz n acid ceto-acetic i acid fumrie.
Diagnosticul diferenial se face cu ocronoza de alt cauz i cu durerile reumatice.
Tratamentul include vitamina C (mbuntete oxidarea tirozinei). Tratamentele cu vitamina B 12,
cortizon i fenilbutazon s-au soldat cu eecuri.
Evoluia este bun. (este mai eurnd o anomalie dect o boal), cu excepia ocronozei, care poate duce
la manifestri artrozice i litiazice ale prostatei.
Parkinsonismul. Tirozin-hidroxilaza creierului este distinct de tiro-zinaza melanocitelor, ambele
fiind eficiente pentru convertirea tirozinei n DOPA. Bolnavii cu parkinsonisim i unii bolnavi cu
schizofrenie excret p.tiramin (se crezuse mai de mult c este vorba de beta-3,4-di-metoxi-fenil-etilamin). Acest compus se poate acumula n creier n cantitate excesiv atunci cnd este blocat reacia de
la tirozin la DOPA.
DEECTE ALE METABOLISMULUI HEMOGLOBINEI
HEMOGLOBINOPATII CALITATIVE

Anemia falciform
Siclemia. Hemoglobinopatiile siclemice au ca defect de baz o mutaie genic autozomic responsabil
de substituirea unui aminoacid (acidul glutamic) din lanul polipeptidie beta al Hb cu alt aminoacid
(valina). Se caracterizeaz prin prezena HbS. Exist trstura" siclemic (sickle cell) i anemia
siclemic (anemia sickle cell). Anemia sickle cell survine la homozigoii pentru gena siclemiei2 i se
transmite autozomal-recesiv. Trstura siclemic se transmite dominant 3. Purttorii trsturii au att HbA
(A1 i A2) n procent de 5580% ct i HbS, n timp ce bolnavii au numai HbS (90%), HbF (210%) i
cantiti normale de HbA2 (HbA1 lipsete). Procesul de siclizare este adesea declanat de scderea pO2 i
a pH-ului n special n trstura sickle cell. Anemia sickle cell este o anemie hemolitic, cronic, sever.
Micarea nceat a drepanocitului (eritrocitul n secer") prin capilare determin formarea frecvent a
trombilor, iar tromboza poate furniza explicaia pentru 3 manifestri clinice: durerea abdominal,
durerile n membre i autosplenectomia" (descreterea progresiv a volumului splinei).
Focarul" su principal este african (Africa occidental i ecuatorial), n unele regiuni, frecvena
trsturii siclemice (subieci homozigoi sau heterozigoi pentru gena patologic) atinge 1 : 500. Aceast
hemoglobinopatie se ntlnete, de asemenea, n Grecia, Orientul apropiat, Madagascar, India i la negrii
din America (aproximativ 8%). Purttorii snt rezisteni la malaria falciparum.
Semne i simptome clinice. Bolnavul prezint stare de astenie (oboseal) i anemie moderat, nsoit de
obicei de un icter conjunctival discret. Frecvent survin crize dureroase osoase, articulare sau abdominale,
pn la redoare i rigiditate. Criza este obinuit concomitent cu: hemoliz acut sever, anemie, icter,
febr i slbiciune marcat. Creterea este ntrziat, copiii snt astenici, iar la cei mai mari se constat
lrgirea oaselor feei i calotei craniene, aspectul devenind turicefal.
Hematologic,. Hb este de 79 g% putnd ns cobor la 23 g% n criz. Reticulocitoza este mult
crescut. Anemia este normocitar i nor-mocrom, cu numeroase eritrocite n semn de tras la int" pe
frotiu, precum i clasica anomalie de form i mrime a eritrocitelor 1. Snt prezente eritrocite nucleate n
numr mare (pot egala numeric leucocitele). Bilirubina seric indirect este crescut uor. Medulograma
arat o hiperplazie eritrocitar marcat. Electroforetic, este detectat prezena HbS i BbF (aceasta din
urm ntre 210%).
Radiologic, se constat: subierea corticalei oaselor cu lrgirea spaiilor medulare i desen trabecular
accentuat.
Diagnosticul pozitiv se bazeaz pe anemie permanent, cu icter, reticulocitoza crescut, crize
64

hemolitice, prezena HbS i HbF, testul siclizrii pozitiv, splenomegalie precoce, cu diminuarea
progresiv n copilrie, pn la dispariie, dureri n membre i dureri abdominale.
Diagnosticul diferenial se face n primul rnd, cu celelalte hemoglobinopatii2 apoi cu: hematurii de
alt cauz (exist cazuri de siclemie cu hematurie); apendicita acut (n crizele dureroase abdominale din
siclemie); R.A.A. (la copiii mari), pe baza durerilor articulare i osoase i a suflului sistolic, prezente i n
siclemie; trstura siclemic asociat cu anemia prin deficit de fier (se caracterizeaz prin numr sczut
de re-ticulocite, hipocromie i numr mai mare de eritrocite).
