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Annales Medico-Psychologiques 172 (2014) 234237

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Communication

Le lithium chez le sujet bipolaire age


Lithium use in elderly patients with bipolar disorder
Frederic Limosin a,*,b,c
a

Service de psychiatrie de ladulte et du sujet age, hopital Corentin-Celton, groupe hospitalier hopitaux universitaires Paris Ouest, Assistance publique
Hopitaux de Paris (APHP), 4, parvis Corentin-Celton, 92130 Issy-les-Moulineaux, France
b
Universite Paris Descartes, Sorbonne Paris-Cite, 75006 Paris, France
c
Inserm, U894, centre de psychiatrie et neurosciences, 75014 Paris, France

I N F O A R T I C L E

R E S U M E

Historique de larticle :
Disponible sur Internet le 16 mars 2014

Compte tenu de limpact delete`re majeur des troubles psychiatriques chez le sujet age, que ce soit en
termes de morbi-mortalite, notamment suicidaire, ou dalteration de la qualite de vie et des capacites
dautonomie, dedier une offre de soins specique a` cette tranche dage est une priorite de sante publique.
Dans le cas des troubles bipolaires, on constate aujourdhui une sous-prescription du lithium chez le
sujet age, alors meme quil sagit dune alternative therapeutique recommandee dans cette tranche dage.
Sil est vrai que les donnees defcacite chez le sujet age souffrent dun manque detudes controlees
speciques, le prol de tolerance du lithium chez le sujet age, notamment sur le plan renal, ne justie pas
une telle sous-utilisation. De surcrot, les proprietes anti-inammatoires et neuroprotectrices du lithium
en font une strategie medicamenteuse susceptible de limiter la survenue et/ou le developpement de
certains processus neurodegeneratifs survenant au cours du vieillissement.
2014 Elsevier Masson SAS. Tous droits reserves.

Mots cles :
Demence
Effet secondaire
Prevalence
Sel de lithium
Sujet age
Trouble bipolaire

A B S T R A C T

Keywords:
Bipolar disorder
Dementia
Elderly
Lithium citrate
Prevalence
Side effect

Regarding the burden of mental disorders in elderly patients, including morbidity and mortality,
especially by suicide, and impairment of quality of life and functional autonomy, there is a need to take
into account special health care needs of elderly persons. In bipolar disorders, lithium tends to be underprescribed in elderly patients, while it is still a rst line choice in guidelines. If it is true that there is a lack
of controlled studies on effectiveness of lithium in elderly patients, available data from lithium side
effects, especially on renal function, dont justify this under-utilization. Moreover, anti-inammatory
and neuroprotective effects of lithium may be of particular interest in ageing, in preventing and/or
controlling the occurrence of some neurodegenerative process.
2014 Elsevier Masson SAS. All rights reserved.

1. Introduction
La prise en charge des troubles psychopathologiques du sujet
age represente un enjeu majeur de sante publique. Les troubles
psychiatriques sont en effet frequents chez le sujet age, notamment la depression, avec des chiffres de prevalence depassant 40 %
chez les sujets de plus de 75 ans institutionnalises. Or les troubles
mentaux constituent lune des premie`res causes de morbidite et de
mortalite prematuree chez le sujet age, et representent les trois
cinquie`me des sources dincapacite liees au vieillissement.

De surcrot, en Europe, cest chez les personnes agees que le


taux de suicide est le plus eleve (en 2005, de 16,4 a` 22,9 pour
100 000), les suicides de la population des 60 ans et plus
representant 30 % du total des suicides. Ce taux augmente avec
lage et cest parmi les hommes de plus de 85 ans que le suicide est
le plus frequent (six a` sept fois plus que les hommes ages de 15 a`
24 ans). En France, entre 2002 et 2003, les taux de suicide etaient
de 60 pour 100 000 hommes de 75 a` 84 ans et de 124 pour
100 000 hommes de 85 ans ou plus.
ge
2. Prevalence et incidence du trouble bipolaire chez le sujet a

* Correspondance.
Adresse e-mail : frederic.limosin@ccl.aphp.fr.
0003-4487/$ see front matter 2014 Elsevier Masson SAS. Tous droits reserves.
http://dx.doi.org/10.1016/j.amp.2014.02.014

