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ONZE ASSOCIATIONS
MEDICAMENTEUSES
FORMELLEMENT
CONTRE-INDIQUEES
Situation en 2000
JANVIER 2003
l'Assurance Maladie
des salaris - scurit sociale
caisse nationale
Onze associations
mdicamenteuses formellement
contre-indiques
Situation en 2000
Janvier 2003
MAITRISE DOUVRAGE
Daniel LENOIR Directeur
CONDUITE DE PROJET
Emmanuel GOMEZ Dpartement Rglementation et Information Oprationnelle,
Direction Dlgue aux Risques
AVEC LA PARTICIPATION DE
Docteur Catherine CHATELLIER
Dpartement des soins de ville, Direction du Service Mdical
Ccile FONTANILLE
Dpartement Rglementation et Information Oprationnelle, Direction Dlgue aux Risques
Docteur Michelle RICATTE
Dpartement des produits sanitaires, Direction du Service Mdical
Docteur Philippe RICORDEAU
Dpartement des soins de ville, Direction du Service Mdical
Docteur Anne BAZUS-DESFARGES
Echelon Local du Service Mdical de Lyon
Pour la ralisation des requtes sur le systme dinformations :
Laurence GAUFFRIAU
Direction des Systmes dInformation, CENTI
Richard REYS
Direction des Systmes dInformation, MIDAM
Janvier 2003
1.
2.
3.
RESULTATS............................................................................................................................................................................. 10
3.1.
3.2.
4.
LE CONTEXTE.............................................................................................................................................................................. 7
LES OBJECTIFS DE LTUDE....................................................................................................................................................... 7
DISCUSSION............................................................................................................................................................................ 19
4.1.
4.2.
4.3.
Janvier 2003
RESUME
Objectifs :
Cette tude a pour objectif dvaluer limportance du risque vitable de iatrognie mdicamenteuse li
certaines Associations Formellement Contre Indiques (AFCI). Les rsultats permettront dengager
avec les professionnels de sant concerns une rflexion sur la prvention possible de ce risque, et
sur la mise en uvre de mesures susceptibles de le rduire.
Matriel et mthodes :
Ltude a port France entire et par rgion URCAM, sur les facturations de mdicaments tablies au
cours de lanne 2000 par des pharmaciens dofficine, et prsentes au remboursement entre le 1er
janvier 2000 et le 30 septembre 2001.
Elle a concern les bnficiaires du rgime gnral dassurance maladie stricto sensu cest dire
sections locales mutualistes exclues.
Les couples de mdicaments correspondant des AFCI ont t identifis dans la base de donnes
des remboursements par exploitation du codage des mdicaments.
Ltude a port sur onze AFCI1, slectionnes pour le caractre incontestable que leur reconnaissent
des experts du rseau de pharmacovigilance, et pour la frquence avec laquelle elles ont t
identifies dans des tudes rgionales antrieurement menes par lassurance maladie.
Rsultats :
Sur prs de 300 millions de dlivrances rembourses, 58 823 (1,9 pour 10 000) comportaient au
moins lune des onze AFCI cibles. Ces dlivrances correspondaient 52 062 prescriptions
destines 38 402 patients.
Parmi les prescripteurs toutes spcialits confondues (mdecins gnralistes inclus), 15 % avaient
prescrit au moins une fois lune des onze AFCI cibles. Cette proportion tait de 31 % des mdecins
gnralistes seuls. Parmi les prescripteurs dAFCI, 88 % taient des mdecins gnralistes.
Une dlivrance de lune des onze AFCI a t identifie au moins une fois pour plus de 70 % des
pharmacies dofficine.
Cinq AFCI reprsentaient plus de 85 % des AFCI identifies :
- lassociation dun anti-migraineux de la famille des triptans et dun driv de lergot de seigle
(21 299 prescriptions, 25 836 dlivrances, 15 522 patients concerns),
- lassociation de lvodopa ou dagonistes dopaminergiques, et de neuroleptiques anti-mtiques
(7 979 prescriptions, 8 994 dlivrances, 4 653 patients concerns),
- lassociation dun antibiotique de la famille des macrolides un driv de lergot de seigle
(7 022 prescriptions, 7 045 dlivrances, 6 531 patients concerns),
- lassociation du cisapride un antibiotique de la famille des macrolides
(6 446 prescriptions, 6 507 dlivrances, 5 806 patients concerns),
- lassociation du cisapride avec un anti-fongique azol
(2 469 prescriptions, 2 523 dlivrances, 2 128 patients concerns).
La rpartition des patients par tranche dge est trs diffrente dune AFCI lautre (la prvalence
des pathologies traites varie galement en fonction de lge).
Janvier 2003
Discussion :
Ltude reposait sur lexploitation du codage des mdicaments (taux de codage suprieur 90 % en
2000). La recherche des onze AFCI slectionnes a t effectue entre les mdicaments facturs sur
une mme feuille de soins. Les AFCI impliquant des mdicaments non cods et/ou des mdicaments
figurant sur des feuilles de soins diffrentes tablies pour un mme patient, nont pas t prises en
compte.
Il ny a pas eu de retour lordonnance papier : les conseils crits, -a fortiori les conseils formuls
oralement-, du prescripteur et du pharmacien pour viter la prise concomitante de deux mdicaments
dont lassociation est contre indique, nont pas t apprhends.
La mthode utilise a mis en vidence des situations de danger potentiel pour les patients dont les
remboursements de mdicaments comprenaient une ou plusieurs AFCI. Ces situations peuvent tre
rattaches trois circonstances de prescription : association de mdicaments destins au traitement
dune mme pathologie ; association du traitement dune pathologie chronique un traitement antiinfectieux ; association du traitement dune pathologie chronique un traitement symptomatique.
Les prescriptions et dlivrances des AFCI les plus frquemment identifies ne peuvent pas tre
attribues quelques professionnels isols : sur une anne, elles ont concern une forte proportion
des mdecins gnralistes et plus forte encore des pharmacies dofficine.
Cest avec lensemble de ces professionnels que ce problme doit tre voqu.