Complicaiile posibile snt: tromboze vasculare (tromboze cerebrale, infarct pulmonar la copiii
mici); ulcere ale gambelor; necroz aseptic a capului femurului (la copiii mai mari); inciden crescut
a osteomielitei; cardiomegalie pn la insuficien cardiac la adolesceni (ca urmare a anemiei severe,
prelungite i a ischemiei cardiace); crize aplazice; status" anemic sever i prelungit.
Tratamentul este necesar n criz (fie hemolitic, fie aplastic) i const din transfuzii de snge (nu
exist nici o metod eficace pentru evitarea crizelor sau mpiedicarea hemolizei cronice). Se folosete
snge total (preferabil) sau mas eritrocitar. n criz, se folosesc n plus: oxigenul, rehidratarea,
corectarea acidozei. n cazuri uoare, repausul i sedativele pot fi suficiente. Corticoterapia poate
influena pozitiv simptomatologia dureroas. Testosteronul, recomandat pentru stimularea produciei
hematogene, a crescut incidena trombozelor. Nu exist criterii obiective de apreciere a impactului
tratamentului cu uree asupra fenomenului de siclizare. Splenectomia se impune numai dac hipertrofia
este mare i persistent, necesitnd transfuzii repetate, deoarece exist o tendin spontan de reducere a
dimensiunilor splinei.
Prognostic. Moartea survine rar n copilrie, prin infecii severe, accidente vasculare cerebrale sau
insuficien cardiac. De obicei, survine la vrsta de adult prin insuficien renal progresiv, cu uremie
sau prin insuficien cardiac.
Trstura siclemic (forma heterozigot a siclemiei) este frecvent la rasa neagr (n Africa) 1. Este n
general asimptamatic (lipsesc anemia, modificrile morfologice ale eritrocitului i reticulocitoza).
Complicaii: alterarea progresiv a capacitii de concentrare a urinii; uneori, hematurie (n 34% din
cazuri) i hipostenurie; infarcte pulmonare sau splenice favorizate de altitudine 2 (presiune sczut a 02).
Prognosticul este bun.
TULBURRI ALE FAZEI I A COAGULRII (HEMOFILIILE)
Deficiena de factor VIII (globulin antihemofilic, G.A.H.). hemofilia clasic sau hemofilia A. Este o
boal ereditar recesiv X-lincat. Are manifestri clinice la biei, femeile jucnd rolul de transmitoare.
Pot aprea i cazuri sporadice care reprezint mutaii noi. Are drept cauz scderea pn la dispariie a
activitii factorului VIII (factor antihemofilic sau FAH). Se consider c 80% din cazurile de hemofilie
snt determinate de o gen purtat de cromozomul X care produce depresiune sever a nivelului factorului
VIII din plasm. Studii recente au demonstrat c n sngele hemofilicului este prezent un material similar
antigenic factorului VIII dar acesta este lipsit de activitate coagulant.
Clinic, formele severe se caracterizeaz prin episoade hemoragice survenite frecvent, provocate de
traumatisme minime. Severitatea clinic depinde de nivelul factorului VIII n plasm (n cazuri severe
sub 13%) i tinde s fie constant n aceeai familie. Snt implicate pielea i esutul subcutanat
(echimoze cu centrul infiltrat i periferia albstruie, evoluind spre verde-glbui i hematoame subcutanate
voluminoase), mucoasele (epistaxis, gingivoragii, hemoragii conjunctivale), viscerale (hemoragiile
intracraniene snt cele mai grave i apar n aproximativ 10% din cazuri; mai pot surveni hemoragii
digestive i hematurii). Hemoragiile linguale snt frecvente, antrennd dificulti de hemostaz local i
articulaiile. Artropatia hemofilic este cea mai infirmizant manifestare, deoarece duce la hemartroz
cronic cu anchiloz, fibroz i contracturi; intereseaz cel mai frecvent genunchii i coatele. Peteiile
lipsesc. Deoarece factorul VIII nu traverseaz placenta tendina de sngerare este prezent din perioada
neonatal (la secionarea cordonului).