Meme si la majorite des cas de trouble bipolaire sont


diagnostiques avant 35 ans, 15 a` 20 % le sont apre`s lage de

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55 ans [2]. La prevalence ponctuelle du trouble bipolaire chez les


sujets ages est plus faible que celle retrouvee chez les sujets plus
jeunes, estimee a` 4 % en population generale [13]. Dans la
litterature internationale, la prevalence ponctuelle en population
generale du trouble bipolaire chez les sujets ages de 65 ans et
plus se situe en effet entre 0,25 et 1,03 % [11,29]. En France,
lenquete epidemiologique ESPRIT (Enquete de Sante Psychologique-Risques, Incidence et Traitement), realisee aupre`s de
1873 sujets ages dau moins 65 ans, a retrouve une prevalence
ponctuelle de 0,4 % [22]. Les principales hypothe`ses avancees
pour rendre compte de cette moindre prevalence sont leffet
cohorte imputable a` la surmortalite prematuree des sujets
presentant un trouble bipolaire (non seulement due au suicide,
mais egalement a` une surmortalite precoce par causes
naturelles) ; un certain degre damendement symptomatique
du trouble avec le vieillissement et la plus grande difculte a`
poser le diagnostic de trouble bipolaire chez le sujet age, compte
tenu des comorbidites pouvant se surajouter (au premier rang
desquelles les alterations cognitives liees aux pathologies
neurodegeneratives), mais aussi dune certaine inadequation
des crite`res diagnostiques elabores pour evaluer les sujets
adultes et ne prenant donc pas sufsamment en compte les
caracteristiques evolutives liees a` lage. Il faut egalement noter
que le sex-ratio du trouble bipolaire chez le sujet age indique une
predominance feminine (deux pour un) [7]. Une etude epidemiologique longitudinale americaine realisee entre 2000 et
2005 retrouvait une incidence sur trois ans du trouble bipolaire
de type I de 0,54 % (SE = 0,09) dans une cohorte de 8012 sujets
ages dau moins 60 ans, et du trouble bipolaire de type II de 0,34 %
(SE = 0,06) [5].
3. Caracteristiques cliniques du trouble bipolaire chez le sujet
ge
a
La presence de symptomes psychotiques lors des episodes
thymiques apparat aussi frequente chez les sujets bipolaires ages
que chez les sujets plus jeunes, mais les episodes maniaques sont
globalement de moindre intensite que chez ces derniers [7]. En
revanche, chez le sujet bipolaire age, on retrouve davantage de
formes a` cycles rapides et moins de tentatives de suicide [21].
Plusieurs auteurs ont propose un demembrement phenotypique du trouble bipolaire en fonction de lage de debut du trouble
[4,19]. Classiquement, on distingue les troubles bipolaires a` debut
precoce (early onset bipolar disorder [EOB]) des formes a` debut
tardif (late onset bipolar disorder [LOB]), lage seuil retenu etant le
plus souvent 50 ans. Bien que la valeur heuristique de la
dichotomie EOB et LOB reste discutee [16], ces deux sous-types
presentent certaines caracteristiques cliniques et evolutives
distinctes. En 2004, une revue de la litterature retrouvait un
sex-ratio equivalent entre EOB et LOB. Selon cette meme etude, le
LOB etait associe a` une moindre concentration familiale du trouble
et a` davantage de comorbidites neurologiques [7]. Les specicites
cliniques selon lage de debut restent discutees [16]. Pour Sajatovic
et al., les episodes maniaques sont moins frequents et de moindre
severite chez les patients presentant un LOB comparativement aux
formes a` debut plus precoce, avec en outre une humeur plus
souvent irritable quexaltee [23]. Certains auteurs ont rapporte une

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plus grande frequence des episodes mixtes chez les patients


