Mutaciones gnicas o moleculares

Son las mutaciones que alteran la secuencia de nucletidos del ARN. Estas
mutaciones pueden llevar a la sustitucin de aminocidos en las protenas
resultantes. Un cambio en un solo aminocido puede no ser importante si es
conservativo y ocurre fuera del sitio activo de la protena. As, existen las
denominadas mutaciones sinnimas o "mutaciones silenciosas" en las que
la mutacin altera la base situada en la tercera posicin del codn pero no
causa sustitucin amino-acdica debido a la redundancia del cdigo
gentico. El aminocido insertado ser el mismo que antes de la mutacin.
Por lo contrario, las mutaciones no sinnimas son aquellas que s dan lugar
a una sustitucin amino-acdica. Tambin, en el caso de las mutaciones
neutras, el aminocido insertado es distinto pero con unas propiedades
fisicoqumicas similares, por ejemplo la sustitucin
de glutmico por asprtico puede no tener efectos funcionales en la
protena debido a que los dos son cidos y similares en tamao. Tambin
podran considerarse neutras aquellas mutaciones que afecten a zonas del
genoma sin funcin aparente, como las repeticiones en tndem o dispersas,
las zonas intergnicas y los intrones.8
De lo contrario, la mutacin gnica o tambin llamada puntual, puede tener
consecuencias severas, como por ejemplo:

La sustitucin de valina por cido glutmico en la posicin 6 de la

cadena polipeptdica de la beta-globina da lugar a la
enfermedad anemia de clulas falciformes en individuos
homocigticos debido a que la cadena modificada tiene tendencia a
cristalizar a bajas concentraciones de oxgeno.

Las protenas del colgeno constituyen una familia de molculas

estructuralmente relacionadas que son vitales para la integridad de
muchos tejidos incluidos la piel y los huesos. La molcula madura del
colgeno est compuesta por 3 cadenas polipeptdicas unidas en una
triple hlice. Las cadenas se asocian primero por su extrempo Cterminal y luego se enroscan hacia el extremo N-terminal. Para lograr
este plegado, las cadenas de colgeno tienen una estructura
repetitiva de 3 aminocidos: glicina - X - Y (X es
generalmente prolina y Y puede ser cualquiera de un gran rango de
aminocidos). Una mutacin puntual que cambie un solo aminocido
puede distorsionar la asociacin de las cadenas por su extremo Cterminal evitando la formacin de la triple hlice, lo que puede tener
consecuencias severas. Una cadena mutante puede evitar la
formacin de la triple hlice, aun cuando haya dos monmeros de
tipo salvaje. Al no tratarse de una enzima, la pequea cantidad de
colgeno funcional producido no puede ser regulada. La consecuencia
puede ser la condicin dominante letal osteognesis imperfecta.

Bases moleculares de la mutacin gnica

Mutacin por sustitucin de bases: Se producen al cambiar en una posicin
un par de bases por otro (son las bases nitrogenadas las que distinguen los
nucletidos de una cadena). Distinguimos dos tipos que se producen por
diferentes mecanismos bioqumico

Mutaciones transicionales o simplemente transiciones, cuando

un par de bases es sustituido por su alternativa del mismo tipo.
Las dos bases pricas son adenina (A) y guanina (G), y las dos
pirimdicas son citosina (C) y timina (T). La sustitucin de un
par AT, por ejemplo, por un par GC, sera una transicin.

Mutaciones transversionales o transversiones, cuando un par

de bases es sustituida por otra del otro tipo. Por ejemplo, la
sustitucin del par AT por TA o por CG.

Mutaciones de corrimiento estructural, cuando se aaden o se quitan

pares de nucletidos alterndose la longitud de la cadena. Si se
aaden o quitan pares en un nmero que no sea mltiplo de tres (es
decir si no se trata de un nmero exacto de codones), las
consecuencias son especialmente graves, porque a partir de ese
punto, y no solo en l, toda la informacin queda alterada. Hay dos
casos:

Mutacin por prdida o delecin de nucletidos: en la

secuencia de nucletidos se pierde uno y la cadena se acorta
en una unidad.