Examene de laborator. n formele severe, FAH (VIII) circulant este aparent absent; n formele uoare,
activitatea factorului VIII este redus. Copiii cu nivel mai mare de 5% pot s nu aib hemoragii spontane
(hemofilia uoar") ci numai sngerri prelungite dup extracii dentare, intervenii chirurgicale sau
traumatisme. Purttoarele de sex feminin pot avea n 70% din cazuri o activitate a factorului VIII de 70%
sau mai mic. Dac se adaug i elemente de boal Willebrand sau anticoagulani circulani, tara devine
65

simptomatic; la fel, dac tatl este hemofilic iar mama purttoare. n practic se evalueaz producerea
sczut a tromboplastinei plasmatice intrinsece prin determinarea: timpului de coagulare (TC) a sngelui
total (mult crescut); timpului parial de tromboplastin (TPT) mult prelungit; timpului de generare a
tromboplastinei anormal i a timpului de consumare a protrombinei (este sczut: 1012 sec; martor
4555 sec). Consumpia protrombinei este aa de marcat implicat nct timpul de protrombin poate
deveni similar n ser i plasm. n cazuri mai puin severe pot fi anormale numai TPT i testul de generare
a tromboplastinei. Timpul de sngerare i timpul de protrombin ntr-un stadiu snt normale.
Diagnosticul este confirmat de incapacitatea de corectare a unei plasme cu defect cunoscut de factor
VIII, a testelor TPT i TGT.
Complicaii. Cea mai frecvent complicaie este anchiloza articulaiilor care au prezentat n
repetate rnduri revrsate hemoragice. Producerea anticoagulanilor circulani care inhib FAH face
tratamentul inoperant, reprezentnd cea mai nspimnttoare" complicaie a bolii formarea de
pseudotumori este cea de a treia complicaie posibil. Este consecina secreiei seroase, fibrozei i
depunerii de calciu ca urmare a sngerrilor multiple (se face diagnosticul diferenial cu tumori
osoase sau ale esuturilor moi).
Tratamentul include prevenirea traumatismelor i terapia de substituie (cnd apar episoade
hemoragice). Scopul terapiei este creterea factorului VIII n plasm la un nivel minim pentru asigurarea
hemostazei.
Aceasta se obine prin perfuzii intravenoase de plasm proaspt sau concentrate de plasm. Nivelul
factorului VIII poate fi efectiv crescut prin perfuzie de plasm proaspt sau de plasma proaspt
congelat, n doz de 1015 ml/kg-corp- la fiecare 12 ore. Se poate menine astfel un nivel plasmatic
ntre 1025% din normal. Din cauza riscului suprancrcrii circulatorii nu se va depi cantitatea de 30
ml/kg-corp/24 ore. Tratamentul a fost considerabil uurat prin folosirea concentratelor de factor VIII care
permit o estimare mai precis a dozei necesare pentru atingerea nivelului antihemofilic util. Prin definiie,
1 ml de plasm normal conine 1 u. factor VIII. ntruct volumul plasmatic este de aproximativ 45
mil/kg este necesar s se perfuzeze 45 u./kg factor VIII pentru a crete nivelul la hemofilicul primitor de
la 0 la 100% din normal. O doz de 2550 u./kg corp factor VIII este obinuit administrat pentru a se
obine o cretere a nivelului de factor VIII la primitor de 50100%. Prin faptul c timpul de njumtire
a factorului VIII este de aproximativ 812 ore snt necesare perfuzii repetate pentru meninerea nivelului
de activitate dorit. n caz de hemoragii severe (intracranian, re-troperitoneal) sau nainte de intervenii
chirurgicale nivelul trebuie crescut la 70100% i meninut la aproximativ 40%, timp de 710 zile. n
caz de hemartroze obinuite se poate efectua o singur perfuzie astfel calculat nct s se obin o
cretere imediat a nivelului FAH la primitor la 70100% din normal. n acest mod se poate conta c
nivelul se menine peste 5% timp de aproximativ 48 de ore. Obinuit se folosete crioprecipitatul preparat
din plasm proaspt. Din 250 ml plasm proaspt se produce crioprecipitat cu un coninut obinuit de
75100 u. factor VIII. O pung sau flacon de crioprecipitat obinut din 250 ml plasm, administrat pe 5
kg greutate corporal poate crete nivelul de FAH al primitorului la aproximativ 50% din normal dar n
scop terapeutic nu snt necesare asemenea performane 1. Exist i preparate care conin mari cantiti de
factor VIII relativ pur, i care se distribuie ca pulbere liofilizat, n flacoane de 250 UI i snt reconstituite
prin dizolvare nainte de folosire. Din. cauza eficienei lor i a coninutului relativ sczut n proteine,
aceste produse permit restaurarea rapid a nivelului hemostatic normal prin folosirea unor cantiti
volumetric mici. Unele concentrate de factor VIII pot conine izohemaglutinine anti-A i anti-B dac snt
administrate cantiti mari la indivizii din grupa A sau B, poate surveni hemoliza. Hiperfibrinogenemia
poate fi, de asemenea, observat ca urmare a unui coninut mare n fibrinogen. Cnd copilul hemofilic are
sngerri importante se folosesc i proceduri hemostatice locale: aplicaii de ghea i compresiune. n
hemartrozele obinuite, terapia cu plasm. sau concentrate de plasm vizeaz creterea imediat a
factorului VIII la 50% i meninerea sa la cel puin 5% timp de 4872 ore. Imobilizarea este iniial
indicat dar micrile pasive vor fi ncepute dup 48 de ore, pentru prevenirea redorii i fibrozei. Necesitatea aspirrii sngelui din articulaie este controversat. Cnd pielea de deasupra articulaiei este n
mare tensiune, aspiraia sngelui, dup administrarea unei cantiti adecvate de factor VIII, poate atenua
durerea. Terapia de substituie rmne ns cea mai important procedur terapeutic a hemartrozei i,
asociat cu tratamentul ortopedic, poate preveni deformrile articulare severe i infirmitatea.