Face la diversit des mdicaments disponibles, le recours la seule mmoire humaine, et/ou
lutilisation de dictionnaires papier ne semblent plus compltement adapts aux conditions actuelles
dexercice de la mdecine et de la pharmacie.
La gnralisation des logiciels daide la prescription et la dispensation devrait permettre de mieux
prvenir le risque li aux AFCI, et le risque iatrogne de manire plus gnrale.
Si certaines situations justifient la prsence sur une mme ordonnance de mdicaments dont
lassociation est contre indique, tous les conseils ncessaires doivent tre donns au patient pour
viter la prise concomitante de ces mdicaments. La remise dun document crit reprenant les
conseils formuls semble tre lun des moyens les mieux adapts la prvention du risque.
1-
1 - Macrolides (spiramycine exclue) avec les drivs de lergot de seigle (ergotamine, dihydroergotamine),
2 - Anticoagulants oraux avec le miconazole, 3 - Sulfamides hypoglycmiants avec le miconazole, 4 - Cyclines avec les
rtinodes,5 - Inhibiteurs de la Mono Amine Oxydase (IMAO) avec certains morphinomimtiques : pthidine, tramadol et
dextromtorphane, 6 - Triptans avec les drives de lergot de seigle : ergotamine, dihydroergotamine, mthysergide,
7 - Cisapride avec les azols : fluconazole, itraconazole, ktoconazole, miconazole, 8 - Cisapride avec les macrolides
lexception de la spiramycine, 9 - Deux fibrates,10 - Statines : atorvastatine, simvastatine, avec le ktoconazole,
11-Lvodopa (L Dopa) et agonistes dopaminergiques, avec les neuroleptiques antimtiques (alizapride,
mtoclopramide, mtopimazine).
Janvier 2003
Le contexte
Lutter contre les accidents iatrognes est un enjeu majeur de Sant Publique : ce thme
a t jug prioritaire ds la 1re Confrence Nationale de Sant en 1997. Cet axe de la
politique de sant est raffirm dans le rapport annex chacune des lois de
financement de la scurit sociale parues depuis 1998.
1.2.
2. MATERIEL ET METHODES
2.1.
Les rfrentiels
Deux instances, au sein de lAgence Franaise de Scurit Sanitaire des Produits de
Sant (AFSSAPS) grent les risques lis aux associations mdicamenteuses :
-
Janvier 2003
2.2.
Le codage des mdicaments ne concerne, ce jour, ni les mdicaments dlivrs par les pharmacies
hospitalires, ni les mdicaments non remboursables.
CNAMTS DDRI DSM
Janvier 2003
Dans une approche pragmatique, compte tenu du mode de recueil de linformation sans
retour lordonnance ni contact avec les professionnels de sant concerns (Cf. 2.2), il
a t dcid de faire porter ltude sur un nombre restreint dAFCI. Les AFCI retenues
devaient rpondre aux critres suivants :
-
Janvier 2003
10
L'analyse est faite pour les 11 AFCI confondues, puis pour chacune des AFCI.
Les indicateurs produits visent comparer les rgions entre elles ou apprcier la
frquence relative des AFCI :
3. RESULTATS
3.1.
Fichier national des professionnels de sant 2000 de la CNAMTS : 152 100 prescripteurs toutes spcialits confondues,
64 590 gnralistes, 23 270 pharmacies
Janvier 2003
11
Rgion
URCAM
Dlivrances de
mdicaments
prsentes au
remboursement
Effectifs
Centre
Bourgogne
Poitou-Charentes
Limousin
Auvergne
Ile-de-France
Picardie
Franche-Comt
Provence-Alpes -Cte d'Azur
Nord-Pas-de-Calais
Haute-Normandie
Alsace
Corse
Aquitaine
France
Champagne-Ardenne
Midi-Pyrnes
Lorraine
Languedoc-Roussillon
Basse-Normandie
Rhne-Alpes
Pays-de-la-Loire
Bretagne
11 240 004
7 371 697
7 869 006
3 302 629
5 840 147
53 880 976
10 184 707
5 613 126
25 471 131
25 061 862
9 938 437
9 782 896
1 085 554
14 211 015
299 923 446
6 730 954
13 107 029
12 763 440
11 631 306
6 580 987
24 448 326
14 889 881
12 952 741
Dlivrances de mdicaments
comprenant au moins l'une des 11
AFCI cibles
Effectifs
2 777
1 710
1 795
733
1 281
12 922
2 233
1 203
5 311
5 139
1 979
1 946
217
2 773
58 823
1 281
2 434
2 219
1 925
1 002
3 714
2 320
1 614
2,4
2,3
2,3
2,2
2,2
2,1
2,1
2,1
2,1
2,0
2,0
1,9
1,9
1,9
1,9
1,9
1,9
1,7
1,7
1,5
1,5
1,5
1,2
Runion*
2 777 126
203
n.c
Martinique*
1 609 453
57
n.c
Guadeloupe*
1 298 152
25
n.c
Guyane*
280 864
10
n.c
La monte en charge du codage des mdicaments a t plus tardive dans les dpartements doutre-mer (DOM)
quelle ne la t en mtropole. Pour cette raison, bien que les donnes recueillies pour ltude soient indiques,
aucun indicateur na t calcul.
Source : Onze associations mdicamenteuses formellement contre-indiques. Situation en 2000.
CNAMTS, dcembre 2002
Janvier 2003
12
Rgion
URCAM
Nord-Pas-de-Calais
Limousin
Provence-Alpes -Cte
d'Azur
Picardie
Poitou-Charentes
Aquitaine
Midi-Pyrnes
Centre
Haute-Normandie
Alsace
Auvergne
Franche-Comt
Corse
FRANCE
Ile-de-France
Lorraine
Languedoc-Roussillon
Bourgogne
Champagne-Ardenne
Basse-Normandie
Rhne-Alpes
Pays-de-la-Loire
Bretagne
Runion*
Martinique*
Guadeloupe*
Guyane*
*
Nombre de
patients
ayant reu
au moins
une des onze
AFCI cibles
3 794
503
3 584
12
12
11
1 543
1 148
1 845
1 702
1 677
1 353
1 288
825
775
155
38 402
7 810
1 441
1 389
1 009
820
638
2 377
1 424
1 027
187
54
25
9
11
11
10
10
10
10
10
10
10
10
9
9
9
9
9
9
7
6
6
6
n.c
n.c
n.c
n.c
La monte en charge du codage des mdicaments a t plus tardive dans les dpartements doutremer (DOM) quelle ne la t en mtropole. Pour cette raison, bien que les donnes recueillies pour
ltude soient indiques, aucun indicateur na t calcul.