Mutacin por insercin de nuevos nucletidos: Dentro de la

secuencia del ADN se introducen nucletidos adicionales,
interpuestos entre los que ya haba, alargndose
correspondientemente la cadena.

Mutaciones en los sitios de corte y empalme, montaje o

ayuste (Splicing)

Las mutaciones de corrimiento del marco de lectura tambin pueden surgir

por mutaciones que interfieren con el ayuste del ARN mensajero. El
comienzo y final de cada intrn en un gen estn definidos por secuencias
conservadas de ADN. Si un nucletido muta en una de las posiciones
altamente conservada, el sitio no funcionar ms, con las consecuencias
predecibles para el ARNm maduro y la protena codificada. Hay muchos
ejemplos de estas mutaciones, por ejemplo, algunas mutaciones en el gen
de la beta globina en la beta talasemia son causadas por mutaciones de los
sitios de ajuste.

MUTACIONES GNICAS
Sustituciones de bases: cambio o sustitucin de una base por otra en el
ADN.

Transiciones: cambio de una purina (Pu) por otra purina, o bien

cambio de una pirimidina (Pi) por otra pirimida.

Transversiones: cambio de una purina (Pu) por una pirimidina (Pi) o

cambio de una pirimidina (Pi) por una purina (Pu).

Inserciones o adiciones y deleciones de nucletidos: se trata de

ganancias de uno o ms nucletidos (inserciones o adiciones) y de

prdidas de uno o ms nucletidos (deleciones). Tienen como consecuencia

cambios en el cuadro o pauta de lectura cuando el nmero de nucletidos
ganado o perdido no es mltiplos de tres.
Duplicaciones: consiste en la repeticin de un segmento de ADN del
interior de un gen.
Inversiones: un segmento de ADN del interior de un gen se invierte, para
ello es necesario que se produzcan dos giros de 180 , uno para invertir la
secuencia y otro para mantener la polaridad del ADN.
Transposiciones: un segmento de un gen cambia de posicin para estar
en otro lugar distinto del mismo gen o en otro lugar del genoma.

TIPOS DE MUTACIONES GNICAS

En la siguiente tabla se resumen algunos tipos de mutaciones gnicas en el
ADN y en sus consecuencias en las protenas.
Tipos de mutaciones
gnicas

Resultados y ejemplos

En el ADN

En el ADN

Transiciones

PuPu o PiPi: ATGC, GCAT, CGTA y TACG

Transversiones

PuPi o PiPu: ATCG, ATTA, GCTA, GCCG,

TAGC, TAAT, CGAT y CGGC

En la protena

En la protena

Mutacin silenciosa

Tripletes que codifican para el mismo

aminocido: AAG(arg)CGG(arg)

Mutacin neutra

Tripletes que codifican para aminocidos

equivalentes distintos. AAA(lys)AGA(arg).
Ambos son aminocidos bsicos

Mutacin cambio de
sentido

Aparece un nuevo triplete que codifica para un

aminocido de distinto tipo. La protena pierde su
funcin.

Mutacin sin sentido

Aparece un triplete de terminacin o FIN:

CAG(gln)UAG(FIN)

Adicin o delecin de un nico par de nucletidos

Mutacin cambio de fase
o de varios pares de nucletidos, siempre que no
o pauta de lectura
sean mltiplo de tres.

2. Mutaciones puntuales
Cubren una variedad de mutaciones desde cambios genuinos en un par de
bases hasta pequeas deleciones e inserciones. Un cambio en un solo par
de bases puede no tener consecuencias genticas drsticas, pero por otro

lado, puede causar un efecto dominante letal. La primera alterantiva es por

lejos ms probable. Por qu? Porque el 95% of ADN es no codificante y un
cambio en una sola base que ocurra en este ADN es improbable que tenga
algn efecto. Adems, debido a que el cdigo gentico es degenerado, las
mutaciones que ocurran en la posicin de la tercera base en un codn no
tendrn consecuencias respecto a los aminocidos codificados.
La figura
muestra una
pequea regin
de una
secuencia
codificante con
una variedad de
mutaciones
posibles.