66

Cnd apar hemoragii n organe vitale (creier, de exemplu) sau cnd sunt efectuate intervenii
chirurgicale este indicat terapia intensiv cu concentrate de factor VIII pentru meninerea nivelului
plasmatic la aproximativ 7075%. Venopuncturile vor fi practicate numai la venele superficiale. Puncia
venelor femurale i jugulare interne este hazardat. Prepararea cooeenifaiateloir de factor VIII a permis i
elaborarea unor programe pilot" pentru tratament la domiciliu (autotratament) sau chiar practicarea unei
terapii profilactice". Exist dovezi convingtoare c tratamentul precoce al hemofiliei reduce
disabilitatea i deformaiile precum i cantitatea de produs biologic ce trebuie administrat i durata
tratamentului de substituie n episoadele hemoragice. Un mic numr de bolnavi cu hemofilie devin
refractari la terapia cu factor VIII din cauza dezvoltrii inhibitorilor circulani sau anticorpilor. Apariia
acestora nu este n legtur cu numrul transfuziilor de plasm. Snt IgG-globuline, specific active asupra
factorului VIII. In aceste cazuri este necesar exsanguinotransfuzia cu snge proaspt sau doze masive de
concentrat de factor VIII.
Deficiena de factor IX (C.T.P.), boala Christmas sau hemofilia B are acelai mod de transmitere
ereditar i aceleai simptome ca forma precedent, dar manifestrile snt mai puin grave. Boala se
transmite X-cromozomic dar poate fi semnalat i la femei 1. Factorul IX nu este consumat dup
coagularea normal i poate fi gsit n ser. Coagularea unei plasme deficiente n factor IX poate fi
normalizat in vitro prin adaos de ser normal. Defectul nu poate fi corectat dac serul normal este tratat n
prealabil cu BaS04 care absoarbe factorul IX. n acest mod se poate identifica hemofilia B cu ajutorul
testului de generare a tromboplastinei (n amestecul incubat se nlocuiete serul normal cu serul bolnavului; forrmarea tomboplastinei este astfel oprit)2; se poate preciza dac defectul din primul stadiu al
coagulrii se datoreaz deficienei de C.T.P. (ser) sau de FAH (plasm).
Tratamentul se face de asemenea cu plasm. Pot fi folosite i produse conservate la 4C vechi de
aproximativ 3 sptmni, deoarece factorul IX nu se distruge prin conservare; se pot folosi, de asemenea:
plasm proaspt, congelat; concentratul de factor IX i plasma total, liofilizat3. Prognosticul este
bun.
Deficiena de factor XI (A.T.P.) (factor Rosenthal) sau hemofilia C sau sindrom Rosenthal
determin, de asemenea, simptome moderate 4. Ambele sexe snt afectate n proporie egal; boala se
transmite auto-zomal-recesiv. Nici A.T.P. nu este consumat n procesul normal al coagulrii i este gsit
n ser, dar, spre deosebire de C.T.P., nu este absorbit de BaS0 4. In acest mod se poate face diferenierea
acestui tip de hernofilie de tipul B1. Ca tratament poate fi folosit plasma conservat la 4, dar nu mai
veche de 14 zile; nu este necesar dect preoperator. Prognosticul este bun.
Deficiena de factor XII (factor Hageman) este rar i nu produce manifestri clinice2, ci numai
prelungirea marcat a timpului de coagulare a sngelui total i plasmei. Defectul de factor XII duce la
formarea insuficient a tromboplastinei plasmatice n afar de prelungirea timpului de coagulare a
sngelui total se produce o reducere a consumului de protrombin, iar testul de generare a tromboplastinei
arat o deficien evident n formarea tromboplastinei. Anomaliile pot fi corectate att prin adaos de
plasm normal, ct i prin adaos de plasm cu deficien cunoscut n factor VIII, IX sau XI.
Identificarea bolii se mai poate face prin faptul c timpul de coagulare este egal n eprubeta simpl i n
eprubeta siliconat (n mod normal, valorile snt de 6 i respectiv 30 de minute).