Source : 11 Associations mdicamenteuses formellement contre-indiques. Situation en 2000.
CNAMTS, dcembre 2002.
Janvier 2003
13
toutes
spcialits
confondues
mdecins
3.2.
_________________________
2
Source : Fichier national des professionnels de sant 2000, CNAMTS : 152 100 prescripteurs toutes spcialits confondues, 64 590
gnralistes, 23 270 pharmacies dofficine.
Janvier 2003
14
Nature de lassociation
Triptans/drivs de l'ergot de seigle
Lvodopa et agonistes
dopaminergiques/neuroleptiques
antimtiques
Macrolides/drivs de l'ergot de seigle
Cisapride/macrolides
Cisapride/azols
IMAO/Morphinomimtiques
Deux fibrates ensemble
Sulfamides hypoglycmiants/
miconazole
Cyclines/rtinodes
Statines/ktoconazole
Anticoagulants oraux/miconazole
Total pour les 11 AFCI cibles
Nombre de prescriptions
comprenant au moins
l'une des 11 AFCI cibles
21 299
Nombre de dlivrances
comprenant au moins l'une
des 11 AFCI cibles
25 836
7 979
8 994
7 022
6 446
2 469
1 893
1 639
7 045
6 507
2 523
2 194
2 231
1 278
1 337
1 102
458
477
52 062
1 157
512
487
58 823
LAFCI identifie le plus grand nombre de fois est lassociation de triptans des drivs de
lergot de seigle.
Tableau 4 : Effectifs et rpartition par tranches dge des patients ayant prsent au
remboursement entre le 1er janvier 2000 et le 30 septembre 2001, une dlivrance de
mdicament ralise au cours de lanne 2000, et comportant lune des 11 AFCI cibles
Nature de l'association
Triptans/Drivs de l'ergot de seigle
Macrolides/Drivs de l'ergot de seigle
Cisapride/macrolides
Lvodopa et agonistes
dopaminergiques/Neuroleptiques
antimtiques
Cisapride/Azols
Sulfamides
hypoglycmiants/Miconazole
Cyclines/Rtinodes
Deux fibrates ensemble
IMAO/Morphinomimtiques
Anticoagulants oraux/Miconazole
Statines/Ktoconazole
Toutes AFCI cibles confondues
Nombre de
patients
concerns
15 522
6 531
5 806
4 653
0,8
15,5
18,2
21,7
43,8
100,0
2 128
43,6
8,5
23,9
11,3
12,8
100,0
1 106
0,2
1,9
40,1
30,0
27,8
100,0
753
751
738
419
360
38 387 *
40,9
0,1
0,1
0,0
0,6
12,1
42,2
2,9
2,7
2,6
5,3
26,6
14,2
47,7
33,1
26,0
62,8
40,5
1,6
31,4
24,7
32,0
22,2
10,4
1,1
17,8
39,4
39,4
9,2
10,4
100,0
100,0
100,0
100,0
100,0
100,0
Un mme patient a pu tre concern par plusieurs des 11 AFCI cibles pour ltude. De ce fait, le total indiqu
pour les 11 AFCI est infrieur la somme des patients indiqus pour chaque nature dAFCI.
Source : 11 Associations mdicamenteuses formellement contre-indiques. Situation en 2000.
CNAMTS, dcembre 2002
La rpartition des patients par tranche dge est trs diffrente dune AFCI lautre (la prvalence
des pathologies traites varie galement en fonction de lge).
CNAMTS DDRI DSM
Janvier 2003
15
Nature de l'association
6,9 %
3,6 %
3,0 %
9 456
5 327
4 033
14,6 % 10 453
8,2 %
5 387
6,2 %
4 844
44,9 %
23,1 %
20,8 %
4 039
2,7 %
3 819
5,9 %
4 092
17,6 %
1 697
1 014
682
632
637
380
318
1,1
0,7
0,4
0,4
0,4
0,2
0,2
1 372
997
645
298
583
373
301
2,1 %
1,5 %
1,0 %
0,5 %
0,9 %
0,6 %
0,5 %
1 998
1 051
768
854
765
415
363
%
%
%
%
%
%
%
8,6
4,5
3,3
3,7
3,3
1,8
1,6
%
%
%
%
%
%
%
On comprendra par exemple, qu'en France, 44,9% des pharmacies ont dlivr l'association
"Triptans/drivs de l'ergot de seigle" au moins une fois en 2000.
Quelle que soit lAFCI, la proportion des mdecins gnralistes prescripteurs est plus forte que la
proportion des professionnels de sant prescripteurs, toutes spcialits confondues.
Janvier 2003
16
Cisapride et macrolides
Cette association a t dlivre 6 507 fois, 5 806 patients diffrents. A lorigine
de ces dlivrances, 6 446 prescriptions ont t identifies.
Les cas de dlivrances rptitives de cette AFCI un mme patient au cours de
lanne 2000 taient peu nombreux (1,1 dlivrance par patient en moyenne).
Les patients avaient, pour 38,6 % dentre eux, moins de 20 ans.
La dlivrance de cette AFCI a t identifie au moins une fois dans les
dlivrances, effectues au cours de lanne 2000, de 20,8 % des pharmacies
d'officine.
Les prescripteurs qui taient lorigine des dlivrances identifies reprsentaient
3,0 % des prescripteurs toutes spcialits confondues -mdecins gnralistes
compris - ; et 6,2 % des mdecins gnralistes.