Sustitucin de Aminocidos
Un cambio en un solo aminocido puede no ser importante si es
conservativo y ocurre fuera del sitio activo de la proteina. De lo contrario
puede tener consecuencias severas.
La sustitucin de valina por cido glutamico en la posicin 6 de la cadena
polipptidica de la beta-globina da lugar a la enfermedad anemia falciforme
en homocigotas debido a que la cadena modificada tiene tendencia a
cristalizar a bajas concentraciones de O2.
Las protenas del Colgeno constituyen una familia de molculas
estructuralmente relacionadas que son vitales para la integridad de muchos
tejidos includidos la piel y los huesos. La molcula madura del colgeno est
compuesta d 3 cadenas polipeptdicasunidas en una triple hlice. Las
cadenas se asocian primero por su extrempo C-terminal y luego se enroscan
hacia el extremo N-terminal. Para lograr este plegado, las cadenas de
colgeno tienen una estructura repetitiva de 3 aminocidos: glicine - X - Y (X
es generalmente prolina y Y puede ser cualquiera de un gran rango de
aminocidos). Una mutacin puntual que cambie un solo aminocido puede
distorsionar la asociacin de las cadenas por su extremo C-terminal
evitando la formacin de la triple hlice, lo que puede tener consecuencias
severas. Una cadena mutante puede evitar la formacin de la triple hlice,

an cuando haya 2 monmeros de tipo salvaje. Al no tratarse de una

enzima, la pequea cantidad de colgeno funcional producido no puede ser
regulada. La consecuencia puede ser la condicin dominante letal
osteognesis imperfecta.
Mutaciones con Corrimiento del Marco de Lectura (Frame Shift) y
Mutaciones sin Sentido.
Las mutaciones sin sentido corresponden a la insercin prematura de un
codn stop en la secuencia de un gen. Puede ser un cambio en un solo
nucletido, como en la Figura de arriba,donde el codn CAG que codifica
glutamina (Q) ha mutado al codn stop TAG. Alternativamente, la mutacin
puede estar dada por la delecin o insercin de un nmero de nucleotidos
no divisible entre 3, lo cual corre el marco de lectura y que por azar
generar generalmente rpido un codn stop. En la Figura, se observa que
el mismo nucleotido C ha sido deletado en la ltima lnea provocando un
corrimiento del marco abierto de lectura y una rpida terminacin. El gen
TSC1 de la esclerosis tuberosa contiene un repetido directo de 4
nucletidos, AAAGAAAG. Se han identificado 4 mutaciones independientes
en las que 1 repetido se ha perdido or delecin de AAAG, lo que lleva a un
corrimiento del marco del marco de lectura y a una prematura terminacin
de la cadena.
Delecin de Tripletes
Este tipo de mutaciones remueve exactamente un aminocido del
polipptido (lo que puede cambiar un aminocido en un sitio de mutacin).
La mutacin ms comn en la Fibrosis Qistica es la delta F508 que consiste
en la delecin del aminocido nmero 508: una fenilalanina.
Sitios de Corte y Empalme (Splicing)
Mutaciones de corrimiento del marco de lectura tambin pueden surgir por
mutaciones que interfieren con el splicing del mRNA. El comienzo y final de
cada intron en un gen estn definidos por secuencias conservadas de ADN.
Si un nucletido muta en una de las posiciones altamente conservada, el
sitio no funcionar ms, con las consecuencias predecibles para el mRNA
maduro y la protena codificada. Hay muchos ejemplos de estas mutaciones,
por ejemplo, algunas mutaciones en el gen de la beta globina en la beta
talasemia son causadas por mutaciones de los sitios de splicing.

Sndrome de Marfan
Es un trastorno del tejido conectivo. Este es el tejido fortalece las
estructuras corporales.
Los trastornos del tejido conectivo afectan los sistemas esqueltico y
cardiovascular, al igual que los ojos y la piel.
Causas
El sndrome de Marfan es causado por defectos en un gen llamado fibrilina1. Este gen juega un papel importante como pilar fundamental para el tejido
conectivo en el cuerpo.
El defecto en el gen tambin causa crecimiento excesivo de los huesos
largos del cuerpo. Las personas con este sndrome tienen estatura elevada y
las piernas y manos largas. La forma como ocurre este crecimiento
exagerado no se ha comprendido bien.
Otras reas del cuerpo que resultan afectadas abarcan:

El tejido pulmonar (puede haber un neumotrax, en el cual el aire se

puede escapar del pulmn hacia la cavidad torcica y colapsar el
pulmn)

La aorta, el principal vaso sanguneo que lleva sangre del corazn al

cuerpo, puede estirarse o debilitarse (lo que se denomina dilatacin
artica o aneurisma artico)

Los ojos, provocando cataratas y otros problemas (como por ejemplo,

luxacin del cristalino)

La piel

El tejido que cubre la mdula espinal

En la mayora de los casos, el sndrome de Marfan se transmite de padres a

hijos (hereditario). Sin embargo, hasta el 30% de los pacientes no tiene un
antecedente familiar, lo cual se denomina "espordico". En los casos
espordicos, se cree que el sndrome es ocasionado por un nuevo cambio
gentico.
Sntomas
Las personas con el sndrome de Marfan generalmente son altas con brazos
y piernas delgados y largos, y dedos en forma de araa (llamado
aracnodactilia). Cuando estiran los brazos, la longitud de stos es mayor
que su estatura.
Otros sntomas abarcan:

Un trax que se hunde o sobresale, llamado trax en embudo (trax

excavado) o pecho de paloma (trax en quilla)

Pie plano

Paladar muy arqueado y dientes apiados

Hipotona

Articulaciones que son demasiado flexibles (pero los codos pueden

ser menos flexibles)

Dificultades de aprendizaje

Movimiento del cristalino del ojo de su posicin normal (luxacin)

Miopa

Mandbula pequea y baja (micrognatia)

Columna que se curva hacia un lado (escoliosis)

Cara estrecha y delgada

Muchas personas con sndrome de Marfan sufren de dolores crnicos en los

msculos y las articulaciones.
Pruebas y exmenes

El Proveedor de atencin mdica llevar a cabo un examen fsico. Las

articulaciones se pueden mover ms de lo normal. Tambin puede haber
signos de:

Aneurisma

Atelectasia pulmonar

Problemas con las vlvulas cardacas

Un examen ocular puede mostrar:

Defectos del cristalino o la crnea

Desprendimiento de retina

Problemas visuales

Se pueden llevar a cabo los siguientes exmenes:

Ecocardiografa

Pruebas de la mutacin de la fibrilina-1 (en algunas personas)

Cada ao se debe realizar una ecocardiografa u otro examen para observar

la base de la aorta y posiblemente las vlvulas cardacas.
Tratamiento
Los problemas visuales se deben tratar cuando sea posible.
Vigile la escoliosis, especialmente durante los aos de la adolescencia.
Los medicamentos para disminuir la frecuencia cardaca pueden ayudar a
prevenir el estrs en la aorta. Para evitar lesionar la aorta, las personas con
esta afeccin deben abstenerse de participar en deportes de contacto.
Algunas personas pueden necesitar ciruga para reemplazar la vlvula y la
raz artica.
Las personas con el sndrome de Marfan que tengan afecciones de las
vlvulas cardacas pueden necesitar antibiticos antes de someterse a
procedimientos dentales para prevenir la endocarditis (infeccin de las
vlvulas). Igualmente, se debe vigilar muy de cerca a las mujeres
embarazadas que tengan este sndrome, debido al incremento de la tensin
sobre el corazn y la aorta.
Grupos de apoyo
National Marfan Foundation -- www.marfan.org
Expectativas (pronstico)
Las complicaciones relacionadas con el corazn pueden acortar el perodo
de vida de las personas con esta enfermedad. Sin embargo, muchas
personas viven hasta los 60 aos y ms. El perodo de vida se puede
extender ms con un buen cuidado y ciruga.
Posibles complicaciones

Las complicaciones pueden abarcar:

Regurgitacin artica

Ruptura artica

Endocarditis bacteriana

Aneurisma artico disecante

Agrandamiento de la base de la aorta

Insuficiencia cardaca

Prolapso de la vlvula mitral

Escoliosis

Problemas de visin

Cundo contactar a un profesional mdico

Las parejas que tengan esta afeccin y estn planeando tener hijos
posiblemente necesiten consultar con un asesor en gentica antes de tener
familia.
Prevencin
Las mutaciones de genes nuevas y espontneas que llevan al sndrome de
Marfan (menos de un tercio de los casos) no se pueden prevenir. Si usted
padece el sndrome de Marfan, vea a su proveedor al menos una vez cada
ao.
Nombres alternativos
Aneurisma artica - Marfan

Mutaciones moleculares o puntuales

Una mutacin puntual es un cambio en un solo nucletido o en un nmero
reducido de nucletidos. Se podra comparar con el hecho de cambiar una
nica letra en una frase completa.