presentant un LOB [27], alors que dautres etudes ont retrouve
linverse [24]. Une recente etude prospective ayant compare sur
deux ans le devenir de patients au decours dun episode maniaque
a montre que les sujets LOB atteignaient la remission et sortaient
de lhopital dans des delais plus courts que les patients EOB [20].
Enn, Schurhoff et al. ont montre que les episodes a` debut tardif
etaient associes a` un meilleur taux de reponse au lithium [24].
ge
4. Evolution des prescriptions de lithium chez le sujet a
Bien que le lithium ait ete longtemps considere comme le
traitement de reference, les habitudes de prescription ont
progressivement evolue en faveur de lacide valproque dans la
prise en charge des troubles bipolaires du sujet age. Au Canada,
dans lOntario, entre 1993 et 2001, le nombre annuel de nouvelles
prescriptions de lithium chez les patients ages de plus de 65 ans a
chute de 653 a` 281, tandis que pour celles dacide valproque le
nombre a augmente de 183 a` 1090 [25]. Pourtant, van Melick et al.
(2012) [30] ont montre, sur une periode se situant entre 1996 et
2008, que chez les patients ages traites par lithium, on retrouvait
moins de co-prescriptions et pas plus darrets ou de substitutions
que dans les autres tranches dage.
Quoi quil en soit, les recommandations de bonne pratique
actuelles continuent de preconiser lutilisation de lithium chez le
sujet bipolaire age. Cest notamment le cas des recommandations
francaises [18] (cf. Tableau 1).
5. Donnees de pharmacocinetique
Lors de lavancee en age, du fait de laugmentation du volume
graisseux et de la diminution du volume musculaire et du volume
deau, on constate une diminution du volume de distribution. Or
cette diminution, concomitante dune diminution du taux de
ltration glomerulaire et donc de la clairance renale, explique que
les concentrations seriques therapeutiques de lithium soient
obtenues avec des posologies plus faibles que chez ladulte plus
jeune [28].
De meme, laugmentation de la demi-vie delimination et la
survenue deffets neurotoxiques a` des doses plus faibles que chez
ladulte ont incite certains auteurs a` recommander des concentrations plasmatiques therapeutiques plus basses, de 0,4 a` 0,7 mEq/L
[10].
6. Donnees defcacite et de tolerance
Concernant lefcacite du lithium chez le sujet age bipolaire, on
ne dispose pas detude controlee randomisee specique, que ce soit
dans le traitement curatif des etats dexcitation maniaque ou
hypomaniaque, ou dans la prevention des rechutes. Quelques
etudes non controlees retrospectives, ainsi quune analyse posthoc de donnees issues dun essai en double insu sont neanmoins en
faveur de son efcacite et de sa tolerance chez le sujet age bipolaire
[3,6]. Concernant les effets indesirables rapportes de facon
retrospective, une incidence plus elevee des effets indesirables
moderes a` seve`res a ete retrouvee chez le sujet age comparativement aux sujets plus jeunes (p < 0,02) [26]. Une autre etude

Tableau 1
Strategies therapeutiques pour le sujet bipolaire age [18].
Episode maniaque

Episode depressif

Phase de prophylaxie

1re ligne Lithium (Li) ou anticonvulsivant (AC)


AC ou AC + AD ou ECT
Li ou AC ou poursuite du traitement efcace en phase aigue
2e ligne Antipsychotique de deuxie`me generation (AP2G) ou AC + AP2G Li ou Li + antidepresseur (AD)
3e ligne ECT
AP2G ou AP2G + AD

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retrospective sur sept ans a montre que leffet indesirable le plus