Boala von Willebrand sau hemofilia vascular sau pseudohemofilia A este o malformaie a
capilarelor, asociat cu un defect funcional de contracie. Timpul de sngerare este prelungit. Se
deosebete de pseudohemofilia Willehrand-Jurgens, pseudohemofilia B sau deficiena de factor III
trombocitar asociat cu o scdere accentuat de globulin antihemofilic (G.A.H. sau factor VIII). Se
transmite autozomal-dominant cu penetrant complet; expresivitate crescut la sexul feminin; manifestri grave la homozigoi.

Daltonismul
Discromatopsie congenital cu mult mai frecvent la brbai, recesiv, X-lincat. Masculul hemizigot
cu X-purttor confund roul cu verdele. La femeie numai doza" dubl (pe ambii cromozomi X) are
expresie clinic (vezi i defecte de vedere pentru culori").
Defecte de vedere pentru culori. n mod normal, proiectarea simultan a culorilor rou, verde i
albastru este recepionat de ochi ca alb (vedere tricromatic normal). Patologic exist situaii variate:
acromatopsie (acromazie) total i parial (discromazie; pentru vederea albului snt necesare dou culori
67

fundamentale) cu formele deuteranopie (dispariia verdelui) sau anomalie tip Nagel, protanopie (dispariia
roului) sau anomalie tip Dalton, i tritanopie (dispariia albastrului). Snt boli recesive X-lincate cu
frecven genic de 0,050,09. Incidena afeciunilor n populaie este de 0,00250,0081 pentru femei
i de 1112 de ori mai mare pentru brbai. Frecvena purttorilor feminini este de 150/,). Pentru
protanoizi i deuteranoizi exist loci diferii pe cromozomul X. Degenerescenta pigmentar a retinei. Se
caracterizeaz clinic prin hemeralopie (scderea acuitii vizuale la lumin joas), tulburri ale cmpului
vizual i anomalii ale fundului de ochi (pigmentare accentuat a maculei, i la periferia papilei). Se
transmite ereditar recesiv X-lincat.

Morfodisplazia
MALFORMAII CONGENITALE (SINDROAME MORFOLOGICE) GENERALITI
Inciden. Este greu de fcut o estimare exact a incidenei malformaiilor congenitale.
S-a considerat c 12% din nou-nscui prezint malformaii congenitale i c 1 din 5080 copii snt
afectai de malformai. Aceste date nu corespund, probabil, realitii cel puin din 3 motive: diagnosticul
este deficitar n multe cazuri; nou-nscuii mori nu snt, obinuit, examinai necropsie; cele mai multe
statistici se bazeaz pe diagnostice stabilite n perioada neonatal, dar multe malformaii snt
diagnosticate mai trziu mai mult de jumtate din malformaiile cardiace i cele mai multe malformaii
renourinare). Aciunea factorilor neprielnici (genetici sau de mediu) asupra reproducerii este foarte
variat. Eecurile reproducerii se pot evidenia prin sterilitate, avort spontan1, nscui mori, nateri
premature sau moarte neonatal precoce {aproximativ 25% din decesele din primul an de via snt n
legtur cu malformaii). Se poate astfel spune c malformaiile congenitale realizeaz sau contribuie la
toate formele insuficienei" procesului reproducerii. n acest mod. incidena real a malformaiilor va fi
estimat n adiie i cu avorturile i cu nscuii mori. Exist, n plus, posibilitatea ca mult timp, sau pe tot
parcursul vieii, malformaii organice minore sau defecte biochimice fr consecine evidente s scape
observaiei medicale, s nu poat fi depistate dect necropsie sau s rmn total necunoscute.
Cauze i mecanisme. Se vorbete obinuit de 4 categorii majore de cauze. Trei snt reprezentate de
mutaiile genice, aberaiile cromozomice i factorii nocivi de mediu intrauterin. Cea de a patra categorie
de malformaii rezult din asocierea mai multor factori genetici i de mediu dintre care este posibil ca
numai unul s poat fi detectat. Se apreciaz c 10% din malformaiile congenitale snt consecina unor
mutaii genice i se motenesc n conformitate" cu legile mendeliene. Teoretic, aceste malformaii au la
baz un defect biochimic i puine dintre erorile metabolice ereditare incluse n aceast categorie se
exprim prin malformaii structurale (morfologice, organice)1. Exist ns i malformaii congenitale cu
modele caracteristice de transmitere mendelian n care nu a putut fi identificat nici un defect biochimic 2.