Cisapride et azols
Cette association a t dlivre 2 523 fois, 2 128 patients diffrents. A lorigine
de ces dlivrances, 2 469 prescriptions ont t identifies.
Les cas de dlivrances rptitives de cette AFCI un mme patient au cours de
lanne 2000 taient peu nombreux (1,2 dlivrance par patient en moyenne).
Les patients avaient moins de 20 ans dans 43,6 % des cas.
La dlivrance de cette AFCI a t identifie au moins une fois dans les
dlivrances, effectues au cours de lanne 2000, de 8,6 % des pharmacies
d'officine.
Janvier 2003
17
Janvier 2003
18
Cyclines et rtinodes
Cette association a t dlivre 1 157 fois, 753 patients diffrents. A lorigine
de ces dlivrances 1 102 prescriptions ont t identifies.
Certains patients avaient reu plusieurs dlivrances de cette AFCI au cours de
lanne 2000 (1,5 dlivrance par patient en moyenne).
Les patients concerns avaient, pour 83,1 % dentre eux, moins de 40 ans.
La dlivrance de cette AFCI a t identifie au moins une fois dans les
dlivrances, effectues au cours de lanne 2000, de 3,7 % des pharmacies
d'officine.
Les prescripteurs qui taient lorigine des dlivrances identifies reprsentaient
0,4 % des prescripteurs toutes spcialits confondues -mdecins gnralistes
compris - ; et 0,5 % des mdecins gnralistes.
Statines et ktoconazole
Cette association a t dlivre 512 fois, 360 patients diffrents. A lorigine de
ces dlivrances, 458 prescriptions ont t identifies.
Certains patients avaient reu plusieurs dlivrances de cette AFCI au cours de
lanne 2000 (1,4 dlivrance par patient en moyenne).
La tranche dge 40 64 ans incluait 62,8 % des patients.
La dlivrance de cette AFCI a t identifie au moins une fois dans les
dlivrances, effectues au cours de lanne 2000, de 1,6 % des pharmacies
d'officine.
Les prescripteurs qui taient lorigine des dlivrances identifies reprsentaient
0,2 % des prescripteurs toutes spcialits confondues -mdecins gnralistes
compris - ; et 0,5 % des mdecins gnralistes.
Janvier 2003
19
4.
DISCUSSION
Janvier 2003
20
Ces 11 AFCI figurent parmi les associations les plus frquemment identifies dans des
tudes rgionales effectues par lassurance maladie [1,2,3].
Seules les donnes du rgime gnral stricto sensu sont prises en compte
Par recours aux donnes du SIAM, seules les donnes de liquidation relevant du rgime
gnral de lassurance maladie, stricto sensu, (cest--dire sections locales mutualistes
exclues), ont t exploites : ce dernier couvre 70,7 % de la population rsidente
protge3.
Source : La population protge par les rgimes de scurit sociale au 31 dcembre 1999. Dossier tudes et statistiques
n48 . CNAMTS, mai 2001.
Janvier 2003
21
Dans une tude mene au premier trimestre de lanne 1999, lURCAM du Nord Pas de
Calais [2],
avait recherch toutes les AFCI qualifies de sans rserves de
prescriptions (quelques AFCI sont libelles avec une rserve : niveau de
posologie). LURCAM de Rhne Alpes [3] a travaill sur une priode allant de mai 1998
avril 1999, sur 13 AFCI considres comme incontestables par le centre rgional de
pharmacovigilance. Les principales AFCI rencontres sont similaires dans les deux
tudes. La prsente tude est cible sur onze AFCI, slectionnes pour le caractre
incontestable que leur reconnaissent des experts du rseau de pharmacovigilance, et
pour la frquence avec laquelle elles ont t identifies dans des tudes rgionales
prcdemment menes par lassurance maladie. Elle est la premire apporter des
donnes nationales et par rgion, partir de lanalyse des donnes de remboursement.
4.3. La nature de s risques potentiels et les circonstances dans lesquelles ils peuvent
survenir
4.3.1.
La frquence des dlivrances comportant au moins lune des 11 AFCI est faible :
1,9 dlivrance pour 10 000, concernant 9 bnficiaires pour 10 000 ayant prsent au
remboursement des mdicaments.
Elle correspond toutefois, en valeur absolue, 38 402 patients qui ont reu 58 823 fois
une association mdicamenteuse formellement contre indique au cours de lanne 2000.
Les onze AFCI retenues diffrent la fois par la frquence avec laquelle elles ont t
retrouves (cinq dentre elles reprsentent plus de 85 % des AFCI identifies), et par la
nature de la dmarche thrapeutique qui peut aboutir leur prescription.
Elles peuvent tre rattaches trois situations de prescription : certaines correspondent
lassociation de mdicaments destins au traitement dune mme pathologie ; dautres
lassociation du traitement dune pathologie chronique un traitement anti-infectieux ; les
dernires correspondent lassociation du traitement dune pathologie chronique un
traitement symptomatique.
Janvier 2003
22
Dans ltude ralise par lURCAM Rhne Alpes [3] sur la priode mai 1998 - avril
1999, cette AFCI concernait encore peu de patients ; elle tait dj au 2me rang des
associations contre-indiques sans rserves retrouves par lURCAM Nord Pas de
Calais [2] au 1er trimestre 1999.
La frquence de cette AFCI en 2000 doit tre mise en perspective avec le
dveloppement de la classe des triptans.
Jusquen 1998, lImiject tait le seul triptan remboursable. Il a le statut de
mdicament dexception dans la seule indication algie vasculaire de la face .
Depuis 1998, de nouvelles spcialits, sous formes orales ou nasales, ont t
rgulirement inscrites au remboursement, dans lindication traitement de la crise de
migraine .
Globalement, les volumes rembourss de triptans ont progress dun tiers entre 1999
et 2000 [14]. De nouvelles molcules continuent tre rgulirement commercialises
depuis.