La secuencia de DNA de un gen se puede alterar de diferentes formas. Estas

mutaciones tendrn diferentes efectos sobre la salud de las personas,
dependiendo de dnde ocurran y si alteran o no la funcin esencial de
las protenas o de los procesos normales de lectura, transcripcin y
traduccin de las protenas.
Con mucha frecuencia, en la literatura, se respeta o conserva la
nomenclatura en ingls de los tipos de mutaciones, ya que, en ocasiones,
las traducciones literales llevan a confusin. Intentaremos colocar de forma
simultnea ambas denominaciones, para familiarizarnos con ambas.
Podemos clasificar los diferentes tipos de mutaciones en:
1. Mutaciones silenciosas
En este tipo de mutacin hay un cambio en una de las bases del DNA de
forma que el triplete de nucletidos se modifica, pero sigue codificando para
el mismo aminocido. Esto es as porque el cdigo gentico tiene cierto
margen de seguridad y para cada aminocido hay varias combinaciones de
tripletes que lo determinan.
Por ejemplo, lo tripletes CCA y CCC determinan que en esta posicin de la
protena se site una prolina. As, si se produce por error este cambio, ser
un cambio silente, porque el aminocido codificado por ambos tripletes es
el mismo, la prolina.
Ejemplo:
Soy sal del mar -> Soy sol del mar (vara el significado pero no
acaba de perder el sentido)
The cat ate the rat -> The cat ate the hat
2. Polimosfirmos
En este tipo de mutaciones hay un cambio de una de las bases de ADN, de
tal manera que el triplete de nucletidos que es una parte se cambia, pero

incluso si se necesita un cambio de aminocido, el aminocido que entra en

el lugar en cuestin resulta tener poco o ningn impacto en la funcin
de la protena.
Los polimorfismos pueden incluso conducir a una reduccin de la funcin de
la protena en cuestin, pero por s sola no es suficiente para causar la
enfermedad (de lo contrario no seran llamados polimorfismos pero
mutaciones patgenas). Ellos pueden, sin embargo, ser factores de riesgo
cuando ms de una junta.
Un ejemplo paradigmtico en el mbito de los errores innatos del
metabolismo, son polimorfismos del gen MTHFR, cuando los dos ms
comunes surgen al mismo tiempo en un solo individuo, darle la
susceptibilidad a ciertos cambios.
Ejemplo
Soy sal del mar -> Soy sol del mar (vara el significado pero no
acaba de perder el sentido)
The cat ate the rat -> The cat ate the hat
3. Missense mutation
En este tipo de mutacin hay un cambio en una de las bases del DNA de
forma que el triplete codifica para un aminocido diferente del que debera,
es decir, en esa posicin de la protena habr un aminocido incorrecto,
lo que puede alterar ms o menos la funcin de la protena dependiendo de
su localizacin e importancia.
Ejemplo:
Soy sal del mar -> Soy sil del mar (vara y pierde el sentido)
The cat ate the rat -> The cat ate the wat
4. Nonsense mutation
En este tipo de mutacin hay un cambio en una de las bases del DNA de
forma que el nuevo triplete que se forma determina la seal de fin de la
cadena de aminocidos. Esto es, se trunca la protena, no se contina
formando a partir de ah. Segn dnde quede truncada la protena ser
capaz de preservar algo de funcin o no.
Aplicndolo a los ECM, hay algunos frmacos que permiten que el ribosoma
no se detenga, "salte" ese error y siga leyendo a pesar de la seal de STOP,
son el ataluren (PTC124) y la gentamicina. Su uso ha sido ms frecuente
en fibrosis qustica y en distrofia muscular de Duchenne, pero tambin hay
estudios en aciduria metilmalnica tipo Mut, que de forma frecuente
presenta una mutacin tipo non-sense.
Ejemplo de truncada de forma muy prematura:

Soy sal del mar -> Soy sal

The cat ate the rat -> The cat
Ejemplo de truncada de forma menos prematura:
Soy sal del mar -> Soy sal de m
The cat ate the rat -> The cat ate the r
En el segundo ejemplo, la protena tendr, probablemente una capacidad
funcional mayor.
5. Insercin
En este tipo de mutacin se aade una o ms bases al DNA original. De
esta forma se puede alterar el marco de lectura (ver punto 8) para formar la
protena o insertar aminocidos extra que son inadecuados.
Ejemplo de insercin de 3 bases:
Soy sal del mar -> Soy vde sal del mar
The cat ate the rat -> The trh cat ate the rat
6. Delecin
En este tipo de mutacin se pierden una o ms bases, es decir, se pierde
un trozo de DNA alterando la cadena proteica que debera formarse y su
funcin. De esta forma se puede alterar el marco de lectura (ver punto 8)
para formar la protena o eliminar aminocidos que son propios de la
cadena proteica. En ocasiones las deleciones son tan largas que pueden
comprometer un gen entero o varios genes contiguos.
Ejemplo de duplicacin de un nmero de nucletidos
mltiplo de 3 (no cambio del marco de lectura):
Soy sal del mar -> Soy sal del sal del mar sal del mar
The cat ate the rat -> The cat ate cat ate cat ate the rat
7. Duplicacin
En este tipo de mutacin hay un fragmento de DNA que est copiado
una o varias veces, lo que altera la formacin de la cadena de
aminocidos y la funcin de la protena. De esta forma se puede alterar el
marco de lectura (ver punto 8) para formar la protena o insertar
aminocidos extra que son inadecuados.
Ejemplo de duplicacin de un nmero de nucletidos
mltiplo de 3 (no cambio del marco de lectura):
Soy sal del mar -> Soy sal del sal del mar sal del mar

The cat ate the rat -> The cat ate cat ate cat ate the rat
8. Cambio de marco de lectura (Frameshift mutation)
Este tipo de mutacin se da cuando por insercin o prdida de pares de
bases se cambia el marco de lectura. Para la decodificacin, las bases se
leen de tres en tres, esto es, cada tres bases determinan un aminocido.
Si se cambia el marco de lectura, cambia la forma de agrupar esas tres
bases y se colocaran aminocidos errneos habiendo la posibilidad de un
triplete STOP prematuro. Las inserciones, duplicaciones y deleciones pueden
dar lugar a este tipo de mutaciones.
Ejemplo:
Soy sal del mar -> Sos ald elm ar
The cat ate the rat -> Thc ata tet her at The cat ate the rat > The cat ate cat ate cat ate the rat
9. Expansin por repeticin
Muchas veces no son consideradas mutaciones puntuales.Se trata
de repeticiones de tripletes o cuatripletes de nucletidos, pequeas
secuencias de DNA de 3 4 pares de bases que se repiten en serie.
Una mutacin por expansin es una mutacin en la que el nmero de
repeticiones ha aumentado, lo que puede hacer que la protena final no
funcione correctamente.
Enfermedades paradigmticas en este tipo de mutaciones son el Sndrome
de X Frgil o las Ataxias Espinocerebelosas (SCA). En este ltimo caso se
repite el triplete de nucletidos CAG de forma que determina una gran
cadena de glutaminas (poliglutamina)
10. Otros tipos
Finalmente hay muchos tipos de mutaciones que no afectan a la protena
en s, si no a la cantidad de protena que se produce y en qu circunstancias
o localizaciones (tejidos y clulas) se produce. Se deben a alteraciones en
la expresin del DNA.
Algunas regiones del DNA tienen una funcin principal de regular la
expresin de los genes, son zonas controladoras o reguladoras que
determinan qu zonas de DNA estn silentes o se estn expresando. Las
mutaciones en estos genes reguladores pueden dar lugar a alteraciones de
ms de un gen ya que actan como "directores de orquesta".