n malformaiile prin mutaii genice poate fi fcut o prezicere relativ precis asupra probabilitii
recurenei la descendenii direci ai celui afectat sau la alte rude ale sale. Este posibil ca 1% din
malformaiile congenitale evideniabile la natere i mai mult de 20% din avorturile spontane precoce s
fie produse de aberaii cromozomice. Agenii teratogeni specifici3 de mediu produc malformaii
congenitale ntr-un numr relativ mic de cazuri (embriopatii i fetopatii de cauz cunoscut). Majoritatea
malformaiilor congenitale provin din aciunea combinat a factorilor genetici i de mediu4. Acestea nu au
un model mendelian tipic de transmitere ereditar, anomaliile cromozomice snt de obicei absente sau
neidentificabile iar factorii nocivi de mediu prenatal rmn, de asemenea, de cele mai multe ori
neidentificai. Aceste boli snt ns de multe ori familiale. Probabilitatea recurenei poate fi estimat numai
empiric prin analiza altor pedigree-uri afectate.
ncadrarea malformaiilor congenitale n sindroame are valoare de studiu, nomenclatur i
nregistrare. Aceste ncadrri de asocieri de defecte" mai frecvent ntlnite este util pentru diagnostic i
prognostic dar nu se va omite c n cadrul aceluiai sindrom asocierile pot varia n cazuri sau la indivizi
diferii. Pe de alt parte, diferite simptome componente ale unui sindrom pot fi disociate.la mai muli
membri ai aceleiai familii care sufer de acelai sindrom.
Se citeaz astfel c n timp ce un copil are sindromul Laurence-Moon-Biedl cu toate componentele
sale, un alt membru al familiei poate avea numai retard mintal i obezitate i un altul retard mintal i
polidactille. Un simptom, parte component a unui sindrom (orbirea de noapte din sindromul LaurenceMoon-Biedl5), poate aprea ca boal ereditar izolat (retinita pigmentar, boal degenerativ ereditar a
retinei), dar poate surveni de asemenea i ca manifestare clinic a unei carene dobndite (avitaminoza A).
68

Sindroamele dominate de retard mintal (sindromul Down, de exemplu) snt greu de diagnosticat la natere
dar semnele cu care se asociaz obinuit (oblicitatea fantelor palpebrale, epicantusul, plic unic palmar
i alte particulariti morfologice, n deosebi ale faciesului) permit un diagnostic precoce, cu
implicaii n evaluarea prognozei cazului.
Exist multe asocieri de defecte congenitale care nu au fost descrise i definite ca sindroame, dei
numrul unor astfel de descrieri crete vertiginos ntr-un timp foarte scurt. Se cunoate faptul c boala
congenital de inim poate exista ca o entitate izolat dar un copil cu o astfel de boal prezint mai
frecvent dect media din populaia de copii malformaii renale asociate, 'hidroeefalie, encefalocel, despic
tura palatului, polidactilie sau atrezie anal. La copiii cu retard mintal, asocierea unor malformaii vizibile
(frecvent, ale scheletului) este cunoscut. Aceste stigmate de degenerare" (termen ru ales") permit
stabilirea cu probabilitate a originii prenatale. Principiul multiplicitii malformaiilor trebuie avut n
vedere n cazul n care originea congenital este incert i tulburarea trebuie difereniat de o boal
similar, clinic, ns dobndit postnatal1. Asocierea cu una sau miai multe alte malformaii fac mai
verosimil originea prenatal a unei anomalii considerate izolat. Sindroamele malforrnative pot aprea
sporadic dar de multe ori ele se repet ntr-o fratrie.
Consecinele malformaiilor congenitale. Muli embrioni anormali mor precoce i snt avortai
spontan. Exist ns numeroase anomalii structurale compatibile cu viaa intrauterin. In perioada
perinatal (scurt timp nainte sau dup natere), ftul sau nou-nscutul sufer profunde ajustri"
fiziologice legate de exigenele condiiilor de via extrauterin. Unii fei sau nou-nscui cu anomalii
compatibile cu viaa intrauterin nu pot face fa efortului de adaptare, nu pot lua cu asalt" noile condiii
de via i mor la o vrst foarte timpurie. Aproximativ 20% din cauzele de moarte fetala din al 3-lea
trimestru de gestaie i 15% din cauzele de mortalitate neonatal precoce snt malformaii congenitale
majore. Pe de alt parte, cele mai multe cazuri de decese din primul an de via survin n perioada de
nou-nscut (028 zile)2 i multe dintre acestea snt determinate de malformaii congenitale. S-ar putea
astfel spune c mortalitatea neonatal este n parte i din unele puncte de vedere o continuare a unui
proces de selecie natural" care ncepe din viaa intrauterin i tinde s elimine produsele de concepie
incompatibile cu o via echilibrat.