frequemment rapporte parmi 114 personnes agees presentant un
trouble de lhumeur traitees par lithium etait la confusion (19,3 %)
[14].
Rej et al. [21] se sont speciquement interesses aux complications renales, en analysant 96 articles ayant porte sur des patients
ages dau moins 65 ans. Lincidence de linsufsance renale aigue
etait de 1,5 % par personne-annee, avec comme principaux facteurs
de risque la prescription de diuretiques et/ou dinhibiteurs de
lenzyme de conversion (IEC), la prevalence de linsufsance renale
chronique de 1,2 % a` 34 %, les facteurs de risque etant lage, le
surdosage en lithium, la polyurie et les antecedents dalterations
de la fonction renale ; enn la prevalence du diabe`te insipide se
situait entre 1,8 % et 85 %, les facteurs de risque etant la duree du
traitement, la posologie, la forme retard et labsence de reponse
clinique. Au total, les auteurs concluent a` ce que la frequence des
effets indesirables renaux chez le sujet age ne justie pas dautant
peu recourir au lithium.
Concernant lhypercalcemie et lhyperparathyrodie induites, il
sagit de leffet indesirable le plus souvent asymptomatique, dont la
frequence est mal connue chez le sujet age. Or, chez le sujet age cet
effet secondaire est susceptible detre plus grave, surtout si coexiste
une alteration de la fonction renale. Cest dans ce contexte que
Lehmann & Lee [17] ont realise une analyse systematique des cas
rapportes danslalitterature.Leurs resultats montrentque40% des cas
rapportes concernaient des sujets de plus de 60 ans, et que les
concentrationsseriquesdecalciumetaientsuperieureschezlessujets
de plus de 60 ans comparativement aux sujets plus jeunes. Il convient
donc detre particulie`rement vigilant et de realiser une surveillance
regulie`re de la calcemie chez le sujet age traite par lithium.
7. Lithium et risque de demence
Kessing et al. ont montre en 2008 que le nombre de
prescriptions de lithium dont un patient a pu benecier au cours
de sa vie etait associe a` un moindre risque de developper une
maladie dAlzheimer [15]. A` partir de ces resultats, plusieurs
equipes ont tente de determiner par quel(s) mecanisme(s) le
lithium pourrait avoir un role protecteur sur ce type de maladie
neurodegenerative.
Il a ete montre que chez lanimal et sur des mode`les de culture
cellulaire, le lithium augmente la survie neuronale par differents
mecanismes : inhibition de lapoptose, regulation de lautophagie,
augmentation du fonctionnement mitochondrial, augmentation de
la synthe`se de facteurs neurotrophiques [8].
Chez lhomme, les effets neuroprotecteurs du lithium pourraient etre medies par : augmentation de lexpression des ge`nes
anti-apoptose, inhibition du stress oxydatif cellulaire, synthe`se de
brain-derived neurotrophic factor (BDNF), epaississement cortical,
augmentation de densite de la matie`re grise, augmentation du
volume de lhippocampe, inhibition de la glycogen synthase kinase3 beta (GSK-3) [8].
Sur le plan clinique, il est beaucoup plus complexe de mettre en
evidence le role beneque du lithium sur la diminution du risque
de maladie dAlzheimer. Les etudes realisees a` ce jour sont de fait
contradictoires. Ainsi letude de Hampel et al. [12] na retrouve, a`
dix semaines de traitement, aucun effet du lithium, que ce soit sur
lactivite de la GSK-3, sur les biomarqueurs doses dans le LCR, ou
sur le score a` lechelle Alzheimers Disease Assessment Scale
(ADAS-Cog). A` linverse, Forlenza et al. [9], dans une etude en
double insu ayant teste le lithium versus placebo chez des patients
presentant un decit cognitif leger ou mild cognitive
impairment (MCI), ont mis en evidence, apre`s 12 mois de
traitement, que le lithium ralentissait la progression des alterations cognitives et fonctionnelles, et diminuait lhyperphosphorylation de la proteine Tau (diminution des concentrations de P-tau

dans le LCR (p = 0,03)). Or cette diminution de lhyperphosphorylation de la proteine Tau est justement un processus clef du
continuum MCI ! MA.
8. Effets anti-inammatoires du lithium
Lors du vieillissement survient une dysregulation des cellules
dendritiques a` lorigine dune diminution des reponses immunitaires aux infections, et une augmentation des reactions autoimmunes chroniques de bas grade avec synthe`se de cytokines proinammatoires (CPI) et de chemokines (CK). Or les CPI et les CK
exercent une toxicite cellulaire et jouent par ce biais un role dans la
vulnerabilite a` differentes pathologies somatiques, dont la maladie
dAlzheimer, lhypertension arterielle, latherosclerose, le diabe`te
et le cancer. Chez ladulte, lInterleukine 10 (IL10) a un puissant
effet anti-production de CPI et de CK. Mais chez le sujet age, la
production dIL10 diminue.
De surcrot, il a ete montre que le mecanisme daction du Li sur
la diminution des reponses inammatoires diffe`re entre sujets
jeunes et sujets ages. A` linverse des sujets jeunes, le lithium est
incapable dinduire une production dIL10 chez le sujet age, mais il
diminue la secretion de TNF-a et dIL6 par les cellules dendritiques
[1].
9. Conclusion
De moins en moins prescrit chez le sujet age, le lithium gure
neanmoins parmi les strategies therapeutiques recommandees
dans la prise en charge du trouble bipolaire dans cette tranche
dage. Meme si loccurrence de certaines complications implique
une surveillance particulie`re chez le sujet age, comme lhypercalcemie, le prol de tolerance du lithium ne justie pas une telle
sous-utilisation. En revanche, concernant les donnees defcacite
du lithium chez le sujet bipolaire age, force est de constater un
manque detudes controlees speciques. Enn, par ses proprietes
anti-inammatoires et neuroprotectrices, le lithium constitue une
alternative therapeutique susceptible de limiter la survenue et le
developpement de certains processus neurodegeneratifs.
ts
Declaration dintere
Lauteur declare ne pas avoir de conits dinterets en relation
avec cet article.
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