Les drivs de lergot de seigle sont des mdicaments plus anciens. Aucune molcule
nouvelle nest apparue depuis longtemps mais cette classe a t rajeunie par
lapparition de formes nasales. On y trouve des mdicaments constituant un
traitement de fond de la migraine et des mdicaments de la crise, mme si la migraine
nest pas lindication unique pour certains de ces produits.
Dans le traitement de fond de la migraine, la Commission de la Transparence a jug
que le service mdical rendu par les drivs de lergot de seigle est faible dans le
traitement de fond de la migraine, et quil est modr dans le traitement de la crise ; le
service mdical rendu par les triptans a t jug important [15].
Dans ses avis [16], cette commission ne prcise pas de stratgie globale de prise en
charge de la migraine, et nindique pas les situations dans lesquelles il est ncessaire
de recourir lassociation de ces 2 classes thrapeutiques.
Face la multiplication des spcialits disponibles, une rflexion dexperts sur ce
point semble ncessaire.
Limportance de la souffrance provoque par la crise de migraine peut favoriser la
prise compulsive de mdicaments. La prsence sur une mme ordonnance de deux
mdicaments dont la prise trop rapproche entrane un risque iatrognique ncessite
une parfaite comprhension du schma thrapeutique par le patient.
Cette tude ne permet pas de connatre laccompagnement dont a bnfici le patient.
Prescripteurs et pharmaciens doivent sattacher fournir toutes les explications
ncessaires. La remise dun document crit reprenant les conseils formuls semble
tre lun des moyens les mieux adapts la prvention du risque.
Le traitement de lacn et lassociation dune cycline un rtinode.
Deux rtinodes sont commercialiss en France : le Soriatane (acitrtine), indiqu
dans les troubles graves de la kratinisation, qui donne lieu des prescriptions peu
nombreuses, et le Roaccutane (isotrtinone), indiqu dans le traitement de lacn
svre ou de lacn ayant rsist un traitement antibiotique associ un traitement
local pendant au moins trois mois, dont la prescription est beaucoup plus frquente
[14].
Les cyclines font partie des antibiotiques indiqus dans le traitement de lacn.
Il est ncessaire de ne prescrire le rtinode quaprs arrt strict du traitement par
cycline, car l'association expose un risque d'hypertension intracrnienne.
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Pour le rgime gnral, en 2000, malgr les informations successives dont avaient
dj bnfici les professionnels de sant, les deux AFCI impliquant le cisapride ont
t identifies dans 8 915 prescriptions et 9 030 dlivrances rembourses.
Prs de 8 000 patients taient concerns.
Les anti-infectieux majorant leffet thrapeutique ou les effets indsirables du
traitement dune pathologie chronique
Parmi ces associations, la plus frquemment identifie a t lassociation des
macrolides des drivs de lergot de seigle, qui expose un risque dergotisme et qui
a t dlivre 6 500 patients.
Lassociation du miconazole des anticoagulants oraux entrane un risque
hmorragique, et son association aux antidiabtiques oraux entrane un risque
dhypoglycmie.
Lassociation du ktoconazole aux statines majore le risque de rhabdomyolyse. Ces
trois dernires AFCI ont t moins frquemment identifies.
Les anti-infectieux sont nombreux. Dans la plupart des situations, il existe une
alternative thrapeutique qui permet de ne pas exposer le patient aux risques gnrs
par une AFCI.
La vigilance ncessaire lors de ladjonction dun traitement anti-infectieux un
traitement chronique
Ces diffrentes AFCI impliquent des anti-infectieux, sajoutant un traitement
chronique comportant des mdicaments avec lesquels les risques dinteractions sont
nombreux.
La difficult pour les prescripteurs, comme pour les pharmaciens, est dtre en
permanence vigilants.
La consultation systmatique des libells dAMM sur support papier ne semble pas
correspondre aux conditions actuelles dexercice de la mdecine et de la pharmacie.
De mme, la diffusion rpte dinformations sur les risques lis au cisapride na pas
t compltement efficace.
La gnralisation des logiciels daide la prescription et la dispensation devraient
permettre de limiter, notamment dans ces situations, le risque iatrognique.
Cette tude ne prend en compte que les mdicaments facturs sur une mme feuille
de soins. Le traitement chronique habituel du patient et le traitement anti-infectieux
souvent destin au traitement dune pathologie aigu intercurrente, peuvent galement
figurer sur deux ordonnances diffrentes.
La recherche des associations contre-indiques devrait inclure un historique des
prescriptions ralises pour un mme patient, afin de rechercher les interactions
possibles entre mdicaments figurant sur des ordonnances diffrentes.
Cela implique la constitution dun dossier patient par le mdecin.
La constitution dun dossier patient par le pharmacien prsente lintrt de regrouper
les mdicaments issus de prescriptions de mdecins diffrents, mme sil ne faut pas
mconnatre quun mme patient pouvant frquenter plusieurs pharmacies,
lexhaustivit du recueil nest pas toujours atteinte.
Lassociation du traitement de fond dune pathologie chronique et dun
traitement symptomatique
Lassociation de la L Dopa et des agonistes dopaminergiques,
neuroleptiques antimtiques (alizapride, mtoclopramine, mtopimazine)
aux
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et
morphinomimtiques
(tramadol,
pthidine,
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Elle pose cependant le problme de la gestion des douleurs chroniques et/ou intenses
dans des pathologies ncessitant une polymdication.
Cest en particulier le cas de la maladie de Parkinson : les douleurs y accompagnent
tous les stades de lvolution, quelles soient secondaires des problmes articulaires
ou pri articulaires, ou lis des fluctuations motrices (dystonies douloureuses) ou
sensitives. Mme si elles sont amliores par loptimisation du traitement antiparkinsonien, elles relvent aussi dun traitement antalgique [20].
Les antalgiques sont nombreux et des alternatives efficaces peuvent tre
recherches.
Les sirops antitussifs destines lautomdication et contenant du dextromthorphane
sont nombreux. Les risques lis ces spcialits pour la plupart non remboursables,
qui ne sont pas apprhends dans cette tude, doivent tre grs par les pharmaciens
dofficine.