O a doua consecin a malformaiilor congenitale este producerea unor disabiliti permanente ale
unor copii (indivizi) handicapai fizic sau/ i intelectual. Unele malformaii ca displazia luxant a
oldului, spina bifida i alte displazii scheletice sau neurologice creeaz uneori infirmiti fizice. Altele,
nsoite de retard mintal i/sau motor, creeaz probleme grele de recuperare. O a treia consecin posibil
este rolul favorizant n producerea altor boli. Defecte cardiace, digestive, renale i altele pot trece muli
ani neobservate pentru c organele afectate au posibilitatea s funcioneze satisfac ctor pe o oarecare
perioad de timp. Cnd aceste organe snt supuse ns unor solicitri crescute, punctele de rezisten
minor" cedeaz i aciunea minor a unor infecii, toxine i traumatisme care poate fi tolerat de un
organ normal se soldeaz cu consecine severe i stri de boal redutabil. n acest mod, malformaiile
congenitale devin factori predispozani n apariia unor boli comune. Bolile rezultate din astfel de asocieri
trebuie bine cunoscute, existnd riscul de a aborda terapeutic numai boala supraadugat i a ignora starea
fundamental (malformativ)1.
Alturi de anomalii uor demonstrabile (evidente clinic) exist boli prenatale n care alterarea implic
numai structura histologic. Rolul acestor aberaii de structur histologic n geneza tumorilor este
cunoscut. Exist tulburri neurologice sau endocrine care pot fi atribuite unor defecte histologice
congenitale.
O tulburare hematologic, sferocitoza este consecina unei anomalii de membran celular eritrocitar
iar alte forme de anemie (de exemplu, anemia aplastic Fanconi) au la baz anomalii cromozomice
structurale i se asociaz cu malformaii congenitale ale scheletului, tractului genital i inimii.

FACTORII DE MEDIU INTERN (INTRAUTERIN) I EXTERN

69

Protecia natural a embrionului i ftului n uter este eficient dar nu este complet n toate
circumstanele, fiind posibil ca factori biotici (infecioi), chimici, fizici (mecanici, actiniei) sau
nutriionali s aduc injurii" produsului de concepie i s-i tulbure dezvoltarea. Aceti factori (ageni)
se numesc tetratogeni. Exist n viaa prenatal (intrauterin) o perioad embrionar de aproximativ 12
sptniSni (primul trimestru) i o perioad fetal dup a 12-a sptmn, pn la natere1. Dac noxa este
sever, antreneaz. moartea prenatal (avort sau ft mort). Injurii mai uoare se pot solda fie cu anomalii
(respectiv leziuni) compatibile cu viaa, fie cu anomalii care dei se dovedesc compatibile cu viaa
intrauterin l fac pe individ inapt de a face fa cu succes noilor exigene" ale vieii postnatale 2.
Interferena factorilor de mediu (intrauterin i extern3) cu dezvoltarea embrionar pot conduce la oprirea
dezvoltrii i la malformaii. Se poate astfel presupune c agenii teratogeni responsabili de producerea
malformaiilor acioneaz n primele 23 luni de gesitaie. n perioada feitial injuriile duc ia modificri
(respectiv, leziuni) mai puin evidente, asemntoare cu bolile induse postnatal aa nct individul se
poate nate cu boala vindecat dar cu sechele. Momentul acionrii noxelor este foarte important, aceiai
ageni putnd produce leziuni n perioadele de difereniere rapid n care organismul este foarte sensibil
i.putnd rmne inofensivi n alte stadii. Deoarece diferenierea biochimic precede diferenierea
morfologic, mioimerutul producerii umor boli moleculare precede de asemenea momentul producerii
bolilor n care apar modificri (anomalii) vizibile.
Factorii biotici (injuriile" infecioase). Dac o infecie matern survine precoce n cursul gestaiei
poate duce la avort sau la malformaii congenitale. Rubeola mamei survenit n primele 23 luni de
sarcin se poate solda cu naterea unor copii cu defecte multiple i variate. Boala cu incluzii citomegalice
i toxoplamoza adesea inaparente la mam) pot leza intens i extensiv produsul de concepie, fiind
responsabile de microcefalie, hidrocefalie i boal generalizat. n stadii mai tardive ale vieii prenatale
infeciile mamei pot produce boli care se aseamn mai mult sau mai puin cu boli postnatale determinate
de aceiai ageni infecioi. Cea mai comun este infecia luetic netratat. Au fost raportate cazuri
ocazionale n care bacilul Koch i, respectiv, bacilul tific au produs la ft infecii transmise transplacentar.
De asemenea, au fost observate rare cazuri de rujeol sau de scarlatin fetal precum i de variol
survenit Sa fei mai miari de 3 luni4.