La constitution dun historique des dispensations prendrait tout son intrt dans cette
situation.
Lutilisation de mdicaments vise symptomatique chez des malades chroniques
requiert toute la vigilance des professionnels de sant.
Comme cela a t prcdemment voqu, la gnralisation des logiciels daide la
prescription et la dispensation devrait permettre de mieux prvenir le risque li ces
AFCI.
4.3.2.
Les professionnels de sant sont, selon leur spcialit, plus ou moins impliqus dans la
prescription des onze AFCI identifies :
-
Plus de 30 % des gnralistes ont prescrit au moins lune des onze AFCI au cours
de lanne 2000, et 88 % des prescripteurs des onze AFCI sont des mdecins
gnralistes.
Hors gnralistes, 3 % seulement des autres prescripteurs sont concerns.
On sait que les prescriptions des mdecins gnralistes sont lorigine de plus de 80 %
des montants de mdicaments rembourss [14]. Le choix des onze AFCI tudies, qui
carte les mdicaments impliqus dans les pathologies graves ou complexes, a pu
majorer leur reprsentation.
Plus de 70 % des pharmacies dofficine ont dlivr au moins une fois lune des onze AFCI
au cours de lanne 2000. Le rle du pharmacien est de dispenser les mdicaments,
aprs analyse pharmacologique de la prescription. Cette tude ne permet pas didentifier
les associations dangereuses prescrites et non dlivres grce la vigilance du
pharmacien. Elle met en vidence des situations o sa vigilance a pu tre prise en dfaut.
Les prescriptions et dlivrances des AFCI les plus frquemment identifies ne peuvent
pas tre attribues quelques professionnels isols : sur une anne, elles ont concern
une forte proportion des mdecins gnralistes et plus forte encore des pharmacies
dofficine.
Cest avec lensemble de ces professionnels que ce problme doit tre voqu.
Face la diversit des mdicaments disponibles, le recours la seule mmoire humaine,
et/ou lutilisation de dictionnaires papier ne semblent plus compltement adapts aux
conditions actuelles de la mdecine et de la pharmacie.
La gnralisation des logiciels daide la prescription et la dispensation devrait
permettre de mieux prvenir le risque li aux AFCI, et le risque iatrogne de manire plus
gnrale.
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ANNEXE 1 :
Dfinitions
ANNEXE 2 :
ANNEXE 3 :
ANNEXE 4 :
Bibliographie
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- ANNEXE 1 - Dfinitions
On appelle iatrognie mdicamenteuse [21,22], tous les effets indsirables provoqus par les
mdicaments.
Cette iatrognie est dite invitable lorsque les effets indsirables sont lis de manire inluctable
un mdicament ou lorsquun incident ou accident compltement inattendu est imput
ladministration dun mdicament.
La iatrognie mdicamenteuse est au contraire dite vitable lorsquelle dcoule du non respect des
rgles de bon usage du mdicament, et notamment des recommandations formules, sous la
responsabilit de lAgence Franaise de Scurit Sanitaire des Produits de Sant (AFSSAPS), par
lautorisation de mise sur le march (AMM) : rsum des Caractristiques du produit (RCP) mis la
disposition des professionnels de sant ; notice dutilisation mise la disposition des patients dans le
conditionnement du mdicament.
Les associations mdicamenteuses pouvant prsenter un risque sont rpertories dans lAMM et sont
prsentes dans le paragraphe interactions mdicamenteuses du RCP et de la notice dutilisation.
Le Groupe Technique Interactions Mdicamenteuses (GTIAM) est spcifiquement charg au niveau
de lAFSSAPS du suivi des interactions mdicamenteuses et de lactualisation des donnes, en vue
de leur intgration dans les AMM.
Les associations mdicamenteuses, exposant une interaction, sont classes par lAFSSAPS en
4 niveaux, selon la nature et la gravit du risque :
A prendre en compte : le risque dinteractions existe mais aucune conduite suivre nest
prconise. Il revient au praticien de se dterminer sur lopportunit de prescrire et/ou sur les
conditions de prescription,
Prcautions demploi : lassociation est possible dans le respect des recommandations,
Association dconseille : contre indication relative, viter sauf mise en uvre de mesures
adaptes dans des situations particulires,
Contre indication : elle est en principe absolue. On parle d'Association Formellement Contre
Indique (AFCI).
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N de la fiche
Nature de l'association
Nature du risque
Ergotisme
Hmorragie
Hypoglycmie
Cyclines et rtinodes
Hypertension
intracranienne
Syndrome
srotoninergique
Vasoconstriction
artrielle
Torsade de pointe
Torsade de pointe
Rhabdomyolyse
10
Rhabdomyolyse
11
Antagonisme
rendant
les traitements
inefficaces
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dihydroergotamine : groupe gnrique DHE 2 mg/ml et groupe gnrique DHE 3 mg cpr (DHE
SANDOZ et leurs gnriques), DHE SANDOZ 1 mg/ml, DIERGOSPRAY, IKARAN 5 mg
glules, IKARAN LP 5 mg cpr, SEGLOR 5 mg glules, SEGLOR LYOC.
ergotamine : GYNERGENE CAFEINE cpr et suppos, MIGWELL cpr
Risque
Des vasoconstrictions artrielles susceptibles dentraner des ischmies ou des crises hypertensives
peuvent survenir lors de lassociation de certains macrolides avec un driv de lergot de seigle. Ce
risque est bien tay par des observations cliniques pour lrythromycine, per os, la josamycine et la
clarithromycine. Par prudence, lassociation est contre indique pour lensemble des macrolides
lexception de la spiramycine qui a une affinit moins forte que les autres macrolides pour le
cytochrome P450.
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Rfrences
GTIAM n 6 (octobre 1994) et n17 (novembre 1996).
Ghali R, De Lean J, Douville Y, Noel HP, Labbe R. Erythromycin-associated ergotamine intoxication :
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Horowitz RS. Arch Int Med 1996;156:456-8.
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Juge S et coll Les interactions entre les drivs de lergot de seigle et les macrolides sont toujours
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Horowitz RS et coll Clinical ergotism with lingual ischemia induced by clarithromycin ergotamine
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Prescrire Rdaction Choisir un macrolide Les interactions sont prendre en compte Rev Prescr
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33
Miconazole
Il sagit dun antifongique indiqu dans le traitement des mycoses de localisations varies. Il existe un
gel buccal pour le traitement des mycoses de la cavit buccale (muguet, perlche, glossites). Cette
contre indication a t tendue en 2001 au miconazole utilis par voie vaginale (GYNODAKTARIN).
Cette extension nentre pas dans le champ de ltude.
-
Risque
Des cas d'hmorragies graves et imprvisibles ont t rapports. Le mcanisme de cette interaction
est l'heure actuelle discut. Une augmentation de la forme circulante suite un dplacement de
l'anticoagulant de sa liaison aux protines plasmatiques ainsi qu'une inhibition de son mtabolisme
par le miconazole peuvent tre envisages.
Rfrences
GTIAM n 16 (septembre 1996).
Loupi E, Descotes J, Lery N, Evreux JC. Interactions mdicamenteuses et miconazole. Thrapie
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Ponge T, Barrier J, Spreux A, Guillou B, Larousse CL, Grolleau JY. Potentialisation des effets de
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Prescrire Rdaction Vigilance Interactions avec le miconazole par voie vaginale Rev Prescr
2001;21(217):355.
CNAMTS DDRI DSM
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34
carbutamine :GLUCIDORAL
glibenclamide : DAONIL, HEMIDAONIL , DAONIL FAIBLE, EUGLUCAN, MIGLUCAN
glibornuride : GLUTRIL
glicazide : groupe gnrique glicazide (DIAMICRON et ses gnriques)
glimpiride : AMAREL
glipizide : OZIDIA, groupe gnrique glipizide (GLIBENESE, MINIDIAB , leurs gnriques)
Miconazole
Il sagit dun antifongique indiqu dans le traitement des mycoses de localisations varies. Il existe un
gel buccal pour le traitement des mycoses de la cavit buccale (muguet, perlche, glossites)
-
Risque
Cette association peut entraner des manifestations hypoglycmiques allant jusquau comas.
Le mcanisme de cette interaction n'est pas tabli.
Rfrences
Loupi E, Descotes J, Lery N, Evreux JCL. Interactions mdicamenteuses et miconazole. A propos de
de 10 observations. Thrapie 1982;37:437-41.
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Girardin E, Vial T, Pham E, Evreux JC. Hypoglycmies induites par les sulfamides hypoglycmiants.
Ann Med Interne 1992;143:11-7.
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4 - Cycline et rtinodes
Il est contre-indiqu d'associer les cyclines et les rtinodes, en raison du risque d'hypertension
intracrnienne encouru.
Mdicaments entrant dans le champ de l'tude
Cyclines
Les indications de cette famille dantibiotiques sont devenues restreintes car de nombreuses espces
bactriennes y sont actuellement rsistantes. De ce fait, les cyclines ne doivent pas tre utilises
pour le traitement empirique des affections ORL justifiant dune antibiothrapie.
Elles restent indiques dans le traitement des affections bactries intracellulaires (Chlamydia,
Mycoplasme,) et dans le traitement de lacn (manifestations cutanes associes
Propionibactrium acnes).
-
Rtinodes
Il sagit des rtinodes utiliss par voie gnrale. Deux molcules sont actuellement commercialises.
- acitrtine : SORIATANE , indiqu dans le traitement des dermatoses lies des troubles svres
de la kratinisation (ichtyoses graves, maladie de Darier)
- isotrtinone : ROACCUTANE , indiqu dans lacn svre (nodulokystique et conglobata) et
dans lacn ayant rsist un traitement classique dau moins trois mois (traitement antibiotique
en association avec des traitements locaux).
Risque
Hypertension intracrnienne
Rfrences
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mycosis fungoides. J Am Acad Dermatol 1985;13:515-7.
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Rfrences
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moclobemide with concomitantly administered medication : evidence from pharmacological and
clinical stidies. Psychopharmacology 1992;106:S24-31.
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dihydroergotamine : groupe gnrique DHE 2 mg/ml et groupe gnrique DHE 3 mg cpr (DHE
Sandoz et leurs gnriques), DHE SANDOZ 1 mg/ml, DIERGOSPRAY, IKARAN 5 mg
glules, IKARAN LP 5 mg cpr, SEGLOR 5 mg glules, SEGLOR LYOC.
ergotamine : GYNERGENE CAFEINE cpr et suppos, MIGWELL cpr
mthysergide : DESERNYL cpr
Risque
Par additivit des effets vasoconstricteurs des deux types de produits, risque d'hypertension
artrielle, de vasoconstriction artrielle coronaire en cas d'association au cours d'une mme crise.
Le dlai devant s'couler entre l'utilisation du triptan et des mdicaments contenant des drivs de
lergot de seigle diffre selon lordre dadministration : il est conseill dattendre au moins 24 heures
aprs la prise dun driv de lergot de seigle avant de prendre un triptan ; il est conseill dattendre
au moins 6 heures aprs la prise dun triptan avant de prendre un driv de lergot de seigle, sauf en
ce qui concerne le naratriptan, molcule pour lequel le dlai minimum recommand est de 24 heures.
Rfrences
Yfelt-Hansen P, Sperling B, Winter PDO'B. Transient additional effect of sumatriptan on ergotamineinduced constriction of peripheral arteries in man. Clin Pharmacol Ther 1995,51:149.
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515-518.
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7 - Cisapride et azols
Il est contre-indiqu d'associer le fluconazole, l'itraconazole, le ktonazole et le miconazole (y compris
sous forme de gel buccal) d'une part, et le cisapride d'autre part, en raison de la majoration de
troubles du rythme ventriculaire, notamment type de torsades de pointes.