Factorii chimici. Numerotase substane chimice i medicamente au fost incriminate n producerea
unor efecte teratogene (capabile s distrug embrionul sau s determine malformaii) 5. Chinina
administrat mamei n cursul sarcinii poate produce surditate congenital la copil, unii antimetabolii
(galactoflavina sau afla-metil-acid folic) au produs malformaii la roztoare; aminopterina (un antagonist
al acidului folic: 4-amino-acid folic) folosit ca abortiv, acioneaz teratogen
Medicamente cu efecte nocive asupra produsului de concepie
I. Efecte sigure
Aminopterin: avort, malformaii.
Chinin, clorochin: avort, surditate, trombocitopenie.
Clorotiazid: trombocitopenie.
Dicumarol: hemoragii fetale, moarte.
Insulina (oc): moarte.
Iod radioactiv (I131): distrugerea tiroidei fetale.
Iodur de potasiu: gu.
Mepivacaine: bradicardie, moarte.
Metiltestosteron, 17-alfa-etinil-nortestosteron (Norlutin), 17-alfa-etinil-testosteron: masculinizarea
ftului femei.
Metimazol: gu.
Propilthiouracil: gu.
Thalidomida: focomelie, alte malformaii.
Tetraciclin: pigmentarea dinilor, hipoplazia smalului.
II. Efecte probabile
Acid lisergic dietil-amid (sau impuritile preparatelor comerciale): alterri ale
cromozomilor.
Adrenocorticoizi: dehiscen palatin.
70

Clorambucil: agenezii renale.

Progesteron: masculinizarea ftului femel.
Stilbestrol: masculinizarea ftului femei.
Tetraciclin: ntrzierea creterii scheletului.
Tutun: distrofie prenatal (greutate mai mic dect vrsta sarcinii).
III. Efecte dubioase
Acid lisergic dietilamid: defecte ale scheletului.
Busulfan (Myleran): opaciti corneene, palatoschizis, hipoplazia ovarelor, tiroidei i a paratiroidelor.
Fenmetrazin (Preludin): anomalii ale diafragmului.
Meclizin: malformaii congenitale.
Tetraciclin: cataract, malformaii ale membrelor.
Tolbutamid: malformaii congenitale.
Vitamina D: stenoz aortic supravulvar.
asupra embrionului uman; thalidomida sau glutarimid (Contergan), hipnotic i antiemetic poate induce
malformaii severe embrionului uman dac este administrat mamei n primele sptmni de sarcin (a
35-a pn la a 50-a zi de la ultima menstruaie); dicumarolul poate produce sngerare; progesteronicele,
estrogenii i androgenii masculinizarea ftului feminin; derivatele de tiouracil, iodul i iodidele
gu; compuii organici de mercur leziuni cerebrale prenatale (boala Minamata) etc. Incidena
apariiei malformaiilor este mai mare dac administrarea se face n primele sptmni ale gestaiei.
Amelia, focomelia, acheiria i alte defecte ale membrelor; hemangioamele congenitale, malformaiile
auriculaire i oculare, malformaiile i atreziile tractului digestiv pot fi consecina aciunii unor
medicamente sau altor substane chimice asupra embrionului uman. Deoarece multe efecte ale unor
medicamente de uz curent nu snt cunoscute cu exactitate este de dorit ca, n cursul gestaiei, femeia s
nu primeasc dect medicamentele strict indispensabile pentru meninerea sntii i/sau vindecrii
sale.
Factorii fizici. Injuriile mecanice pot duce la moartea ftului dar presiunile externe, intraabdorainale
sau uterine nu pot fi luate cu uurin n consideraie ca factori etiologici n producerea malformaiilor.
Bridele amniotice snt adesea asociate cu malformaii (boala amniotic) dar lipsesc suficiente dovezi c
ele reprezint cauza (sau singura cauz) a acestora. Au fost considerate, de asemenea, cauze de
malformaii: rupturi ale amniosului, presiunea exercitat de un geamn asupra celuilalt, malpoziia
intrauterin a ftului1, sarcina ectopic (mai curnd prin nutriie deficitar). Factorii actiniei (radiul, razele
X i chiar razele ultraviolete) pot perturba dezvoltarea embrionar normal i produce malformaii, fiind
atribuite unor astfel de noxe cazuri de retard mintal, microcefalie, mieroftalmie i deformri ale
extremitilor.
Tulburrile nutriionale pot exercita efecte nocive asupra embrionului. Acestea deriv, de obicei, din
implantarea vicioas a oului (inclusiv sarcina ectopic) dar deficienele nutriionale 2 i de aport de oxigen
pot fi de asemenea responsabile de dezvoltarea anormal a embrionului.
Ali factori. Exist posibilitatea ca i ali factori s influeneze negativ dezvoltarea embrionului i
ftului: factorii endocrini, diabetul mamei tratat ou insulina3, vrsta patern naintat4, vrsta matern
naintat5.

71