Mdicaments entrant dans le champ de l'tude
Antifongiques azols
Les diffrentes molcules de cette famille diffrent par leur spectre et leur bio disponibilit. Il en
dcoule quelles possdent des indications diffrentes : pour les formes disponibles en ville,
lindication est limite au traitement des candidoses buccales et digestives pour le miconazole ; elle
concerne le traitement des mycoses systmiques et viscrales souches sensibles, pour chacune
des autres molcules.
- fluconazole : TRIFLUCAN
- ktoconazole : NIZORAL
- miconazole : DAKTARIN
Litraconazole (SPORANOX, non disponible en ville) nentre pas dans le champ de ltude.
Cisapride
Du fait de nombreuses interactions mdicamenteuses et du constat rcurrent deffets indsirables
cardiaques, les indications du cisapride la date de ltude, taient limites chez ladulte au
traitement de la gastroparsie symptomatique prouve de manire objective en cas dchec des
autres traitements mdicamenteux ; chez le nouveau n, le nourrisson, et le petit enfant jusqu 36
mois, au traitement du reflux gastro-sophagien compliqu de pathologie respiratoire ou ORL,
dsophagite ulcre ou de troubles de la croissance.
-
cisapride : PREPULSID
Risque
Le cisapride, mdicament inducteur de QT long, expose par lui mme au risque de torsades de
pointe. Il est principalement mtabolis par lenzyme CYP3A4 du cytochrome P450.
Lassociation aux mdicaments fortement inhibiteurs du cytochrome P450 comme les azols, majore
le risque deffets indsirables cardiaques.
Rfrences
GTIAM n 8 (avril 1995) et n 11 (janvier 1996).
Ahmad SR, Wolfe SM. Cisapride and torsades de pointes. Lancet 1995;345:508.
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Prescrire Rdaction Interactions avec le cisapride Rev Prescr 1996;16(161):290291.
Moriawiecka I Cisapride (Prpulsid) : interactions with grape-fruit and drugs Can Adverse Drug
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CNAMTS DDRI DSM
AFSSAPS
Rvaluation
du
Prpulsid
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Jones J., Fife D., Curkendall S., Goehring E., Guo J.J., Shannon M. Coprescribing and
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cisapride : PREPULSID
Macrolides
Il sagit dantibiotiques indiqus notamment,
- dans les angines aigus streptococciques et les sinusites aigus en alternative aux pnicillines,
- dans les formes peu svres dexacerbation de bronchite chronique, les pneumonies aigus
communautaires,
- dans les infections cutanes streptococciques en alternative aux bta lactamines,
Elles constituent galement le traitement de rfrence des lgionelloses.
-
Risque
Le cisapride, mdicament inducteur de QT long, expose par lui mme au risque de torsades de
pointes. Il est principalement mtabolis par lenzyme CYP3A4 du cytochrome P450.
Lassociation aux mdicaments fortement inhibiteurs du cytochrome P450 comme les macrolides, en
ralentissant le catabolisme du cisapride, majore le risque deffets indsirables cardiaques.
Rfrences
GTIAM n 11 (janvier 1996).
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AFSSAPS
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Prpulsid
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Rfrences
Rf. : GTIAM n 18 (janvier 1997).
Prescrire Rdaction
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Interactions
mdicamenteuses :
nouveauts
1998
Rev
Prescr
Janvier 2003
44
Ktoconazole
Il sagit dun antifongique indiqu dans le traitement des infections systmiques ou viscrales ; des
infections cutanomuqueuses lorsque ces infections ne peuvent tre traites localement du fait de
l'tendue des lsions ou de la rsistance aux traitements antifongiques habituels ; dans la prvention
des affections mycosiques chez les dprims immunitaires congnitaux ou acquis
-
Litraconazole (Sporanox : non disponible en ville) nentre pas dans le champ de ltude.
Rfrences
GTIAM n 17 (novembre 1996).
Prescrire Rdaction
199919(196):438-439.
Interactions
mdicamenteuses :
nouveauts
1999
Rev
Prescr
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45
amantadine : MANTADIX
apomorphine : APOKINON
bromocriptine : BROMOCRIPTINE BIOGYNE , BROMO KIN, CRIPTOGYNE , PARLODEL
cabergoline : DOSTINEX
entacapone : COMTAN
lvodopa : MODOPAR , SINEMET
lisuride : AROLAC , DOPERGINE
pergolide : CELANCE
piribdil : TRIVASTAL
quinagolide : NORPROLAC
ropinirole : REQUIP
alizapride : PLITICAN
mtoclopramide : ANAUSIN, CEPHALGAN, ELAPRAMID , METOCLOPRAMIDE GNR ,
METOCLOPRAMIDE MERCK, MIGPRIV, PRIMPERAN et ses gnriques, PROKINYL
mtopimazine : VOGALENE
Risque
L'effet de la lvodopa et des agonistes dopaminergiques est diminu, l'accs leurs rcepteurs tant
bloqu par les neuroleptiques. L'effet antimtique des neuroleptiques est diminu, selon un
mcanisme inconnu. De plus, il faut tenir compte du syndrome extra-pyramidal que peuvent
engendrer les neuroleptiques.
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46
Rfrences
GTIAM n 17 (novembre 1996) et n 22 (septembre 1997).
Campbell JB. Long term treatment of Parkinson's disease with levodopa. Neurology 1970,20
(december suppl):18.
Yaryura-Tobia JA. Action of levodopa in drug-induced extra-pyramidalism. Dis Nerv Syst 1970,1:60.
Prescrire Rdaction
2001;21(219):515.
Interactions
mdicamenteuses :
nouveauts
2001
Rev
Prescr
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Spcialit
GENERALISTES
SPECIALISTES
DENTISTES
SAGES -FEMMES
Spcialit dtaille
MEDECINE GENERALE
ANESTHESIOLOGIE-REANIMATION CHIRURGICALE
PATHOLOGIE CARDIO-VASCULAIRE
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DERMATOLOGIE VENEREOLOGIE
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SAGE FEMME
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- ANNEXE 4 - Bibliographie
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49
18 - AFSSAPS Rvaluation du
2000;(htpp://agprod.sante.fr).
Prpulsid ;Communiqu
de
presse
du
17
juillet
Janvier 2003